DD144910A5 - Verfahren zur herstellung von 2-(3-benzoylphenyl)-propionsaeure - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, welche Verbindungen mit bedeutenden antiinflammatorischen Eigenschaften sind.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure und deren pharmakologische Eigenschaften wurden das erstemal in der FK-PS 1 546 478 beschrieben. In dieser Schrift sowie in deren erstem Zusatz Hr. 94930 wurden auch zwei Synthesewege, gemäß dem folgenden Schema, beschrieben: a)

HOOC

ClOC

CH₂CIT

CH-COOH CH₃

Berlin,d.2O.rwi979 55 934 18

Im Schema bedeutet Hal ein Halogenatom (Chlor oder Brom), und R bedeutet einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen,

CH-COOH

CH₃

CH-COOH CH₃

CH-COOH CH₃

Das Ausgangsamin ist nach dem Verfahren von 3?· Nerdel und L. Fischer, Ber. 87,217 (1954) zugänglich.

Das Syntheseverfahren der 2~(3~Benzoylphenyl)~propionsäure gemäß dem zitierten Patent ist siebenstufig, und die gesamte Ausbeute beträgt 1,8 %.

Der aweite Weg gemäß der FE-PS 2 163 875 ist kürzer und verläuft gemäß dem folgenden Reaktionsschema:

214400 - 3 -

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HOOC

ClOO

Das Ausgangsnitril wird durch, die Kondensierung von Propio— nitril mittels 2«Ghlorbenzoesäure gemäB dem Verfahren von E.E. Biehl, J. Org. Chem. 31_f 602 (1966) hergestellt, jedoch ist dessen Synthese praktisch auf den Labormaßstab eingeschränkt; die industrielle Produktion des AusgangsmitteIs und somit die Synthese der 2-(3-Benzoylphenyl)-propionsäure gemäß dem zitierten Patent scheinen kaum möglich zu sein. Schon ein geringfügiges überschreiten der vom Autor angeführten Einwaage führt zu Verharzungen und AusbeuteVerlusten sowie Ee inhe itse inbußen· Das Arbeiten in flüssigem Ammoniak bei «40 ⁰C und das Hinzufügen von Metallnatrium unter Bildung von Natriumamid erfordert große Kapazitäten der Kühlanlagen und einen entsprechenden Apparaturaufwand.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen einfachen, wirtschaftlichen und industriell anwendbaren Verfahrens zur Herstellung von 2-(3~Benzoylphenyl)«propionsäure, mit dem wesentlich höhere Ausbeuten erzielt werden können»

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Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ausgangsko ponenten für die Herstellung von 2-(3-Benzoy!phenyl)-propionsäure aufzufinden.

Erfindungsgemäß wurde nun ein neuer und weniger aufwendiger Weg zur Herstellung von 2-(3-Benzoy!phenyl)—propionsäure, ausgehend vom 3-Propionylbenzophenon, welcher ein neuer Stoff ist, gefunden. Dessen Synthese kann gemäß dem folgenden Reaktionsschema verlaufen:

COC₂H₅

CuCH DKP

II

COC₂H₅

1.0H"

2.H"¹

HOOC

III

ClOC

IV

COC₂H₅

Benzol^ AlCl-,

COG₂H₅

$!4400 -5.

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Als Ausgangsstoff zur Herstellung der neuen Verbindung 3-Propionyl-benzophenon dient das 3-Brompropiophenon (J. Org. Ghem. 23, 1412 1958).

Das neue Verfahren zur Herstellung von 2-(3-Benzoy!phenyl)· propionsäure der Formel

VII

wird erfindungsgemäß derart ausgeführt, daß man

a) das 3-'i'£C'pionylbenzophenon der oben angeführten Formel (V) mit einem Thallium(III)-Salz in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und

b) den gewonnenen Ester der allgemeinen Formel

CH-COOR CH₃

VI

in welcher E für ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, in das Endprodukt, d. h· die 2-(3-Benzoy!phenyl)·* propionsäure (VII), hydrolysiert. Nötigenfalls wird die erhaltene Säure der Forme! (VII) in deren pharmazeutisch annehmbare Salze, entweder Metallsalze oder in Additions-* salze von stickstoffhaltigen Basen, überführt.

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Als Thallium(III)-»Salz wird vorzugsweise Tl(III)~Nitrat verwendet;.

Als Lösungsmittel kommt ein Tri-C'^^-alkyl-orthoformiat, gegebenenfalls mit bis zu 50 Gew.~% eines C^^-Alkanols vermisoht, in Betracht.

Die Reaktion dauert 0,5 bis 6 Stunden, man kann sie jedoch beschleunigen, indem man das Thallium(III)--Salz vorher auf einen geeigneten Träger, wie eine saure Montmorilloniterde fixiert und ein Lösungsmittel aus der Gruppe, welche vorzugsweise aus Hexan, Pyridin und Tetrachlorkohlenstoff besteht, wählt« In diesem Fall dauert die Umsetzung 5 Minuten bis 2 Stunden·

Die Umsetzung mit dem Tl(III)-SaIz ist im Temperaturbereich von 0 ⁰C bis zum Rückfluß des Reaktionsgemisches ausführbar^ wobei der Rückflußtemperatur der Vorzug gegeben wird«

Die Hydrolyse des Esters (VI) wird auf übliche Weise entwe-· der mit einer starken Base oder einer starken Säure, vorzugsweise bei mäßig erhöhter Temperatur, z· B· bei 20 bis 80 °0, ausgeführt. Bei dieser Temperatur ist die Reaktion in 5 Stunden beendet·

Am vorteilhaftesten verläuft diese Reaktion derart, daß das Produkt (YI) bei Rückflußtemperatur (65 bis 70 ⁰C) in einem Gemisch aus Methanol/Wasser, in Anwesenheit einer Base, z. B· Natron- oder Kalilauge, oder in Anwesenheit einer Säure, z. B· Schwefelsäure, erhitzt wird· Bei dieser Temperatur ist die Reaktion in zwei Standen beendet*

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Die rohe 2~(3-Benzoylphenyl)-propionsäure (VII), erhalten in der Form eines gefärbten Öls, wird auf übliche Weise gereinigt, z. B. mittels Umkristallisierung aus Acetonitril oder einem Gemisch aus Petroläther/Benzol, Aceton/Wasser bzw. Äthanol/Wasser.

Die Reaktion des Thalliumnitrat-Trihydrats mit Trimethylorthoformiat führt zur Abspaltung des Hydratwassers, wobei als Keakt ions mittel das wasserfreie Thalliumnitrat und das Methanol, adsorbiert auf der Oberfläche der saueren Montmorilloniterde, wirken.

Das Verfahren der oxydativen Umlagerung über die Oxythallie«* rungsreäktion mittels Thalliumnitrat auf einer Trägererde ist zwar bekannt (S_eC. Taylor, CS, Chiang, A. Mc Eillop, JoF. White, JAGS. 98, 6750, 1976 und J.A. Walker, M.D. Plllal, Tetrahedron Letters, 42, >3707, 1977), dedoch ist diese Section lediglich für Acetophenon, Propionphenon und einige p-Alkyl— oder Halogen-substituierte Phenylalkylketone beschriebene

Bei unseren Versuchen der Oxythallierung von 3-benzophenon, einer Verbindung mit zwei Carbonylgruppen im Molekül, wurde überraschenderweise gefunden, daß die Oxythallierung selektiv nur auf der Propionylgruppe stattfindet, während die Carbonylgruppe (welche in Λ -Stellung kein Wasserstoffatom aufweist) der Benzophenonhälfte des Moleküls nicht reagiert. Die Oxythallierung der Verbindungen mit zwei oder mehr· Carbonylgruppen im Eern stellt eine Neuheit und Erweiterung des Verfahrens, welches in der oben zitierten Literatur beschrieben wurde, dar·

4.400 - B - Berlin,d.20.11.1979 - 55 934 18

Die Ausbeute der Oxythallierung des 3~Propionylbenzophenons ist praktisch quantitativ (98 %)·

Die erfindungsgemäße Reaktion der Oxythallierung des 3«.Propionylbenzophehons mittels Thalliumnitrat auf einem Träger (saurer Montmorilloniterde) ist dem analogen Verfah« ren, welches mittels Thalliumnitrat-trihydrat in methanolischer Lösung ausgeführt wird, vorzuziehen, weil bei dem letzteren noch Thalliumreste im Endprodukt verbleiben (Atomabsorption: 9 ppm Thallium), während bei der Anwendung des Trägers keine Thalliumreste im Endprodukt zu finden sind (Atomabsorption: 0 ppm Thallium).

Das erfindungsgemäße Verfahren ergibt bei der Synthese der 2-(3~Benzoylphenyl)-propionsäure eine Gesamtausbeute von 21 %, während beim Verfahren, beschrieben in der PR-PS 1 546 478, lediglich eine Ausbeute von 1,8 % erhalten wird·

Ausführungsbeispiel

Die Erfindung soll durch folgende Beispiele erläutert werden:

Beispiel 1

Herstellung des Ausgangsstoffes 3-Bropionylbenzophenons (V)

In einem 500-ml-Kolben werden 54 g CuCN, 106,5 g 3-Propiophenon und 75 ml Dimethylformamid bei I55 bis I70 ⁰C gerührt. Hach 6 Stunden wird das Reaktionsgemisch in eine Lösung von 200 g EeCl.. . 6H_P0 in 300 ml Wasser, angesäuert mit 50 ml cone, HCl, geschüttet und 20 Minuten bei 60 bis 7.0 ⁰C gerührt. Es wird mit 4 χ 200 ml Toluol extrahiert »and

2 t 4 40 0 -9- Berlin,d.20.11.1Q79

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die vereinigten Extrakte mit 125 ml 20 % VoI./VoI. HCl, 125 ml Wasser und 125 ml 10 % (Gew./Gew. = 1 g/100 g) NaOH gewaschen. Es wird über Na₂SO^ getrocknet und endlich zur Trockne eingedampft. Ausbeuten: 62,3 g (78,3 % der Theorie) 3-Cyanopropiophenon (II), Schmp.: 47 bis 5I ⁰O.

50 g des erhaltenen Nitrils werden in 539 nil einer Mischung aus Äthanol/Wasser (VoI₀ 1:1) gelöst und unter Rühren mit 35,6 g KOH versetzt. Nach 24stündigem Rückfluß bei 82 ⁰C wird zur Trockne eingedampft, in 900 ml Wasser gelöst, 15 Minuten mit 5 g Aktivkohle gerührt und nach dem Abscheiden der Kohle durch Zugabe von 5 % VoI»/Vol. HCl bis zum pH-Wert von 1 gefällt. Nach Filtrieren und Trocknen im Vakuumtrockenschrank bei 50 ⁰C werden 42,1 g (75,2 %) 3~Carboxypropiophenon (III) mit einem Schmp. von II9 bis 124 °0 erhalten.

Die Suspension von 40 g 3~Carboxypropiophenon in 150 ml CCI4 wird mit 4,68 g PCl₅ versetzt und auf 40 ⁰C erwärmt. Nach 30 Minuten werden CCl₂, und POCIo verdampft und der Bückstand in eine Destillationsapparatur eingetragen. Die Hauptfraktion destilliert bei 125 bis I33 °C/0,5 mm Hg über. Es werden 28,1 g 3-Propionylbenzoylchlorid (IV) mit einem Schmpo von 73 bis 76 ⁰C gewonnen. Die Ausbeute beträgt 63»6 %.

27 g 3-Propionylbenzoylchlorid werden in 50 ml Benzol gelöst und der Suspension von 36·»7 S AlCl^ (pulverisiert, wasserfrei) in 120 ml Benzol zugetropft. Es wird achtgegeben, daß die Temperatur den Bereich von 0 bis -5 ⁰C nicht überschreitet. Nach beendetem Zutropfen wird das Reaktionsgemisch auf 80 ⁰C erwärmt, nach einer Stunde abgekühlt und auf 500 g Eis,

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angesäuert mit 50 ml cono· HCl, hydrolysiert« Nach 2stündigem Rühren werden die Schichten getrennt, wird die organische Schicht mit 50 ml Wasser gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und verdampft· Es werden 31,5 g (96,3 %) des. obigen 3—Bropionylbenzophenon (Y) gewonnen. Der Schmp. der Substanz beträgt nach der Auskristallisierung 28 bis 35 ⁰O*

Analyse: 1_H : N.M.E· (CDCWTMS)

J-(~COCH₂CH₃) : 6,90 Cq) '

cf(-COCH₂CH₃) : 8,78 (t)

cT(9H) : 1,50 bis 2,60 (m)_e

Beispiel 2

(erfindungsgemäßes Verfahren)

In einem lOO-ml-Kolben, versehen mit einem Rührer, Thermometer und Rückflußkühler, werden 9,0 g 'Tl(UO₃). 3H₂O in 30 ml Trimethylorthoformiat und Methanol in einem Verhältnis von 1:1 gelöst und mit einer Lösung von 4,76 g 3-Propionylbenaophenon in derselben Menge des Lösungsmittels ver«» setzt«, Unter Rühren wird bis zum Rückfluß (etwa 60 ⁰C) erhitzt, nach 3 Stunden abgekühlt und das abgeschiedene TlKO₃ abfiltriert. Das Filtrat wird mit I50 ml Wasser verdünnt, über ITa₂SO^ getrocknet, filtriert und eingedampft.

Ausbeute: 5,0 g (93,3 %) eines hellgelben Produktes mit einem Gehalt von 91 % (GC) und 9 ppm Tl (Atomabsorption),

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Die Substanz (VI) kann auch mittels des Tl(NOO-,/K-10 Reagens (E.C_β Taylor, CS, Chiang, A. Mc Klllop, J.*¹. White, JACS, 98, 6750 (1976)) gewonnen werden, indem man in einem 500-ml-Kolben eine Lösung von 10 g 3-Propionylbenzophenon in 170 g CCl₄ mit 72 g Thalliumnitrat(III), auf Montmorilloniterde (K-10) adsorbiert, bei Rückflußtemperatur (76 ⁰C) rührt. Nach einer Stunde wird das Reaktionsmittel abfiltriert, das Filtrat zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Ή&2^0^ getrocknet und zur Trockne eingedampft· Es werden 10,3 S (91t5 %) des öligen, intensiv gelben Methyl-2-(3~ benzoylphenyl)-propionats (IV) erhalten. Gehalt: 90 % (GC), Gehalt an Tl : 0 ppm (Atomabsorption).

5jO g des gewonnenen Esters (VI) werden in 53 ml einer Mischung aus Methanol/Wasser (10 : 1) gelöst, unter Rühren mit 3,26 g KOH versetzt und bis zum Rückfluß (65 bis 70 ⁰C) erhitzt» Nach 2 Stunden wird bis zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 50 ml Wasser gelöst, mit 25 ml Äther extrahiert und die wäßrige Schicht mit 5 % Vol./Vol. HCl bis zum pH—Wert von 1 angesäuert. Das harzige Produkt wird mit 2 χ 40 ml Äther extrahiert, mit 30 ml Wasser gewaschen und über ITa₂SO^ getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleiben 3,8 g (80,2 % der Theorie) eines harzartigen Produktes, welches nach 2A Stunden auskristallisiert (Schmp· 89 bis 93,5 ⁰C). Es wird aus Acetonitril umkristallisiert (1,3 ml/g), und es werden 3,04 g (80 %) 2-(3-Benzoylphenyl)·» propionsäure (VII) mit einem Schmp. von 92,5 bis 95 ⁰C, erhalten; es gibt keine Thalliumspuren (Atomabsorption). jedoch Spuren von Verunreinigungen (TLC),

14 400 -12- Berlin,d.20.11.1979

55 93^

Gehalt: 99,7 % (titrimetrisch)

Analyse: 1_fl : NMR (CDCWTMS) (TC-CH₃) : 8,40 ppm (d) (TC-GH-) ί 6,05 Cq) cf(9H) : 2,70 (m) ifC-OH) : 0,5 Cs).

Claims (2)

1. 2 1 4 400

   Berlin,d.20.11.1979 55 934- 18

   Erf indungs anspruch,

   1. Verfahren zur Herstellung von 2—(3-Benzoylphenyl)-propionsäure der Formel

   HCOOH

   VII

   und deren pharmazeutisch annehmbaren Salzen, gekennzeichnet dadurch, daß man _# a) 3-3?ropionylbenzophenon der Formel

   COC₂H₅

   mit einem Thallium(III)-Salz in einem geeigneten Lösungsmittel behandelt und

   b) den gewonnenen Ester der allgemeinen Formel

   CH-COOR

   VI

   4-4Q0 -14- Berlin,d.20.11.1979

   35 934 18

   in ν welcher E für ein Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen steht, hydrolysiert und anschließend die Verbindung der Formel VII nötigenfalls in ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze überführt.

   2* Verfahren nach Punkt 1a), gekennzeichnet dadurch, daß als (Dhalliuia(III)-Salz Thallium(III)-Nitrat verwendet wird.
2. 3. Verfahren nach Punkt 1a), gekennzeichnet dadurch, daß man bis sur Eückflußtemperatur des Eeaktionsgemisches erhitzt»

   4« Verfahren nach Punkt 1a), gekennzeichnet dadurch, daß das Lösungsmittel im Überschuß verwendet wird.

   5e Verfahren nach Punkt 1a), gekennzeichnet dadurch, daß als Lösungsmittel Tri-C. ^-Alkyl-orthoformiat, welches bis zu 50 Gew.-% eines C ,,^-Alkanols enthalten kann, verwendet wird.

   Verfahren nach Punkt Ia)₅ gekennzeichnet dadurch_s daß das Thallium(IIl)-Sala, auf einem geeigneten Träger gebunden, verwendet wird, während als Lösungsmittel ein inertes ox*ganisches Lösungsmittel aus der Gruppe von Hexan, Pyridin und Tetrachlorkohlenstoff verwendet wird.

   7» Verfahren nach Punkt 6, gekennzeichnet dadurch, daß als Träger eine saure Montmorilloniterde verwendet wird.