JPS584698B2 - ２−（３−ベンゾイルフエニル）プロピオン酸の製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は顕著な抗炎症作用を有する２−（３−ベンゾイ
ルフエニル）−プロピオン酸およびその薬学的に許容し
得る塩の新規な製造方法に関する。

２−（３−ベンゾイルフエニル）−プロピオン酸とその
薬学的に許容し得る塩の製造方法の最初のものは、フラ
ンス特許第１５４６４７８号明細書に記載されている。

上記特許明細書およびその追加特許第９４９３０号明細
書には以下に示す２つの製造方法が記載されている： （ａ）法： 上記方法における出発原料のアミンはＦ．Ｎｅｒｄｅｌ
およびＬ．Ｆｉｓｃｈｅｒの方法〔Ｂｅｒ．８７、２１
７（１９５４）〕により製造し得る。

上記特許明細書記載の２−（３−ベンゾイルフエニル）
−プロピオン酸の製造方法は７工程からなり、最終収率
は１．８％である。

フランス特許第２１６３８７５号明細書に記載される第
２の方法は工程がより短かく、つぎの式で示される： 出発原料のニトリルはＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３１、６
０２（１９６６）に記載のＥ．Ｒ．Ｂｉｅｈｉの方法に
従って、プロピオニトリルと２−クロル安息香酸とを反
応させることにより製造される；しかしながら、この方
法は実際上は実験室的規模での製造に限定され、従って
２−（３−ベンゾイルフエニル）一プロピオン酸の製造
をこの方法に従って工業的に行うことは困難であると考
えられる。

上記特許明細書に記載される値より僅かに過剰の原料を
用いた場合においても樹脂化 （ｒｅｓｉｎｉｆｉｃａｔｉｏｎ）が起り、収率と純度
が低下する。

この方法においては、−４０℃の液体アンモニア中で操
作が行われ、また金属ナトリウムの使用によりナトリウ
ムアミドが形成されるために、大容量の冷却装置と複雑
な製造装置とを必要とする。

今般、本発明者は新規化合物である３−プロピオニルベ
ンゾフエノンを出発原料とする、新規でかつ容易に行い
得る２−（３−ベンゾイルフエニル）−プロピオン酸の
製造方法を開発した。

上記３−プロピオニルベンゾフエノンは次の方法で製造
される： 新規化合物である３−プロピオニル−ベンゾフエノンを
製造するための出発原料としては３−ブロムプロピオフ
エノン〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２３、１４１２（１９
５８）参照〕が使用される。

本発明による式： で表わされる２−（３−ベンゾイルフエニル）−プロピ
オン酸の新規な製造方法は、 （ａ）前記式（■）の３−プロピオニルベンゾフエノン
を、 （ｉ）５Ｏ重量％までのメタノールを含有し得る、メタ
ノール／オルト蟻酸トリメチル混合物からなる溶剤系中
で硝酸タリウム（■）と反応混合物の還流温度で反応さ
せるか、または、（ｉｉ）四塩化炭素、ピリジンおよび
ヘキサンから選ばれた溶剤中で、酸性モンモリナイト土
上に担持された硝酸タリウム（■）と反応混合物の還流
温度で反応させ一ついで （ｂ）かく得られた一般式： で表わされるエステルを加水分解して、目的化合物すな
わち、２−（３−ベンゾイルフエニル）−プロピオン酸
（■）を生成させることからなる。

場合により、かく得られた式（■）の酸を薬学的に許容
し得る塩、すなわち、金属塩または窒素含有塩基の付加
塩に転化させる。

反応は０．５〜６時間行わせるが、前記したごとく、予
め硝酸タリウム（■）をモンモリロン土（例えばＫ−１
０、Ｓｉｉｄ Ｃｈｅｍｉｅ社製品）に担持させること
により反応を促進させ得る：この場合、溶剤はヘキサン
、ピリジンおよび四塩化炭素からなる群から選ばれる。

この場合には反応は５分間〜２時間行われる。

硝酸タリウム（■）との反応は０℃〜反応混合物の還流
温度で行われるが、還流温度で行うことが好ましい。

前記エステル（■）の加水分解は慣用の方法に従って、
強塩基または強酸を使用し、好ましくは適度に上昇させ
た温度例えば２０〜８０℃の温度で行われる。

この温度においては反応は５時間で完結する。

加水分解はメタノール／水混合物中において塩基、例え
ば水酸化ナトリウムまたはカリウム溶液の存在下または
酸例えば硫酸の存在下、還流温度（６５〜７０℃）でエ
ステル（■）を加熱することにより行うことが最も適当
である。

この温度においては反応は２時間で完結する。

汚れた油の形で得られる粗２−（３−ベンゾイルフエニ
ル）−プロピオン酸（■）は慣用の方法により、例えば
、アセトニトリルまたは石油ベンゼン／ベンゼン、アセ
トン／水またはエタノール／水混合物から再結晶させる
ことにより精製する。

硝酸タリウム３水和物とオルト蟻酸トリメチルとの反応
により水和水が遊離し、この場合、酸性モンモリロン土
表面に吸着された硝酸タリウムとメタノールが反応剤と
なる。

担体土に吸着させた硝酸タリウムを用いて、オキシタレ
ーション（ｏｘｙｔｈａｌｌａｔｉｏｎ）を経て酸化転
移を行う方法は既知である〔Ｅ．Ｃ．Ｔａｙｌｏｒ、Ｃ
．Ｓ．Ｃｈｉａｎｇ、Ａ．Ｍｃ．Ｋｉｌｌｏｐ、Ｊ．Ｆ
．Ｗｈｉｔｅ、ＪＡＣＳ．９８、６７５０（１９７６）
およびＪ．Ａ．Ｗａｌｋｅｒ．Ｍ．Ｄ．Ｐｉｌｌａｉ、
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ、４２、３７
０７（１９７７）参照〕。

しかしながら、上記文献にはアセトフエノン、プロピオ
フエノンおよびある種のｐ−アルキル−またはハロ−置
換フエニルアルキル−ケトンについての反応しか記載さ
れていない。

本発明者は分子中に２個のカルボニル基を含有する化合
物である３−プロピオニルベンゾフエノンのオキシタレ
ーションについて検討した結果、驚くべきことに、この
場合オキシタレーションはプロピオニル基に対してのみ
選択的に行われ、分子中のベンゾフエノン部分のカルボ
ニル基（α−位に水素原子がない）は反応に関与しない
ことを知見した。

従って分子中に２個またはそれ以上のカルボニル基を含
有する化合物のオキシタレーションは新規な方法であり
かつ前記文献記載の方法には包含されないものである。

３−プロピオニルベンゾフエノンのオキシタレーション
は実際上定量的である（９８％）。

担体（酸性モンモリロン土）に担持させた硝酸タリウム
を用いる本発明の３−プロピオニルベンゾフエノンのオ
キシタレーションは、メタノール性溶液中の硝酸タリウ
ム３水和物を使用する類似の方法より好ましい方法であ
る：その理由は後者の方法により得られる生成物中には
タリウムの残渣が認められるのに対し（原子吸着量：タ
リウム９ｐｐｍ）、担体を使用した場合にはタリウムの
残渣を含まない生成物（原子吸着量：タリウム０ｐｐｍ
）が得られるからである。

本発明の方法においては２−（３−ベンゾイルフエニル
）−プロピオン酸の全収率は２１％であり、これに対し
前記フランス特許記載の方法における収率は僅か１．８
％である。

以下に本発明の実施例を示す。

実施例１ ３−プロピオニルベンゾフエノン（■）の製造５００ｍ
ｌフラスコに５４ｇのＣｕＣＮ、１０６．５ｇの３−ブ
ロムプロピオフエノンおよび７５ｍｌのジメチルホルム
アミドを装入し、１５５〜１７０℃で攪拌した。

６時間後、反応混合物を２００ｇのＦｅＣｌ３・６Ｈ２
Ｏと３００ｍｌの水からなる溶液に注入し、５０ｍｌの
濃塩酸で酸性化した後、６０〜７０℃で２０分間攪拌し
た。

反応生成物を２００ｍｌのトルエンで４回抽出し、抽出
物を２０容量％の塩酸１２５ｍｌ、水１２５ｍｌおよび
１重量％のＮａＯＨ溶液で順次洗浄した。

Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥した後、溶剤を蒸発乾固させた。

３−シアノプロピオフエノン（■）の収量：６２．３ｇ
（収率７８．３％）；融点４７〜５１℃。

上記で得たニトリル５０ｇをエタノール／水（１：１）
混合物５３９ｍｌ中に溶解しついで攪拌しながら３６．
６ｇのＫＯＨを添加した。

８２℃で２４時間還流させた後、溶媒を蒸発乾固させつ
いで９００ｍｌの水に溶解しそして５ｇの活性炭を添加
して１５分間攪拌した。

活性炭を分離した後、５％塩酸を用いてｐＨ＝１として
生成物を沈澱させた。

沈澱した生成物をろ過し、真空加熱炉中において５０℃
で乾燥して３−カルボキシプロピオフエノン（■）（融
点１１９〜１２４℃）４２．１ｇ（収率７５．２％）を
得た。

４０ｇの３−カルボキシプロピオフエノンと１５０ｍｌ
の四塩化炭素からなる懸濁液に４．６８ｇのＰＣｌ５を
添加しついで４０℃に加熱した。

３０分後、ＣＣｌ４とＰＯＣｌ３とを蒸発させ、残渣を
蒸溜装置に移した。

（１５ｍｍＨｇの減圧下、１２５〜１３３℃において主
留分が溜出した。

かくして、３−プロピオニルベンゾイルクロライド（■
）（融点７３〜７６℃）２８．１ｇを得た。

収率６３．６％。

３−プロピオニルベンゾイルクロライド２７ｇを５０ｍ
ｌのベンゼンに溶解しついで３６．７ｇのＡｌＣｌ３（
粉末、無水）と１２０ｍｌのベンゼンからなる懸濁液に
滴加した。

温度は０〜−５℃の範囲に注意深く制御した。

滴下終了後、反応混合物を８０℃で１時間加熱しついで
冷却した後、５０ｍｌの濃ＨＣｌで酸性化した氷水中で
加水分解した。

２時間攪拌した後、層を分離させ、有機層を５０ｍｌの
水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥しついで溶剤を蒸発
させた。

かくして油状の３−プロピオニルベンゾフエノン（■）
、３１．５ｇ（９６．３％）を得た。

この生成物の再結晶後の融点は２８〜３３℃であった。

分析値： １Ｈ：Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（−ＣＯ
ＣＨ２ＣＨ３）：６．９０（ｑ）δ（−ＣＯＣＨ２ＣＨ
３）：８．７８（ｔ）δ（９Ｈ）：１．５０ｔｏ２．６
０（ｍ）実施例２（本発明の方法） 攪拌機、温度計および還流冷却器を備えた１００フラス
コに、９．０ｇの Ｔｉ（ＮＯ３）３・３Ｈ２０と、オルト蟻酸トリメチル
：メタノールの１：１混合物３０ｍｌとからなる溶液を
装入し、ついで、４７６ｇの３−プロピオニルベンゾフ
エノンと同量の上記溶剤混合物からなる溶液を添加した
。

反応混合物を攪拌しつつ還流温度（約６０℃）に加熱し
た。

３時間後、反応混合物を冷却し、分離したＴＩＮＯ３を
ろ別した。

ろ液を１５０ｍｌの水で稀釈し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥
しついでろ過し、溶剤を蒸発させた。

かくして、純度９１％（ガスクロマトグラフイ）、Ｔｌ
含有量９ｐｐｍ（原子吸収）の淡黄色生成物５．０ｇ（
収率９３．３％）を得た。

化合物（■）はＴｌ（ＮＯ３）３／Ｋ−１０反応剤〔Ｅ
．Ｃ．Ｔａｙｌｅｒ、Ｃ．Ｓ．Ｃｈｉａｎｇ、Ａ．Ｍｃ
ｋｉｌｌｏｐ、Ｊ．Ｆ．Ｗｈｉｔｅ、ＪＡＣＳ、９８、
６７５０（１９７６）参照〕を用いる方法によっても製
造し得る：すなわち、１０ｇの３−プロピオニルベンゾ
フエノンと１７０ｇのＣＣｌ４からなる溶液をモンモリ
ロン土（Ｋ−１０）に吸着させた硝酸タリウム（ ■
）（ｔｈａｌｌｉｕｍ ｔｒｉｎｉｔｒａｔｅ）７２ｇ
とともに５００ｍｌフラスコ中において還流温度（７０
℃）で攪拌する。

１時間後、Ｔｌ（ＮＯ３）３／Ｋ−１０反応剤をろ別し
、ろ液を５０ｍｌの水で２回洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で
乾燥しついで蒸発乾固させる。

かくして、２−（３−ベンゾイルフエニル）−プロピオ
ン酸メチルの淡黄色油状物１０．３ｇ（収率９１．５％
）を得る。

純度：９０％（ガスクロマトグラフィ）ＴＩの含有量：
０ｐｐｍ（原子吸収）。

上記方法で得たエステル（■）５．０ｇをメタノール／
水（１０／１）混合物５３ｍｌに溶解した後、３．２６
ｇのＫＯＨを攪拌しつつ添加し、還流温度（６５〜７０
℃）に加熱した。

２時間後、溶剤を蒸発乾固させ、ついで残渣を５０ｍｌ
の水に溶解させた後、２５ｍｌのエーテルで抽出しつい
で水性相を５％塩酸でｐＨ＝１に酸性化した。

樹脂状生成物を４０ｍｌのエーテルで２回抽出し、３０
ｍｌの水で洗浄しついでＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。

溶剤を蒸発させて樹脂状生成物３．８ｇ（収率８０．２
％）を得た。

この生成物は２４時間後に結晶化した（融点８９〜９３
．５℃）。

この結晶をアセトニトリル（１．３ｍｌ／ｇ）から再結
晶させて２−（３−ベンゾイルフエニル）−プロピオン
酸（■）（融点９２．５〜９５℃）３．０４ｇ（収率８
０％）を得た。

この生成物は痕跡量の不純物含有しているが（ＴＬＣ）
、タリウムは全く含有していなかった。

純度：９９．７％（滴定） 分析値： １Ｈ：Ｎ．Ｍ．Ｒ．（ＣＤＣｌ３／ＴＭＳ）δ（−ＣＨ
３）：８．４０ｐｐｍ（ｄ） δ（−ＣＨ−）：６．０５（ｑ） δ（９Ｈ）：２．７０（ｍ） δ（−ＯＨ）：０．５（ｓ）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（ａ）式： で表わされる３−プロピオニルベンゾフエノンを （ｉ）５０重量％までのメタノールを含有し得るメタノ
   ール／オルト蟻酸トリメチル混合物からなる溶剤系中で
   硝酸タリウム（■）と反応混合物の還流温度で反応させ
   るか、または、（ｉｉ）四塩化炭素、ピリジンおよびヘ
   キサンから選ばれた溶剤中で、酸性モンモリロナイト土
   上に担持された硝酸タリウム（■）と反応混合物の還流
   温度で反応させ；ついで （ｂ）かく得られた式： で表わされるエステルを加水分解し、ついで場合により
   、得られた一般式■の化合物をその薬学的に許容し得る
   塩に転化することを特徴とする、式： で表わされる２−（３−ベンゾイルフエニル）−プロピ
   オン酸およびその薬学的に許容し得る塩の製造方法。 ２ 工程（ａ）において、溶剤を過剰に使用する特許請
   求の範囲第１項記載の方法。