CN1369473A - 制备顺式－6－十六碳烯酸的方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备式I的顺式－6－十六碳烯酸的方法,包括a₁)使式II的三苯基鏻盐R¹OOC－(CH₂)₅－P(R²)₃ ⁺X^－ II与式III的癸醛H₃C－(CH₂)₈－CH=O III或a₂)使式IV的三苯基鏻盐H₃C－(CH₂)₉－P(R²)₃ ⁺X^－ IV与式V的醛R¹OOC－(CH₂)₄－CH=O V以维悌希反应方式反应,以及b)皂化由工艺步骤a₁)或a₂)形成的式VI的酯,其中取代基R¹、R²和X^－具有说明书中所给含义。

Description

制备顺式-6-十六碳烯酸的方法

本发明涉及一种制备顺式-6-十六碳烯酸的方法。

顺式-6-十六碳烯酸(sapienic acid)是人类皮脂中存在的最常见的不饱和脂肪酸。由于其具有抗菌作用，顺式-6-十六碳烯酸是化妆品和皮肤病学应用所需的活性成分。

为了制备顺式-6-十六碳烯酸及其酯，已知有微生物学方法和化学方法。

例如，WO96/13591描述了通过微生物从棕榈基酯上立体选择性消除氢。

得到顺式-6-十六碳烯酸的一种化学合成途径描述于WO98/16104中。然而，该多级合成仅得到小收率且此外使用安全性存在问题的试剂，例如液氨和氰化钾。

本发明的目的是提供一种制备顺式-6-十六碳烯酸的新方法，该方法能以高Z/E选择性进行且不具有迄今已知的方法在安全性上的缺点。

我们已经发现这一目的可以通过如下一种制备式I的顺式-6-十六碳烯酸的方法实现

该方法包括a₁)使式II的三苯基鏻盐

             R¹OOC-(CH₂)₅-P(R²)₃ ⁺X^-   II其中取代基各自独立地具有下列含义：R¹为C₁-C₁₂-烷基、芳基；R²为芳基；以及X^-为无机酸或有机酸的阴离子等价物；与式III的癸醛

            H₃C-(CH₂)₈-CH＝O       III以维悌希(Wittig)反应方式反应，或a₂)使式IV的三苯基鏻盐

            H₃C-(CH₂)₉-P(R²)₃ ⁺X^-   IV其中取代基R²和X^-各自独立地具有上面所给的含义；与式V的醛

            R¹OOC-(CH₂)₄-CH＝O     V其中R¹具有上面所给的含义，以维悌希反应方式反应，以及b)皂化由工艺步骤a₁)或a₂)形成的式VI的酯

其中R¹具有上面所给的含义。

对R¹可以提及的烷基是支化或未支化的C₁-C₁₂-烷基链，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。优选的烷基是C₁-C₄-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基，非常特别优选甲基和乙基。

R¹下的芳基应理解为是指在环体系中具有6-18个碳原子的芳环或环体系，例如苯基或萘基，其可以任选被一个或多个基团取代，所述基团例如为卤素如氟、氯或溴，氰基，硝基，氨基，C₁-C₄-烷基氨基，C₁-C₄-二烷基氨基，羟基，C₁-C₄-烷基，C₁-C₄-烷氧基或其他基团。优选苯基、甲氧基苯基和萘基。

R²下的术语芳基是指在膦和鏻盐中存在的常规芳基，如苯基、甲苯、萘基，在各种情况下任选被取代，优选苯基。

基团X^-为无机酸或有机酸的阴离子等价物，优选强无机酸或有机酸的阴离子等价物。

术语强酸包括氢卤酸(特别是盐酸和氢溴酸)，硫酸，磷酸，磺酸和其他具有类似离解度的无机酸或有机酸。就此而论，强有机酸还应理解为是指C₁-C₆-链烷酸。

特别优选选自如下的酸的阴离子：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸。非常特别优选Cl^-、Br^-、C_nH_2n+1-SO₃ ^-(其中n＝1-4)、Ph-SO₃ ^-、p-Tol-SO₃ ^-或CF₃-SO₃ ^-。

本发明尤其提供一种制备顺式-6-十六碳烯酸的方法，其中在工艺步骤a)中，使式II的三苯基鏻盐与式III的癸醛反应。

本发明方法的另一优选实施方案涉及使用式IIa的三苯基鏻盐

                 R¹OOC-(CH₂)₄-P(Ph)₃ ⁺X^-  IIa其中取代基各自独立地具有下列含义：R¹为C₁-C₄-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基和1-甲基乙基；Ph为苯基；X^-为强无机酸或有机酸的阴离子等价物，特别是Cl^-、Br^-、其中n＝1-4的C_nH_2n+1-SO₃ ^-、Ph-SO₃ ^-、p-Tol(对甲苯)-SO₃ ^-或CF₃-SO₃ ^-。

鏻盐II-IV反应得到式VI的顺式-6-十六碳烯酸酯可以在维悌希反应常用的条件下进行。

在步骤a)中的反应通常在-30℃至+50℃，优选-10℃至+30℃，特别优选+10℃至+25℃的温度下进行。

就此而论，可以首先将两种原料化合物(鏻盐和醛)引入溶剂中并加入碱或首先引入鏻盐的溶液、加入碱并随后仅加入醛的溶液。

可以使用的碱是维悌希缩合反应常用的所有碱，例如碱金属氢氧化物，如氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂；碱金属氢化物如氢化钠或氢化钾。

还适合用作碱的是有机锂化合物，如正丁基锂、叔丁基锂、苯基锂或碱金属氨化物，如氨基锂、氨基钾或氨基钠，二异丙基氨基锂以及碱金属六甲基二硅氮烷基化物(disilazide)。根据本发明用于维悌希反应的优选碱是六甲基二硅氮烷基化钠或六甲基二硅氮烷基化钾，以及氨基钾或氨基钠。

碱的用量通常为0.8-5mol，优选1-3mol/1mol所用式II或IV鏻盐。

适用于工艺步骤a)的溶剂尤其是芳烃如甲苯、二甲苯或苯，环状或开链醚，如二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、1，4-二噁烷或THF，以及DMF或DMSO。优选的溶剂是甲苯、THF和/或DMSO。

当转化完全时，将反应混合物水解，并通过萃取从水溶液中取出形成的酯。

所用萃取剂有利的是己烷、庚烷或乙酸乙酯。然而，还可以在萃取时使用所有其他水不混溶性有机溶剂，如醚类、脂族烃类、卤代烃类和芳烃类。

溶剂，尤其DMF或DMSO在萃取过程中大量残留于水相中且还在水相中大量残留在维悌希反应中形成的三苯基氧化膦。

本发明方法的显著性在于下一事实：在工艺步骤a)中的维悌希反应以大于90/10的Z/E选择性进行，优选Z/E选择性为92/8-99/1，特别优选94/6-97/3。

工艺步骤b)中的皂化通常通过首先将顺式-6-十六碳烯酸酯引入C₁-C₆-醇，优选乙醇、正丙醇、异丙醇或丁醇，特别优选乙醇中并加入碱如碱金属或碱土金属氢氧化物的水溶液或含水醇溶液，优选氢氧化钠或氢氧化钾的含水乙醇溶液而进行。

在步骤b)中的反应温度在0℃至溶剂的沸点范围内，优选为10℃-100℃，特别优选为30℃-80℃。

用于酯的皂化的催化剂量为0.01-5mol％，优选0.02-1mol％，基于原料VI。

通过参考下列实施例来更详细地说明本发明方法。

实施例1

6-溴己酸乙酯与三苯基膦反应

将112.7g(0.5mol)6-溴己酸乙酯(1)(99％浓度(strength))在回流下与132.5g(0.5mol)三苯基膦(2)(99％浓度)在600ml二甲苯中于1L两颈烧瓶中煮沸6小时。6小时后，冷却混合物并从有价值的粘稠产物中滗除二甲苯。将残余物用2×600ml甲苯煮沸并冷却，每次滗除甲苯。将残余的溶剂在旋转蒸发器上蒸除，得到181.1g玻璃状浅黄色粗产物。根据¹H和¹³C-NMR分析，产物对应于化合物(3)。收率为理论值的76％。

实施例2鏻盐与癸醛反应得到顺式-6-十六碳烯酸乙酯

向装备有桨式搅拌器、温度计和N₂计泡计的2L四颈烧瓶中加入134.8g(0.25mol)根据实施例1得到的鏻盐(3)，同时还加入37.3g(0.227mol)在680mlDMSO中的癸醛(4)。在搅拌下于20-25℃经15分钟滴加43.8g(0.227mol)95％浓度NaHMDS在226ml DMSO中的溶液。然后室温搅拌混合物24小时。然后将混合物导入1100ml 1N HCl水溶液和2000ml正己烷中。水相用1000ml正己烷再萃取一次。用5％浓度的NaHCO₃水溶液和水各500ml洗涤合并的有机相，然后用Na₂SO₄干燥并在旋转蒸发器上浓缩。将残余物溶于1000ml正庚烷中并用5×100ml水/甲醇(1∶1v/v)洗涤。庚烷相用Na₂SO₄干燥，然后在旋转蒸发器上蒸除庚烷。将残余物转移到带硅胶的玻璃吸滤器中并用环己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱。在旋转蒸发器上蒸除溶剂，得到38.9g残余物。根据¹H和¹³C-NMR分析，产物对应于化合物(5)，95％Z-异构体，5％E-异构体。收率为理论值的35％。产物通过蒸馏提纯。

实施例3

皂化顺式-6-十六碳烯酸乙酯得到顺式-6-十六碳烯酸

向装备有磁力搅拌器、回流冷凝器和N₂计泡计的100ml三颈烧瓶中加入3.0g粗制的顺式-6-十六碳烯酸乙酯(5)(6.16mmol)，同时还加入37.8ml(37.8mmol)在乙醇中的氢氧化钾溶液(c＝1mol/l)和18ml水。混合物回流2小时后，在旋转蒸发器上汽提大部分溶剂。向残余物中加入30ml冰水，用30ml乙酸乙酯萃取。有机相用4ml浓盐酸酸化。用水和饱和氯化钠溶液各5ml洗涤有机相并用Na₂SO₄干燥，在旋转蒸发器上蒸除溶剂。根据¹H和¹³C-NMR分析，所得2.59g黄色物质对应于顺式-6-十六碳烯酸(6)，95％Z-异构体，5％E-异构体。收率为理论值的95％。对顺式-6-十六碳烯酸的进一步提纯通过柱色谱法进行。所得产物的化学纯度大于95％。

Claims (6)

1.一种制备式I的顺式-6-十六碳烯酸的方法

包括

a₁)使式II的三苯基鏻盐

              R¹OOC-(CH₂)₅-P(R²)₃ ⁺X^-   II其中取代基各自独立地具有下列含义：R¹为C₁-C₁₂-烷基、芳基；R²为芳基；以及X^-为无机酸或有机酸的阴离子等价物；与式III的癸醛

              H₃C-(CH₂)₈-CH＝O         III以维悌希反应形式反应，或

a₂)使式IV的三苯基鏻盐

              H₃C-(CH₂)₉-P(R²)₃ ⁺X^-     IV其中取代基R²和X^-各自独立地具有上面所给的含义；与式V的醛

              R¹OOC-(CH₂)₄-CH＝O       V其中R¹具有上面所给的含义；以维悌希反应方式反应，以及

b)皂化由工艺步骤a₁)或a₂)形成的式VI的酯

其中R¹具有上面所给含义。

2.如权利要求1所要求的方法，其中在工艺步骤a)中使式II的三苯基鏻盐与式III的癸醛反应。

3.如权利要求2所要求的方法，其中使用式IIa的三苯基鏻盐

              R¹OOC-(CH₂)₄-P(Ph)₃ ⁺X^-   IIa其中取代基相互独立地具有下列含义：R¹为C₁-C₄-烷基；Ph为苯基；X^-为强无机酸或有机酸的阴离子等价物。

4.如权利要求1-3中任一项所要求的方法，其中X^-为选自氢卤酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸和磺酸的酸的阴离子等价物。

5.如权利要求4所要求的方法，其中X^-为Cl^-、Br^-、其中n＝1-4的C_nH_2n+1-SO₃ ^-、Ph-SO₃ ^-、p-Tol-SO₃ ^-或CF₃-SO₃ ^-。

6.如权利要求1-5中任一项所要求的方法，其中工艺步骤a)中的维悌希反应以大于90/10的Z/E选择性进行。