DE2613701C2 - - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft ein tricyclisches Lacton-cyanepoxid der Formel

in Form einer optisch aktiven Verbindung oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ∼ die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellt.

Sämtliche Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7- [(2β-Octyl)cyclopent-1α-yl]heptansäure.

Prostaglandin E₂, "PGE₂" besitzt folgende Formel:

und Prostaglandin F_2a , "PGF_2α " die Formel:

Obige Prostaglandinformeln weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Jede Formel gibt ein Molekül der speziellen optisch aktiven Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben wie zum Beispiel Vesikulärdrüsen von Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samenplasma, oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreaktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe zum Beispiel Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweise). Das Spiegelbild jeder Formel gibt ein Molekül des anderen Enantiomeren dieses Prostaglandins wieder. Die racemische Form des Prostaglandins besteht aus der gleichen Anzahl beider Moleküle, wobei das eine der obigen Formel und das andere dem Spiegelbild dieser Formel entspricht. Zur Beschreibung eines racemischen Prostaglandins benötigt man daher beide Formeln. Bezüglich der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Natur 212, 38 (1966) verwiesen.

In obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in α-Konfiguration, das heißt unterhalb der Ebene des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in β-Konfiguration, das heißt oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. In obigen Formeln liegt die Bindung der Hydroxylgruppe an das Kohlenstoffatom 15 in α-Konfiguration vor, wie durch die gestrichelte Linie angezeigt. In den folgenden Formeln wird diese Konvention auch auf Zwischenprodukte angewandt, die Hydroxylsubstitution in der entsprechenden Stellung der Seitenkette besitzen. Eine Wellenlinie ∼ bezeichnet die Bindung an das Kohlenstoffatom 15 in α- oder β-Konfiguration.

Die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Prostaglandine und deren Alkylester sind für verschiedene pharmakologische Zwecke brauchbar. Bezüglich PGF_2α wird auf Bergstrom et. al., Pharmacol., Rev. 20, 1 (1968) und dortigen Literaturnachweis, Wiqvist et al., The Lancet, 889 (1970) und Karim et al., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth., 76, 769 (1969) verwiesen. Bezüglich der anderen Prostaglandine wird beispielsweise Ramwell et al., Nature 221, 1251 (1969) genannt.

Kürzlich wurde über die Herstellung eines als Zwischenprodukt dienenden bicyclischen Lactonketons der Formel

worin R₄ den Acetylrest bedeutet, durch E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) berichtet, und später wurde die optisch aktive Form durch E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben. Die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in racemisches (dl) oder optisch aktives PGE₂ und PGF_2α wurde ebenfalls in obigen Publikationen offenbart. Bezüglich der Verbindung, bei welcher R₄ den Benzoylrest bedeutet, wird die US-PS 37 78 450 genannt.

Von verwandten Verbindungen der Formel

worin R₄ den Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet, wurden folgende offenbart:

• (1) solche, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0 bis 3 Fluoratome substituiert sein kann, in der DE-OS 24 06 287, Derwent Farmdoc 60337V;
• (2) solche, worin G einen Rest bedeutet, worin R₅ und R₆ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellen, unter der Maßgabe, daß mindestens einer der Reste R₅ und R₆ kein Wasserstoff ist, in der DE-OS 22 17 044, Derwent Farmdoc 71483T;
• (3) solche, worin G den Rest bedeutet, worin C _n H_2n einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen -CFR₇- und der endständigen Methylgruppe und R₇ Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Fluor darstellen, in der NL-PA 73 05 817, Derwent Farmdoc 69717U; und
• (4) solche, worin G einen Rest darstellt, worin R₈ und R₉ Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest -OR₁₀, worin R₁₀ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, und s die Zahl 0, 1, 2 oder 3 bedeuten, unter der Maßgabe, daß nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, in der NL-PA 73 06 462, Derwent Farmdoc 73279U.

Ferner ist eine Verbindung der Formel

beschrieben, worin Ac einen Acylrest, nämlich den Acetyl- oder p-Phenylbenzoylrest, X einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls als Substituent oder Substituenten 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen trägt, und R₁₁ einen Aryl- oder Thienylrest, der unsubstituiert oder durch Halogen, Nitrogruppen, Alkyl-, Halogenalkyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, in der NL-PA 72 09 817, Derwent Farmdoc 5789U.

Eine ähnliche offenbarte Verbindung ist diejenige der Formel

worin THP den Tetrahydropyranylrest bedeutet und die zur Synthese von PGF_3α geeignet ist (siehe E. J. Corey et al. J. Am. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)).

Ziel vorliegender Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Zwischenproduktes zur technischen Herstellung von Prostaglandinen in wesentlichen Mengen, von hoher Reinheit und zu vernünftigem Preis.

Das erfindungsgemäße tricyclische Lacton-cyanepoxid der Formel

in Form einer optisch aktiven Verbindung oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ∼ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, läßt sich herstellen, indem man

a) von einem tricyclischen Lactonaldehyd der Formel

oder einem Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren ausgeht, worin ∼ vorstehende Bedeutung hat, und den Aldehyd mit einem Nitril der Formel

umsetzt, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei die 2 Halogene gleich oder verschieden sind. Die erfindungsgemäße Verbindung läßt sich zu einem optisch aktiven bicyclischen Lactonketon der Formel

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren weiterverarbeiten, indem man sie mit Ameisensäure umsetzt unter Bildung eines optisch aktiven Cyanhydrin-Monoformiats der Formel

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, wobei L₁ entweder

bedeutet, und
(c) das Produkt aus Stufe (b) in das bicyclische Lactonketon umwandelt, indem man
(d) Cyanwasserstoffsäure entfernt durch Dehydrocyanierung unter Umwandlung des Rests

und
(e) die Formalgruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt, wobei die Stufen (d) und (e) sowohl in der Reihenfolge (d)-(e) wie (e)-(d) ausgeführt werden können.

Das vorstehend beschriebene Verfahren führt über das erfindungsgemäße Zwischenprodukt zu dem bicyclischen Lactonketon V, das zur Herstellung von Prostaglandinen oder Prostaglandin- Analoga mit pharmakologischer Wirkung geeignet ist.

Das bicyclische Lactonketon wird bevorzugt, weil es besonders nützlich ist zur Herstellung von Prostaglandinen oder Prostaglandin- Analoga mit besonders erwünschter spezifischer biologischer Reaktion, Wirkkraft oder Wirkungsdauer oder mit vorteilhaften Eigenschaften hinsichtlich der Verabreichung auf oralem, sublingualem, intravaginalem, buccalem oder rektalem Weg.

Schema A erläutert die Stufen, über welche das Verfahren geführt wird und mittels welchem diese Verbindungen erhalten werden. In diesem Schema besitzen L₁ und ∼ die vorstehend angegebenen Bedeutungen, das heißt L₁ bedeutet

und ∼ bedeutet die Bindung an den Cyclopropanring in Endo- oder Exo-Konfiguration.

Schema A

Die angegebenen Formeln sollen diejenigen spezifischen Stereoisomeren darstellen, die zu Prostaglandinen oder Prostaglandin- ähnlichen Produkten führen, welche ähnliche pharmakologische Wirkung wie die entsprechenden Prostaglandine aus natürlichen Quellen besitzen. In Schema A zeigen die Formeln spezifische optische Isomere gemäß dieser Übereinkunft. Der Zweckmäßigkeit und Kürze halber soll diese Darstellung der Verfahrensstufen für die optischen aktiven cyclischen Produkte jedoch auch auf die gleichen Verfahrensstufen mit entsprechenden racemischen Zwischenprodukten oder Gemisches enantiomerer Formen der Zwischenprodukte gültig sein.

Schema A zeigt die Stufen, durch welche der tricyclische Lactonaldehyd VI in das bicyclische Lactonketon V überführt wird. Das Ausgangsmaterial VI ist leicht zugänglich, vergleiche die US-PS 38 16 462. Man verwendet dasjenige Isomere, das zu Prostaglandinen mit gleicher Konfiguration wie Prostaglandine aus Säugetiergeweben führt: Zum Beispiel die Endo-Form des Aldehyds VI vom F. 61-64°C, [α] _D -30° (vgl. R.C. Kelly et al., J. Am. Chem. Soc. 95, 2746 (1973)). Man kann sowohl Endo- wie Exo-Form verwenden. In Stufe a wird der Aldehyd VI mit einem Dihalogennitril der Formel

umgesetzt, worin Hal Chlor, Brom oder Jod bedeutet, wobei die beiden Halogenatome gleich oder verschieden sein können, wobei man das erfindungsgemäße tricyclische Lacton-cyanepoxid VII erhält.

Das Dihalogennitril kann nach bekannten Methoden hergestellt werden, zum Beispiel durch Halogenierung eines Nitrils. Durch Bromierung von Heptannitril erhält man zum Beispiel des 2,2-Dibromheptannitril. Ferner kann man einen Dihalogenaldehyd in bekannter Weise in das Dihalogennitril überführen über die Stufen:

Auf diese Weise wird das 2,2-Dibrom-4-phenyl-butanal in 2,2- Dibrom-4-phenylbutyronitril

und 2,2-Dibrom-cis-4-heptenal in 2,2-Dibrom-cis-4-heptennitril

überführt.

In Stufe "a" erfolgt die Umsetzung des Aldehyds VI mit dem Dihalogennitril in Gegenwart eines Reduktionsmittels in einem inerten (aprotischen) Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei etwa 0 bis -15°C. Als Reduktionsmittel eignen sich dreiwertige Phosphorverbindungen einschließlich Phosphine, Phosphite und Phosphortriamide. Besonders geeignet ist Hexamethylphosphortriamid [(CH₃)₂N]₃P. Auch bestimmte Metalle oder Metallverbindungen sind brauchbar einschließlich Magnesium, Strontium, Barium, Calcium und Zink. Dihalogennitril und Reduktionsmittel werden in schwachem Überschuß von 5 bis 10% über die theoretische Menge des Aldehyds VI eingesetzt.

In Stufe "b" wird das erfindungsgemäße Cyanepoxid VII in im wesentlichen wasserfreier Ameisensäure bei etwa 25°C solvolysiert. Zweckmäßig wird die Ameisensäure wasserfrei gemacht, indem man sie vor der Verwendung mit Acetanhydrid in Berührung bringt.

Man kann ein inertes Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Benzol oder Diäthyläther verwenden.

Das Produkt der Stufe "b" wird entweder über die Stufen c-d oder e-f in das Keton V umgewandelt. In Stufe "c" wird Cyanwasserstoffsäure durch Dehydrocyanierung entfernt, wobei man eine Base wie zum Beispiel ein Alkalimetallcarbonat, -hydroxid oder -alkoxid und vorzugsweise Kaliumcarbonat bei etwa 25°C entweder in Wasser oder in einem inerten flüssigen Medium wie Tetrahydrofuran oder Benzol verwendet. In Stufe "d" wird das Monoformiat unter sauren oder basischen Bedingungen hydrolysiert, wobei man wäßrige Mineralsäuren oder Sulfonsäuren verwendet, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, oder wäßrige schwache Basen wie Alkalimetallcarbonate, -bicarbonate oder -phosphate und vorzugsweise Natrium- oder Kaliumbicarbonat, zusammen mit einem niederen Alkanol, das die Löslichkeit verbessert. Für diese Hydrolyse eignet sich ein Temperaturbereich von 10 bis 50°C, die bevorzugte Temperatur beträgt etwa 25°C.

In Stufe "e" geht der Dehydrocyanierung eine Hydrolyse des Monoformiats voran, und für diese Hydrolyse werden saure Bedingungen verwendet wie wäßrige Mineralsäuren oder Sulfonsäuren, vorzugsweise p-Toluolsulfonsäure, bei etwa 10 bis 50°C und vorzugsweise bei etwa 25°C. Schließlich erfolgt in Stufe "f" die Dehydrocyanierung wie in Stufe "c", zum Beispiel mit Kaliumcarbonat in Tetrahydrofuran oder Benzol oder deren Gemischen bei etwa 25°C.

In den Verfahren des Schemas A werden die Zwischenprodukte von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen gemäß vorliegend beschriebenen Methoden oder in bekannter Weise abgesondert, wobei diese Methoden Verteilungsextraktion, fraktionierte Kristallisierung und Silikagel- Säulenchromatographie umfassen. Zweckmäßigerweise wird das Produkt einer Zwischenstufe im allgemeinen direkt ohne Isolierung oder Reinigung weiterverwendet.

Das erfindungsgemäße Zwischenprodukt VII sowie die Produkte VIII und X werden als verschiedene Diastereomere oder Gemische davon erhalten. Diese können zwar in bekannter Weise voneinander getrennt werden, zum Beispiel durch Silikagelchromatographie, jedoch ist eine derartige Trennung im allgemeinen für die Zwecke des Verfahrens nicht erforderlich, da sämtliche dieser Diastereomeren für die beabsichtigten Zwecke brauchbar sind. Aus optisch aktivem Aldehyd VI erhält man das Produkt V gemäß Schema A in optisch aktiver Form. Aus racemischem Aldehyd VI wird ebenso als Produkt V ein racemisches Gemisch erhalten.

In dem Verfahren des Schemas A sind die Produkte optisch aktiv, falls man von optisch aktivem Aldehyd VI ausgeht, oder racemisch, falls man von racemischem Aldehyd VI ausgeht.

Der Zweckmäßigkeit halber wird bei racemischen Zwischenprodukten oder Produkten im Namen "racemisch" ("rac" oder "dl") vorangestellt. Fehlt diese Vorsilbe, so handelt es sich um eine optisch aktive Verbindung.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 257 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Chloroformlösungen verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 aufgenommen, unter Verwendung von Deutorochloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts). Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Varian Modell MAT CH7 oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 70 ev) aufgenommen.

Unter der Bezeichnung "Silikagelchromatographie" wird die Eluierung, das Auffangen von Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäß Dünnschichtchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

Skellysolve B ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Beispiel 1 2,2-Dibromheptannitril

14 ml Brom werden zu 26,64 g Heptannitril CH₃(CH₂)₅CN bei 16 bis 38°C zugegeben, dann werden in 4 Portionen 3,75 ml Phosphortribromid zugesetzt. Das Gemisch wird 45 Minuten auf 60 bis 80°C erwärmt. Im Verlauf von 10 Minuten werden weitere 24 ml Brom zugesetzt. Die Temperatur des Heizbades wird erhöht, so daß die Reaktionstemperatur etwa 30 Minuten lang 88°C beträgt. Das Gemisch wird abgekühlt und mit einem Gemisch aus kalter 9%iger Natriumsulfitlösung und Skellysolve B geschüttelt. Die organische Phase wird mit 20%iger wäßriger Sulfatlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Bei der Destillation erhält man 36,47 g der Titelverbindung vom Kp 52 bis 57°C.

Beispiel 2 Tricyclisches Lacton-cyanepoxid (Formel VII, ∼ = endo)

Vergleiche Schema A, Stufe "a". Das tricyclische Latoncyanepoxid VII, das heißt 6-endo-(3-Cyan-3-pentyl-2-oxiranyl)- 3-exo-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2-exo-essigsäure-γ-lacton, wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 4,0 g der endo- Form des tricyclischen Lactonaldehyds VI (siehe US-PS 38 16 462) 7,75 g 2,2-Dibromheptannitril (siehe Beispiel 1) und 35 ml Tetrahydrofuran wird auf -15°C abgekühlt, dann werden 5,26 ml Hexamethylphosphortriamid in Portionen von etwa 0,5 ml in Abständen von 5 Minuten zugegeben, wobei die Reaktionstemperatur bei -8 bis -14°C liegt. Das Gemisch wird 2 Stunden bei -10 bis 0°C gerührt. Dann wird das Reaktionsgemisch mit 180 ml Toluol und 30 ml gesättigter Natriumchloridlösung geschüttelt. Die organische Phase wird bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelverbindung der Formel VII als Öl (8,54 g) erhält. R_f 0,42 (Dünnschichtenchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat/Benzol 1 : 4); Peaks im Massenspektrum bei 275, 246 und 217; IR-Absorption bei 2960, 2935, 2862, 2253, 1770, 1460 und 1190 cm^-1; NMR-Peaks bei 4,9, 3,2-2,5, 2,3, 2,0-1,2 und 1,0 w.

Beispiel 3 Bicyclisches Lacton-cyanhydrinmonoformiat (Formel VIII)

Vergleiche Schema A, Stufe "b". Das bicyclische Cyanhydrinmonoformiat VIII, das heißt die Verbindung 2b-(3-Cyan-3- hydroxy-1-octenyl)-3α-(formyloxy)-5α-hydroxy-1α-cyclopentanessigsäure- γ-lacton, wird wie folgt dargestellt: Eine Lösung von 148 mg des Cyanepoxids VII (siehe Beispiel 2) in 0,2 ml Methylenchlorid wird zu einem Gemisch aus 0,95 ml wasserfreier Ameisensäure und 0,05 ml Acetanhydrid, das vorgängig 1/2 Stunde lang gerührt worden war, zugegeben. Das Gemisch wird dann bei etwa 25°C 1 Stunde gerührt, worauf man 2,0 ml Wasser, 0,685 g Natriumcarbonat und 15 ml Äthylacetat zusetzt. Die obere organische Phase wird mit 4,0 ml 1 n-Natriumbicarbonatlösung gewaschen und beide wäßrigen Phasen werden mit weiteren 10 ml Äthylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte werden getrocknet und eingeengt, wobei man 150 mg der Titelverbindung VIII in etwa 80%iger Reinheit erhält. Die weitere Reinigung durch Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Benzol (1 : 4) ergibt 75 mg der Titelverbindung, IR-Absorption bei 3580-3210, 3013, 2960, 2941, 2872, 2263, 1771, 1724, 1182 und 925 cm^-1; NMR-Peaks bei 8,00, 5,45-5,42, 5,25-4,90, 2,46-2,40, 2,40-1,08 und 0,91 δ.

Beispiel 4 Bicyclisches Lactonmonoformiat (Formel IX)

Vergleiche Schema A, Stufe "c". Das bicyclische Lactonmonoformiat IX, das heißt die Verbindung 3α-(Formyloxy)-5α- hydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure- γ-lacton, wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 200 mg des bicyclischen Lacton-cyanhydrinmonoformiats VIII (siehe Beispiel 3) in 4,0 ml Tetrahydrofuran wird mit 200 mg Kaliumcarbonat versetzt und 3 1/2 Stunden bei etwa 25°C gerührt. Das Gemisch wird dann mit 7 ml Benzol verdünnt, filtriert und eingeengt, wobei man 190 mg der Titelverbindung IX in Form eines Öls erhält; IR-Absorption bei 2987, 2937, 1773, 1725, 1671, 1630, 1240 und 1178 cm^-1; NMR-Peaks bei 8,0, 6,6, 6,2, 5,1, 4,7-3,5, 3,5-1,9 und 3,6 w.

Das bicyclische Lactonmonoformiat IX aus Beispiel 4 wird in PGF_2α überführt, indem man (a) mit überschüssigem Zinkborhydrid in Dimethoxyäthan bei etwa 20°C 1/2 Stunde reduziert, (b) die so entstandenen 3-Hydroxy-Epimeren durch Silikagelchromatographie trennt, (c) deformyliert durch Behandlung des 3α-Hydroxy-Epimeren mit Wasser und p-Toluolsulfonsäure in Tetrahydrofuran bei etwa 25 bis 40°C, wobei man das entsprechende bicyclische Lactondiol erhält, und (d) dieses Diol in bekannter Weise [vergleiche E.J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970)] in PGF_2α überführt.

Beispiel 5 Bicyclisches Lactonketon (Formel V)

Vergleiche Schema A, Stufe "d". Das bicyclische Lactonketon V, das heißt die Verbindung 3α, 5α-Dihydroxy-2β-(3-oxotrans- 1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton, wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 0,10 g des bicyclischen Lactonmonoformiats IX (siehe Beispiel 4), 1 ml Tetrahydrofuran, 0,05 ml Wasser und 0,010 g p-Toluolsulfonsäure- monohydrat wird bei etwa 25°C 17 Stunden gerührt. Dann werden 0,05 ml Wasser zugegeben und man rührt bei 40°C noch 7 Stunden. Das Gemisch wird mit Benzol verdünnt und mit verdünnter wäßriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt, wobei man 0,08 g der Titelverbindung vom R_f 0,27 erhält (Dünnschichtchromatogramm an Silikagel in Äthylacetat- Benzol 1 : 1); IR-Absorption bei 3605-3250, 3030, 3000, 2962, 2938, 2852, 1768, 1691, 1626, 1180, 1092 und 993 cm^-1; Peaks im Massenspektrum (Tetramethylsilan-Derivat) bei 338, 323, 295, 281, 267, 248, 239, 221, 166, 145, 99 und 73; NMR- Peaks bei 6,99, 6,17, 4,95, 4,14, 3,25-2,9, 2,83-1,85, 1,76- 1,07 und 0,88 δ.

Das bicyclische Lactonketon V gemäß Beispiel 5 wird in PGF_2α umgewandelt, indem man (a) mit Benzoylchlorid in Pyridin bei etwa 20 bis 40°C benzoyliert unter Bildung des 3α- Benzoxy-5α-hydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure- γ-lactons, (b) das entsprechende bicyclische Lactondiol bildet und (c) dieses in PGF_2α umwandelt, vergleiche die US-PS 37 78 450.

Beispiel 6 Bicyclisches Lacton-cyanhydrin (Formel X)

Vergleiche Schema A, Stufe "e". Das bicyclische Lactoncyanhydrin X, das heißt die Verbindung 2α-(3-Cyan-3-hydroxy- 1-octenyl)-3α,5α-dihydroxy-1α-cyclopentanessigsäure-γ- lacton, wird wie folgt dargestellt: 150 mg des bicyclischen Lactoncyanhydrin-monoformiats VIII (siehe Beispiel 3) werden in 2 ml Aceton, 0,05 ml Wasser und 1 mg p-Toluolsulfonsäure gelöst und das Gemisch wird bei etwa 25°C 19 Stunden gerührt. Dann wird mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt wird getrocknet und eingeengt, wobei man 120 mg der Titelverbindung X als Öl erhält. Peaks im Massenspektrum (Tetramethylsilanderivat) bei 437, 442, 410, 367, 239 und 197; IR-Absorption bei 3600-3150, 3012, 2960, 2941, 2872, 1769, 1460, 1180, 984 und 992 cm^-1; NMR-Peaks bei 5,78, 4,95, 3,90-4,45, 2,51-2,70, 1,14-2,35 und 0,91 w.

Beispiel 7 Bicyclisches Lactonketon (Formel V)

Vergleiche Schema A, Stufen "b", "c" und "d". Das bicyclische Lactonketon V, das heißt die Verbindung 3α,5a- Dihydroxy-2β-(3-oxo-trans-1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure- γ-lacton, wird wie folgt dargestellt:

I. Zunächst wird das bicyclische Lactoncyanhydrin-monoformiat VIII hergestellt. Eine Lösung von 8,54 g des Cyanepoxids VII (siehe Beispiel 2) in 7 ml Methylenchlorid wird zu einem Gemisch aus 44,4 ml wasserfreier Ameisensäure und 1,16 ml Acetanhydrid, das vorgängig 1/2 Stunde gerührt worden war, zugegeben. Dann wird das Reaktionsgemisch bei etwa 25°C 23 Stunden lang gerührt und dann eingeengt. Das resultierende Cyanhydrinmonoformiat wird direkt weiterverwendet.

II. Das Produkt gemäß Teil I wird in 72 ml Tetrahydrofuran aufgenommen und mit 24 ml 10%iger Schwefelsäure unter Rühren bei etwa 25°C 21 Stunden behandelt. Dann werden 2,18 g Natriumcarbonat zugesetzt und das Tetrahydrofuran wird bei vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert und die resultierende Äthylacetatlösung wird mit 60 ml Wasser und dann mit 1n-Natriumbicarbonatlösung rückgewaschen. Die wäßrigen Phasen werden mit Äthylacetat rückgewaschen und sämtliche Äthylacetatextrakte werden vereinigt und mit 1n-Natriumbicarbonatlösung verrührt. Die obere organische Phase wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 7,19 g der Titelverbindung V von etwa 65%iger Reinheit erhält.

Das Produkt V wird entweder durch Silikagelchromatographie oder vorzugsweise durch Flüssig/Flüssig-Extraktion und folgende Kristallisation gereinigt:

III. Eine Lösung von 6,998 g des Ketons V gemäß Teil II in 19 ml Äthylacetat wird einer mehrstufigen Flüssigkeits/ Flüssigkeits-Extraktion unterworfen. Jede Stufe enthält eine untere Phase (412 ml) und eine obere Phase (206 ml) aus einem ins Gleichgewicht gebrachten Gemisch aus Aceton/ Skellysolve B/Wasser 1 : 1 : 1.

Die Verunreinigungen sammeln sich in der oberen Phase an. Das Produkt wird erhalten, indem man die untere Phase einengt und mit Äthylacetat extrahiert (jeder Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen). Die Äthylacetatlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, wobei man 5,707 g der Titelverbindung V in etwa 80%iger Reinheit erhält.

IV. Die weitere Reinigung erfolgt durch Kristallisieren:
Eine Lösung von 5,626 g der Verbindung V gemäß Teil III in 4,0 ml Tetrahydrofuran und 15 ml Isopropyläther wird auf -15°C abgekühlt und angeimpft. Langsam werden weitere 25 ml Isopropyläther zugesetzt, wobei auf -25°C abgekühlt wird. Der resultierende Feststoff wird mit 5 ml kaltem Isopropyläther gewaschen und getrocknet. Das halbfeste Produkt (4,688 g) wird aus 2,4 ml Tetrahydrofuran und 5,0 ml Isopropyläther wie oben beschrieben umkristallisiert, wobei man 4,1147 g der Titelverbindung V erhält. Weitere 0,514 g Produkte werden aus den Mutterlaugen durch Silikagelchromatographie unter Eluieren mit Äthylacetat/Benzol 1 : 4 erhalten.

Beispiel 8 Bicyclisches Lactonketon (Formel V)

Vergleiche Schema A, Stufe "f". Das bicyclische Lactonketon V, das heißt die Verbindung 3α,5α-Dihydroxy-2β-(3-oxo-trans- 1-octenyl)-1α-cyclopentanessigsäure-γ-lacton, wird wie folgt dargestellt: Ein Gemisch aus 4,35 g des bicyclischen Lactoncyanhydrins X (siehe Beispiel 6) in 45 ml Tetrahydrofuran und 45 ml Benzol sowie 4,5 g Kaliumcarbonat wird bei etwa 25°C 21 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch mit 100 ml Benzol verdünnt, filtriert und zu 3,61 g eines Öls eingeengt. Das Öl wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat/Benzol 1 : 4 eluiert. Beim Einengen erhält man 1,4753 g der Titelverbindung V als Öl, das die für das Produkt von Beispiel 5 angegebenen Eigenschaften besitzt.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 2 bis 8, jedoch unter Ersatz der endo- Form des Aldehyds VI durch die exo-Form, so erhält man die entsprechenden tricyclischen Lactoncyanepoxide VII in Exoform, die dann in die bicyclischen Lactonketone V überführt werden.

Ferner erhält man nach den Verfahren der Beispiele 2 bis 8 bei Ersatz des optisch aktiven Aldehyds VI durch das racemische Gemisch von endo- oder exo-Form die racemischen Gemische entsprechend den Verbindungen der Formeln V, VII, VIII, IX und X.

Claims (1)

1. Tricyclisches Lacton-cyanepoxid der Formel in Form einer optisch aktiven Verbindung oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enantiomeren, worin ∼ die Bindung an den Cyclopropanring in endo- oder exo-Konfiguration darstellt.