JPS6021992B2 - プロスタグランジンの製造に有用な中間体及び製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はプロスタグランジン類の製造に有用な中間体類
の製造法に関する。

既知プロスタグランジン類の各々は、次の構造と炭素原
子の番号付けをもつプロスタン酸の誘導体である。

プロスタン酸の系統的な名前は、７一〔｛２８ーオクチ
ル）−シクロベントーＩＱ−イル〕へブタン酸である。

プロスタグランジンＥ２、「ＰＧＥ２」は次の構造をも
つ。プロスタグランジンＦ２Ｑ、「ＰＧＦ２Ｑ」は次の
構造をもつ。

上記のプロスタグランジン類の式は各々、幾つかの非対
称中心をもつている。

各式はある種の幡乳類組織、例えば羊の小のう腺、豚の
肺、および人間の精度から得られるプロスタグランジン
、又はその様にして得られるプロスタグランジンの遼元
又は脱水によって得られるプロスタグランジンの特定的
な光学活性型の分子を表わす。例えばベルグスト口‐ム
（控ｒ袋ｔｒｏｍ）等、Ｐｈｅ肌ａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２
の蓋１頁（１９６８年）とそこに引用されている参考文
献を参照。各式の鏡像は、そのプロスタグランジンの他
方のェナンチオマー型を表わす。プロスタグランジンの
ラセミ型は同数の両方の型の分子からなり、一方は上式
の一つで表わされ、他方はその式の鏡像で表わされる。
このようにラセミ体プロスタグラソジンを定義するには
、両式とも必要とされる。プロスタグランジン類の立体
化学の論議にはネィチャー（Ｎａｔｕｒｅ）、２１２筈
斑頁（１９６６王）を参照。上式ならびに以下を述べる
式で、シクロベンタン環への破線の結合は、アルファ立
体配置におけるすなわちシクロベンタン環の面より下の
置換基を示す。

シクロベンタン壕への太線の結合は、ベータ立体配置に
おけるすなわちシクロベンタン環の面より上の置換基を
示す。上式でＣ−１５・のヒドロキシルの結合は、破線
で示されるようにアルファ立体配置にある。下の式で、
側鎖の対応位置にヒドロキシル置換基をもつ中間体に対
してもこの慣例が使用される。波線〜はアルファ又はベ
ータ立体配置における炭素１５・の任意の結合を示す。
種々の光学活性体及びラセミ体プロスタグランジン類と
、そらのアルキルェステル類は、種々の薬学目的に対し
て有用である。

特にＰＧＥ２Ｑについては、例えばベルグストロームら
、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｒｅｖ．２畔費１頁（１９６２
王）とそこに引用されている参考文献、ウィクヴィスト
（Ｗｉｑｖｉｓｔ）ら、ザ・ランセツト（ＴｈｅＬａｎ
ｃｅｔ）、８８９（１９７０年）、及びカリム（Ｋａｒ
ｉｍ）ら、Ｊ．○ｂｓｔｅｔ．Ｇ肌ａｅｃ．Ｂｒｉｔ．
Ｃｗｌ比．、７６巻７６９頁（１９６９年）を参照。

その他のプロスタグランジン類については、例えばラム
ウェル（Ｒａｍｗｅｌｌ）ら、ネィチャー、２２１巻１
２５１頁（１９６ｇ三）を参照。すでに式 〔式中Ｒ４はアセチル〕の中間体二環式ラクトンケトン
の製造は、イー・ジェー・コリー（Ｅ．Ｊ．Ｃｏｒｅｙ
）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓ比．９１巻５６７５頁（
１９６９年）に報告され、後に光学活性型でイー・ジェ
ー・コリーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．９２巻３
９７頁（１９７Ｍ王）に明らかにされている。

この中間体からラセミ（ｄ１一）型又は光学活性型での
ＰＧＥ２及びＰＧＦ２２Ｑへの転化は、これらの出版物
中に明らかにされている。Ｒ４がペンゾイルの場合のこ
の化合物については、米国特許第３７７８４５０号を参
照。式 〔式中Ｒ４がアセチル又はペンゾィル〕の関連化合物類
は、次のように明らかにされた。

【１ー Ｇが０〜３個のフルオロで置換された１〜１０
個の炭素原子のアルキルの場合（ドイツ公開特許第２４
０６２８７号、ダウェント・ファームドック第６０紙７
Ｖ号）、〔式中Ｒ５と〜は水素、メチル又はエチルであ
るが、但しＲ５とＲ６の少なくとも１方が水素でないこ
とを条件とする〕の場合（ドイツ公開特許公報第２２１
７０４４号、ダウェント・ファームドック第７１蛾匁）
、〔式中ＣｎＨ軌は−ＣＦＲ−と末端メチルとの間の鎖
中に１〜６個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のア
ルキレンであり、Ｒ７は水素、メチル、エチル、又はフ
ルオロである〕の場合（オランダ特許出願番号第７３０
斑１７号、ダウェント・ファームドック第６９７１７Ｕ
）、及び〔式中Ｒ８とＲ９は水素、メチル、又はエチル
であり、Ｔは１〜３個の炭素原子のアルキル、フルオロ
、クロロ、トリフルオロメチル、又は一ＯＲ，。

（ここでＲ，ｏは１〜３個の炭素原子のアルキル）であ
り、またｓはゼロ、１、２又は３であるが、但し２個を
越えないＴはアルキル以外のものであることを条件とす
る〕の場合（オランダ特許出願番号第７３０６４６２号
、ダウェント・ファームドック第７３２７９Ｕ）。また 式 の化合物も明らかにされている。

式中Ａｃはアセチル又はｐーフヱニルベンゾイルかのア
シル基を表わし、×は各１〜４個の炭素原子のアルキル
基１又は２個を置換基として任意にもった、２又は３個
の炭素原子のアルキレン基であり、Ｒ，．は未贋襖又は
（ハロゲン原子、ニトロ基、１〜３個の炭素原子のアル
キル、ハロゲノアルキル、又はアルコキシ又は各アルキ
ルが１〜３個の炭素原子の場合のジアルキルアミノ基で
置換された）アリール又はチェニル基である（オランダ
特許出願番号第７２０９８１７号、ダゥェント・ファー
ムドック第５７８９Ｕ）。明らかにされた関連化合物は
、ＰＧＦ３Ｑの合成に有用な式 〔式中ＴＨＰはテトラヒドロピラニル〕である〔ィー・
ジェー・コリーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．、９３
巻１４９０頁（１９７１年）〕。

プロスタグランジン類の製造に有用な新規中間体を、商
業的に実質量で、高純度に、かつ妥当なコストで提供す
るのが本発明の目的である。

更に一つの目的は、これらの中間体を製造し又これらを
利用する方法を提供するにある。こうして式の光学活性
二環式ラクトンケトン、又はこの化合物とそのェナンチ
オマーとの混合物の製法が提供される。

式中Ｒ，２は‐ＣＨ２一ＣｇＨ２ｇ−Ｃはであり、ここ
でＣｇＨ２ｇは−ＣＨ２−と未機メチルとの間の鎖中に
１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素原子のァルキ
レンである。この方法は下記の段階からなる。（ａｌ 式 〔式中〜はエンド又はェキソ立体配置におけるシクロプ
ロパン環への結合を示す〕の三環式ラクトンアルデヒド
から出発し、このアルデヒドを式 〔式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードあり、２個の
ハロは同じ又は別のものであり、またＲ，２は上に定義
されたとおりである〕のニトリルと反応させて・式 〔式中Ｒ，２及び〜は上に定義されたとおり〕の光学活
性シアノェポキシド、又はこの化合物とそのェナンチオ
マ−との混合物をつくり、｛ｂ｝ このシァノェポキシ
ドを蟻酸と反応させて、〔式中Ｒ，２は上に定義された
とおりであり、Ｌ，は又はを表わす〕の光学活性シアノ
ヒドリンモノフオルメート、又はこの化合物とそのェナ
ンチオマーとのラセミ混合物をつくり、‘ｃ’次の‘ｄ
｝及び‘ｅ’によつ段階‘ｂ’の生成物を二環式ラクト
ンケトンに転化する、すなわち【ｄー 脱シアン化水素
によってシアン化水素酸を除去し、部分を へ転化 し、かつ ‘ｅ）ホルミルをヒドロキシルと置換することからなる
が、段階‘ｄ）及び｛ｅ’は‘ｄー→【ｅ｝又は｛ｅー
→｛ｄ’いずれの順にでも行なわれる。

式Ｖ〜畑について、１〜４個の炭素原子のアルキル基は
メチル、エチル、プロピル、ブチル及びそれらの異性体
型である。

１〜１７個の炭素原子のアルキル基は上にあげたもの、
及びペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル
、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ベンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル及
びそれらの異性型である。

上に定義されたＣｇＨ２ｇの範囲内で鎖中に１〜５個の
炭素原子をもった１〜９個の炭素原子のアルキレンの例
は、メチレン、エチレン、トリメチレン、テトラメチレ
ン、及びペンタメチレン、並びにそれらの１個ないしそ
れ以上の炭素原子上に１個又はそれ以上のアルキル置換
基をもつァルキレン、例えば一ＣＨ（ＣＨ３）一、一Ｃ
（ＣＨ３）２一、一ＣＨ一ＣＱＣ日３）−、一Ｃ比一Ｃ
Ｈ（Ｃは）−、一ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（Ｃ比）−、一
ＣＨ２−Ｃ（Ｃ瓜）２−、−Ｃ比−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ
Ｑ一、一ＣＨ２一ＣＨ２一ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）
−、−ＣＨ（ＣＨ３）−ＣＨ（ＣＨ３）−Ｃ弘一ＣＨ２
、−ＣＱ−Ｃ伍一Ｃ比−Ｃ（ＣＨ３）２−Ｃ比−、及び
−Ｃ比−Ｃ比‐ＣＨ２一ＣＨ２−ＣＨ（Ｃ比）−である
。

本明細書に記載の方法及びこれらの方法の過程でつくら
れる中間体類は、薬学作用をもつプロスタグランジン類
又はプロスタグランジン類似体類の製造に有用な二現式
ラクトンケトン類Ｖに譲糠する。

上に引用された参考文献を参照。本方法は、ここで定義
されている置換基Ｒ，２の範囲内のケトン類をつくるの
に有用である。

しかし、ケトン類のある種のものが、特に望ましい生物
学的応答の特異性、効力、及び作用期間、並びに経口、
舌下、鰹内、口腔内、又は直腸内への投与法に有利な性
質をもったプロスタグランジン類又はプロスタグランジ
ン類似体をつくるのに特に有用であるため好まれる。例
えばケトンＶでＣｇＨ２ｇをエチレントリメチレン又は
テトラメチレンとするのが好まれる。

図Ａを参照すると、これらの方法を実施して化合物類を
得る段階が明らかになろう。これらの図でＲ，２、Ｌ２
及び〜は上に定義されたとおりである。本明細書中に図
示された式は、天然ひ給源から得られる対応プロスタグ
ランジン類と同じ又は類似の薬学作用をもつプロスタグ
ランジン類又はプロスタグランジン類似体類に譲導され
る特定的な立体異性体類を表わす意図がある。

図で示される式は、その慣例に従う特定的な光学異性体
を表わしている。しかし、便宜と簡潔の目的から、光学
活性中間体類に対する方法段階の表示は、対応するラセ
ミ中間体類、又は中間体のェナンチオマー型混合物に対
して使用される同じ方法段階にも適用できることが意図
されている。図Ａを参照すると、三琢式ラクトンアルデ
ヒドのを二琢式ラクトンケトンＶへ転化する段階が示さ
れる。

出発材料町は容易に入手できる。米国特許第総１鼠６２
号を参照。鴫乳類組織から得られるプロスタグランジン
と同じ立体配置をもつプロスタグランジンに導く異性体
を使用する。例えば融点６１〜６４ｑｏ、〔Ｑ〕ｏ−３
００のエンド型アルデヒドＷである〔アール・シー・ケ
リ日（Ｒ．Ｃ．Ｋｅｌｌｙ）ら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．
Ｓ比．９５篭２７４６頁（１９７３年）を参照）。エン
ド又はェキソいずれの型を使用してもよい。段階｛ａ｝
で、アルデヒドのを式 〔式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードであって、２
個のハロは同じ又は別のものであり、Ｒ，２は上に定義
されたとおりである〕のジハロニトリルと反応させると
、シアノェポキシド肌を生ずる。

試薬のジハロニトリルはこの技術に知られた方法、例え
ばニトリルのハロゲン化によって得られる。

このように２・２−ジプロモヘプタンニトリルは、ヘプ
タンニトリルの臭素化によって得られる。その代わりに
ジハロァルデヒドはこの技術に知られた方法により、次
の順序に従ってジハロニトリルへ転化される。Ｑ・Ｑー
ジハロアルデヒド ↓ Ｑ・Ｑージハロ酸 ↓ Ｑ・Ｑ−ジハロ酸クロライド ↓ Ｑ・Ｑ−ジハロアミド ↓ Ｑ・Ｑ−ジハロニトリル 図Ａに示された本発明の目的に有用なジハロニトリル類
の例は以下のものである。

２・２ージプロモヘキサシニトリル、 ２・２−ジクロロオクタンニトリル、 ２・２ージヨードー３一メチルヘキサンニトリ′レ、２
・２−ジプ。

モー３・３ージメチルヘプタンニトリル、２・２−ジヨ
ード−３−フルオロオクタンニトリル、２・２ージプロ
モ−３・３ージフルオｏヘプタンニトリル、段階ａで、
アルデヒドのとジハロニトリルとの反応は、還元剤の存
在下にテトラヒドロフランのような不活性（非プロトン
性）溶媒中で、約０℃ないし−１６０で実施される。

還元剤には、ホスフイン類、ホスフアイト類、及び隣ト
リアミド類を含めた三価の鱗化合物が有用である。特に
有用なのはへキサメチル機トリアミド〔（Ｃは）２〕３
Ｐである。マグネシウム、バリウム、カルシウム、及び
亜鉛を含めたある種の金属又は金属の組合せも有用であ
る。ジハロニトリルと還元剤はやや過剰で、すなわちア
ルデヒドのに基づいて理論量より５〜１０％過剰で使用
される。段階ｂでシアノェポキシド肌は、約２５℃で実
質的に無水の蟻酸中に溶媒化される。

蟻酸を使用前に無水酢酸との接触により無水にするのが
有利である。ジクロロメタン、ベンゼン、又はジェチル
ェーテルのような不溶性溶媒を使用してよい。段階ｂの
生成物は段階ｃ−ｄ又はｅ−ｆのいずれかによって式Ｖ
ケトンへ転化される。段階ｃでは、、２５００で水中又
はテトラヒドロフラン又はベンゼンのような不活性液体
媒体質中で、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、又はアル
コキシドのような塩基、好ましくは炭酸カリウムを使用
して、脱シアン化水素によってシアン化水素酸が除去さ
れる。段階ｄでは、水性鉱酸又はスルホン酸類、例えば
ｐ−トルェンスルホン酸、又は溶解度改善のため低級ア
ルカノールを伴ったアルカリ金属炭酸塩、重炭酸塩、又
は燐酸塩、好ましくは重炭酸ナトリウム又はカリウムの
ような水性弱塩基を使用して、モノフオルメートが酸性
又は塩基性条件下に加水分解される。この加水分解には
１０ないし５０℃の温度、好ましくは２５ｑｏが操作可
能である。段階ｅでは、モノフオルメートの加水分解が
脱シアン化水素の前に行なわれ、この加水分解には鉱酸
又はスルホン酸類の水溶液、好ましくはｐ一トルヱンス
ルホン酸を約１０〜５０℃で、好ましくは約２５℃で使
用し、酸性条件が使用される。最後に段階ｆでは、上の
段階ｃでのように、例えばテトラヒドロフラン又は、ベ
ンゼン又はそれらの混合物中における炭酸カリウムによ
り、約２ｙｏで脱シアン化水素が行なわれる。図Ａの方
法で、中間体生成物は分配抽出、分別結晶、及びシリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィを含めた、本明細書に記載
の又はこの技術に知られた方法によって出発材料と不純
物から分離される。

便宜上、中間体段階の生成物は、概して単機又は精製せ
ずに直接に使用される。中間体肌、肌及び×は種々のジ
アステレオマー類又はそれらの混合物として縛られる。

これらはこの技術に知られた方法、例えばシリカゲルク
ロマトグラフィによって分離されうるが、ジアステレオ
マーの任意又は全部のものが本明細書に明らかにされた
目的にとって有用であるため、このような分離は本方法
の目的にとって一般に必要ではない。こうして出発材料
として光学活性アルデヒドのから、図Ａの生成物Ｖが光
学活性型で得られる。同様に、ラセミ体アルデヒドＷか
ら式Ｖがラセミ混合物として得られる。ここでは便宜上
、ラセミ中間体又は生成物の名前は「ラセミ体」（ラッ
ク又は山）という接頭語を含み、この接頭語がない時に
は光学活性化合物を指定する意図がある。

本発明は以下の実施例によってより完全に理解できる。

温度はすべてセツ氏の度数である。赤外線吸収スペクト
ル（ＩＲ）はパーキン・ェルマー・モデル２５７赤外線
スベクトロフオトメ−ター上で記録されている。

他に特定されている時以外は、クロロホルム溶液が使わ
れている。核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルはバリアン
Ａ−６０Ａ−６皿又はＴ‐６０スベクトロフオトメ‐タ
ー上で、デューテロクロロホルム溶液を使用し、内部標
準（ダウンフィールド）としてテトメチルシランを使用
して記録されている。質量スペクトルはバリアン・モデ
ルＭＡＴＣＨ７質量スベクトロメーター又はＬＫＢモデ
ル９０００ガウスクロマトグラフ質量スベクトロメータ
ー（イオン化電圧７扶Ｖ）上で記録されている。

本明細書中の「塩水」とは、塩化ナトリウム範和水溶液
のことである。本明細登で使用されるシリカゲルクロマ
トグラフィは、溶離、フラクションの収集、ならぴにＴ
ＬＣ（薄届クロマトグラフィ）によって出発材料及び不
純物を含まずに望む生成物を含有することが示されたフ
ラクションを一緒にすることを含めるものとして理解さ
れる。

スケリソルブＢは異性体へキサン類の混合物からなる。

調整例 １２・２ージプロモヘブタンニトリル 臭素１４ＭをへブタンニトリルＣＨ３ （Ｃ弦）５ＣＮ２６．６４夕へ１６〜３８午０で加え、
続いて三臭化燐３．７５の‘を４回にわけて加える。

混合物を６０〜８０ｏｏで４３分間加熱する。追加の臭
素２４の‘を１戊分以内に加える。反応温度が約３粉ご
間総℃であるように、加熱格温度で高める。混合物を冷
却し、９％亜硫酸ナトリウム冷溶液とスケリソルブＢと
の混合物と一緒に振とうする。有機相を２０％硫酸塩水
溶液で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮する。蒸
留によって表題化合物３６．４７夕が生ずる、沸点５２
〜５７０。実施例 １ 三環式ラクトンシアノェポキシド（式肌：Ｒ，２はｎ−
ペンチル、及び〜はエンド）図Ａの段階ａを参照。

式畑三環式ラクトンシアノエボキシドすなわち６−エン
ド−（３ーシアノー３ーベンチル−２−オキシラニル）
−３−エキソーヒドロキシビシクロ〔３・１・０〕へキ
サン−２ーェキソー酢酸ｒーラクトンを次のようにつく
る。式のエンド三遼式ラクトンアルデヒド（米国特許第
３８１６４６２号）４．０夕、２・２−ジブロモヘプタ
ンニトリル（調製例１）７．７５夕、及びテトラヒドロ
フラン３５の‘の混合物を−１５ｑｏに冷却し、一８〜
一１４午０の反応温度で、ヘキサメチル燐トリアミド５
．２６の‘で５分毎に約０．５の【ずつの量で処理する
。混合物を−１０ないし０℃の温度で２時間かきまぜる
。次に混合物をトルェン１８０の【及び塩水３０の‘と
共に振とうする。有機相を減圧下に式−肌の表題化合物
の油８．５４夕まで濃縮する。Ｒｆ値０．４２（酢酸エ
チルーベンゼン１：４によるシリカゲル上のＴＬＣ）。
質量スペクトルのピ−クは２７５、２４０及び２１７。
赤外線吸収は２６９０２９３ｉ２８６２、２２５３ １
７７止１４６止及び１１９０仇‐１。及びＮＭＲのピー
クは４．９、３２〜２．５、２．３、２．０〜１．２及
び１．０６。参考例 １ 二糠式ラクトンシアノヒドリンモノフオルメート（式Ｗ
：Ｒ，２はｎ−ペンチル）図Ａの段階ｂを参照。

式Ｗ二環式シアノヒドリンモノフオルメートすなわち２
８−（３−シアノ−３−ヒドロキシー１ーオクテニル）
一３Ｑ−（ホルミロキシ）−５Ｑ−ヒドロキシーＩＱ−
シクロベンタン酢酸ｒーラクトンを次ようにつくる。ジ
クロロメタン０．２の‘中の式Ｗシアノェポキシド（調
整例１）１巡減の溶液を予め０．母音間かきまぜた無水
蟻酸０．９５の‘と無水酢酸０．０５Ｍとの混合物へ加
える。次に反応混合物を約２５こ○で１時間かきまぜ、
このあとで水２．伽‘、炭酸ナトリウム０．磯５夕及び
酢酸エチル１５叫を加える。上の有機相をＩＮ重炭酸ナ
トリウム４．０Ｍで洗い、両方の水層を追加の酢酸エチ
ル１０の‘で洗う。一緒にした有機抽出液を乾燥して濃
縮すると、約８０％の純度で式風表題化合物１５０のｐ
を生ずる。更にシリカゲルカラムクロマトグラフィによ
って精製し、酢酸エチル−ベンゼン、１：４で溶離する
と、表題化合物７５のｏを生ずる。赤外線吸収は３斑０
〜３２１０、３０１３、２９６０、２班１、２８７２、
２２筋、１７７１、１７２４、１１８２、及び９２５ス
‐１。ＮＭＲのピークは８００、５．４５〜５．４２、
５．２５〜４．９０２．４６〜２．４以 ２．４０〜１
．雌及び０．９１６。参考例 ２ 二糠式ラクトモノフオルメート（式Ｋ：Ｒ，２はｎーベ
ンチル）図Ａの段階ｃを参照）。

式Ｋ二漆式ラクトンモノフオルトメートすなわち３Ｑ−
（ホルミロキシ）−５Ｑーヒドロキシー２８−（３ーオ
キソートランス−１ーオクテニル）一ＩＱーシクロベン
タン酢酸ｒ−ラクトンを次のようにつくる。テトラヒド
ロフラン４．０必中の式虹二環式ラクトンシアノヒドリ
ンモノフオルメート（参考例１）２００のｏの混合物を
炭酸カリウム２００のｃで処理し、約２５℃で３．虫時
間かきまぜる。混合物をベンゼン７の‘で希釈し、ろ過
して濃縮すると、式Ｋ表題化合物の油１９０加ｏを生ず
る。赤外線吸収２弊７、２鱗７、１７７３、１７２を
６７１、１６３０、１２４０、及び１１７８仇‐１。Ｎ
Ｍ旧のピークは８．０、６．０ ６．２、５．１、４．
７〜３．ふ ３５〜１．９及び３６６０参考例の式Ｋ二
顔式ラクトンモノフオルメートをＲＧＦ２Ｑへ転化する
には、【ａ｝ジメトキシェタン中の過剰な亜鉛ボロ／・
ィドライドによって約２０℃で０．即時間環元し、【ｂ
にうしてつくられる３−ヒドロキシエピマーを、シリカ
ゲル力ラムクロマトグラフィを使用して分離し、｛ｃ適
当な３Ｑ−ヒドロキシェピマ−を水及びテトラヒドロフ
ラン中のｐートルェンスルホン酸と約２５〜４ぴＣで接
触させて対応する二濠式ラクトンジオールをつくり、か
つ‘ｄ’ジオールをこの技術に知られた方法でＰＧＦ２
Ｑへ転化する。

イー・ジェー・コリーら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．ＳＭ．
９２篭３９刀頁（１９７ぴＥ）を参照。参考例 ３二環
式ラクトンケトン（式Ｖ：Ｒ，２はｎ−ペンチル）図Ａ
の段階ｄを参照。

式Ｖ二糠式ラクトンケトソすなわち３０・５Ｑージヒド
ロキシー２８−（３−オキソートランスー１−オクテニ
ル）−１０ーシクロベンタン酢酸ｙーラクトンを次のよ
うにしてつくる。式Ｍ二環式ラクトンモノフオルメート
（参考例２）０．１０夕、テトラヒドロフラン１凧【、
水０．０５の‘及びｐートルェンスルホン酸モノ水和物
０．０１０の混合物を約２５ｑｏで１拍時間かきまぜる
。次に水０．０５泌を加え、かきまぜを４０℃で７時間
続ける。混合物をベンゼンで希釈し、重炭酸ナトリウム
希水溶液で洗う。有機相を乾燥して濃縮すると、表題化
合物０．雌夕を生ずる。Ｒｆ値０．２７（酢酸エチルー
ベンゼン１：１によるシリカゲル上のＴＬＣ）。赤外線
吸収は３６０５〜３２５０、３０３０、３０００、２９
６２、２９斑、２８５２、１７６８、１６９１、１６２
６、１１８止 １０９２、及び９９３ネ‐１。質量スペ
クトルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は３総、３２３、２９
５、２８１、２６７、２４８２３３松１、１６０ １４
ふ ９９及び７ん及びＮＭＲのピークは６．９９、６．
１７、４．９５、４．１４、３．２５〜２．９２．８３
〜１．８ふ１．７６〜１．０７及び０．斑６。参考例３
の式Ｖ二環式ラクトンケトンをＰＧＦ２Ｑに転化するに
は、‘ａ）約２０〜４ぴ○でピリジン中の塩化ペンゾイ
ルでペンゾル化し、それによつて３Ｑーベンゾイロキシ
ー５Ｑーヒドロキシ−２６一（３−オキソートランスー
１−オクテニル）−ＩＱ−シクロベンタン酢酸ｙーラク
トンをつくり、‘ｂ’対応する二環式ラクトンジオール
をつくり、かつ‘ｃ’ジオールをＰＧＦ２Ｑに転化する
。

米国特許第３７７槌５び旨を参照。参考例 ４ 二濠式ラクトンシアノヒドリン（式×：Ｒ，２はｎ−ペ
ンチル）図Ａの段階ｅを参照。

式Ｘ二琢式ラクトンシアノヒドリンすなわち２Ｑ−（３
−シアノー３ーヒドロキシ−１−オクテニル）一３ｑ・
５ＱージヒドロキシーＩＱーシクロベンタン酢酸ｙーラ
クトンを次のようにしてつくる。式Ｗ二環式ラクトンシ
アノヒドリンモノフオルメート（参考例１）１５０紬を
アセトン２泌、水０．０物‘及びｐ−トルェンスルホン
酸１秘中に溶解し、混合物を約２５ｑｏで１９時間かき
まぜる。次に混合物を酢酸エチルで抽出し、乾燥して濃
縮すると、式×表題化合物の油１２０紬を生ずる 質量
スペクトルのピーク（ＴＭＳ誘導体）は４３７、４４２
、４１０、３６７、２３９及び１９７。赤外線吸収は３
６００〜３１５０、３０１２、２９６０、２扱１、２８
７２、１７６９、１４６０、１１８０、聡４、及び９松
仇‐１。ＮＭＲのピークは５．７８ ４．９５ ３９０
〜４．４５ ２．５１〜２．７い１．１４〜２．３５及
び０．９１６。参考例 ５二環武ラクトンケトン（式Ｖ
：Ｒ，２はｎーベンチル）図Ａの段階ｂ、ｃ及びｄを参
照。

式Ｖ二環式ラクトンケトンすなわち３Ｑ、５Ｑージヒド
ロキシー２８一（３ーオキソ−トランス−１ーオクテニ
ル）−ＩＱーシクロベンタン酢酸ｙ−ラクトンを次のよ
うにつくる。１ まずＲ，２がｎ−ペンチルの場合の式
Ｗ二環式ラクトンシアノヒドリンモ／フオルメートをつ
くる。

ジクロロメタン７ｗ‘中の式Ｗシアノェボキシド（実施
例１）８．５４夕の溶液を、予め０．５時間かきまぜた
糠水蟻酸４４．４私と無水酢酸１．１６の‘の混合物に
加える。次に反応混合物を約２９０で２３時間かきまぜ
、濃縮し、生ずるシアノヒドリンモノフオルメートを直
接に便する。０ １部の生成物をテトラヒドロフラン７
２必中に取上げ、１０％硫酸２４の【で処理し、かきま
ぜを約２ｙｏで２１時間続ける。

このあと炭酸ナトリウム２．１８夕を加え、テトラヒド
ロフランを減圧下に除去する。残留物を酢酸エチルで抽
出し、生ずる酢酸エチル溶液を水６０心及びＩＮ重炭酸
ナトリウム溶液で逆洗する。水相を酢酸エチルで逆洗し
、酢酸エチル抽出液全部を一緒にし、ＩＮ重炭酸ナトリ
ウム溶液と共にかきまぜて分離する。上の有機層を塩水
で洗い、硫酸ナトリウム上で乾燥して渡緒すると、約６
５％の純度で式Ｖの表題化合物７．１９夕を生ずる。式
Ｖ生成物を更にシリカゲルクロマトグラフイ又は好まし
くは液−液抽出とそれに続く結晶化によって、次のよう
に精製する。

ｍ 酢酸エチル１９の【中における第１部の式Ｖケトン
６．９班のょ溶液を多段液−液抽出にかける。

各段階は平衡化されたアセトンースケリソルブＢ（異性
体へキサン類）−水（１：１：１）からの下層４１２の
‘と２０６の‘とを含む。不純物は上相に濃縮される。
生成物は、下相を濃縮して酢酸エチルで抽出する（各抽
出液を塩水で洗う）ことによって得られる。酢酸エチル
溶液を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮すると、式Ｖ表
題化合物５７０７夕を約８０％の純度で生ずる。Ｗ こ
れ以上の精製は次のような結晶化によって達成される。

テトラヒドロフラン４．０の‘及びィソプロピルェーテ
ル１５地中における第ｍ部からの式Ｖ化合物５．６２６
夕の溶液を一１５ｑｏに冷却し、種結晶を入れる。−２
５ｑ０に冷却しながら追加イソプロピルェーテル２５の
‘を徐々に加える。生ずる固体を冷し、ィソプロピルェ
ーテル５の【で洗い乾燥する。生ずる半固体生成物４．
６８８夕を上のようにテトラヒドロフラン２．４羽及び
イソプロピルェーテル５．０の【から再結晶させると、
式Ｖ表題化合物４．１１４７夕を生ずる。追加の生成物
が母液からシリカゲルクロマトグラフィによって、酢酸
エチル−ベンゼン（１：４）で溶離して得られる。０．
５１４夕。

参考例 ６ 二環式ラクトンケトン（式Ｖ：Ｒ，２はｎーベンチル）
図Ａの段階ｆを参照。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２は −ＣＨ＿２−ＣｇＨ＿２ｇ−ＣＨ＿３ であり、ここでＣｇＨ＿２ｇは−ＣＨ＿２−と未端メチ
   ルとの間の連鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個
   の炭素原子のアルキレンであり、また〜はエンド又はエ
   キソ立体配置における結合を示す〕の光学活性化合物、
   又はこの化合物とそのエナンチオマーとの混合物。 ２ 特許請求の範囲第１項による光学活性化合物。 ３ Ｒ＿１＿２が−（ＣＨ＿２）＿４−ＣＨ＿３である
   、特許請求の範囲第２項による化合物。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中〜はエンド又はエキソ立体配置におけるシクロプ
   ロパン環への結合を示す〕の三環式ラクトンアルデヒド
   、又はこの化合物とそのエナンチオマーとの混合物から
   出発し、このアルデヒドを式▲数式、化学式、表等があ
   ります▼〔式中ハロはクロロ、ブロモ、又はヨードであ
   り、２個のハロは同じ又は別のものであり、またＲ＿１
   ＿２は −ＣＨ＿２−ＣｇＨ＿２ｇ−ＣＨ＿３ であるが、式中ＣｇＨ＿２ｇは−ＣＨ＿２−と末端メチ
   ルとの間の連鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個
   の炭素原子のアルキレンである。 〕のニトリルと反応させることからなる、▲数式、化学
   式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１＿２と〜は上に定義されたとおり〕の光学
   活性三環式ラクトンシアノエポキシド、又はこの化合物
   とそのエナンチオマーとの混合物の製法。