DE2913770A1

DE2913770A1 - Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure

Info

Publication number: DE2913770A1
Application number: DE19792913770
Authority: DE
Inventors: Branko Dipl Ing Jenko; Boris Dr Ing Zupancic
Original assignee: Lek Pharmaceuticals and Chemical Co dd
Current assignee: Lek Pharmaceuticals dd
Priority date: 1978-04-07
Filing date: 1979-04-05
Publication date: 1979-10-11
Also published as: PL114485B1; ATA247879A; JPS54157540A; DE2913770C2; PL214744A1; AT367730B; YU39566B; GB2019393B; FR2421865A1; YU83578A; JPS584698B2; GB2019393A

Description

VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG VON 2-(3-BENZOYLPHENYL)- -PROPIONSIURE

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welche Verbindungen mit bedeutenden antiinflammatorisehen Eigenschaften sind.

Die 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure und deren pharmakologische Eigenschaften wurden das erstemal in der FR-PS 1 546 478 beschrieben'. In dieser Schrift sowie in deren erstem Zusatz Nr. 9^930 wurden auch zwei Synthesenwege, gemäss dem folgenden Schema, beschrieben:

ClOC

CN CH-COOH

3 909841/087«

ORIGINAL INSPECTED

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Im Schema bedeutet Hai ein Halogenatom (Chlor oder Brom) und R bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis Kohlenstoffatomen. .

b)

JH-COOH ^l3

Das Aüsgangsamin ist nach der Methode von F. Nerdel und L. Fischer, Ber. 87,217 (195²O zugänglich..

Das Syntheseverfahren der £-(3-Benzoylphenyl)-propionsSure gemäss dem zitierten Patent ist siebenstufig und die gesamte Ausbeute betrögt 1,8%.

Der zweite Weg gemäss dem FH-PS 2 163 875 ißt' kürzer in verlauft ge'aässdem folgenden "^r?''"■ ·"" ^:

909Θ41/Ο87δ

-tr

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Reaktionsschema:

-CH-CH,

CN

ClOC

Das Ausgangsnitril wird durch die Kondensierung von Eropionitril mittels 2-Chlorbenzoesäure gemSss der Methode von E.R.Biehl, J.Org.Chem. 31,602 (1966) hergestellt, jedoch ist dessen Synthese praktisch auf den Labormasstab eingeschränkt; die industrielle !Produktion des Ausgangsmittels und somit die Synthese der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure gemäss dem zitierten Patent scheinen kaum möglich zu sein. Schon ein geringfügiges Überschreiten der vom Autor angeführten Einwaage führt zu;Verharzungen und Ausbeuteverlusten sowie Heinheitseinbussen. Bas Arbeiten in flüssigem Ammoniak bei -40⁰C und das Hinzufügen von Metallnatrium unter Bildung von Natriumamid erfordert grosse Kapazitäten der Kühlanlagen und einen entsprechenden Apparaturaufwand·

Es wurde nun ein neuer und weniger aufwendiger Weg zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure,

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ORIGINAL INSPECTED

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ausgehend vom 3-Propionyrbenzophenon, welcher ein
neuer Stoff ist, gefunden. Dessen Synthese kann gemSss dem folgenden Reaktionsschema verlaufen:

COO₂H₅

CuCR
DMF

IC

COC₂H₅

II

1.0H"*

2. H¹

HOOC

III

ClOC

^00C2^H5 Benzol

IV

AlUl

COC₂H₅

Als Ausgangestoff zur Herstellung der neuen Verbindung 3-Propionyl-benzophenon dient das 3-Brompröpiophenon (J.Org.Chem. 23,W2 1958).

Das neue Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propions8ure der Formel

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CHCOOH CH,

VII

wird erfindungsgemäss derart ausgeführt, dass man

a) das 3-JPropionyTbenzophenon der oben angeführten Formel (V. ) mit einem Thallium (III)-Salz in einem

geeigneten Lösungsmittel behandelt und

b) den gewonnenen Ester der allgemeinen Formel

IH-COOR

VI

in welcher R für ein Alkyl mit 1 bis 4- C-Atomen/ insb. jedoch Methyl steht, in das Endprodukt, d.h. die 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (VII), hydrolysiert. Nötigenfalls wird die erhaltene Säure der Formel (VII) in deren pharmazeutisch annehmbare Salze, entweder Metallsalze oder in Additionssalze von stickstoffhaltigen Basen, überführt.

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AIs Thallium( IH)-SaIsL wird vorzugsweise Tl(III)-Nitrat verwendet.

Als Lösungsmittel kommt ein Tri-C^^-alkyl-ortoformiat, gegebenenfalls mit bis zu 50 Gew. % eines C^_^- Alkanols vermischt, in Betracht,

Die Reaktion dauert 0,5 bis 6 Stunden, man kann sie Jedoch beschleunigen,indem man das Thallium(IH)-SaIz vorher auf einen geeigneten Träger, wie eine saure Montmorilloniterde (z.B. K-10, SM-Chemie, München), fixiert und ©in Lösungsmittel aus der Gruppe ,welche vorzugsweise aus Hexan, Pyridin und Tetrachlorkohlenstoff besteht, wählt. In diesem Fäll dauert die Umsetzung 5 Minuten bis 2 Stunden.

Die Umsetzung mit dem Tl(III)-SaIz ist im Temperaturbereich von 0⁰C bis zum Rückfluss der Reaktionsgemisches ausführbar, wobei der Rückflusstemperatur der Vorzug gegeben wird.

Die Hydrolyse des Esters (VI) wird auf übliche Weise entweder mit einer starken Base oder einer starken Säure, vorzugsweise bei massig erhöhter Temperatur, z.B. bei 20° bis 80⁰C, ausgeführt. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion in 5 Stunden beendet.

Am vorteilhaftesten verläuft diese Reaktion derart, dass das Produkt (VI) bei Rückflusstemperatur (65° bis 70⁰C) in einem Gemisch aus Methanol/Wasser, in Anwesenheit einer Base, z.B. Natron- oder Kalilauge, oder in Anwesenheit einer Säure, z.B. Schwefelsäure, erhitzt wird. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion in zwei Stunden beendet.

Die rohe 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (VII), erhalten in der Form eines gefärbten 01s, wird auf

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übliche Weise gereinigt, z.B. mittels Umkristallisierung aus Acetonitril oder einem Gemisch, aus Petroläther/ Benzol, Aceton/Wasser bzw. Sthanol/Wasser.

Die Reaktion des Thalliumnitrat-Trihydrats mit Tr±i»thyi- ^ ortof ormiat führt zur Abspaltung des Hydratwassers, wobei als Eeaktionsmittel das wasserfreie Thalliumnitrat und das Methanol, adsorbiert auf der Oberfläche der saueren Montmorilloniterde, wirken.

Die Methode der oxydativen Umlagerung über die Oxythallierungsreaktion mittels Thalliumnitrat auf einer TrSgererde ist zwar bekannt (E.C.Taylor, O.S.Chiang, A.Mc Killop, J.F.White, JACS. 98, 6750, 1976 und J.A. Walker, M.D.Pillai, Tetrahedron letters, 42, 3707,1977), Jedoch ist diese Reaktion lediglich für Acetophenon, Propiophenon und einige p-Alkyl- oder Halogen-subsfcituierte . Phenylalkylketone beschrieben.

Bei unseren Versuchen der Oxythallierung von 3-Propionylbenzophenon, einer Verbindung mit zwei Carbonylgruppen im Molekül, wurde überraschenderweise gefunden, dass die Oxythallierung selektiv nur auf der Propionylgruppe stattfindet, während die Carbonylgruppe (welche in <x-Stellung.kein Wasserstoffatom aufweist) der Benzophenonhälfte des Moleküls nicht reagiert. Die Oxythallierung der Verbindungen mit zwei oder mehr Carbonylgruppen im Kern stellt eine Neuheit und Erweiterung der Methode, welche in der oben zitierten Literatur beschrieben wurde, dar.

Die Ausbeute der Oxythallierung des 3-Propionylbenzophenons ist praktisch quantitativ (98 %).

Die erfindungsgemässe Reaktion der Oxythallierung des 3-Propionylbenzophenons mittels Thalliumnitrat auf einem Träger (saurer Montmorilloniterde) ist unserem

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analogen Verfahren,welches mittels Thalliumnitrat-trihydrat in methanolischer Lösung ausgeführt wird, vorzuziehen, weil bei dem letzteren noch Thalliumreste im Endprodukt verbleiben (Atomabsorption:9ppm Thallium), während "bei der Anwendung des TrSgers keine Thalliumreate im Endprodukt zu finden sind (Atomabsorption:

0 ppm Thallium).

Das erfindungsgemässe Verfahren ergibt bei der Synthese der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure eine Gesamtausbeute von 21 %,wShrend beim Verfahren, beschrieben in FB-PS

1 tj45 478, lediglich eine Ausbeute von 1,8 % erhalten

wirdv^J ■··;_■"_■■■' · __ '..

Die Erfindung soll durch folgende Beispiele erläutert werden: .

Beispiel 1

Herstellung des Ausgangstoffes 3-PrQpionylbenzophenons (V)

In einem 500 ml-Kolben werden 54 g CuCN, 106,5 g 3-Eropiophenou und 75 ml Dimethylformamid bei 155° bis 170⁰C gerührt. Nach 6 Stunden wird das Reaktionsgetaisch in eine Lösung von 200 g FeClj.6 H₃O in 300 ml Wasser angesäuert mit 50 ml cone. HCl geschüttet und 20 Minuten bei 60° bis 70⁰C gerührt. Es wird mit 4x200 ml Toluol extrahiert und die vereinigten Extrakte mit 125 nl 2096 Vol. AoI. HCl, 125.ml Wasser und 125 ml 10% (Gew./Gew.= 1g/100g) NaOH gewaschen. Es wird über IfegSO^ getrocknet und endlich zur Trockne eingedampft. Ausbeuten: 62,3 g (78,3% der Theorie) 3-Cyanopropiophenon (II), Schmp. : 47° bis 51⁰C. ...

50 g des erhaltenen Nitrils werden in 539 ml einer Mischung aus Sthanol/Wasser (Vol. 1:1) gelöst und unter

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Rühren mit 36,6 g KOH versetzt. Nach 24-stundigem Rückfluss bei 82°C wird zur Trockne eingedampft, in 900 ml Wasser gelöst, 15 Minuten mit 5 g Aktivkohle gerührt und nach den Abscheiden der Kohle durch Zugabe von 5 % Vol./Vol. HCl bis zum pH-Wert von 1 gefällt. Nach Filtrieren und Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 50⁰C werden 42,1 g (75»2 %) 3-Carboxypropiophenon (III) mit einem Schmp. von 119° bis 124°C erhalten.

Die Suspension von 40 g 3-Carboxypropiophenon in 150 ml CCl^ wird mit 4,68 g PCIc versetzt und auf 40⁰C erwärmt. Nach 30 Minuten werden CCl^ und POCl, verdampft und der Bückstand in eine Destillationsapparatur eingetragen. Die Hauptfraktion destilliert bei 125° bis 133°C/O,5 mm Hg über. Es werden 28,1 g 3-Propionylbenzoylchlorid (IV) mit einem Schmp. von 73° bis 76°C, gewonnen. Die Ausbeute beträgt 63,6 %.

27 g 3-Propionylbenzoylchlorid werden in 50 ml Benzol gelöst und der Suspension von 36,7 g A1C1, (pulverisiert, wasserfrei) in 120 ml Benzol zugetropft. Es wird achtgegeben, dass die Temperatur den Bereich von 0 bis -5°C nicht überschreitet. Nach beendetem Zutropfen wird das Eeaktionsgemisch auf 80°C erwärmt, nach einer Stunde abgekühlt und auf 500 g Eis, angesäuert mit 50 ml cone. HCl,, hydrolysiert. Nach 2-stundigem Rühren werden die Schichten getrennt, die organische Schicht mit 50 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO^, getrocknet und verdampft. Es werden 31,5 g (96,3 %) des obigen 3-Propionylbenzophenon (V) gewonnen. Der Schmp. der Substanz beträgt nach der Auskristallisierung 28 bis 35⁰C.

Analyse; I₅ : N.M.R. .(CDCU/TMS)
^(CH₃) : 6,90 (q)
₂CH₅) : 8,78 (t)
<Γ(9Η) : 1,50 bis 2,60 (m).

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Beispiel 2 (erfindungsgemässes Verfahren)

ίη einem 100-ml-Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer und Rückflüsskühler, werden 9,0 g Tl(NO,). 3H₂O in 30 ml Trimethylortoformiat und Methanol in einem Verhältnis von Λ;1 gelöst und mit einer Lösung von 4,76 g 3-I*Fopionyrb@n3ophenon in derselben Menge des Lösungsmittels versetzt. Unter Rühren wird bis zum Rückfluss (etwa 6Q°C) erhitzt, nach 3 Stunden abgekühlt und das abgeschiedene TINO, abfiltriert. Das Piltrat wird mit I50 ml Wasser verdünnt, über Na₂SO^ getrocknet, filtriert und eingedampft.

Ausbeute: 5,0 g (93,3 %) eines hellgelben Produttes mit einem Gehalt von 91% (GG) und 9 ppm Tl (Atomabsorption).

Die Substanz (VI) kann auch mittels des Tl(NO^)^/K~10 Reagens (E.C.Taylor, C.S.Chiang, A.Mc Killop, J.F. White, JACS, 98, 6750 (1976))gewonnen werden, indem man in einem 5OO ml-Kolben eine Lösung von 10 g 3-Propionylbenzophenon in 17Ο g CCl^ mit 72 g Thalliumnitrat(III),auf Montmorilloniterde (K-10) adsorbiert, bei Rückflusstemperatur (76⁰C) rührt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsmittel abfiltriert, das Piltrat zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und zur Trockne eingedampft. Es werden 10,3 g (91,5 %) des öligen, intensiv gelben Methyl-2-(3-benzoylphenyl)-propionats (IV) erhalten. Gehalt: 90 % (GC), Gehalt an Tl : 0 ppm (Atomabsorption).

!*0 g des gewonnenen Esters(VI) werden in 53 ml einer Mischung aus Methanol/Wasser (10:1) gelöst, unter Rühren mit 3,26 g KOH versetzt und zu Rückfluss (65 bis 70°C) erhitzt. Nach 2 Stunden wird bis zur !Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, mit 25 öl Äther.extrahiert und die wässerige Schicht mit

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5 % Vol.AoI. HCl bis zum pH-Wert von 1 angesäuert. Das harzige Produkt wird mit 2 χ 40 ml Äther extrahiert, mit 30 ml Wasser gewaschen und über NapSO^ getrocknet. Hach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 3,8 g (80,2 % der !Theorie) eines harzartigen Produktes, welches nach 24 Stunden auskristallisiert (Schmp. bis 93,5⁰C). Es wird aus Acetonitril umkristallisiert (1,3 ml/g) und es werden 3,04 g (80 %) 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (VII) mit einem Schmp. von 92,5 bis 95⁰C, erhalten; es gibt keine Thalliumspuren (Atomabsorption), jedoch Spuren von Verunreinigungen (TLC).

Gehalt: 99,7 % (titrimetrisch)

Analyse: 1_H: HMH (CDGWTMS)

^(-CHj) : 8,40 ppm (d) ^(-CH-) : 6,05 (q) ^ H) : 2,70 (m) : 0,5 (s).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE

Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl) propionsäure der Formel

CHCOOH CH,

VII

und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

a) 3-Propionylbenzophenon der Formel

OC

mit einem Thallium (IH)-SaIz in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und

b) den gewonnenen Ester der allgemeinen Formel

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H-COOR

VI

. in welcher E für ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und anschliessencL die Verbindung der Pormel VII nötigenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze tiberfährt.
2. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, dass als Thallium(III)-Salz Thallium(IH)-Nitrat verwendet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, dass man bis zur Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches erhitzt.
4. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel im Überschuss verwendet wird. ■
5. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet,

dass als Lösungsmittel Tri-C^^-Alkyl-ortoformiat, welches bis zu 50 Gew. % eines C^_^~Alkanols enthalten kann, verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1a), dadurch gekennzeichnet, dass das Thallium( IH)-SaIz, auf einem geeigneten Träger gebunden, verwendet wird, während als Lösungsmittel ein inertes organisches Lösungsmittel aus der Gruppe von Hexan, I^ridin und Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.

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ORIGINAL /NSPECTED

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7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet; dass als Träger eine saure Montmorilloniterde verwendet wird·