CH623047A5

CH623047A5 -

Info

Publication number: CH623047A5
Application number: CH1089779A
Authority: CH
Inventors: David Raymond White
Original assignee: Upjohn Co
Priority date: 1975-04-09
Filing date: 1979-12-07
Publication date: 1981-05-15
Also published as: JPS6036435B2; JPS6024104B2; AU1195476A; PL103085B1; SE7905211L; SE7602350L; SE435508B; US3974146A; DK165376A; DE2613701A1; DE2613701C2; FR2319638B1; JPS6021992B2; CH621119A5; CA1075251A; FR2319639B1; NL7603695A; ZA761534B; JPS51122059A; JPS59186971A

Description

623 047

2

PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung eines neuen optisch aktiven bicyclischen Lactonketons der Formel

0

(XI)

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren, dadurch gekennzeichnet, dass man (a) ein tricyclisches Lactoncyanepoxid der Formel

U

(XII)

O^C

oocsh.

cn coocsh.

ocho oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren, worin Li

/\ A

HO CN oder HO VCN

bedeutet,

(b) die Formylgruppe durch Hydrolyse durch die Hydroxylgruppe ersetzt unter Bildung eines optisch aktiven Cyanhy-drins der Formel r\

OH Li cooc2h5

(XIV)

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-is tiomeren, worin Li die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

(c) das Produkt von Stufe (b) in einen Diäther der Formel

20

0

<?A

25

0&16 2

(XVII)

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-meren, worin die Bindung an den Cyclopropanring in 35

endo- oder exo-Konfiguration bezeichnet, mit Ameisensäure behandelt unter Bildung eines optisch aktiven Cyanhydrinmo-nofonniats der Formel

40

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-meren überführt, worin L2

R10

XCNoderRieCf CN

bedeutet, wobei Ri6 den 1-Äthoxyäthyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydrofuranylrest oder einen Rest der Formel

(XIII) «

H

I I

R17—O—C C—R20

I I

Rl8 Ri9

50

55

60

65

darstellt, worin R17 einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aral-kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Ris und R19, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder gemeinsam einen Rest — (CH2)a— oder — (CH2)b—O— (CH2)c—, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 sind, unter der Massgabe, dass b+c 2,3 oder 4 ergeben, und R20 Wasserstoff oder Phenyl bedeuten, indem man den Wasserstoff der Hydroxylgruppen durch Reste R16 ersetzt, wobei R16 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und

(d) den — COOC2Hs-Rest durch Wasserstoff ersetzt, wobei die Stufen (c) und (d) sowohl in der Reihenfolge (c)-(d) wie (d)-

3

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(c) durchgeführt werden können,

(e) das Produkt aus Stufe (c) in eine Verbindung der Formel ho

(XVIII)

oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-meren überführt durch Deprotonierung, Alkylierung mit 1-Brom-cis-2-penten und Entblockierung, und (f) Cyanwasserstoffsäure entfernt unter Umwandlung des Rests in den Rest

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen bicyclischen Lactonketons, das ein zur Herstellung von Prostaglandinen geeignete Zwischenprodukt darstellt.

Sämtliche Prostaglandine sind Derivate der Prostansäure, die folgende Formel und Bezifferung hat:

Die systematische Bezeichnung der Prostansäure lautet 7-[(2ß-Octyl)cyclopent-la-yl]heptansäure.

Prostaglandin e2, «pge2» besitzt folgende Formel:

h oh und Prostaglandin F2a, «pgf2<x» die Formel:

10

Obige Prostaglandinformeln weisen mehrere Asymmetriezentren auf. Jede Formel gibt ein Molekül der speziellen optisch aktiven Form des Prostaglandins wieder, die man aus bestimmten Säugetiergeweben wie z.B. Vesikulärdrüsen von is Schafen, Schweinelunge und menschlichem Samenplasma,

oder durch Carbonyl- und/oder Doppelbindungsreaktion derartiger Prostaglandine erhält (siehe z.B. Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20,1 (1968) und dortiger Literaturnachweis). Das Spiegelbild jeder Formel gibt ein Molekül des anderen 20 Enantiomeren dieses Prostaglandins wieder. Die racemische Form des Prostaglandins besteht aus der gleichen Anzahl beider Moleküle, wobei das eine der obigen Formel und das andere dem Spiegelbild dieser Formel entspricht. Zur Beschreibung eines racemischen Prostaglandins benötigt man 25 daher beide Formeln. Bezüglich der Stereochemie der Prostaglandine sei auf Nature 212,38 (1966) verwiesen.

In obigen Formeln ebenso wie in den folgenden Formeln bezeichnen gestrichelte Bindungslinien am Cyclopentanring Substituenten in a-Konfiguration, d. h. unterhalb der Ebene 30 des Cyclopentanrings. Dick ausgezeichnete Bindungslinien am Cyclopentanring bezeichnen Substituenten in ß-Konfiguration, d. h. oberhalb der Ebene des Cyclopentanrings. In obigen Formeln liegt die Bindung der Hydroxylgruppe an das Kohlenstoffatom 15 in a-Konfiguration vor, wie durch die gestrichelte 35 Linie angezeigt. In den folgenden Formeln wird diese Konvention auch auf Zwischenprodukte angewandt, die Hydroxylsub-stitution in der entsprechenden Stellung der Seitenkette besitzen. Eine Wellenlinie ~ bezeichnet die Bindung an das Kohlenstoffatom 15 in a- oder ß-Konfiguration. 40 Die verschiedenen optisch aktiven und racemischen Prostaglandine und deren Alkylester sind für verschiedene pharmakologische Zwecke brauchbar. Bezüglich pgf2c1 wird auf Bergstrom et al., Pharmacol., Rev. 20,1 (1968) und dortigen Literaturnachweis, Wiqvist et al., The Lancet, 889 (1970) und 45 Karim et al., J. Obstet. Gynaec. Brit. Cwlth., 76, 769 (1969) verwiesen. Bezüglich der anderen Prostaglandine wird beispielsweise Ramwell et al., Nature 221, 1251 (1969) genannt.

Kürzlich wurde über die Herstellung eines als Zwischenprodukt dienenden bicyclischen Lactonketons der Formel

50

55

worin R4 den Acetylrest bedeutet, durch E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 91, 5675 (1969) berichtet, und später wurde 65 die optisch aktive Form durch E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 92, 397 (1970) beschrieben. Die Umwandlung dieses Zwischenprodukts in racemisches (dl) oder optisch aktives pge2 und PGF2<x wurde ebenfalls in obigen Publikationen

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4

offenbart. Bezüglich der Verbindung, bei welcher R4 den Benzoylrest bedeutet, wird die US-PS 3 778 450 genannt. Von verwandten Verbindungen der Formel

! I

worin R4 den Acetyl- oder Benzoylrest bedeutet, wurden folgende offenbart:

(1) solche, worin G einen Alkylrest mit 1 bis 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch 0 bis 3 Fluoratome substituiert sein kann, in der DOS 2 406 287, Derwent Farmdoc 60337V;

(2) solche, worin G einen Rest

Rs

!

-C-(CH2)3-CH3

I

Re bedeutet, worin Rs und Re Wasserstoff, Methyl oder Äthyl darstellen, unter der Massgabe, dass mindestens einer der Reste Rs und Rfi kein Wasserstoff ist, in der DOS 2 217 044, Derwent Farmdoc 71483T;

(3) solche, worin G den Rest

-C-CnH2n-CH3 R?

bedeutet, worin GJHbn einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen in der Kette zwischen —CFR7— und der endständigen Methylgruppe und R7 Wasserstoff, Methyl, Äthyl oder Fluor darstellen, in der NL-PA 7 305 817, Derwent Farmdoc 69717U; und (4) solche, worin G einen Rest

10

20

AcO

11 I

beschrieben, worin Ac einen Acylrest, nämlich den Acetyl-oder p-Phenylbenzoylrest, X einen Alkylenrest mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls als Substituent oder Substituenten 1 oder 2 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-men trägt, und r11 einen Aryl- oder Thienylrest, der unsubsti-tuiert oder durch Halogen, Nitrogruppen, Alkyl-, Halogenal-kyl- oder Alkoxyreste mit jeweils 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Dialkylaminoreste mit Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituiert ist, bedeuten, in der NL-PA 7 209 817, Derwent Farmdoc 5789U.

Eine ähnliche offenbarte Verbindung ist diejenige der Formel

30

35

40

<r\

thpo

;£=C. /CH2, h c

/\ H ho h

/

:c=c;

X2H5 h worin THP den Tetrahydropyranylrest bedeutet und die zur Synthese von PGF3a geeignet ist (siehe E. J. Corey et al., J. Am. Chem. Soc. 93,1490 (1971).

Ziel vorliegender Erfindung ist ein Verfahren zur Herstel-45 lung eines neuen Zwischenproduktes, das für die technische Herstellung von Prostaglandinen in wesentlichen Mengen, von hoher Reinheit und zu vernünftigem Preis geeignet ist.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen optisch aktiven bicyclischen Lactonketons der Formel

Rs darstellt, worin Rs und R9 Wasserstoff, Methyl oder Äthyl, T einen Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, den Trifluormethylrest oder einen Rest — or10, worin Rio Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoff atomen ist, und s die Zahl 0,1,2 oder 3 bedeuten, unter der Massgabe, dass nicht mehr als 2 Reste T von Alkyl verschieden sind, in der NL-PA 7 306 462, Derwent Farmdoc 73279U.

Ferner ist eine Verbindung der Formel

55

60

X!

65

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-

tiomeren, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man

(a) von einem tricyclischen Lactoncyanepoxid der Formel

5

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xi 1

0 COOC2H5 cn oder einem Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren ausgeht, worin ~ die Bindung an den Cyclo-propanring in Endo- oder Exo-Konfiguration bezeichnet, und dieses Cyanepoxid mit Ameisensäure umsetzt unter Bildung eines optisch aktiven Cyanhydrin-Monoformiats der Formel xiii

20

coocsh;

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren, worin Li 3«

Hi

XCNoderH(/ CN;

bedeutet,

(b) die Formylgruppe durch eine Hydroxylgruppe ersetzt unter Bildung eines optisch aktiven Cyanhydrins der Formel oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-meren umwandelt, worin L2

RisO

CNoderRieO

CN

und Riè den 1-Äthoxyäthyl-, Tetrahydropyranyl-, Tetrahydro-10 furanylrest oder einen Rest der Formel

H

Ri7—O-C C—R20

I !

Rl8 Ri9

darstellen, worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoffatomen, Aral-kylrest mit 7 bis 12 Kohlenstoff atomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoff atomen substituierten Phenylrest, Ris und R19, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste, oderRis und Ri9zusammen einen Rest-(CH2)a-oder -(CH2)h-0-(CH2)^ bedeuten, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1,2 oder 3 ist, unter der Massgabe, dass b+c 2,3 oder 4 ergibt, und R20 Wasserstoff oder den Phenylrest bedeutet, indem man den Wasserstoff der Hydroxylgruppen durch Reste Ri6 gemäss obiger Definition ersetzt und

(e) durchgeführt werden können,

(e) das Produkt aus Stufe (c) in eine Verbindung der Formel

40

xiv cooc2h5

oder eines Gemischs aus dieser Verbindung und ihrem Enan-tiomeren, worin Li die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt,

XVI H

so oder ein Gemisch aus dieser Verbindung und ihrem Enantio-meren umwandelt, worin Li die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, indem man deprotoniert, mit l-Brom-cis-2-penten alkyliert und entblockiert, und

(c) das Produkt aus Stufe (b) in einen Diäther der Formel 55 (f) Cyanwasserstoffsäure durch Dehydroxyanierung entfernt unter Umwandlung des Rests xvi i

60

65

in den Rest

Li

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6

In Hinblick auf die weiter oben angeführten Formeln bedeuten Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen den Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Butylrest und deren isomere Formen. Alkylreste mit 1 bis 17 Kohlenstoffatomen sind die obigen sowie der Pentyl-, Hexyl-, Heptyl-, Octyl-, Nonyl-, s Decyl-, Undecyl-, Dodecyl-, Tridecyl-, Tetradecyl-, Pentade-cyl-, Hexadecyl- und Heptadecylrest und deren isomere Formen. Cycloalkylreste mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen sind der Cyclopropyl-, Cyclobutyl-, Cyclopentyl-, Cyclohexyl-, Cyclo-heptyl-, Cyclooctyl-, Cyclononyl- und der Cyclodecylrest. io Beispiele für Aialkylreste mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen sind derBenzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, 4-Phenylbutyl-, 3-Phenylbutyl-, 2-(l-Naphthyläthyl)- und l-(2-Naphthylmethyl)rest.

Das vorliegend beschriebene Verfahren und durch sie gebil- is deten Zwischenprodukte führen zu den bicyclischen Lactonke-tonen der Formel XI, die zur Herstellung von Prostaglandinen oder Prostaglandin-Analoga mit pharmakologischer Wirkung geeignet sind.

Das Schema B erläutert die Stufen des erfindungsgemässen 20 Verfahrens zur Herstellung der neuen Verbindungen der Formel XI. In diesem Schema besitzen Ri6, Li, L2 und ~ die vorstehend angegebene Bedeutung. R16 stellt den 1-Äth-oxyäthyl-, Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest oder einen Rest der Formel 2s dar, worin Rn einen Alkylrest mit 1 bis 17 Kohlenstoff atomen, Cycloalkylrest mit 3 bis 10 Kohlenstoff atomen, Aralkyl-rest mit 7 bis 12 Kohlenstoffatomen, den Phenylrest oder einen durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierten Phenylrest, Ria und R19, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoff, Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylreste oder durch 1, 2 oder 3 Alkylreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen substituierte Phenylreste oder zusammen Reste der Formeln — (CH2)a— oder —(CH2)b-0-(CH2)c^-, worin a die Zahl 3,4 oder 5, b die Zahl 1,2 oder 3 und c die Zahl 1, 2 oder 3 sind, unter der Massgabe, dass b+c die Zahl 2,3 oder 4 ergeben, und R20 Wasserstoff oder den Phenylrest bedeutet. Li ist

HO 'CN oder HO' und L2 bedeutet

/\

CN;

/\ /\

RieO %CN oderRieO' CN

H

R17-O-C C—R20

1 I

Rl8 Ri9

worin R16 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, und 30 ~ die Bindung an den Cyclopropanring in Endo- oder Exo-Konfiguration darstellt.

Schema B

r\

xn

Ps COOC2H5

CN

Y Stufe (a)

0

'A

XIV

COOC2H5

oh

Li

Schema B (Fortsetzung)

'(Stufe (b)

iStufe

(d)

x

9^

XV

XVI cooc2h5

OR16 L2

xvn xvi 11

Stufe (h)

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8

Die angegebenen Formeln sollen diejenigen spezifischen Stereoisomeren darstellen, die zu Prostaglandinen oder Pros-taglandin-ähnlichen Produkten führen, welche ähnliche pharmakologische Wirkung wie die entsprechenden Prostaglandine aus natürlichen Quellen besitzen. In dem Schema B zeigen die Formeln spezifische optische Isomere gemäss dieser Übereinkunft. Der Zweckmässigkeit und Kürze halber soll diese Darstellung der Verfahrensstufen für die optisch aktiven cyclischen Produkte jedoch auch auf die gleichen Verfahrensstufen mit entsprechenden racemischen Zwischenprodukten oder Gemischen enantiomerer Formen der Zwischenprodukte gültig sein.

Schema B zeigt eine bevorzugte Ausführungsform der Stufen, nach welchen das Cyanepoxid XII erfindungsgemäss in das Keton XI überführt wird: Das Ausgangsmaterial XII kann aus einem entsprechenden Aldehyd hergestellt werden, wie es im U. S.-Patent Nr. 3 974 146 beschrieben ist, jedoch unter Ersatz des Dihalogennitrils durch den Äthylester der Dibrom-cyanessigsäure

O Br

II I

C2H5O-C-C-CN

I

Br

Diese Umsetzung erfolgt vorzugsweise in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Reduktionsmittels, vorzugsweise Hexamethylphosphortriamid, bei etwa 0 bis —15°C.

In Stufe «a» wird das Cyanepoxid XII mit Ameisensäure behandelt, entsprechend der Stufe «a» von Schema A im genannten US-Patent Nr. 3 974 146.

Das Produkt der Stufe «a» wird über die Stufen b-c oder d-e in den Cyanhydrindiäther XVII überführt. In Stufe «b» wird das Carbäthoxycyanhydrin XIV hydrolysiert unter Abspaltung des Esters und Decarboxylierung, wobei man die Verbindung XV erhält. Man verwendet insbesondere verdünnte Mineralsäure und ein mischbares Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran. In Stufe «c» wird das Cyanhydrin XV bevorzugt wie folgt in den Diäther XVII umgewandelt:

Ist R16 ein Tetrahydropyranyl- oder Tetrahydrofuranylrest, so verwendet man das entsprechende Reagens wie 2,3-Dihy-dropyran oder 2,3-Dihydrofuran in einem inerten Lösungsmittel wie Methylenchlorid in Gegenwart eines sauren Kondensationsmittels wie p-Toluolsulfonsäure oder Pyridinhydrochlorid. Das Reagens wird in schwachem Überschuss, vorzugsweise in 1,0 bis 1,2-fachem Überschuss über die Theorie, eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt bei etwa 20 bis 50°C.

Ist R16 ein Rest der Formel

Rl7-O-C(Rl8>-CHRl9R20,

so ist dann das entsprechende Reagens ein Vinyläther, z.B. Äthylvinyläther oder ein beliebiger Vinyläther der Formel Ri7—O—C(Ri8) = CR19R20, worin R17, Ris, R19 und R20 die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, oder eine ungesättigte cyclische oder heterocyclische Verbindung, z.B. 1 -Cyclohexen-1 -yl-methyläther.

CHsO^X

u oder 5,6-Dihydro-4-methoxy-2H-pyran vgl. C. B. Reese et al., J. Am. Chem. Soc. 89, 3366 (1967).

Die Reaktionsbedingungen sind bei diesen Vinyläthern und ungesättigten Verbindungen ähnlich wie beim Dihydropyran.

In Stufe «d» geht der Decarboxylierung eine Verätherung voran, wobei man bevorzugt die Bedingungen und Reagentien von Stufe «c» verwendet. In Stufe «e» erfolgt die Umwandlung in die Verbindung XVII, zweckmässig in Dimethylsulfo-xid in Gegenwart von Natriumcyanid bei Temperaturen oberhalb 120°C, vorzugsweise bei etwa 160°C.

In Stufe «g» werden nacheinander erfindungsgemäss Depro-tonierung, Alkylierung mit l-Brom-cis-2-penten und Entblok-kierung durchgeführt. Die Deprotonierung unter Bildung eines Carbanions erfolgt vorzugsweise mit einem Alkalimetallamid, insbesondere Lithiumdiisopropylamid, in einem inerten (apro-tischen) Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran bei einer Temperatur unterhalb etwa -40°C. Nach dem Zusatz des 1-Brom-cis-2-pentens verläuft die Alkylierung glatt. Die Entblockierung, z.B. Ersatz der 1-Äthoxyäthoxygruppen durch Hydroxylgruppen, erfolgt gewöhnlich unter mildsauren Bedingungen, beispielsweise mit wässrigen organischen Säuren wie Essigsäure oder Zitronensäure bei pH 2,0 und etwa 25 bis 30°C.

In Stufe «h» erfolgt die Dehydrocyanierung, wie es im US Patent Nr. 3 974 146 in Stufe «c» und «f» von Schema A beschrieben ist, z.B. indem man die Verbindung XVIII mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung bei etwa 25°C in Berührung bringt.

Der Zweckmässigkeit halber wird bei racemischen Zwischenprodukten oder Produkten im Namen «racemisch» («rac» oder «dl») vorangestellt. Fehlt diese Vorsilbe, so handelt es sich um eine optisch aktive Verbindung.

In den folgenden Beispielen wurden die Infrarot-Absorptionsspektren mit einem Spektrophotometer Perkin-Elmer Modell 257 aufgenommen. Falls nichts anderes angegeben, wurden Chloroformlösungen verwendet. Die NMR-Spektren wurden mit einem Spektrophotometer Varian A-60, A-60D oder T-60 aufgenommen, unter Verwendung von Deutoro-chloroformlösungen mit Tetramethylsilan als innerem Standard (feldabwärts). Die Massenspektren wurden mit einem Massenspektrometer Varian Modell MAT CH7 oder einem Gaschromatographen-Massenspektrometer LKB Modell 9000 (Ionisationsspannung 70 ev) aufgenommen.

Unter der Bezeichnung «Silikagelchromatographie» wird die Eluierung, das Auffangen von Fraktionen und Vereinigen derjenigen Fraktionen verstanden, die gemäss Dünnschich-tenchromatogramm das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.

«Skellysolve B» ist ein Gemisch isomerer Hexane.

Präparat Tricyclisches Lacton-cyanepoxid (Formel XII, ~ = endo).

Vergleiche Schema B. Das tricyclische Lactoncyanepoxid XII, d. h. die Verbindung 6-endo-(3-Carbäthoxy-3-cyan-2-oxiranyI)-3-exo-hydroxybicyclo[3.1.0]hexan-2-exo-essigsäure-Y-lacton, wird wie folge dargestellt: zu einem Gemisch aus 166 g des tricyclischen Lactonaldehyds der Formel VI (Schema A) in endo-Form (siehe US-PS 3 816 462) 2,98 g des Äthylesters der Dibromcyanessigsäure und 35 ml Tetrahydrofuran, das vorgängig auf—10°C abgekühlt worden war, werden 1,79 g Hexamethylphosphortriamid zugetropft. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) wird das Gemisch auf die Titelverbindung, die aus isomeren Epoxiden besteht, aufgearbeitet.

s

10

15

20

25

30

35

40

45

SO

55

60

65

9

Beispiel 1

Bicyclisches Lacton-carbäthoxycyanhydrin (Formel XIV).

Vergleiche Schema B, Stufe «a». Das bicyclische Lacton-carbäthoxycyanhydrin XIV, d. h. die Verbindung 2ß-(3-car- s bäthoxy-3-cyan-3-hydroxy-l-propenyl)-3a,5a-dihydroxy-la-cyclopentanessigsäure-y-lacton, wird wie folgt dargestellt: Das entsprechende tricyclische Lactoncyanepoxid XII wird in der geringstmöglichen Menge Methylenchlorid gelöst und mit einem Gemisch aus wässriger Ameisensäure und Acetanhydrid 10 in das 3-Monoformiat der Titelverbindung überführt. Nach Ersatz der Formylgruppe durch eine Hydroxylgruppe (Hydrolyse mit verdünnter Schwefelsäure in Tetrahydrofuranlösung) und üblicher Aufarbeitung erhält man die Titelverbindung.

15

Beispiel 2 Bicyclisches Lacton-cyanhydrin (Formel XV).

Vergleiche Schema B, Stufe «b». Das bicyclische Lacton-cyanhydrin XV, nämlich die Verbindung 2ß-(3-Cyan-3- 20

hydroxy-l-propenyl)-3a,5a-dihydroxy-la-cyclopentanessig-säure-Y-lacton, wird wie folgt dargestellt: Das entsprechende bicyclische Lactoncarbäthoxycyanhydrin XIV wird unter scharfen Bedingungen in verdünnter Schwefelsäure und Tetrahydrofuran hydrolysiert, so dass Esterspaltung und Decarboxy- 25 lierung erfolgen, wobei man die Titelverbindurig erhält.

Beispiel 3 BicyclischerLacton-cyanhydrindiäther (Formel XVII, Ri6 = 1-Äthoxyäthyl). 30

Vergleiche Schema B. Der bicyclische Lactoncyanhydrin-diäther XVII, nämlich die Verbindung 2ß-[3-Cyan-3-(l-äthoxyäthoxy)-l-propenyl]-3a-(l-äthoxyäthoxy)-5a-hydroxy-1-a-cyclopentanessigsäure-y-lacton, wird wie folgt hergestellt:

I. Vergleiche Stufe «c». 2,2 g des bicyclischen Lactoncyan- 35 hydrins XV (s. Beispiel 2) in 72 ml Toluol werden auf—10°C abgekühlt und dann mit 9,6 ml Äthylvinyläther und 5 mg p-Toluolsulfonsäure behandelt. Nach beendeter Umsetzung,

d. h. nach etwa 18 Stunden bei -10 bis 0°C, wird überschüssiges Reagens bei vermindertem Druck entfernt und der Kataly- 40 sator wird mit Triäthylamin neutralisiert. Dann wird das Gemisch eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

II. Vergleiche Stufe «m». Man kann auch zunächst den bicyclischen Lactoncarbäthoxycyanhydrindiäther XVI, d. h. die , Verbindung 2ß-[3-Carbäthoxy-3-cyan-3-(l-äthoxyäthoxy)-l- 45 propenyl]-3a-(l-äthoxyäthoxy)-5a-hydroxy-la-cyclopentan-essigsäure-y-Iacton, wie folgt herstellen: Das bicyclische Lactoncarbäthoxycyanhydrin XIV (siehe Beispiel 1) wird nach der Vorschrift von Teil I mit Äthylvinyläther behandelt.

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III. Vergleiche Stufe «e». Die Titelverbindung wird dann durch Decarboxylierung wie folgt erhalten: 1,0 g des Diäthers XVI gemäss Teil II wird in 10 ml Dimethylsulfoxid mit 0,2 g Natriumcyanid behandelt und auf 160°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird mit 30 ml Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Der organische Extrakt wird mit gesättigter Natriumchloridlösung rückgewaschen, getrocknet und bei vermindertem Druck eingeengt, wobei man die Titelverbindung erhält.

Beispiel 4 Bicyclisches Lacton-cyanhydrin (Formel XVIII).

Vergleiche Schema B, Stufe «g». Das bicyclische Lacton-cyanhydrin XVII, d. h. die Verbindung 2ß-(3-Cyan-3-hydroxy-trans-l-cis-5-octadienyl)-3a,5a-dihydroxy-la-cyclo-pentanessigsäure-y-lacton, wird wie folgt dargestellt:

I. Deprotonierung.

3,67 g des bicyclischen Lactoncyanhydrindiäthers XVII (siehe Beispiel 3) in Tetrahydrofuran werden bei etwa —78°C mit 10 Millimol Lithiumdiisopropylamid behandelt und das Gemisch wird auf -40°C erwärmt.

II. Alkylierung und Entblockierung.

Das Anion gemäss Teil I in Tetrahydrofuranlösung wird mit 1,48 g l-Brom-cis-2-penten behandelt. Nach beendeter Umsetzung (Dünnschichtenchromatogramm) wird wässrige Zitronensäure bis zum pH 2,0 zugesetzt und das Gemisch wird bei 30°C etwa 4 Stunden gerührt, um die Schutzgruppen zu entfernen (Ersatz der 1-Äthoxyäthoxygruppe durch die Hydroxylgruppe). Das Gemisch wird dann bei vermindertem Druck vom Tetrahydrofuran befreit. Danach werden 10 ml Äthylacetat zugegeben, die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase wird erneut mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte werden bei vermindertem Druck eingeengt und ergeben so die Titelverbindung.

Beispiel 5 Bicyclisches Lactonketon (Formel XI).

Vergleiche Schema B, Stufe «h». Das bicyclische Lactonketon XI, d. h. die Verbindung 3a,5a-Dihydroxy-2ß-(3-oxo-trans-l-cis-5-octadienyl)-la-cyclopentanessigsäure-Y-lacton wird wie folgt dargestellt: Das bicyclische Lactoncyanhydrin XVIII gemäss Beispiel 4 wird in Äthylacetat mit 10 ml 1 n-Natriumbicarbonatlösung bei etwa 25°C 4 Stunden gerührt, wobei der Cyanwasserstoff entfernt wird. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und zur Titelverbindung eingeengt.

B