KR20220039116A - 고순도 펠루비프로펜의 제조방법 - Google Patents

고순도 펠루비프로펜의 제조방법 Download PDF

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KR20220039116A
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박장하
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Abstract

본 발명은 고순도 펠루비프로펜의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 제조방법은 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조할 수 있고, 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적이어서 대량생산에 적합하다.

Description

고순도 펠루비프로펜의 제조방법{Method for producing high purity Pelubiprofen}
본 발명은 고순도 펠루비프로펜의 제조방법에 관한 것이다.
펠루비프로펜(Pelubiprofen)은 비스테로이드성 소염진통제(NSAIDs) 중 하나로서, 소염, 진통 작용 외에 해열 작용과 같은 여러 가지 작용효과를 나타낸다. 이에 펠루비프로펜은 골관절염, 류마티스성 관절염, 근골격성 통증, 수술후 후유증, 요통, 치통 등과 같은 다양한 종류의 질병 치료에 약리활성을 보인다. 또한, 펠루비프로펜은 시중에 판매되고 있는 록소프로펜(Loxopropen), 케토프로펜(Ketoprofen), 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen) 등 다른 비스테로이드성 소염진통제보다 비교 우위의 약리 효과를 나타내면서 비스테로이드성 소염 진통제에서 일반적으로 발생하는 위장관 부작용이 적은 이점을 가진 약물이다.
이러한 펠루비프로펜은 시클로알킬리덴메틸페닐아세트산 유도체 중 하나로서 그 화학식은 2-4-[(2-옥소-사이클로헥실리덴)메틸]-페닐-프로피온산이며, 하기 화학식 1로 표시되는 구조를 가진다.
[화학식 1]
Figure pat00001
이러한 구조적 특징을 가지는 펠루비프로펜을 제조하는 방법은 미국등록특허공보 제4,254,274호, 제4,365,076호 및 제4,673,761호에 개시되어 있다
미국등록특허공보 제4,254,274호 및 제4,365,076호에 개시된 펠루비프로펜의 제조방법은 아래 반응식 A로 정리된다. 구체적으로, 1-피롤리디노시클로헥센(화합물 1) 및 2-(4-포밀페닐)프로파노에이트(화합물 2)를 벤젠 하에서 18 시간 동안 환류 반응시켜 2-(4-((2-옥소-시클로헥실리덴)메틸)-페닐)-프로피오네이트(화합물 3)를 노란색 오일 형태(수율: 32 %)로 얻었으며, 탈보호화 반응을 위하여 강산인 브롬화수소산을 사용하여 24 %의 낮은 수율로 펠루비프로펜을 얻었다. 즉, 상기 반응은 오랜 시간 동안 환류 반응을 시켜야 하며, 최종 생성물인 펠루비프로펜의 수율이 매우 낮은 문제점이 있다.
[반응식 A]
Figure pat00002
또한, 미국등록특허공보 제4,673,761호에 개시된 펠루비프로펜 제조방법은 아래 반응식 B로 정리될 수 있다. 구체적으로, 1-몰포리노시클로헥센(화합물 4) 및 2-(4-포밀페닐)프로피온산(화합물 5)을 반응시켜 최종 생성물인 펠루비프로펜을 얻었다. 그러나, 상기 반응 역시 최종 생성물인 펠루비프로펜의 수율은 70 ~ 80%로 명시되어 있으나 순도에 대한 언급은 없다.
[반응식 B]
Figure pat00003
상기 특허문헌의 제조방법에서는 반응중 생성된 [화학식 C] 유연물질을 단순 초산에틸과 n-헥산으로 결정화를 하였는데, 동일한 방법으로 재현한 결과 수율은 55 ~ 60 %로 낮고, 순도 또한 95 %로 불순한 펠루비프로펜이 수득된다. 이때, 악성 유연물질인 하기 화학식 2의 화합물은 약 1.0 ~ 1.5 %로 포함되며, 이것을 제거하기 위해 추가적으로 동일한 재결정 방법을 반복하면 순도는 97 %까지 올라가지만, 수율은 40 ~ 45%로 감소하게 되어 대량생산에 적합한 제조방법이라 할 수 없다.
[화학식 2]
Figure pat00004
따라서, 짧은 공정 시간으로 고수율 및 고순도로 펠루비프로펜을 제조할 수 있어 대량생산에 적합한 새로운 제조방법이 여전히 요구되고 있다.
미국등록특허 제4,254,274호 미국등록특허 제4,365,076호 미국등록특허 제4,673,761호
본 발명의 목적은 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적어서 대량생산에 적합한 펠루비프로펜의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나, 본원이 해결하고자 하는 과제는 이상에서 기술한 과제들로 제한되지 않으며, 기술되지 않은 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 상기 목적들을 달성하기 위하여 펠루비프로펜을 제조하는 새로운 방법을 제공한다.
구체적으로, 본 발명의 제조방법은 하기 (S-1) 단계 및 (S-2) 단계를 포함한다:
(S-1) 하기 화학식 A로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
(S-2) 상기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
[화학식 A]
Figure pat00005
[화학식 B]
Figure pat00006
[화학식 C]
Figure pat00007
[화학식 1]
Figure pat00008
A는 Na, K 또는 NH4이다.
위와 같이, 본 발명의 제조방법은 상기 화학식 C로 표시되는 펠루비프로펜 염을 형성하는 단계(S-1)를 포함하고, 다시 산성조건에서 최종적으로 상 하기 화학식 1로 표시되는 펠루비프로펜을 제조하는 단계(S-2)를 포함할 수 있다. 이를 통하여 본 발명의 제조방법은 펠루비프로펜을 고순도로 제조할 수 있다.
이하에서는 위 (S-1) 단계 및 (S-2) 단계를 구체적으로 살펴본다.
(S-1) 단계
본 발명의 제조방법에 있어서, (S-1) 단계는 상기 화학식 A로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 A로 표시되는 화합물을 출발물질로 하여 조(crude)-펠루비프로펜을 거쳐 상기 화학식 C로 표시되는 펠루비프로펨 염을 제조하는 단계이다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1) 단계는 아래 단계들을 포함할 수 있다:
(S-1A) 상기 화학식 A로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 A로 표시되는 화합물을 반응시켜 조(crude)-펠루비프로펜을 제조하는 단계; 및
(S-1B) 상기 조(crude)-펠루비프로펜으로부터 상기 화학식 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1A) 단계에서 상기 화합물 A로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 B로 표시되는 화합물의 몰비율은 1:1 내지 1:3 일 수 있고, 구체적을 1:1 내지 1:2 일 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1A) 단계의 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1A) 단계의 반응은 30 내기 80 ℃에서 수행될 수 있고, 구체적으로 30 내지 50 ℃에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1A) 단계의 반응은 1 내지 8 시간 동안 수행될 수 있고, 구체적으로 2 내지 6 시간 동안 수행될 수 있다.
본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1B) 단계의 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아수로 이루어진 군으로부터 선택된 염기가 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1B) 단계의 반응은 아세톤, 물, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행될 수 있다.
또한, 또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1B) 단계의 반응은 10 내지 50 ℃에서 수행될 수 있고, 구체적으로 10 내지 30 ℃에서 수행될 수 있다.
또한, 또한, 본 발명의 일 구체예에 따르면, 상기 (S-1B) 단계의 반응은 1 내지 5 시간 동안 수행될 수 있고, 구체적으로 2 내지 4 시간 동안 수행될 수 있다.
(S-2) 단계
본 발명의 제조방법에 있어서, (S-2) 단계는 상기 화학식 C로 표시되는 펠루비프로펜 염을 출발물질로 하여, 유리산(free acid)인 상기 화학식 1로 표시되는 펠루비프로펜을 제조하는 단계이다.
본 발명의 구체예에 따르면, 상기 (S-2) 단계의 반응은 통상적인 유기산제조방법에 따라 산성 조건 하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 화학식 C로 표시되는 펠루비프로펜 염에 산을 가하여 pH 2 ~ 3에서 카르복실산 구조의 펠루비프로펜으로 전환된다.
전술한 본 발명의 제조방법은 아래의 반응식 1로 정리될 수 있다.
[반응식 1]
Figure pat00009
본 발명의 제조방법에 따라 제조된 펠루비프로펜은 고수율(70% 이상) 및 고순도(99.5% 이상)으로 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조방법은 대량생산에 적합하여 산업적으로 유용하게 이용될 수 있다.
본 발명의 제조방법은 고순도의 펠루비프로펜을 고수율로 제조할 수 있는 작용효과를 나타낸다.
또한, 본 발명의 제조방법은 제조 공정이 용이하고, 경제적이며, 친환경적어서 대량생산에 적합한 작용효과를 나타낸다.
도 1은 실시예 1에 의하여 제조된 펠루비프로펜의 순도를 나타낸 HPLC 결과이다.
도 2는 비교예 1에 의하여 제조된 펠루비프로펜의 순도를 나타낸 HPLC 결과이다.
도 3은 비교예 2에 의하여 제조된 펠루비프로펜의 순도를 나타낸 HPLC 결과이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것을 뿐 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
분석 기기 및 분석 방법
1. 1H NMR 분석
- 기기명: Bruker 500 MHz
2. HPLC
- 기기명: SHIMADZU HPLC 20-A series
- 분석법
검액: 펠루비프로펜 약 50mg을 정밀하게 달아 희석액을 넣어 초음파분해하여 녹인 후 50ml로 한다.
조작조건
Figure pat00010
실시예 1. 펠루비프로펜의 제조
<단계 1> 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산 암모늄염(P-salt)의 제조
반응기에 시클로헥사논 43.3 g(0.0441 mol), 톨루엔 86.7 g, 모르폴린 52.0 g(0.597 mol)과 p-톨루엔설폰산 0.5 g(0.003 mol)을 투입하였다. 6 시간 동안 환류, 교반하면서 수분을 제거한 후 반응액을 여과하고 반응액을 감압농축하였다. 반응기에 2-(4-포밀페닐)프로피온산(화학식 B) 15 g(0.084 mol)과 디클로로메탄 120 g을 투입하였다. 상기 농축완료한 반응액을 5 ~ 6 시간 동안 환류 교반하였다. 염산 27.8 g과 물 75 g을 혼합하여 반응액에 적가하였다. 1 시간 동안 교반 후, 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 물 90 g을 투입하고 유기층을 다시 분리하였다. 분리된 유기층에 물 90 g을 투입하고 유기층을 또다시 분리했다. 분리된 유기층에 무수황산마그네슘 3.3 g을 투입, 교반한 뒤 여과했다. 여과된 반응액을 감압농축하고 아세톤 61.7 g을 투입, 용해하였다. 암모니아수 8.8 g을 투입하고 2 시간 동안 교반 후 여과하였다. 여과된 습체를 30 ~ 50 ℃에서 감압건조하여 표제 화합물 15.7 g(0.061 mol, 수율 73.1%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ 1.44(d, 3H), 1.56(m, 4H), 2.81(t, 2H), 3.16(t, 2H), 3.74(q, 1H), 7.20(s, 4H), 7.25(s, 1H), 7.39(d, 2H), 7.64(d, 2H)
<단계 2> 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산(화학식 1)의 제조
반응기에 단계 1에서 제조한 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산 암모늄염(P-salt) 15.7 g(0.061 mol)을 투입하였다. 디클로메탄 167 g과 물 67 g을 투입하고, 1 시간 동안 교반하였다. 염산 6.5 g과 물 67 g을 희석하여 반응액에 적가하고 1 시간 동안 교반한 뒤 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 물 67 g을 투입하고 유기층을 다시 분리하였다. 분리된 유기층에 물 67 g을 투입하고 유기층을 또다시 분리하였다. 분리된 유기층을 감압농축하고 아세톤 22.7 g을 투입하여 용해하였다. 물 87.9 g을 투입하고 2 시간 동안 교반 후 여과하여 습체를 수득하였다. 습체를 40 ~ 60 ℃에서 감압건조하여 표제 화합물 12.1 g(0.047 mol, 수율 77.1%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ 1.36(d, 3H), 1.67(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.43(t, 2H), 2.77(m, 2H), 3.69(m, 1H), 7.31(m, 5H), 12.37(s, 1H).
순도: 99.777% (도 1).
실시예 2. 펠루비프로펜의 제조
<단계 1> 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산 Na염(P-salt)의 제조
반응기에 순도 95.522%의 펠루비프로펜 20 g(0.077 mol)을 투입하고 아세톤 14 ml를 투입 후, 교반하여 용해하였다. 반응기에 소듐 2-에틸헥사노에이트 16 g(0.093 mol)을 투입하고 실온에서 1 시간 동안 교반하여 결정을 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 10 ml로 세척하였다. 습체를 35 ~ 45 ℃에서 감압건조하여 표제 화합물 14 g(0.050 mol, 수율 64.9%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ 1.44(d, 3H), 1.52(m, 2H), 1.59(m, 2H), 2.81(t, 2H), 3.16(m, 2H), 3.74(m, 1H), 7.25(s, 1H). 7.39(d, 2H), 7.64(d, 2H)
<단계 2> 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산의 제조
반응기에 단계 1에서 제조한 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산 Na염(P-salt) 14 g(0.050 mol)을 투입하였다. 디클로메탄 150 g과 물 60 g을 투입하고, 1 시간 동안 교반하였다. 염산 6 g과 물 60 g을 희석하여 반응액에 적가하고 1 시간 동안 교반한 뒤 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 물 60 g을 투입하고 유기층을 다시 분리하였다. 분리된 유기층에 물 60 g을 투입하고 유기층을 또다시 분리하였다. 분리된 유기층을 감압농축하고 아세톤 20 g을 투입하여 용해하였다. 물 78 g을 투입하고 2 시간 동안 교반 후 여과하여 습체를 수득하였다. 습체를 40 ~ 60 ℃에서 감압건조하여 표제 화합물 9.2 g(0.036 mol, 수율 72.1%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ 1.36(d, 3H), 1.67(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.43(t, 2H), 2.77(m, 2H), 3.69(m, 1H), 7.31(m, 5H), 12.37(s, 1H).
순도: 99.538%.
실시예 3. 펠루비프로펜의 제조
<단계 1> 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산 K염(P-salt)의 제조
반응기에 순도 95.522%의 펠루비프로펜 20 g(0.077 mol)을 투입하고 아세톤 14 ml를 투입 후, 교반하여 용해하였다. 반응기에 포타슘 2-에틸헥사노에이트 17 g(0.093 mol)을 투입하고 실온에서 1 시간 동안 교반하여 결정을 생성하였다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤 10 ml로 세척하였다. 습체를 35 ~ 45 ℃에서 감압건조하여 표제 화합물 13.3 g(0.045 mol, 수율 58.4%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ 1.44(d, 3H), 1.52(m, 2H), 1.59(m, 2H), 2.81(t, 2H), 3.16(m, 2H), 3.74(m, 1H), 7.25(s, 1H). 7.39(d, 2H), 7.64(d, 2H)
<단계 2> 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산의 제조
반응기에 단계 1에서 제조한 2-(4-((2-옥소사이클로헥실리딘)메틸)페닐)프로판산 K염(P-salt) 13.3 g(0.045 mol)을 투입하였다. 디클로메탄 140 g과 물 55 g을 투입하고, 1 시간 동안 교반하였다. 염산 5.5 g과 물 55 g을 희석하여 반응액에 적가하고 1 시간 동안 교반한 뒤 유기층을 분리하였다. 분리된 유기층에 물 55 g을 투입하고 유기층을 다시 분리하였다. 분리된 유기층에 물 55 g을 투입하고 유기층을 또다시 분리하였다. 분리된 유기층을 감압농축하고 아세톤 15 g을 투입하여 용해하였다. 물 70 g을 투입하고 2 시간 동안 교반 후 여과하여 습체를 수득하였다. 습체를 40 ~ 60 ℃에서 감압건조하여 표제 화합물 10.2 g(0.039 mol, 수율 86.7%)을 수득하였다.
1H NMR(500 MHz, DMSO): δ 1.36(d, 3H), 1.67(m, 2H), 1.82(m, 2H), 2.43(t, 2H), 2.77(m, 2H), 3.69(m, 1H), 7.31(m, 5H), 12.37(s, 1H).
순도: 99.627%.
비교예 1. 선행문헌에 개시된 방법에 따른 펠루비프로펜의 제조
미국등록특허공보 제4,673,761호에 개시된 하기 반응식 B에 의하여 펠루비프로펜을 제조하였다.
[반응식 B]
Figure pat00011
순도: 95.493% (도 2).
비교예 2. 선행문헌에 개시된 방법에 따른 펠루비프로펜의 제조
미국등록특허공보 제4,673,761호의 실시예 5에서 제조된 펠루비프로펜을 제조하였다.
순도: 97.073% (도 3).

Claims (10)

  1. (S-1) 하기 화학식 A로 표시되는 화합물 및 하기 화학식 B로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계; 및
    (S-2) 상기 화학식 C로 표시되는 화합물로부터 하기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조하는 단계;
    를 포함하는 펠루비프로펜의 제조방법:
    [화학식 A]
    Figure pat00012

    [화학식 B]
    Figure pat00013

    [화학식 C]
    Figure pat00014

    [화학식 1]
    Figure pat00015

    상기 식에서,
    A는 Na, K 또는 NH4이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 (S-1) 단계는 하기 단계들을 포함하는 것인 제조방법:
    (S-1A) 상기 화학식 A로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 A로 표시되는 화합물을 반응시켜 조(crude)-펠루비프로펜을 제조하는 단계; 및
    (S-1B) 상기 조(crude)-펠루비프로펜으로부터 상기 화학식 C로 표시되는 화합물을 제조하는 단계.
  3. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1A) 단계에서 상기 화합물 A로 표시되는 화합물 및 상기 화학식 B로 표시되는 화합물의 몰비율은 1:1 내지 1:3 인 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1A) 단계의 반응은 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 톨루엔으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행되는 것인 제조방법.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1A) 단계의 반응은 30 내기 80 ℃에서 수행되는 제조방법.
  6. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1A) 단계의 반응은 1 내기 8 시간 동안 수행되는 제조방법.
  7. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1B) 단계의 반응은 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 및 암모니아수로 이루어진 군으로부터 선택된 염기가 사용되는 제조방법.
  8. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1B) 단계의 반응은 아세톤, 물, 메탄올 및 에탄올로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 반응 용매에서 수행되는 제조방법.
  9. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1B) 단계의 반응은 10 내지 50 ℃에서 수행되는 제조방법.
  10. 제 2 항에 있어서,
    상기 (S-1B) 단계의 반응은 1 내지 5 시간 동안 수행되는 제조방법.
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