DE10108603A1 - Verfahren zur Herstellung von cis-Hexadec-6-ensäure - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis-Hexadec-6-ensäure der Formel I, DOLLAR F1 dadurch gekennzeichnet, daß man DOLLAR A a¶1¶) ein Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II, DOLLAR A R·1·OOC-(CH¶2¶)¶5¶-P(R·2·)¶3¶·+· X·-· DOLLAR A mit Decanal der Formel III DOLLAR A H¶3¶C-(CH¶2¶)¶8¶-CH=O DOLLAR A oder DOLLAR A a¶2¶) ein Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel IV, DOLLAR A H¶3¶C-(CH¶2¶)¶9¶-P(R·2·)¶3¶·+· X·-· DOLLAR A mit einem Aldehyd der Formel V DOLLAR A R·1·OOC-(CH¶2¶)¶4¶-CH=O DOLLAR A in einer Wittig-Reaktion umsetzt und DOLLAR A b) den nach Verfahrensschritt a¶1¶) oder a¶2¶) gebildeten Ester der allgemeinen Formel VI, DOLLAR F2 verseift, wobei die Substituenten R·1·, R·2· und X·-· die in der Beschreibung genannte Bedeutung haben.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von cis- Hexadec-6-ensäure.

cis-Hexadec-6-ensäure (sapienic acid) ist im menschlichen Haut­ talg die am häufigsten vorkommende ungesättigte Fettsäure. Auf­ grund ihrer antimikrobiellen Wirkung ist cis-Hexadec-6-ensäure für kosmetische und dermatologische Anwendungen ein gefragter Wirkstoff.

Zur Herstellung von cis-Hexadec-6-ensäure bzw. deren Ester sind sowohl mikrobiologische als auch chemische Verfahren bekannt.

So beschreibt WO 96/13591 die stereoselektive Wasserstoffabspal­ tung von Palmitylestern mittels Mikroorganismen.

Ein chemischer Syntheseweg zur Gewinnung von cis-Hexadec-6-en­ säure ist beschrieben in WO 98/16104. Die vielstufige Synthese liefert jedoch nur geringe Ausbeuten und verwendet darüberhinaus sicherheitstechnisch bedenkliche Reagenzien wie z. B. flüssigen Ammoniak und Kaliumcyanid.

Es war die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein neues Verfah­ ren zur Herstellung von cis-Hexadec-6-ensäure bereitzustellen, das mit einer hohen Z/E-Selektivität verläuft und in sicherheits­ technischer Hinsicht die Nachteile der bisher bekannten Verfahren nicht aufweist.

Diese Aufgabe wurde gelöst durch ein Verfahren zur Herstellung von cis-Hexadec-6-ensäure der Formel I,

dadurch gekennzeichnet, daß man

• 1. a₁) ein Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II,
  R¹OOC-(CH₂)₅-P(R²)₃ ⁺ X^- II
  in der die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
  R¹ C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl;
  R² Aryl und
  X^- ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organi­ schen Säure
  mit Decanal der Formel III
  H₃C-(CH₂)₈-CH=O III
  in einer Wittig-Reaktion umsetzt oder
• 2. a₂) ein Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel IV,
  H₃C-(CH₂)₉-P(R²)₃ ⁺ X^- IV
  in der die Substituenten R² und X^- unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben:
  mit einem Aldehyd der Formel V,
  R¹OOC-(CH₂)₄-CH=O V
  in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat,
  in einer Wittig-Reaktion umsetzt
  und
• 3. den nach Verfahrensschritt a₁) oder a₂) gebildeten Ester der allgemeinen Formel VI,
  in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat, verseift.

Als Alkylreste für R¹ seien verzweigte oder unverzweigte C₁-C₁₂-Alkylketten wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, 1-Methylethyl, n-Butyl, 1-Methylpropyl-, 2-Methylpropyl, 1,1-Dimethylethyl, n-Pentyl, 1-Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, 1-Ethylpropyl, n-Hexyl, 1,1-Dimethylpropyl, 1,2-Dimethylpropyl, 1-Methylpentyl, 2-Methylpentyl, 3-Methyl­ pentyl, 4-Methylpentyl, 1,1-Dimethylbutyl, 1,2-Dimethylbutyl, 1,3-Dimethylbutyl, 2,2-Dimethylbutyl, 2,3-Dimethylbutyl, 3,3-Dimethylbutyl, 1-Ethylbutyl, 2-Ethylbutyl, 1,1,2-Trimethyl­ propyl, 1,2,2-Trimethylpropyl, 1-Ethyl-1-methylpropyl, 1-Ethyl-2-methylpropyl, n-Heptyl, n-Octyl, n-Nonyl, n-Decyl, n-Undecyl, n-Dodecyl genannt. Bevorzugte Alkylreste sind C₁-C₄-Alkylgruppen, besonders bevorzugt Methyl, Ethyl, n-Propyl und 1-Methylethyl, ganz besonders bevorzugt Methyl und Ethyl.

Unter Aryl für R¹ sind aromatische Ringe oder Ringsysteme mit 6 bis 18 Kohlenstoffatomen im Ringsystem zu verstehen, beispiels­ weise Phenyl oder Naphthyl, die ggf. mit einem oder mehreren Resten wie Halogen z. B. Fluor, Chlor oder Brom, Cyano, Nitro, Amino, C₁-C₄-Alkylamino, C₁-C₄-Dialkylamino, Hydroxy, C₁-C₄-Alkyl, C₁-C₄-Alkoxy oder anderen Resten substituiert sein können. Bevor­ zugt sind Phenyl, Methoxyphenyl und Naphthyl.

Der Begriff Aryl für R² bezeichnet übliche, in Phosphinen und Phosphoniumsalzen vorkommende Arylreste, wie Phenyl, Toluol, Naphthyl, ggf. jeweils substituiert, bevorzugt Phenyl.

Der Rest X^- steht für ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder organischen Säure, bevorzugt einer starken anorganischen oder organischen Säure.

Der Ausdruck starke Säure umfaßt Halogenwasserstoffsäuren (insbe­ sondere Salzsäure und Bromwasserstoffsäure), Schwefelsäure, Phosphorsäure, Sulfonsäuren und andere anorganische oder organi­ sche Säuren mit vergleichbarem Dissoziationsgrad. Als starke organische Säuren sind in diesem Zusammenhang auch C₁-C₆-Alkan­ säuren zu verstehen.

Besonders bevorzugt sind Anionen solcher Säure, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwe­ felsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäure zu nennen. Ganz besonders bevorzugt Cl^-, Br^-, C_nH_2n+1-SO₃ ^- (mit n = 1-4), Ph-SO₃ ^-, p-Tol-SO₃ ^- oder CF₃-SO₃ ^-.

Gegenstand der Erfindung ist insbesondere ein Verfahren zur Her­ stellung von cis-Hexadec-6-ensäure, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt a) ein Triphenylphosphoniumsalz der For­ mel II mit Decanal der Formel III umsetzt.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des Verfahrens ist da­ durch gekennzeichnet, daß man ein Triphenylphosphoniumsalz der Formel IIa verwendet,

R¹OOC-(CH₂)₄-P(Ph)₃ ⁺ X^- IIa

in der die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeu­ tung haben:
R¹ C₁-C₄-Alkyl, insbesondere Methyl, Ethyl, n-Propyl und 1-Me­ thylethyl;
Ph Phenyl;
X^- Anionenäquivalent einer starken anorganischen oder organi­ schen Säure, insbesondere Cl^-, Br^-, C_nH_2n+1-SO₃ ^- mit n = 1-4, Ph-SO₃ ^-, p-Tol-SO₃ ^- oder CF₃-SO₃ ^-.

Die Umsetzung der Phosphoniumsalze II oder IV zu den cis-Hexa­ dec-6-ensäureestern der Formel VI kann unter den für Wittig-Reak­ tionen üblichen Bedingungen erfolgen.

Die Reaktion im Schritt a) erfolgt in der Regel bei Temperaturen zwischen -30°C und +50°C, bevorzugt zwischen -10 und +30°C, beson­ ders bevorzugt zwischen +10°C und +25°C.

Man kann dabei entweder beide Ausgangsverbindungen (Phosphonium­ salz und Aldehyd) in dem Lösungsmittel vorlegen und dazu die Base geben oder aber eine Lösung des Phosphoniumsalzes vorlegen, die Base zufügen und erst danach eine Lösung des Aldehyds addieren.

Als Base können alle für Wittig-Kondensationen üblichen Basen verwendet werden, z. B. Alkalimetallhydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid oder Lithiumhydroxid; Alkalimetallhydride wie Natriumhydrid oder Kaliumhydrid.

Als Basen kommen außerdem Lithiumorganyle wie z. B. n-Butyl­ lithium, tert. Butyllithium, Phenyllithium oder Alkalimetallamide wie Lithium-, Kalium- oder Natriumamid, Lithium-diisopropylamid aber auch Alkalimetallhexamethyldisilazide in Frage. Als bevor­ zugte Base für die erfindungsgemäße Wittig Reaktion werden Natrium- oder Kaliumhexamethyldisilazid sowie Kalium- oder Natriumamid eingesetzt.

Die Menge an eingesetzter Base liegt in der Regel im Bereich von 0,8 bis 5 Mol, bevorzugt 1 bis 3 Mol pro Mol des eingesetzten Phosphoniumsalzes II oder IV.

Als Lösungsmittel für den Verfahrensschritt a) kommen u. a. aroma­ tische Kohlenwasserstoffe wie Toluol, Xylol oder Benzol, cycli­ sche oder offenkettige Ether wie Diethylether, Diisopropylether, Methyl-tert.butylether, 1,4-Dioxan oder THF sowie DMF oder DMSO in Frage. Bevorzugte Lösungsmittel sind Toluol, THF und/oder DMSO.

Nach vollständiger Umsetzung wird das Reaktionsgemisch hydroly­ siert und der gebildete Ester extraktiv aus der wäßrigen Lösung entfernt.

Als Extraktionsmittel verwendet man mit Vorteil Hexan, Heptan oder Essigsäureethylester. Es können aber auch alle anderen mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel, wie Ether, aliphatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte und aromatische Kohlenwasserstoffe zur Extraktion verwendet werden.

Die Lösungsmittel, insbesondere das DMF oder DMSO bleiben bei dieser Extraktion weitgehend in der wäßrigen Phase und halten auch das bei der Wittig-Reaktion gebildete Triphenylphosphinoxid weitgehend in der wäßrigen Phase zurück.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß die Wittig-Reaktion im Verfahrensschritt a) mit einer Z/E Selek­ tivität größer 90/10, bevorzugt mit einer Z/E Selektivität zwi­ schen 92/8 und 99/1, besonders bevorzugt zwischen 94/6 und 97/3 erfolgt.

Die Verseifung im Verfahrensschritt b) erfolgt in der Regel der­ art, daß man den cis-Hexadec-6-ensäureester in einem C₁-C₆-Alko­ hol, bevorzugt Ethanol, n-Propanol, iso-Propanol oder Butanol, besonders bevorzugt in Ethanol vorlegt und mit einer Base, bei­ spielsweise eine wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösung eines Alkalimetall- oder Erdalkalimetallhydroxids, bevorzugt eine wäß­ rig-ethanolische Natronlauge oder Kalilauge versetzt.

Die Reaktionstemperaturen in der Stufe b) liegen im Bereich zwi­ schen 0°C und der Siedetemperatur des Lösungsmittels, bevorzugt zwischen 10°C und 100°C, besonders bevorzugt im Bereich zwischen 30°C und 80°C.

Die zur Verseifung des Esters verwendete Base wird mindestens in stöchiometrischer Menge, bezogen auf das Edukt VI eingesetzt. Die Base kann aber auch in mehrfach molarem Überschuß, bevorzugt in 2 bis 10-fachem molaren Überschuß, besonders bevorzugt in 3 bis 8-fachem molaren Überschuß, bezogen auf das Edukt VI, eingesetzt werden.

Anhand der folgenden Beispiele soll das erfindungsgemäße Verfah­ ren näher erläutert werden.

Beispiel 1

Umsetzung von 6-Bromhexansäureethylester mit Triphenylphosphin

In einem 1 l Zweihalskolben wurden 112,7 g (0,5 Mol) 6-Bromhexan­ säureethylester (1) (99%ig) zusammen mit 132,5 g (0,5 Mol) Tri­ phenylphosphin (2) (99%ig) 6 Stunden in 600 ml Xylol unter Rück­ fluß gekocht. Nach den 6 Stunden wurde abgekühlt und das Xylol vom zähen Wertprodukt abdekantiert. Der Rückstand wurde zweimal mit je 600 mL Toluol aufgekocht, abgekühlt und das Toluol jeweils abdekantiert. Das restliche Lösungsmittel wurde am Rotationsver­ dampfer abdestilliert. Es blieben 181,1 g eines glasartigen, leicht gelblich gefärbten Rohproduktes zurück. Das Produkt ent­ sprach laut ¹H- und ¹³C-NMR-Analytik der Verbindung (3). Die Aus­ beute betrug 76% der Theorie.

Beispiel 2

Umsetzung des Phosphoniumsalzes mit Decanal zu cis-Hexadec-6-en­ säureethylester

In einem 2 l Vierhalskolben mit Blattrührer, Thermometer und N₂-Blasenzähler wurden 134,8 g (0,25 Mol) des nach Beispiel 1 er­ haltenen Phosphoniumsalzes (3) zusammen mit 37,3 g (0,227 Mol) Decanal (4) in 680 ml DMSO vorgelegt. Unter Rühren wurden bei 20-25°C eine Lösung aus 43,8 g (0,227 Mol) NaHMDS 95%ig und 226 ml UMSO innerhalb von 15 Minuten zugetropft. Es wurde 24 Stunden bei RT nachgerührt. Anschließend wurde der Ansatz auf 1100 ml wäss­ rige 1 N HCl und 2000 ml n-Hexan gegeben. Die Wasserphase wurde nochmals mit 1000 ml n-Hexan extrahiert. Die vereinigten org. Phasen wurden mit jeweils 500 ml 5%iger wäßriger NaHCO₃-Lsg. und Wasser gewaschen, dann mit Na₂SO₄ getrocknet und am Rotationsver­ dampfer eingeengt. Der Rückstand wurde in 1000 ml n-Heptan gelöst und 5 × mit je 100 mL Wasser/Methanol (1 : 1 v/v) gewaschen. Die Heptanphase wurde mit Na₂SO₄ getrocknet und anschließend das Hep­ tan am Rotationsverdampfer abdestilliert. Der Rückstand wurde auf eine Glasfilternutsche mit Kieselgel gegeben und mit Cyclohexan/­ Essigester (2/1) eluiert. Das Lösungsmittel wurde am Rotations­ verdampfer abdestilliert. Es bleiben 38,9 g Rückstand zurück. Das Produkt entsprach laut ¹H- und ¹³C-NMR-Analytik der Verbindung (5), 95% Z-Isomer, 5% E-Isomer. Die Ausbeute betrug 35% der Theorie. Die Aufreinigung erfolgte destillativ.

Beispiel 3

Verseifung des cis-Hexadec-6-ensäureethylester zur cis-Hexa­ dec-6-ensäure

In einem 100 ml Dreihalskolben mit Magnetrührer, Rückflußkühler und N₂-Blasenzähler wurden 3,0 g des rohen cis-Hexadec-6-ensäure­ ethylesters (5) (6,16 mNol) zusammen mit 37,8 ml (37,8 mMol) Kalilauge in Ethanol c = 1 Mol/l und 18 ml Wasser vorgelegt. Nach 2 Stunden Erhitzen auf Rückfluß wurde am Rotationsverdampfer das Lösungsmittel weitgehend abgezogen. Der Rückstand wurde mit 30 ml Eiswasser versetzt und mit 30 ml Essigester extrahiert. Man säuerte die org. Phase mit 4 ml konc. Salzsäure an. Die org. Phase wurde mit jeweils 5 ml Wasser und ges. Kochsalzlösung gewa­ schen, mit Na₂SO₄ getrocknet und das Lösungsmittel am Rotations­ verdampfer abdestilliert. Die erhaltenen 2,59 g gelbliche Sub­ stanz entsprachen laut ¹H- und ¹³C-NMR-Analytik der cis-Hexa­ dec-6-ensäure (6), 95% Z-Isomeres, 5% E-Isomeres. Die Ausbeute betrug 95% der Theorie. Die weitere Aufreinigung der cis-Hexa­ dec-6-ensäure erfolgte durch Säulenchromatographie. Man erhielt ein Produkt mit einer chemischen Reinheit von größer 95%.

Claims (6)

1. Verfahren zur Herstellung von cis-Hexadec-6-ensäure der For­ mel I,
dadurch gekennzeichnet, daß man

• 1. a₁) ein Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel II,
  R¹OOC-(CH₂)₅-P(R²)₃ ⁺ X^- II
  in der die Substituenten unabhängig voneinander folgende Bedeutung haben:
  R¹ C₁-C₁₂-Alkyl, Aryl;
  R² Aryl und
  X^- ein Anionenäquivalent einer anorganischen oder orga­ nischen Säure
  mit Decanal der Formel III
  H₃C-(CH₂)₈-CH=O III
  in einer Wittig-Reaktion umsetzt oder
• 2. a₂) ein Triphenylphosphoniumsalz der allgemeinen Formel IV,
  H₃C-(CH₂)₉-P(R²)₃ ⁺ X^- IV
  in der die Substituenten R² und X^- unabhängig voneinander die oben genannte Bedeutung haben:
  mit einem Aldehyd der Formel V,
  R¹OOC-(CH₂)₄-CH=O V
  in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat,
  in einer Wittig-Reaktion umsetzt
  und
• 3. den nach Verfahrensschritt a₁) oder a₂) gebildeten Ester der allgemeinen Formel VI,
  in der R¹ die oben genannte Bedeutung hat, verseift.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man im Verfahrensschritt a) ein Triphenylphosphoniumsalz der Formel II mit Decanal der Formel III umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Triphenylphosphoniumsalz der Formel IIa verwendet,
R¹OOC-(CH₂)₄-P(Ph)₃ ⁺ X^- IIa
in der die Substituenten unabhängig voneinander folgende Be­ deutung haben:
R¹ C₁-C₄-Alkyl;
Ph Phenyl;
X^- Anionenäquivalent einer starken anorganischen oder orga­ nischen Säure.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekenn­ zeichnet, daß X^- das Anionenäquivalent einer Säure, ausge­ wählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Ameisensäure, Essigsäure und Sulfonsäure ist.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß X^- für Cl^-, Br^-, C_nH_2n+1-SO₃ ^- mit n = 1-4, Ph-SO₃ ^-, p-Tol-SO₃ ^- oder CF₃-SO₃ ^- steht.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Wittig-Reaktion im Verfahrensschritt a) mit einer Z/E Selektivität größer 90/10 erfolgt.