JPS6379846A - 貴重な治療特性を有する新規置換〔4.2.0〕ビシクロオクタン誘導体 - Google Patents
貴重な治療特性を有する新規置換〔4.2.0〕ビシクロオクタン誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔発明の背景〕
(発明の分野)
この発明は、ある種のビシクロ[4,2,0]オクタン
類の新規誘導体およびそれらの医薬的に許容し得る塩類
およびエステル類、心臓血管疾患の処置および胃酸分泌
の抑制並びに消化性および腸の潰傷の予防および処置に
おけるそれらの用途、これらの化合物を含む医薬組成物
並びにこれらの化合物の製造方法に関する。
類の新規誘導体およびそれらの医薬的に許容し得る塩類
およびエステル類、心臓血管疾患の処置および胃酸分泌
の抑制並びに消化性および腸の潰傷の予防および処置に
おけるそれらの用途、これらの化合物を含む医薬組成物
並びにこれらの化合物の製造方法に関する。
(関連文献)
ビシクロ[4,2.0]オクタ−2−エン−7−オンは
、■、3−シクロへキサジエンから容易に製造される[
[テトラヘドロンJ(Tetrahedron)、27
:615.1971年]。これはプロスタグランジン合
成における中間体として使用されてきた[「テトラヘド
ロン・レターズJ(Tatrahcdron Let
t、)、3091.1973年〕。
、■、3−シクロへキサジエンから容易に製造される[
[テトラヘドロンJ(Tetrahedron)、27
:615.1971年]。これはプロスタグランジン合
成における中間体として使用されてきた[「テトラヘド
ロン・レターズJ(Tatrahcdron Let
t、)、3091.1973年〕。
幾つかのプロスタグランジン類似体は二環式全炭素骨格
を含むことが知られている。カルバサイクリンはビシク
ロ[3,3,0]オクタン骨格を含み、幾つかの出版物
[「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、
ケミカル・コミュニケーションズJ(J 、 Chea
+、 Soc、、 CheIIl、 Commun、)
、1067.1978年、[テトラヘドロン・レターズ
J(Tetrahedron Left、)、374
3.1978年、[テトラヘドロン・レターズJ(Te
trahedron Left、)、433.197
9年、[テトラヘドロン・レターズJ(Tetrahe
dron Lett、)、2807.1979年、[
ジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミストリーJ(J
、 Org、 CheIll、)、44:2880、
■979年]および特許(ベルギー国特許第87413
5号、イギリス国特許第2014143号、フランス国
特許第2424908号、西ドイツ国特許公開第290
4655号、日本国特許出願第117450/1979
号、オランダ国特許出願第7901076号および第8
003579号、南アフリカ共和国特許第790017
6号)に記載されている。カルバプロスタサイクリンの
多くの類似体が記載されている[アメリカ合衆国特許第
4306076号、西ドイツ国特許公開第3■4627
8号、西ドイツ国特許公開第3204443号、「プロ
スタグランジンズ、ロイコトリエンズ、メディシンJ(
Prostaglandins、Leukotrien
es、Med、)、9:307.1982年、「ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー48 JCJ
、 Org、 Chem、48)、534L 19
83年、[テトラヘドロン・レターズJ(Tetrah
edron Left、)、3493.1983年、
「バイオケミカル・ファーマコロジーJ(Bioche
m、 Pharmacol、)、32:2405.19
83年、[プロスタグランジンズ、ロイコトリエンズ、
メディシンJ(Prostaglandins、Leu
kotrienes、Med、) 、l 1 :
391. l 9 B 3年]。
を含むことが知られている。カルバサイクリンはビシク
ロ[3,3,0]オクタン骨格を含み、幾つかの出版物
[「ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティー、
ケミカル・コミュニケーションズJ(J 、 Chea
+、 Soc、、 CheIIl、 Commun、)
、1067.1978年、[テトラヘドロン・レターズ
J(Tetrahedron Left、)、374
3.1978年、[テトラヘドロン・レターズJ(Te
trahedron Left、)、433.197
9年、[テトラヘドロン・レターズJ(Tetrahe
dron Lett、)、2807.1979年、[
ジャーナル・才ブ・オーガニック・ケミストリーJ(J
、 Org、 CheIll、)、44:2880、
■979年]および特許(ベルギー国特許第87413
5号、イギリス国特許第2014143号、フランス国
特許第2424908号、西ドイツ国特許公開第290
4655号、日本国特許出願第117450/1979
号、オランダ国特許出願第7901076号および第8
003579号、南アフリカ共和国特許第790017
6号)に記載されている。カルバプロスタサイクリンの
多くの類似体が記載されている[アメリカ合衆国特許第
4306076号、西ドイツ国特許公開第3■4627
8号、西ドイツ国特許公開第3204443号、「プロ
スタグランジンズ、ロイコトリエンズ、メディシンJ(
Prostaglandins、Leukotrien
es、Med、)、9:307.1982年、「ジャー
ナル・オブ・オーガニック・ケミストリー48 JCJ
、 Org、 Chem、48)、534L 19
83年、[テトラヘドロン・レターズJ(Tetrah
edron Left、)、3493.1983年、
「バイオケミカル・ファーマコロジーJ(Bioche
m、 Pharmacol、)、32:2405.19
83年、[プロスタグランジンズ、ロイコトリエンズ、
メディシンJ(Prostaglandins、Leu
kotrienes、Med、) 、l 1 :
391. l 9 B 3年]。
カルバサイクリンの9−置換類似体は米国特許第448
7960号および米国特許第4487961号に記載さ
れている。
7960号および米国特許第4487961号に記載さ
れている。
合成プロスタグランジン(ホモPGE、およびホモPG
F、α)は、6員ロ中にトランス対抗位置にあるヒドロ
キシ官能基および低級側鎖を有する状態で製造されてい
る[「テトラヘドロン・レターズ」(Tetrahed
ron Lett、)、3327.1971年]。
F、α)は、6員ロ中にトランス対抗位置にあるヒドロ
キシ官能基および低級側鎖を有する状態で製造されてい
る[「テトラヘドロン・レターズ」(Tetrahed
ron Lett、)、3327.1971年]。
新規非置換ビシクロ[4,2,0]オクタン誘導体の製
法および心臓血管疾患の処置におけるそれらの用途は、
−10月IO日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第
196617号に開示されているが、関連のある部分を
引用して説明の一部とする。
法および心臓血管疾患の処置におけるそれらの用途は、
−10月IO日に公開されたヨーロッパ特許出願公開第
196617号に開示されているが、関連のある部分を
引用して説明の一部とする。
この発明の一聾様は、式(1)、(2)および(3)〔
式中、 Aは、−CミC−、トランス−HC=CH−1Xは、低
級アルコキシ、ヒドロキシまたは(2゜2.2)−トリ
フルオロエトキシであり、Yは、水素、エキソ−(低級
アルキル)またはエンド−(低級アルキル)であり、 nは、2−4の整数であり、 R1は、 CH! OH、CHO、COt Rまたは−
cotトiで、R+(CHz)nCH=部分により形成
されたオレフィンは(E)または(Z)であり、R2は
、水素またはメチル、またはAが一部H=CHCHt−
であるとき所望により一部 H= Cト■、であり、 R2は、5−1O個の炭素原子を有する直鎖まCH、O
−フェニル(ただし、各々のフェニルは所望により低級
アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたは
ハロゲンにより置換されていてもよい) (式中、 aは0.Iまたは2の整数であり、 bは3−7の整数であり、 mは0、lまたは2の整数である) N HC−Ca Ha、または−NHCN(R4)−(
式中、R4は各々独立して水素または1−6個の炭素原
子を有する低級アルキルである)である)で示される〕 で示される化合物並びにその医薬的に許容し得る非毒性
塩類およびエステル類に関する。
式中、 Aは、−CミC−、トランス−HC=CH−1Xは、低
級アルコキシ、ヒドロキシまたは(2゜2.2)−トリ
フルオロエトキシであり、Yは、水素、エキソ−(低級
アルキル)またはエンド−(低級アルキル)であり、 nは、2−4の整数であり、 R1は、 CH! OH、CHO、COt Rまたは−
cotトiで、R+(CHz)nCH=部分により形成
されたオレフィンは(E)または(Z)であり、R2は
、水素またはメチル、またはAが一部H=CHCHt−
であるとき所望により一部 H= Cト■、であり、 R2は、5−1O個の炭素原子を有する直鎖まCH、O
−フェニル(ただし、各々のフェニルは所望により低級
アルキル、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたは
ハロゲンにより置換されていてもよい) (式中、 aは0.Iまたは2の整数であり、 bは3−7の整数であり、 mは0、lまたは2の整数である) N HC−Ca Ha、または−NHCN(R4)−(
式中、R4は各々独立して水素または1−6個の炭素原
子を有する低級アルキルである)である)で示される〕 で示される化合物並びにその医薬的に許容し得る非毒性
塩類およびエステル類に関する。
この発明の別の態様は、治療有効量の式(1)、(2)
または(3)で示される化合物またはその医薬的に許容
し得る塩もしくはエステルを投与することによる、哺乳
類における心臓血管疾患の処置方法、胃酸分泌抑制並び
に消化性および腸の75!j堝の予防およびめ置方法で
ある。
または(3)で示される化合物またはその医薬的に許容
し得る塩もしくはエステルを投与することによる、哺乳
類における心臓血管疾患の処置方法、胃酸分泌抑制並び
に消化性および腸の75!j堝の予防およびめ置方法で
ある。
この発明のさらに別の態様は、少な(とも1種の適当な
医薬賦形剤および式(1)、(2)または(3)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩およびエス
テルを含有する医薬組成物である。
医薬賦形剤および式(1)、(2)または(3)で示さ
れる化合物またはその医薬的に許容し得る塩およびエス
テルを含有する医薬組成物である。
最後に、この発明の別の態様は、式(1)、(2)、(
3)で示される化合物並びにそれらの対応する医薬的に
許容し得る非毒性の塩およびエステル(後述)の製造方
法である。
3)で示される化合物並びにそれらの対応する医薬的に
許容し得る非毒性の塩およびエステル(後述)の製造方
法である。
(定義)
この明細書中で使用されている、式(1)、(2)また
は(3)で示される化合物の医薬的に許容し得る非毒性
塩類は、式(1)、(2)または(3)中のCoOH部
分と適当な有機または無機塩基との反応により得られた
カルボン酸塩である。詳細な製法は後で記載する。
は(3)で示される化合物の医薬的に許容し得る非毒性
塩類は、式(1)、(2)または(3)中のCoOH部
分と適当な有機または無機塩基との反応により得られた
カルボン酸塩である。詳細な製法は後で記載する。
式(1)、(2)または(3)で示される酸に対応する
医薬的に許容し得るカルボン酸エステルは、酸を用いた
常套方法、例えば適当なジアゾアルカンとの反応、また
は所望によりジシクロへキシルカルボジイミドのような
縮合剤を用い得るアルコールもしくはフェノールと酸の
活性化語導体との反応、塩と適当なアルキル化剤との反
応、または存在するエステルからのエステル交換により
製造される。
医薬的に許容し得るカルボン酸エステルは、酸を用いた
常套方法、例えば適当なジアゾアルカンとの反応、また
は所望によりジシクロへキシルカルボジイミドのような
縮合剤を用い得るアルコールもしくはフェノールと酸の
活性化語導体との反応、塩と適当なアルキル化剤との反
応、または存在するエステルからのエステル交換により
製造される。
具体的な製法については後記手順および実施例に示す。
「アルキル」の語は、示された数の炭素を有する飽和分
枝状および直鎖炭化水素基を包含する。代表的なアルキ
ル基には、メチル、エチル、プロピル、イソ゛プロピル
、ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、イソデシル、6−メチル
デシルがある。
枝状および直鎖炭化水素基を包含する。代表的なアルキ
ル基には、メチル、エチル、プロピル、イソ゛プロピル
、ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、イソペンチル、
ヘキシル、オクチル、ノニル、イソデシル、6−メチル
デシルがある。
明細書中に用いられている「シクロアルキル」の語は、
3−8個の炭素原子を有する1価の飽和単環式炭化水素
基を包含し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルおよびシ
クロブチルがある。
3−8個の炭素原子を有する1価の飽和単環式炭化水素
基を包含し、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシル、シクロブチルおよびシ
クロブチルがある。
「低級アルキル」の語は、l−/lの炭素原子を有する
分岐状または非分枝状飽和1価炭化水素鎖を包含し、例
えばメチル、エチル、n−プロピル、i−ブチルなどが
ある。
分岐状または非分枝状飽和1価炭化水素鎖を包含し、例
えばメチル、エチル、n−プロピル、i−ブチルなどが
ある。
「アルケニル」の語は、2重結合を育する分枝状または
非分枝状飽和1価炭化水素鎖を包含し、例えばペンタ−
2−エン−1−イル、4−メチルベンター3−エン−1
−イル、ヘキサ−4−エン−1−イル、2.6−ジメチ
ルへブタ−5−エン−1−イルなどがある。
非分枝状飽和1価炭化水素鎖を包含し、例えばペンタ−
2−エン−1−イル、4−メチルベンター3−エン−1
−イル、ヘキサ−4−エン−1−イル、2.6−ジメチ
ルへブタ−5−エン−1−イルなどがある。
「アルキニル」の語は、3重結合を有する分枝状または
非分枝状飽和1価炭化水素鎖を包含し、例えばペンタ−
2−イン−1−イル、4−メチルベンター3−イン−1
−イル、ヘキサ−4−イン−1−イル、ヘキサ−4−イ
ン−2−イル、ヘプタ−4−イン−2−イルなどがある
。
非分枝状飽和1価炭化水素鎖を包含し、例えばペンタ−
2−イン−1−イル、4−メチルベンター3−イン−1
−イル、ヘキサ−4−イン−1−イル、ヘキサ−4−イ
ン−2−イル、ヘプタ−4−イン−2−イルなどがある
。
「アルコキシ」の語は、−〇−アルキル(ただし、「ア
ルキル」は前記の意味)で示される基を包含する。これ
には、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ、ブトキシ
、3−ペントキシなどのような基が含まれる。
ルキル」は前記の意味)で示される基を包含する。これ
には、メトキシ、エトキシ、2−プロポキシ、ブトキシ
、3−ペントキシなどのような基が含まれる。
「低級アルコキシ」は、−0−(低級アルキル)(ただ
し、低級アルキルは前記の意味)で示される基を包含す
る。
し、低級アルキルは前記の意味)で示される基を包含す
る。
この明細書中で用いられている「ハロ」は、フルオロ、
クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
クロロ、ブロモまたはヨードを示す。
この明細書中で用いられている「フェニル」は、所望に
より低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチルおよびハロゲンからなる群から選ばれた
置換基によりモノ置換されていてもよいすべての可能な
異性体のフェニル基を包含する。
より低級アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、トリ
フルオロメチルおよびハロゲンからなる群から選ばれた
置換基によりモノ置換されていてもよいすべての可能な
異性体のフェニル基を包含する。
「所望による」または「所望により」は、続いて記載さ
れた事象または状況が生じる場合もまたは生じない場合
もあり得ること、および記載事項は前記の事象または状
況が生じる場合および生じない場合を共に含むことを意
味する。例えば、[所望により置換されていてもよいフ
ェニル」は、フェニルが置換されている場合もまたはさ
れていない場合もあり得ること、および記載事項は非匝
換フェニルおよび置換の存在するフェニルを共に含むこ
とを意味する。
れた事象または状況が生じる場合もまたは生じない場合
もあり得ること、および記載事項は前記の事象または状
況が生じる場合および生じない場合を共に含むことを意
味する。例えば、[所望により置換されていてもよいフ
ェニル」は、フェニルが置換されている場合もまたはさ
れていない場合もあり得ること、および記載事項は非匝
換フェニルおよび置換の存在するフェニルを共に含むこ
とを意味する。
この明細書中で用いられている「処置」の語は、哺乳動
物、特にひとにおける疾患の処置をすべて包含し、また (i)病気にかかりやすい状態であり得るが、まだ患者
であるとは診断されていない対象における発病の予防、 (ii)病気の抑制、すなわち病気の進行の抑制、また
は (iii)病状の軽減、すなわち病状の緩解を導くこと
を含む。
物、特にひとにおける疾患の処置をすべて包含し、また (i)病気にかかりやすい状態であり得るが、まだ患者
であるとは診断されていない対象における発病の予防、 (ii)病気の抑制、すなわち病気の進行の抑制、また
は (iii)病状の軽減、すなわち病状の緩解を導くこと
を含む。
後記反応式に示したビシクロ[4,2,0]オクタン系
の番号付システムをこの発明の中間体および生成化合物
の命名に使用する。
の番号付システムをこの発明の中間体および生成化合物
の命名に使用する。
炭素1,2.3および6および炭素2に結合した側鎖の
3°の絶対的立体配置をカーンーインゴールドーブレロ
ーグR−S系に従い指定する。化合物が純粋な光学対掌
体である場合、各キラル炭素の立体配置をRまたはSに
より示す。化合物がラセミ混合物である場合、混合ラセ
ミ体の単一対掌体の表示に基づき各キラル炭素の立体配
置をr(SまたはSRにより定める。この方法で相対的
立体配置は明確に示される。炭素8の立体配置をエキソ
またはエンド異性体として表す。炭素8の置換基が(炭
素!および6の)環連結置換基に対してシスである場合
、エキソ異性体として示す。炭素8の置換基が環連結置
換基に対してトランスである場合、エンド異性体として
示す。オレフィン立体配置については(UPACE−Z
系により定める。古典的命名法を用いて三重結合を有す
る化合物をアルキニルとして、また同じ原子から発する
二つの結合を有する化合物を一イリデンとして命名する
。名称の例については、この出願の「発明の好ましい具
体例Jの部分で記載する。
3°の絶対的立体配置をカーンーインゴールドーブレロ
ーグR−S系に従い指定する。化合物が純粋な光学対掌
体である場合、各キラル炭素の立体配置をRまたはSに
より示す。化合物がラセミ混合物である場合、混合ラセ
ミ体の単一対掌体の表示に基づき各キラル炭素の立体配
置をr(SまたはSRにより定める。この方法で相対的
立体配置は明確に示される。炭素8の立体配置をエキソ
またはエンド異性体として表す。炭素8の置換基が(炭
素!および6の)環連結置換基に対してシスである場合
、エキソ異性体として示す。炭素8の置換基が環連結置
換基に対してトランスである場合、エンド異性体として
示す。オレフィン立体配置については(UPACE−Z
系により定める。古典的命名法を用いて三重結合を有す
る化合物をアルキニルとして、また同じ原子から発する
二つの結合を有する化合物を一イリデンとして命名する
。名称の例については、この出願の「発明の好ましい具
体例Jの部分で記載する。
本発明化合物の群の中で、好ましい群は、式(1)、(
2)および(3)(ただし、R1(CHJ n CH=
部分により形成されたオレフィンは(Z)である)で示
される化合物を含む。この群の中で好ましい副群は式(
1)および(2)により示される化合物を含む。
2)および(3)(ただし、R1(CHJ n CH=
部分により形成されたオレフィンは(Z)である)で示
される化合物を含む。この群の中で好ましい副群は式(
1)および(2)により示される化合物を含む。
゛ この副群の中の好ましい一クラスは、(a) Xが
低級アルコキシ、nが2または3である化合物、特にA
h(C≡Cである化合物を含む。このクラスのうちさら
に好まし具体例は、Xがメトキシ、Rある化合物、特に
aが0およびbが5である化合物を含む。これらの中で
、特に好ましいサブクラスは、R1が一6otF■およ
びYが水素である化合物を含む。別の特に好ましいサブ
クラスは、Yがエキソ−メチルまたはエンド−メチルお
よびR1が−CO,Hである化合物を含む。
低級アルコキシ、nが2または3である化合物、特にA
h(C≡Cである化合物を含む。このクラスのうちさら
に好まし具体例は、Xがメトキシ、Rある化合物、特に
aが0およびbが5である化合物を含む。これらの中で
、特に好ましいサブクラスは、R1が一6otF■およ
びYが水素である化合物を含む。別の特に好ましいサブ
クラスは、Yがエキソ−メチルまたはエンド−メチルお
よびR1が−CO,Hである化合物を含む。
第2の好ましいクラスは、(b)Xが低級アルコキシ、
nが2または3およびAがトランス−CH=CH−であ
る化合物を含む。さらに好ましい具体例は、Xがメトキ
シ、YおよびR1が共に水素合物、特にaが0およびb
カ(5である化合物を含む。
nが2または3およびAがトランス−CH=CH−であ
る化合物を含む。さらに好ましい具体例は、Xがメトキ
シ、YおよびR1が共に水素合物、特にaが0およびb
カ(5である化合物を含む。
これらの中で、特に好ましいものは、R,が−C01H
である化合物である。
である化合物である。
第3の好ましいクラスは、(c) Xがメトキシおよび
Aが−CH、CH!−である化合物を含む。
Aが−CH、CH!−である化合物を含む。
さらに別の好ましいクラスは、(d) Xがメトキシお
よびAが−CH=CHCH1−である化合物を含む。
よびAが−CH=CHCH1−である化合物を含む。
前述の本発明の好ましい具体例は、前記または後記化合
物の医薬的に許容し得る塩およびエステル並びに遊離塩
基を含むものとする。現時点でこの発明の最も好ましい
化合物は次のものである。
物の医薬的に許容し得る塩およびエステル並びに遊離塩
基を含むものとする。現時点でこの発明の最も好ましい
化合物は次のものである。
(Z)−(3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[
2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (Z)−(3°S、 I S、2 R,3S、6 S)
−5−[2−(Q”−)−Kn謳Sノー3°−シクロへ
本クルプロパー1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]吉草酸、 (Z)−(3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (Z)−(3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (Z)−(3′S,1S,2R,3S、6S)−5−[
2−(3゛−ヒドロキシ−3″−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]吉草酸、 (Z)−(3’ S、 I S、2 R,3S、6 S
)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロへキ
シルブロパーl゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]吉草酸、 (Z)−(3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン〕酪酸、および (Z)−(3°R,l S、2 S、3 S,6S)−
4−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシビシクロ[4、2、01オクタ−7
−イリデン]酪酸。
2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (Z)−(3°S、 I S、2 R,3S、6 S)
−5−[2−(Q”−)−Kn謳Sノー3°−シクロへ
本クルプロパー1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]吉草酸、 (Z)−(3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (Z)−(3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (Z)−(3′S,1S,2R,3S、6S)−5−[
2−(3゛−ヒドロキシ−3″−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]吉草酸、 (Z)−(3’ S、 I S、2 R,3S、6 S
)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロへキ
シルブロパーl゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]吉草酸、 (Z)−(3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン〕酪酸、および (Z)−(3°R,l S、2 S、3 S,6S)−
4−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシビシクロ[4、2、01オクタ−7
−イリデン]酪酸。
1、式(1)、(2)または(3)(ただし、R1は−
co2Hである)で示される化合物。
co2Hである)で示される化合物。
a)Aが−c5cmおよびR1−GO,Hである場合。
式(1)、(2)または(3)[ただし、Aは−C≡C
−およびR3は−CO* Hである]で示される化合物
は、反応式1にしたがい製造される。
−およびR3は−CO* Hである]で示される化合物
は、反応式1にしたがい製造される。
+ [式中、Yはエキソ−(低級アルキル゛)][
式中、Ml;!H][式中、Yはエンド−(低級アルキ
ル)コ(X) (
XI)(XII)
(XII1)式(1)、(2)および(3)(た
だし、R5は−Cod(およびAは−C≡C−である)
で示される化合物の合成は、シクロへキサジエンと式(
IA)または(IB)で示されるクロロアルカノイルク
ロリドとの反応から始まる。例えば、式(n)で示され
る化合物を製造するためには、シクロへキサジエンを約
0.5〜1.0モル当m1好ましくは約0.75モル当
量のジクロロアセデルクロリド、式(IA)で示される
化合物と約0.5〜1.0モル当量、好ましくは約0.
75モル当量のトリエチルアミンの存在下にエーテル性
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは好
ましくはジエチルエーテル中で反応させる。反応は、約
1〜6時間、好ましくは約3時間約20℃ないし選ばれ
た溶媒の還流温度の範囲、好ましくは約35℃の温度で
行なわれる。次いで、反応混合物を約0゛〜30℃、好
ましくは約23℃の温度で約8〜48時間、好ましくは
約20時間撹拌する。反応が実質的に完了後、式(II
)で示される生成物を常法により単離する。
式中、Ml;!H][式中、Yはエンド−(低級アルキ
ル)コ(X) (
XI)(XII)
(XII1)式(1)、(2)および(3)(た
だし、R5は−Cod(およびAは−C≡C−である)
で示される化合物の合成は、シクロへキサジエンと式(
IA)または(IB)で示されるクロロアルカノイルク
ロリドとの反応から始まる。例えば、式(n)で示され
る化合物を製造するためには、シクロへキサジエンを約
0.5〜1.0モル当m1好ましくは約0.75モル当
量のジクロロアセデルクロリド、式(IA)で示される
化合物と約0.5〜1.0モル当量、好ましくは約0.
75モル当量のトリエチルアミンの存在下にエーテル性
溶媒、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサンまたは好
ましくはジエチルエーテル中で反応させる。反応は、約
1〜6時間、好ましくは約3時間約20℃ないし選ばれ
た溶媒の還流温度の範囲、好ましくは約35℃の温度で
行なわれる。次いで、反応混合物を約0゛〜30℃、好
ましくは約23℃の温度で約8〜48時間、好ましくは
約20時間撹拌する。反応が実質的に完了後、式(II
)で示される生成物を常法により単離する。
次いで式(It)で示される化合物を式(IC)で示さ
れる適当なアルコールと反応させる。例えば、式(■)
(ただし、XはメトキシおよびYは!−1である)で示
される化合物を製造するためには、式(II)で示され
る化合物を1〜2モル当量、好ましくは約1.1モル当
量の塩基例えばナトリウムメトキシドまたは第3有機塩
基例えばN−メチルピペリジン、ピリジンまたは好まし
くはトリエチルアミンの存在下溶媒としてメタノールを
用いて反応させる。反応を約0°〜40℃、好ましくは
約23℃の温度で約1〜5時間、好ましくは約1.5時
間行うと、式(n A)で示される化合物が生成する。
れる適当なアルコールと反応させる。例えば、式(■)
(ただし、XはメトキシおよびYは!−1である)で示
される化合物を製造するためには、式(II)で示され
る化合物を1〜2モル当量、好ましくは約1.1モル当
量の塩基例えばナトリウムメトキシドまたは第3有機塩
基例えばN−メチルピペリジン、ピリジンまたは好まし
くはトリエチルアミンの存在下溶媒としてメタノールを
用いて反応させる。反応を約0°〜40℃、好ましくは
約23℃の温度で約1〜5時間、好ましくは約1.5時
間行うと、式(n A)で示される化合物が生成する。
次いで、反応混合物に約1〜4モル当m1好ましくは約
3モル当量の亜鉛−銅カップルを加える。
3モル当量の亜鉛−銅カップルを加える。
反応は、約0°〜40℃、好ましくは約23℃の温度で
約1〜10時間、好ましくは約3時間行なわれる。反応
が実質的に完了後、式(■)(ただし、YはHである)
で示される化合物を常法により単離する。
約1〜10時間、好ましくは約3時間行なわれる。反応
が実質的に完了後、式(■)(ただし、YはHである)
で示される化合物を常法により単離する。
日L”h l−コ/ m N / +−+! l V
J−+ lr’G tn マ+1 、七−1,哨ある
)で示される化合物を製造するためには、シクロへキサ
ジエンを式(n)で示される化合物の製造に関して前述
した方法と同様に式(IB)で示される適当な2−クロ
ロアルカノイルクロリドと反応させる。例えば、式(■
)(ただし、Yはメチルである)で示される化合物を製
造するためには、シクロへキサジエンを2−クロロプロ
ピオニルクロリドと反応させる。次いで、こうして製造
されたエキソ−メチル化合物(II [3)およびエン
ド−メチル化合物(II C’)からなる混合物を、常
法、好ましくはクロマトグラフィーにより個々の異性体
(■B)および(■C)に分離する。
J−+ lr’G tn マ+1 、七−1,哨ある
)で示される化合物を製造するためには、シクロへキサ
ジエンを式(n)で示される化合物の製造に関して前述
した方法と同様に式(IB)で示される適当な2−クロ
ロアルカノイルクロリドと反応させる。例えば、式(■
)(ただし、Yはメチルである)で示される化合物を製
造するためには、シクロへキサジエンを2−クロロプロ
ピオニルクロリドと反応させる。次いで、こうして製造
されたエキソ−メチル化合物(II [3)およびエン
ド−メチル化合物(II C’)からなる混合物を、常
法、好ましくはクロマトグラフィーにより個々の異性体
(■B)および(■C)に分離する。
次いで、式(IIB)または(IF C)で示される化
合物を式(IIA)で示される化合物の製造において示
した方法と同様にして式(IC)で示される適当なアル
コールと反応させると、式(■)(ただし、Yはエキソ
−(低級アルキル)またはエンド−(低級アルキル)で
ある)で示される化合物が生成し、これを常法により単
離する。
合物を式(IIA)で示される化合物の製造において示
した方法と同様にして式(IC)で示される適当なアル
コールと反応させると、式(■)(ただし、Yはエキソ
−(低級アルキル)またはエンド−(低級アルキル)で
ある)で示される化合物が生成し、これを常法により単
離する。
後の製造手順については、8−(低級アルキル)基の立
体配置が存在する場合、これを明記せずに記載する。し
かしながら、記載された製法は8−エキソ−(低級アル
キル)または8−エンド−(低級アルキル)化合物に等
しく適用され得、8−低級アルキルは後の反応工程中に
異性化され得ることを理解すべきである。両異性体はこ
れらの製造の範囲内に含まれるものとする。
体配置が存在する場合、これを明記せずに記載する。し
かしながら、記載された製法は8−エキソ−(低級アル
キル)または8−エンド−(低級アルキル)化合物に等
しく適用され得、8−低級アルキルは後の反応工程中に
異性化され得ることを理解すべきである。両異性体はこ
れらの製造の範囲内に含まれるものとする。
次に式(III)で示される化合物を、酸触媒例えば塩
酸、メタンスルホン酸または好ましくはp−トルエンス
ルホン酸の存在下に例えばトルエン、キシレンまたは好
ましくはベンゼンのような溶媒中約2〜lOモル当量、
好ましくは約5モル当mのエチレングリ°コールと反応
させる。反応は、使用された溶媒の還流温度で水分を共
沸除去しながら一般的には約1〜IO時間、好ましくは
約4時間行なわれる。反応が実質的に完了後、式(IV
’)で示される生成物を常套手段により単離および精製
する。
酸、メタンスルホン酸または好ましくはp−トルエンス
ルホン酸の存在下に例えばトルエン、キシレンまたは好
ましくはベンゼンのような溶媒中約2〜lOモル当量、
好ましくは約5モル当mのエチレングリ°コールと反応
させる。反応は、使用された溶媒の還流温度で水分を共
沸除去しながら一般的には約1〜IO時間、好ましくは
約4時間行なわれる。反応が実質的に完了後、式(IV
’)で示される生成物を常套手段により単離および精製
する。
次いで、式(IV)で示される化合物を水性溶媒混合物
例えばアセトン−水中約1〜2モル当量、好ましくは約
1.2モル当口のハロゲン化剤例えばN−クロロスクシ
ンイミドまたは好ましくはN−ブロモアセトアミドと反
応させる。これは式(IV)(ただし、Yは低級アルキ
ルである)で示される化合物の好ましい製法である。反
応は、最初的O℃で約1時間、次いで約5°〜40℃、
好ましくは約25℃の温度で約8〜40時間、好ましく
は約20時間行なわれる。この溶液に約2〜5モル当量
、好ましくは約3モル当量の塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムまたは好ましくは炭酸カリウム
を加え、混合物を約O°〜40℃、好ましくは約25℃
の温度で約12時間〜3日間、好ましくは約゛1日の間
撹拌する。反応が実質的に完了後、式(Vl)および(
■)で示される化合物の混合物を常套手段により単離お
よび精製する。
例えばアセトン−水中約1〜2モル当量、好ましくは約
1.2モル当口のハロゲン化剤例えばN−クロロスクシ
ンイミドまたは好ましくはN−ブロモアセトアミドと反
応させる。これは式(IV)(ただし、Yは低級アルキ
ルである)で示される化合物の好ましい製法である。反
応は、最初的O℃で約1時間、次いで約5°〜40℃、
好ましくは約25℃の温度で約8〜40時間、好ましく
は約20時間行なわれる。この溶液に約2〜5モル当量
、好ましくは約3モル当量の塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム、重炭酸ナトリウムまたは好ましくは炭酸カリウム
を加え、混合物を約O°〜40℃、好ましくは約25℃
の温度で約12時間〜3日間、好ましくは約゛1日の間
撹拌する。反応が実質的に完了後、式(Vl)および(
■)で示される化合物の混合物を常套手段により単離お
よび精製する。
別法として、式(IV)で示される化合物を約1〜2モ
ル当量、好ましくは約1.1モル当量のエポキシ化剤例
えば過酢酸、過安息香酸または好ましくはm−クロロ過
安息香酸と反応させる。これは式(■)(ただし、Yは
Hである)で示される化合物の好ましい製法である。反
応は、不活性溶媒、例えばクロロホルム、シクロヘキサ
ンまたは好ましくはメチレンクロリド巾約0゛〜40℃
、好ましくは約25℃の温度で約1〜10時間、好まし
くは約3時間行なわれる。
ル当量、好ましくは約1.1モル当量のエポキシ化剤例
えば過酢酸、過安息香酸または好ましくはm−クロロ過
安息香酸と反応させる。これは式(■)(ただし、Yは
Hである)で示される化合物の好ましい製法である。反
応は、不活性溶媒、例えばクロロホルム、シクロヘキサ
ンまたは好ましくはメチレンクロリド巾約0゛〜40℃
、好ましくは約25℃の温度で約1〜10時間、好まし
くは約3時間行なわれる。
次いで、二環式エポキシアセクール(Vl)および(■
)を混合物として三フッ化ホウ素エーテラートの存在下
に式(XXI)で示されるリチウムアセチリドと反応さ
せることにより、式(■)および(IX)で示されるジ
アステレオマーアルコールが生成する。
)を混合物として三フッ化ホウ素エーテラートの存在下
に式(XXI)で示されるリチウムアセチリドと反応さ
せることにより、式(■)および(IX)で示されるジ
アステレオマーアルコールが生成する。
リチウムアセチレン系試薬とエポキシアセタール(VI
)および(■)の混合物との反応において、αおよびβ
エボキ°シトは共に反応を受け、リチウムアセチリド試
薬による攻撃は領域選択性ではない。
)および(■)の混合物との反応において、αおよびβ
エボキ°シトは共に反応を受け、リチウムアセチリド試
薬による攻撃は領域選択性ではない。
すなわち、反応により生成した混合物からはクロマトグ
ラフィーによりジアステレオマー(■)および(rX)
からなる所望の混合物が分離される。この方法を行うた
めには、エポキシドを約0.1−1゜0モル当量、好ま
しくは約0.6モル当量の3フツ化ホウ素エーテラート
の存在下に約1〜5モル当量、好ましくは約2.5モル
当量の式(XXI)で示されるリチウムアセチリドと反
応させる。反応は、前述のようにエーテル性溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン中、約10分〜1時間好まし
くは30分間、約−50℃〜−100℃好ましくは約−
78℃の温度で行なわれる。反応が実質的に完了後、ジ
アステレオマーアルコール(■)および(IX)の混合
物を常套手段により単離および精製する。
ラフィーによりジアステレオマー(■)および(rX)
からなる所望の混合物が分離される。この方法を行うた
めには、エポキシドを約0.1−1゜0モル当量、好ま
しくは約0.6モル当量の3フツ化ホウ素エーテラート
の存在下に約1〜5モル当量、好ましくは約2.5モル
当量の式(XXI)で示されるリチウムアセチリドと反
応させる。反応は、前述のようにエーテル性溶媒、好ま
しくはテトラヒドロフラン中、約10分〜1時間好まし
くは30分間、約−50℃〜−100℃好ましくは約−
78℃の温度で行なわれる。反応が実質的に完了後、ジ
アステレオマーアルコール(■)および(IX)の混合
物を常套手段により単離および精製する。
有機リチウムアセチリド(XXI)の製法を下記反応式
4に記載する。
4に記載する。
2種の個々の立体異性体(■)および(IX)は、ジア
ステレオマーアルコールの混合物からそれらのジコバル
トヘキサカルボニル錯体として分離される。(■)およ
び(IX)からなる混合物を前述のエーテル性溶媒、好
ましくはジエチルエーテル中約1〜2モル当量、好まし
くは約1.25モル当量のジコバルトオクタカルボニル
で処理する。反応は、0°〜40℃、好ましくは約25
℃の温度で約30分〜4時間、好ましくは約1時間行な
われる。
ステレオマーアルコールの混合物からそれらのジコバル
トヘキサカルボニル錯体として分離される。(■)およ
び(IX)からなる混合物を前述のエーテル性溶媒、好
ましくはジエチルエーテル中約1〜2モル当量、好まし
くは約1.25モル当量のジコバルトオクタカルボニル
で処理する。反応は、0°〜40℃、好ましくは約25
℃の温度で約30分〜4時間、好ましくは約1時間行な
われる。
反応が実質的に完了後、生成物の混合物を常法により単
離し、2種の立体異性体をクロマトグラフィーによりそ
れらのコバルト錯体(X)および(xl)として分離す
る。次いで水性溶媒例えばアセトン−水中、約1〜2モ
ル当m、好ましくは約1.2モル当mのセリウム含有硝
酸アンモニウムと反応させることにより、式(X)およ
び(Xりの錯体を立体異性体(XII)または(XI[
[)に別々に変換する。反応は約25℃の温度で約2分
間行なわれる。反応が実質的に完了後、式(XI)およ
び(XI[[)で示される生成物を常套手段により単離
および精製する。
離し、2種の立体異性体をクロマトグラフィーによりそ
れらのコバルト錯体(X)および(xl)として分離す
る。次いで水性溶媒例えばアセトン−水中、約1〜2モ
ル当m、好ましくは約1.2モル当mのセリウム含有硝
酸アンモニウムと反応させることにより、式(X)およ
び(Xりの錯体を立体異性体(XII)または(XI[
[)に別々に変換する。反応は約25℃の温度で約2分
間行なわれる。反応が実質的に完了後、式(XI)およ
び(XI[[)で示される生成物を常套手段により単離
および精製する。
次いで、化合物(XII)および(XI[)を加水分解
してそれぞれ式(XIV)および(XV)で示されるケ
トンを得る。化合°物を水と混和し得る不活性溶媒、例
えばメタノール、アセトンまたは好ましくはアセトニト
リルに溶かし、水中的1−10モル当m1好ましくは約
5モル当量の酸触媒、例えば塩酸、p−トルエンスルホ
ン酸または好ましくは硫酸と共に撹拌する。反応は、約
0°〜80℃、好ましくは約50℃の温度で2〜48時
間、好ましくは約16時間行なわれる。反応が実質的に
完了後、式(x■)または(XV)で示される生成物を
常套手段により単離および精製する。
してそれぞれ式(XIV)および(XV)で示されるケ
トンを得る。化合°物を水と混和し得る不活性溶媒、例
えばメタノール、アセトンまたは好ましくはアセトニト
リルに溶かし、水中的1−10モル当m1好ましくは約
5モル当量の酸触媒、例えば塩酸、p−トルエンスルホ
ン酸または好ましくは硫酸と共に撹拌する。反応は、約
0°〜80℃、好ましくは約50℃の温度で2〜48時
間、好ましくは約16時間行なわれる。反応が実質的に
完了後、式(x■)または(XV)で示される生成物を
常套手段により単離および精製する。
式(Xl!/)および(XV) (ただし、Xはヒドロ
キシである)で示される化合物は、式(X[V)および
(XV)(ただし、Xはメトキシである)で示される化
合物から製造される。一般的に、式(XIV)および(
XV) (ただし、Xはメトキシである)で示される化
合物を前述の水混和性溶媒、好ましくはアセトン巾約!
0〜100モル当m、好ましくは約20モル当量の48
%臭化水素酸水溶液と反応さける。混合物を約O°〜5
0℃、好ましくは約23℃の温度で約10〜72時間、
好ましくは約24時間撹拌する。反応が実質的に完了後
、式(XIV)または(XV) (ただし、Xはヒドロ
キシである)で示される生成物を常套手段により単離す
る。
キシである)で示される化合物は、式(X[V)および
(XV)(ただし、Xはメトキシである)で示される化
合物から製造される。一般的に、式(XIV)および(
XV) (ただし、Xはメトキシである)で示される化
合物を前述の水混和性溶媒、好ましくはアセトン巾約!
0〜100モル当m、好ましくは約20モル当量の48
%臭化水素酸水溶液と反応さける。混合物を約O°〜5
0℃、好ましくは約23℃の温度で約10〜72時間、
好ましくは約24時間撹拌する。反応が実質的に完了後
、式(XIV)または(XV) (ただし、Xはヒドロ
キシである)で示される生成物を常套手段により単離す
る。
次いで、式(XIV)および(XV)で示される化合物
を対応するホスホニウム塩から製造された式、(B)(
ただし、R”はアリールである)で示される燐イリドと
反応させる。別法として、式(XIV)および(XV)
で示される化合物を、式 (R″O)tPCHt(CHt)ncO2HC式中、R
”はアルキルまたはアリールである)または (RつtPCHt(CHt)ncO*H(式中、R″は
アリ〇 一ルである) で示される化合物から製造された燐イリドと反応させる
。好ましくは、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリーJ(J 、 Org、 Chem、)27巻
3404頁(1962年)の記載に従いトリアリールホ
スフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを適当な
ω−ハロカルボン酸と反応させる。生成したホスホニウ
ム塩を非プロトン性溶媒例えばジエチルニー°チル、テ
トラヒドロフランまたは好ましくはジメチルスルホキシ
ド巾約01〜40℃、好ましくは約25℃の温度でスラ
リー化し、ジメチルスルホキシド中約2.2モル当量の
強塩基、例えばブチルリチウム、ナトリウムアミド、水
素化カリウム、ナトリウムアルコキシドまたは好ましく
はジムシルナトリウムを加える。約20分後、1モル当
量の式(XIV)または(XV)で示される化合物を加
え、混合物を約20℃〜70℃、好ましくは約50℃の
温度で約1〜IO時間、好ましくは約4時間撹拌する。
を対応するホスホニウム塩から製造された式、(B)(
ただし、R”はアリールである)で示される燐イリドと
反応させる。別法として、式(XIV)および(XV)
で示される化合物を、式 (R″O)tPCHt(CHt)ncO2HC式中、R
”はアルキルまたはアリールである)または (RつtPCHt(CHt)ncO*H(式中、R″は
アリ〇 一ルである) で示される化合物から製造された燐イリドと反応させる
。好ましくは、「ジャーナル・オブ・オーガニック・ケ
ミストリーJ(J 、 Org、 Chem、)27巻
3404頁(1962年)の記載に従いトリアリールホ
スフィン、好ましくはトリフェニルホスフィンを適当な
ω−ハロカルボン酸と反応させる。生成したホスホニウ
ム塩を非プロトン性溶媒例えばジエチルニー°チル、テ
トラヒドロフランまたは好ましくはジメチルスルホキシ
ド巾約01〜40℃、好ましくは約25℃の温度でスラ
リー化し、ジメチルスルホキシド中約2.2モル当量の
強塩基、例えばブチルリチウム、ナトリウムアミド、水
素化カリウム、ナトリウムアルコキシドまたは好ましく
はジムシルナトリウムを加える。約20分後、1モル当
量の式(XIV)または(XV)で示される化合物を加
え、混合物を約20℃〜70℃、好ましくは約50℃の
温度で約1〜IO時間、好ましくは約4時間撹拌する。
反応が実質的に完了後、生成物を常法により単離する。
この反応により(E)および(Z)異性体の混合物が生
成し、これをクロマトグラフィーにより分離する。こう
して式(+)および(3)(ただし、Aは−C≡C−R
+−CO2Hである)で示される化合物の(E)および
(Z)異性体が得られる。
成し、これをクロマトグラフィーにより分離する。こう
して式(+)および(3)(ただし、Aは−C≡C−R
+−CO2Hである)で示される化合物の(E)および
(Z)異性体が得られる。
同様に、キラル有模りチウムアセチリド(XXI)を[
反応式4に示すようにヒドロキシ基を保護しブチルリチ
ウムと反応させることにより式<XXV)で示されるア
セチレンアルコールから製造されたコ反対のキラルの1
つと置き換えることにより、式(2)で示される化合物
の(E)および(Z)異性体が製造される。本発明の生
成物をキラル試薬を用いず光学不活性出発物質から製造
する場合、生成物は(光学不活性)ラセミ混合物として
得られる。
反応式4に示すようにヒドロキシ基を保護しブチルリチ
ウムと反応させることにより式<XXV)で示されるア
セチレンアルコールから製造されたコ反対のキラルの1
つと置き換えることにより、式(2)で示される化合物
の(E)および(Z)異性体が製造される。本発明の生
成物をキラル試薬を用いず光学不活性出発物質から製造
する場合、生成物は(光学不活性)ラセミ混合物として
得られる。
またnが2であるこの発明の化合物は反応式IAに従い
製造され得る。
製造され得る。
反応式 IA
xxxvu
XXXVIII
トリアルキルシリルクロリドおよびイミダゾールと縮合
することにより、化合物<xrv>および(XV)を3
および3′保護化合物(XXX III )および(X
XX IV )に変換する。次いで化合物(XXX I
II ’Iおよび(XXXIV)をビニルグリニヤール
と反応させると、ビニルカルビノール(XXXVおよび
XXXV[)が生成する。ビニルカルビノールのクライ
ゼン転位は、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティーJ(J、Amer、 Cheap
、 Soc、)92巻741頁(1970年)に記載さ
れた方法に従い酸触媒の存在下オルト酢酸エチルにより
行なわれ、E/Z混合物として化合物(XXX■)およ
び(XXX■)が生成する。
することにより、化合物<xrv>および(XV)を3
および3′保護化合物(XXX III )および(X
XX IV )に変換する。次いで化合物(XXX I
II ’Iおよび(XXXIV)をビニルグリニヤール
と反応させると、ビニルカルビノール(XXXVおよび
XXXV[)が生成する。ビニルカルビノールのクライ
ゼン転位は、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサエティーJ(J、Amer、 Cheap
、 Soc、)92巻741頁(1970年)に記載さ
れた方法に従い酸触媒の存在下オルト酢酸エチルにより
行なわれ、E/Z混合物として化合物(XXX■)およ
び(XXX■)が生成する。
EおよびZ異性体の分離はクロマトグラフィーにより達
成され得る。水性メタノール中水酸化リチウムにより分
離されたエステルを鹸化すると、対応する酸が得られる
。続いて、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティーJ(J、 Amer、 Chew、
Soc、)94巻6190頁(1972年)に記載さ
れた方法に従い0〜40℃で希酸水溶液好ましくは無機
酸例えばアセトニトリル中硫酸またはテトラヒドロフラ
ン中フッ化水素またはテトラブヂルアンモニウムフルオ
リドマ処理することにより3−および3′−位の保護基
を除去すると、式(1)または(3)(ただし、R,は
−COt I−1およびAは−C≡C−である)で示さ
れる化合物が生成し得る。
成され得る。水性メタノール中水酸化リチウムにより分
離されたエステルを鹸化すると、対応する酸が得られる
。続いて、「ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケミ
カル・ソサエティーJ(J、 Amer、 Chew、
Soc、)94巻6190頁(1972年)に記載さ
れた方法に従い0〜40℃で希酸水溶液好ましくは無機
酸例えばアセトニトリル中硫酸またはテトラヒドロフラ
ン中フッ化水素またはテトラブヂルアンモニウムフルオ
リドマ処理することにより3−および3′−位の保護基
を除去すると、式(1)または(3)(ただし、R,は
−COt I−1およびAは−C≡C−である)で示さ
れる化合物が生成し得る。
同様に、前述の方法により製造された式(XIV)で示
される化合物の反対の光学対掌体から出発すると、式(
2)(ただし、R1は−co2HおよびAは−C≡C−
である)で示される化合物が製造される。
される化合物の反対の光学対掌体から出発すると、式(
2)(ただし、R1は−co2HおよびAは−C≡C−
である)で示される化合物が製造される。
式(1)、(2)および(3)(ただし、Aは−C≡C
−およびR1は−CO,Hである)で示される化合物の
好ましい合成方法を反応式IBに示す。
−およびR1は−CO,Hである)で示される化合物の
好ましい合成方法を反応式IBに示す。
反応式 工8
(IIIA) (IVA) (V
IA) (Vl工A)(IIIB)
(3)反応式は、式(III A)また
は(II[I3)で示される光学的に純粋なビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンから出発する
。
IA) (Vl工A)(IIIB)
(3)反応式は、式(III A)また
は(II[I3)で示される光学的に純粋なビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンから出発する
。
後続の反応は、反応式lに示された方法と同様にして行
なわれる。しかしながら、反応式lおよび反応式IBを
比較した場合、反応式1におけるジアステレオマー(■
)および(IX)の混合物の形成が避けられる点で反応
式IBの方が育利であることが明らかである。すなわち
、クロマトグラフィーによるコバルト錯体の形成および
個々のジアステレオマー(Xn)および(Xul)への
変換の工程が回避される。
なわれる。しかしながら、反応式lおよび反応式IBを
比較した場合、反応式1におけるジアステレオマー(■
)および(IX)の混合物の形成が避けられる点で反応
式IBの方が育利であることが明らかである。すなわち
、クロマトグラフィーによるコバルト錯体の形成および
個々のジアステレオマー(Xn)および(Xul)への
変換の工程が回避される。
上記反応式IBは式(1)および(3)で示される化合
物の製法を示す。式(2)で示される化合物を製造する
ために、同シーケンスは式(IIA)で示される化合物
から出発し、反対のキラルを有する式(XXI)で示さ
れるリチウムアセチリド(すなわち(R)−アセチレン
アルコールから製造)を用いて行なわれるが、この製法
は上記に示されている。
物の製法を示す。式(2)で示される化合物を製造する
ために、同シーケンスは式(IIA)で示される化合物
から出発し、反対のキラルを有する式(XXI)で示さ
れるリチウムアセチリド(すなわち(R)−アセチレン
アルコールから製造)を用いて行なわれるが、この製法
は上記に示されている。
反応式IBにおいて出発物質として用いられた式(II
IA)および(IB)(ただし、Yは■(である)で示
される光学対掌体のビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−7−、t7は、反応式ICに[式(XLY)お
よび(XLVT)で示される化合物として]示された方
法で製造される。
IA)および(IB)(ただし、Yは■(である)で示
される光学対掌体のビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−7−、t7は、反応式ICに[式(XLY)お
よび(XLVT)で示される化合物として]示された方
法で製造される。
反応式 IC
(XLV) (XLVI)第−段
階において、ラセミ体8,8−ジハロビシクロ[4,2
.0]オクタ−2−エン−7−オン(■)、好ましくは
8,8−ジクロロビシクロ[4、2。
階において、ラセミ体8,8−ジハロビシクロ[4,2
.0]オクタ−2−エン−7−オン(■)、好ましくは
8,8−ジクロロビシクロ[4、2。
0]オクタ−2−エン−7−オンを、所望によりイース
ト栄養素およびしょ糖またはデキストロースのような糖
の存在下に微生物、好ましくはパン酵母により処理する
。ケトンlグラム毎に約2〜259、好ましくは約8〜
151Fのパン酵母が用いられ、さらに約09〜1.0
g、好ましくは約0.79のイースト栄養素および約0
9〜2.0g、好ましくは約0.59のしょ糖が用いら
れる。反応は、水中約2%〜10%エタノール、好まし
くは約5%エタノールの溶媒巾約20°〜40℃、好ま
しくは約33℃の温度で約15分〜2時間、好ましくは
約45分間行なわれる。ケトン(XXXIX)およびア
ルコール(XL)を常法、好ましくはカラムクロマトグ
ラフィーにより単離、分離および精製する。
ト栄養素およびしょ糖またはデキストロースのような糖
の存在下に微生物、好ましくはパン酵母により処理する
。ケトンlグラム毎に約2〜259、好ましくは約8〜
151Fのパン酵母が用いられ、さらに約09〜1.0
g、好ましくは約0.79のイースト栄養素および約0
9〜2.0g、好ましくは約0.59のしょ糖が用いら
れる。反応は、水中約2%〜10%エタノール、好まし
くは約5%エタノールの溶媒巾約20°〜40℃、好ま
しくは約33℃の温度で約15分〜2時間、好ましくは
約45分間行なわれる。ケトン(XXXIX)およびア
ルコール(XL)を常法、好ましくはカラムクロマトグ
ラフィーにより単離、分離および精製する。
式(XXXrX)で示されるケトンは、所望により穏や
かな還元剤を用いて式(XLI)で示されるアルコール
に還元され、適当な溶媒から再結晶化され、酸化されて
再び式(XXXIX)で示される化合物となり得る。こ
の工程は式(XXXIX)で示される化合物の精製方法
としての役割を果たし、結果的に100%先学対掌体純
度の化合物が得られる。例えば、式(XXXIX)で示
されるケトンを非プロトン性溶媒例えば水、エタノール
または好ましくはメタノール巾約O〜25℃好ましくは
約5℃の温度で約15分〜4時間好ましくは約1時間、
約1〜10モル当量好ましくは約2〜4モル当金の水素
化ホウ素ナトリウムと反応させて式(XLI)で示され
る化合物を得、これを常套手段により単離および精製す
る。
かな還元剤を用いて式(XLI)で示されるアルコール
に還元され、適当な溶媒から再結晶化され、酸化されて
再び式(XXXIX)で示される化合物となり得る。こ
の工程は式(XXXIX)で示される化合物の精製方法
としての役割を果たし、結果的に100%先学対掌体純
度の化合物が得られる。例えば、式(XXXIX)で示
されるケトンを非プロトン性溶媒例えば水、エタノール
または好ましくはメタノール巾約O〜25℃好ましくは
約5℃の温度で約15分〜4時間好ましくは約1時間、
約1〜10モル当量好ましくは約2〜4モル当金の水素
化ホウ素ナトリウムと反応させて式(XLI)で示され
る化合物を得、これを常套手段により単離および精製す
る。
次いで、式(XL)または(XLI)で示されるアルコ
ールを、酸化剤例えばクロム酸および硫酸水溶液(ジョ
ーンズ試薬)、ナトリウムジクロメートまたは有機クロ
ミウム試薬、好ましくはピリジニウムクロロクロメート
を用いてそれぞれ式(XLI[)または(XXXIX)
で示されるケトンに変換する。一般的に、ケトンをクロ
ロホルムまたは好ましくはメチレンクロリドのような不
活性溶媒中約4〜lOモル当量好ましくは約6モル当m
の硫酸マグネシウムの存在下に約1.5〜4モル当m好
ましくは約2モル当量のピリジニウムクロロクロメート
と反応させる。反応は、約30°〜70℃、好ましくは
約40℃の温度で約2〜IO時間、好ましくは約4時間
行なわれる。反応が実質的に完了後、生成物を常套手段
により単離および精製して式(XL■)または(XXX
IX)で示される化合物を得る。
ールを、酸化剤例えばクロム酸および硫酸水溶液(ジョ
ーンズ試薬)、ナトリウムジクロメートまたは有機クロ
ミウム試薬、好ましくはピリジニウムクロロクロメート
を用いてそれぞれ式(XLI[)または(XXXIX)
で示されるケトンに変換する。一般的に、ケトンをクロ
ロホルムまたは好ましくはメチレンクロリドのような不
活性溶媒中約4〜lOモル当量好ましくは約6モル当m
の硫酸マグネシウムの存在下に約1.5〜4モル当m好
ましくは約2モル当量のピリジニウムクロロクロメート
と反応させる。反応は、約30°〜70℃、好ましくは
約40℃の温度で約2〜IO時間、好ましくは約4時間
行なわれる。反応が実質的に完了後、生成物を常套手段
により単離および精製して式(XL■)または(XXX
IX)で示される化合物を得る。
次いで、式(XXXIX)および(XLII)で示され
る光学的に純粋なケトンを前述の式(IC)で示される
適当なアルコールと反応させる。例えば、メタノールと
反応させると、式(XLII[)および(XIJXただ
し、Xはメトキシである)で示されるモノクロロケトン
が得られる。次いで式(XLI[I)および(XL[V
)で示される化合物を既に詳しく記載したように酢酸中
脱塩素化剤例えばトリーn−ブチル錫水素化物、亜鉛−
銅カップルまたは好ましくは亜鉛と反応させることによ
り、式(XLV)および(XV VI )で示される光
学対掌体が得られる。
る光学的に純粋なケトンを前述の式(IC)で示される
適当なアルコールと反応させる。例えば、メタノールと
反応させると、式(XLII[)および(XIJXただ
し、Xはメトキシである)で示されるモノクロロケトン
が得られる。次いで式(XLI[I)および(XL[V
)で示される化合物を既に詳しく記載したように酢酸中
脱塩素化剤例えばトリーn−ブチル錫水素化物、亜鉛−
銅カップルまたは好ましくは亜鉛と反応させることによ
り、式(XLV)および(XV VI )で示される光
学対掌体が得られる。
光学対掌体ビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−
7−オン[ただし、Yはエキソ−またはエンド−(低級
アルキル)であるコは、反応式IDに示された方法で[
式(L)、(Ll)、(Lll)および(LIII)で
示される化合物として]製造される。
7−オン[ただし、Yはエキソ−またはエンド−(低級
アルキル)であるコは、反応式IDに示された方法で[
式(L)、(Ll)、(Lll)および(LIII)で
示される化合物として]製造される。
反応式 ID
(IIB) (XLVII)
(XLVII工)(L)
(LX) (IIC) (L
II) (LIII)前
記のように式(■B)で示される化合物をパン酵母と反
応させて式(XL■)および(XL■)[ただし、Yは
エキソ−(低級アルキル)である]で示される化合物を
得、これらを分離する。式(XL■)で示される化合物
を酸化して式(XLIK)で示される化合物を得、次に
(XL■)および(XLIX)の両方を前記のように式
(IC)で示されるアルコールと反応させることにより
、式(L)および(Ll)で示される光学対掌体が得ら
れる。
(XLVII工)(L)
(LX) (IIC) (L
II) (LIII)前
記のように式(■B)で示される化合物をパン酵母と反
応させて式(XL■)および(XL■)[ただし、Yは
エキソ−(低級アルキル)である]で示される化合物を
得、これらを分離する。式(XL■)で示される化合物
を酸化して式(XLIK)で示される化合物を得、次に
(XL■)および(XLIX)の両方を前記のように式
(IC)で示されるアルコールと反応させることにより
、式(L)および(Ll)で示される光学対掌体が得ら
れる。
同様に、式(IIC)で示される化合物を式(L■)お
よび(LI[I)[ただし、Yはエンド−(低級アルキ
ル)である]で示される光学対掌体に変換する。
よび(LI[I)[ただし、Yはエンド−(低級アルキ
ル)である]で示される光学対掌体に変換する。
(b) Aがトランス−CH=CH−およびR3が−C
O,Hである場合。
O,Hである場合。
式(1)、(2)および(3)(ただし、Aは−CH=
CH−およびR1は−GO,Hである)で示される化合
物の合成を反応式2に示す。
CH−およびR1は−GO,Hである)で示される化合
物の合成を反応式2に示す。
反応式 2
%式%()
合成は、前記(a)項に示した工程で製造された式(X
I[I)で示される化合物から好ましいシリル保護基を
除去することから始まる。一般的に、式(X■)で示さ
れる化合物を前記のようにエーテル性溶媒、好ましくは
テトラヒドロフランに溶かし、テトラヒドロフラン中約
1〜10モル当量、好ましくは約2.5モル当量のテト
ラブチルアンモニウムフルオリドを加える。混合物を約
1〜20時間、好ましくは約5時間、約O°〜50℃、
好ましくは約23℃の温度で撹拌する。反応が実質的に
完了後、式(LIV)で示される化合物を常套手段によ
り単離および精製する。
I[I)で示される化合物から好ましいシリル保護基を
除去することから始まる。一般的に、式(X■)で示さ
れる化合物を前記のようにエーテル性溶媒、好ましくは
テトラヒドロフランに溶かし、テトラヒドロフラン中約
1〜10モル当量、好ましくは約2.5モル当量のテト
ラブチルアンモニウムフルオリドを加える。混合物を約
1〜20時間、好ましくは約5時間、約O°〜50℃、
好ましくは約23℃の温度で撹拌する。反応が実質的に
完了後、式(LIV)で示される化合物を常套手段によ
り単離および精製する。
次いで、式(LII/)で示される化合物を水素化アル
ミニウムリチウムにより還元して式(LV)で示される
トランスオレフィンを得る6式(LIT/)で示される
化合物を前記のようにエーテル性溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフランに溶かし、窒素気流下テトラヒドロフラ
ン中約5〜20モル当量、好ましくは約9モル当量の水
素化アルミニウムリチウムの溶液に加える。反応は約1
−10時間、好ましくは約3時量大体還流温度で行われ
る。反応が実質的に完了後、式(LV)で示されるトラ
ンスオレフィンを常套手段により単離および精製する。
ミニウムリチウムにより還元して式(LV)で示される
トランスオレフィンを得る6式(LIT/)で示される
化合物を前記のようにエーテル性溶媒、好ましくはテト
ラヒドロフランに溶かし、窒素気流下テトラヒドロフラ
ン中約5〜20モル当量、好ましくは約9モル当量の水
素化アルミニウムリチウムの溶液に加える。反応は約1
−10時間、好ましくは約3時量大体還流温度で行われ
る。反応が実質的に完了後、式(LV)で示されるトラ
ンスオレフィンを常套手段により単離および精製する。
次に、式(LM)で示される化合物を無機酸、好ましく
は硫酸で処理してケタール基を加水分解する。
は硫酸で処理してケタール基を加水分解する。
反応は、前記の水混和性溶媒、好ましくはアセトニトリ
ルおよび希硫酸(好ましくは約1.2モル)の混合物(
約2:1割合)中で行なわれる。混合物を約30°〜1
00℃、好ましくは約65℃の温度で約1〜5時間、好
ましくは約2時間撹拌する。
ルおよび希硫酸(好ましくは約1.2モル)の混合物(
約2:1割合)中で行なわれる。混合物を約30°〜1
00℃、好ましくは約65℃の温度で約1〜5時間、好
ましくは約2時間撹拌する。
この処理により同時にケタール基が加水分解され、部分
的にビニル側鎖の3°−ヒドロキシ基がエピモル化され
ることにより、式(LV[)および(L■)で示される
2種のジアステレオマーケトンが生成する。反応が実質
的に完了後、常套手段により生成物を単離および分離す
る。
的にビニル側鎖の3°−ヒドロキシ基がエピモル化され
ることにより、式(LV[)および(L■)で示される
2種のジアステレオマーケトンが生成する。反応が実質
的に完了後、常套手段により生成物を単離および分離す
る。
次に、前記(a)項で詳しく記載したようにウィツテイ
ヒ試薬または他の燐イリドと反応させることにより、式
(LVI)および(L■)で示されるケトンを式(1)
および(2)(ただし、R1はCo!HおよびAはトラ
ンスHC−CHである)で示される対応するアルキリデ
ンに変換し、同様に分離する。別法として、式(LVI
)および(L■)で示されるケトンを保護してビニルア
ルコールに変換し、前記(a)項に記載し反応式IAで
示したようにクライゼン転位を行なう。
ヒ試薬または他の燐イリドと反応させることにより、式
(LVI)および(L■)で示されるケトンを式(1)
および(2)(ただし、R1はCo!HおよびAはトラ
ンスHC−CHである)で示される対応するアルキリデ
ンに変換し、同様に分離する。別法として、式(LVI
)および(L■)で示されるケトンを保護してビニルア
ルコールに変換し、前記(a)項に記載し反応式IAで
示したようにクライゼン転位を行なう。
同様に、式(XI[)で示される化合物から出発し、前
記の詳細な手順に従って、式(3)(ただし、Roは−
CO,HおよびAはトランスHC=CHである)で示さ
れる化合物が製造される。
記の詳細な手順に従って、式(3)(ただし、Roは−
CO,HおよびAはトランスHC=CHである)で示さ
れる化合物が製造される。
別法として、式(LVI)で示される中間体化合物およ
びそのジアステレオマー(LVIA)の混合物を得る方
法を下記反応式2Aに示す。
びそのジアステレオマー(LVIA)の混合物を得る方
法を下記反応式2Aに示す。
+、、、−+/+111!^1
下記反応式4に示された工程に従い製造された式(XX
)で示される化合物を、約85℃の温度で約1時間触媒
量のアゾビスイソブチロニトリルの存在下に約3〜10
モル当量、好ましくは約5モル当量のトリーn−ブチル
錫水素化物と反応させる。
)で示される化合物を、約85℃の温度で約1時間触媒
量のアゾビスイソブチロニトリルの存在下に約3〜10
モル当量、好ましくは約5モル当量のトリーn−ブチル
錫水素化物と反応させる。
次いで、温度を約1時間で約125℃に高め、次に過剰
のトリーn−ブチル錫水素化物を注意深く蒸留すること
により除去する。次いで残存する式(XXA)で示され
る化合物をエーテル性溶媒、好ましくはテトラヒドロフ
ランに溶かし、約−78℃で不活性雰囲気中約1モル当
量のn−ブチルリチウムと反応させる。温度を約−40
℃に放暖し、反応混合物を約1時間撹拌する。次いで反
応混合物を約−78℃に冷却し、上記1 (a)で前述
したエポキシド(VI)および(■)の混合物と反応さ
せる。
のトリーn−ブチル錫水素化物を注意深く蒸留すること
により除去する。次いで残存する式(XXA)で示され
る化合物をエーテル性溶媒、好ましくはテトラヒドロフ
ランに溶かし、約−78℃で不活性雰囲気中約1モル当
量のn−ブチルリチウムと反応させる。温度を約−40
℃に放暖し、反応混合物を約1時間撹拌する。次いで反
応混合物を約−78℃に冷却し、上記1 (a)で前述
したエポキシド(VI)および(■)の混合物と反応さ
せる。
次いで、また上記1 (a)に示したように、生成した
混合物を酸により加水分解して式(LVI)で示される
化合物およびそのジアステレオマー(LV[A)の混合
物を得、上記(a)項で詳しく述べたようにこれを適当
な燐イリドと反応させ、前述のようにりロマトグラフィ
ーにかけると、個々の(E)および(Z)異性体として
式(1)および(3)(ただし、R1は−CO! Hお
よびAはトランス−CI−1= CH−である)で示さ
れる化合物のラセミa合物が得られる。
混合物を酸により加水分解して式(LVI)で示される
化合物およびそのジアステレオマー(LV[A)の混合
物を得、上記(a)項で詳しく述べたようにこれを適当
な燐イリドと反応させ、前述のようにりロマトグラフィ
ーにかけると、個々の(E)および(Z)異性体として
式(1)および(3)(ただし、R1は−CO! Hお
よびAはトランス−CI−1= CH−である)で示さ
れる化合物のラセミa合物が得られる。
同様に、式(XX)で示されるプロパルギルアルコール
を[上記1 (a)に記載された方法に従い製造された
]反対のキラルを有するものの1つと置き換えることに
より、式(L■)で示される化合物およびそのジアステ
レオマーの混合物が製造される。
を[上記1 (a)に記載された方法に従い製造された
]反対のキラルを有するものの1つと置き換えることに
より、式(L■)で示される化合物およびそのジアステ
レオマーの混合物が製造される。
この明細書中に記載された構造式は本発明の新規化合物
を含めて、多数のキラル中心を有し、光学活性である。
を含めて、多数のキラル中心を有し、光学活性である。
例としては1個の光学異性体のみが描かれているが、本
発明はすべての光学異性体およびそれらの混合物、ラセ
ミ体を含む前記混合物およびあらゆる比率のジアステレ
オマー混合物を包含する。本発明の生成物をキラル試薬
を用いず光学的に不活性の出発材料から製造する場合、
生成物は(光学不活性)ラセミ混合物として得られる。
発明はすべての光学異性体およびそれらの混合物、ラセ
ミ体を含む前記混合物およびあらゆる比率のジアステレ
オマー混合物を包含する。本発明の生成物をキラル試薬
を用いず光学的に不活性の出発材料から製造する場合、
生成物は(光学不活性)ラセミ混合物として得られる。
(c)Aが−CH= CHCHt−1R1が所望により
−CH= CHtおよびR1が−G O! Hである場
合。
−CH= CHtおよびR1が−G O! Hである場
合。
式(1)、(2)および(3)(ただし、Aは−CII
= CHCH!−1Rtは所望により−CI = C
HtおよびR,は〜CO*Hである)で示される化合物
は上記反応式2Aと同様に製造される。この合成を行う
のに必要な出発アセチレンアルコールは反応式2Bに従
い製造される。
= CHCH!−1Rtは所望により−CI = C
HtおよびR,は〜CO*Hである)で示される化合物
は上記反応式2Aと同様に製造される。この合成を行う
のに必要な出発アセチレンアルコールは反応式2Bに従
い製造される。
反応式2B
?3
→ Hem CCH2(、−0Pt
にIX)
例えば、R2がHおよびR3がシクロヘキシルである場
合、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドをプロパルギ
ルマグネシウムプロミドと反応させて式(L■)で示さ
れるアセヂレンアルコールを得、これを前記と同様に保
護して式(LAX)(ただし、PLは好ましくはt−ブ
ヂルジメチルシリルである)で示される化合物を得る。
合、シクロヘキサンカルボキシアルデヒドをプロパルギ
ルマグネシウムプロミドと反応させて式(L■)で示さ
れるアセヂレンアルコールを得、これを前記と同様に保
護して式(LAX)(ただし、PLは好ましくはt−ブ
ヂルジメチルシリルである)で示される化合物を得る。
R2が−CH= CH,である場合、アルコール基の保
護はt−ブヂルジメチルシリルトリフレートと反応させ
ることにより行なわれる。この反応は[ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリーJ(J、 Med、
Che+s、)25巻492〜494頁(1982年)
に詳細に記載されており、これを引用して説明の一部と
する。
護はt−ブヂルジメチルシリルトリフレートと反応させ
ることにより行なわれる。この反応は[ジャーナル・オ
ブ・メディシナル・ケミストリーJ(J、 Med、
Che+s、)25巻492〜494頁(1982年)
に詳細に記載されており、これを引用して説明の一部と
する。
次に反応式2Aおよび反応式lに示すように、式(LI
X)で示される化合物を式(1)、(2)および(3)
(ただし、Aは−CH” CHCHt−およびR,は−
CO,Hである)で示される化合物に変換する。
X)で示される化合物を式(1)、(2)および(3)
(ただし、Aは−CH” CHCHt−およびR,は−
CO,Hである)で示される化合物に変換する。
(d) Aが−CH! CHt−およびR,が−Go、
Hである場合。
Hである場合。
式(1)、(2)および(3)(ただし、Aは−CH、
CHl−およびR,は−Co、Hである)で示される化
合物は、反応式3で示された工程で製造される。
CHl−およびR,は−Co、Hである)で示される化
合物は、反応式3で示された工程で製造される。
区皮人−1
(LVI) (
LX)(LXI) 式(LVI)および(L■)で示される化合物の製法を
上記(b)項に示す。式(LX)および(LXI)で示
される化合物を製造するためには、式(LVI)または
(L■)で示される化合物を前記の不活性溶媒、または
メタノールまたは好ましくはエタノールに溶かし、約1
〜5気圧、好ましくは約1気圧で例えばクロロトリス(
トリフェニルホスフィン)ロジウム(ウィルキンソン触
媒)のような均一系触媒または亜クロム酸銅、プラチナ
炭素または好ましくはパラジウム炭素のような不均一系
触媒の存在下に水素と反応させる。反応は、約O〜50
℃、好ましくは約25℃の温度で約1モル当量の水素が
吸収されるまで一般的には約2時間行なわれる。反応が
実質的に完了後、式(LX)または(LXI)で示され
る生成物を常套手段により単離する。
LX)(LXI) 式(LVI)および(L■)で示される化合物の製法を
上記(b)項に示す。式(LX)および(LXI)で示
される化合物を製造するためには、式(LVI)または
(L■)で示される化合物を前記の不活性溶媒、または
メタノールまたは好ましくはエタノールに溶かし、約1
〜5気圧、好ましくは約1気圧で例えばクロロトリス(
トリフェニルホスフィン)ロジウム(ウィルキンソン触
媒)のような均一系触媒または亜クロム酸銅、プラチナ
炭素または好ましくはパラジウム炭素のような不均一系
触媒の存在下に水素と反応させる。反応は、約O〜50
℃、好ましくは約25℃の温度で約1モル当量の水素が
吸収されるまで一般的には約2時間行なわれる。反応が
実質的に完了後、式(LX)または(LXI)で示され
る生成物を常套手段により単離する。
次いで式(LX)または(LXI)で示されるケトンを
、(a)項で詳細に記載したようにウィブティヒ試薬ま
たは他の燐イリドと反応させることにより式(1)また
は(2)(ただし、R1は−G Ot HおよびAはC
H* CH*である)で示される対応するアルキリデン
に変換する。別法として、式(LX)および(LXI)
で示されるケトンをビニルアルコールに変換し、上記(
a)項に記載し反応式IAに示したようにクライゼン転
位を行う。また上記(a)項で示したようにアルキリデ
ンをそれらの(E)および(Z)異性体に分離する。
、(a)項で詳細に記載したようにウィブティヒ試薬ま
たは他の燐イリドと反応させることにより式(1)また
は(2)(ただし、R1は−G Ot HおよびAはC
H* CH*である)で示される対応するアルキリデン
に変換する。別法として、式(LX)および(LXI)
で示されるケトンをビニルアルコールに変換し、上記(
a)項に記載し反応式IAに示したようにクライゼン転
位を行う。また上記(a)項で示したようにアルキリデ
ンをそれらの(E)および(Z)異性体に分離する。
同様に上記(b)項で示したように、水素化アルミニウ
ムリヂウムと反応させ、生成物を加水分解することによ
り式(XII)で示される化合物から得られた、(LV
I)および(L■)と反対のキラルを有する化合物から
出発して、式(3)(ただし、RIは一部〇、)[およ
びAはCHt CHtテある)で示される化合物が得ら
れる。同様に(E)および(Z)異性体が分離される。
ムリヂウムと反応させ、生成物を加水分解することによ
り式(XII)で示される化合物から得られた、(LV
I)および(L■)と反対のキラルを有する化合物から
出発して、式(3)(ただし、RIは一部〇、)[およ
びAはCHt CHtテある)で示される化合物が得ら
れる。同様に(E)および(Z)異性体が分離される。
明らかに、式(LX)または(LXI)で示されるケト
ンまたはそれらの光学対掌体を得る別の方法としては、
上記! (a)に示した工程に従い製造された対応する
アセチレン化合物を前述の接触還元により2モル当量の
水素が吸収されるまで反応を行うことにより還元する方
法がある。例えば、式(XI[I)または(XV)で示
される化合物を用いて式(LX)で示されるケトンを得
ることができる。次いで、上記(a)項と同じ後続手順
に従い式(1)、(2)および(3)(ただし、Aは−
CH、CH,−およびR6は−CO、Hである)で示さ
れる化合物が得られる。
ンまたはそれらの光学対掌体を得る別の方法としては、
上記! (a)に示した工程に従い製造された対応する
アセチレン化合物を前述の接触還元により2モル当量の
水素が吸収されるまで反応を行うことにより還元する方
法がある。例えば、式(XI[I)または(XV)で示
される化合物を用いて式(LX)で示されるケトンを得
ることができる。次いで、上記(a)項と同じ後続手順
に従い式(1)、(2)および(3)(ただし、Aは−
CH、CH,−およびR6は−CO、Hである)で示さ
れる化合物が得られる。
別法として、式(1)、(2)および(3)(ただし、
Aは−CH、CHt−である)で示される化合物を得る
方法には、エポキシドの混合物、式(VI)および(■
)で示される化合物を、式 %式% で示される有機金属試薬のような対応する飽和側鎖と反
応させる方法がある。これは金属例えばMgまたはLi
と反応させることにより、またはさらに反応性の高い有
機金属試薬例えばアリールリチウム誘導体と交換するこ
とにより適当なハライドから標準的方法により製造され
得る。
Aは−CH、CHt−である)で示される化合物を得る
方法には、エポキシドの混合物、式(VI)および(■
)で示される化合物を、式 %式% で示される有機金属試薬のような対応する飽和側鎖と反
応させる方法がある。これは金属例えばMgまたはLi
と反応させることにより、またはさらに反応性の高い有
機金属試薬例えばアリールリチウム誘導体と交換するこ
とにより適当なハライドから標準的方法により製造され
得る。
反応式I(aXただし、R1は水素である)で使用され
た光学活性アセチレンは、反応式4に従い製造される。
た光学活性アセチレンは、反応式4に従い製造される。
反応式 4
%式%()
反応式4で示すように、式(X■)(ただし、R1はH
である)で示されるプロパルギルアルコールをジョーン
ズ試薬により酸化すると、式(X■)で示されるプロパ
ルギルケトンが得られる。「ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティーJ(J 、 Aae
r、 Chew、 Soc、) 101巻2352頁(
1979年)に記載された方法に従い、このケトンをイ
ソピノカンフェニル−9−ボラビシクロ[3,3,1]
ノナンにより還元するとキラルブロパルギルアルコール
(XIX)を得られる。プロパルギルアルコール(XI
X)を例えばトリアルキルシリルクロリドおよびイミダ
ゾールと縮合することにより〇−保護誘導体(XX)に
変換する。化合物(XX)をブチルリチウムと反応させ
ることによりリチオアセチリド(XXI)を得、これを
反応式Iで用いてエポキシド(VI)を(■)および(
IX)に変換する。式(X■)(ただし、Rtはメチル
である)で示されるプロパルギルアルコールは、[オー
ガニック・シンセシスJ(Organic 5ynt
hesis)全集第3巻、320頁(1955年)の一
般的方法に従い製造される。
である)で示されるプロパルギルアルコールをジョーン
ズ試薬により酸化すると、式(X■)で示されるプロパ
ルギルケトンが得られる。「ジャーナル・オブ・ジ・ア
メリカン・ケミカル・ソサエティーJ(J 、 Aae
r、 Chew、 Soc、) 101巻2352頁(
1979年)に記載された方法に従い、このケトンをイ
ソピノカンフェニル−9−ボラビシクロ[3,3,1]
ノナンにより還元するとキラルブロパルギルアルコール
(XIX)を得られる。プロパルギルアルコール(XI
X)を例えばトリアルキルシリルクロリドおよびイミダ
ゾールと縮合することにより〇−保護誘導体(XX)に
変換する。化合物(XX)をブチルリチウムと反応させ
ることによりリチオアセチリド(XXI)を得、これを
反応式Iで用いてエポキシド(VI)を(■)および(
IX)に変換する。式(X■)(ただし、Rtはメチル
である)で示されるプロパルギルアルコールは、[オー
ガニック・シンセシスJ(Organic 5ynt
hesis)全集第3巻、320頁(1955年)の一
般的方法に従い製造される。
反応式 4A
(LXII)
LXII1)(LXIV)
(LXV)「アンゲバンテ・ヒエミー・インター
ナショナル・エディジョン・イン・イングリッシュ」(
^ngew、 CheIIl、 Int、 Ed、)2
0巻1046(1981年)に記載された方法に従い製
造された式(LX II ’)で示される出発材料のエ
ステルを、まず水素化アルミニウムリチウムを用いて還
元することにより式(LXIII)で示されるアルコー
ルを得る。アルコールを例えばピリジニウムクロロクロ
メートを用いて酸化することにより式(LXII/)で
示されるアルデヒドを得、IC二〇 MgB rまたは
りチウムアセチリドと反応させて式(LXV)で示され
る所望のプロパルギルアルコールを得る。次にプロパル
ギルアルコールを保護し、前述のブチルリチウムと反応
させチルから出発して製造する。別法として、後者の化
合物の製造に必要な式(I()に対応するアルコールは
シトロネロール(Citronel 1ol)として商
業的に入手することができる。
LXII1)(LXIV)
(LXV)「アンゲバンテ・ヒエミー・インター
ナショナル・エディジョン・イン・イングリッシュ」(
^ngew、 CheIIl、 Int、 Ed、)2
0巻1046(1981年)に記載された方法に従い製
造された式(LX II ’)で示される出発材料のエ
ステルを、まず水素化アルミニウムリチウムを用いて還
元することにより式(LXIII)で示されるアルコー
ルを得る。アルコールを例えばピリジニウムクロロクロ
メートを用いて酸化することにより式(LXII/)で
示されるアルデヒドを得、IC二〇 MgB rまたは
りチウムアセチリドと反応させて式(LXV)で示され
る所望のプロパルギルアルコールを得る。次にプロパル
ギルアルコールを保護し、前述のブチルリチウムと反応
させチルから出発して製造する。別法として、後者の化
合物の製造に必要な式(I()に対応するアルコールは
シトロネロール(Citronel 1ol)として商
業的に入手することができる。
反応式I(ただし、R2はI4またはC1,である)で
用いられる光学活性アセチレンもまた反応式5に従い製
造され得る。反応式5はフリートの方法[「アナルス・
オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエン
シーズ」(^nn、 N、 Y、^cad、 Sci、
)、180巻39頁(1971年)]である。この方法
において、(X■)と無水フタル酸との縮合により生成
されたラセミ体(XVII)のへミッタレートを、適当
な光学活性アミンを用いてジアステレオマー塩(XX
If ’)および(xx rn )からなる混合物に変
換する。塩の混合物を適当な溶媒、一般的にはアセトニ
トリルから再結晶することにより、純粋なジアステレオ
マー塩(xx n )が得られる。この塩を希塩酸水溶
液で処理することによりヘミフタレートを得、これを塩
基の水溶液で加水分解してキラルアセチレンアルコール
(XXV)を得る。同様の方法で得られた純粋なジアス
テレオマー塩(XX III )は、同じ方法で反対の
キラルを有するアセヂレンアルコール(XXV)に変換
される。
用いられる光学活性アセチレンもまた反応式5に従い製
造され得る。反応式5はフリートの方法[「アナルス・
オブ・ザ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエン
シーズ」(^nn、 N、 Y、^cad、 Sci、
)、180巻39頁(1971年)]である。この方法
において、(X■)と無水フタル酸との縮合により生成
されたラセミ体(XVII)のへミッタレートを、適当
な光学活性アミンを用いてジアステレオマー塩(XX
If ’)および(xx rn )からなる混合物に変
換する。塩の混合物を適当な溶媒、一般的にはアセトニ
トリルから再結晶することにより、純粋なジアステレオ
マー塩(xx n )が得られる。この塩を希塩酸水溶
液で処理することによりヘミフタレートを得、これを塩
基の水溶液で加水分解してキラルアセチレンアルコール
(XXV)を得る。同様の方法で得られた純粋なジアス
テレオマー塩(XX III )は、同じ方法で反対の
キラルを有するアセヂレンアルコール(XXV)に変換
される。
反応式 5
(xx工v) (XXV)反応
式4および5において出発物質として用いられたラセミ
体アセチレンアルコールは、当技術分野の熟練者によく
知ら゛れた方法により製造される。例えば、金属アセチ
リドをアルデヒドまたはケトンと反応させる方法がある
。この反応についてはフィーへによる[ケミストリー・
オプ・アセヂレンズJ(CheyaisLry or
Acetylenes)、207−241頁にさら
に詳細に記載されており、これを引用して説明の一部と
する。
式4および5において出発物質として用いられたラセミ
体アセチレンアルコールは、当技術分野の熟練者によく
知ら゛れた方法により製造される。例えば、金属アセチ
リドをアルデヒドまたはケトンと反応させる方法がある
。この反応についてはフィーへによる[ケミストリー・
オプ・アセヂレンズJ(CheyaisLry or
Acetylenes)、207−241頁にさら
に詳細に記載されており、これを引用して説明の一部と
する。
反応式!−5に関する前述の説明は部分的にエポキシド
(V[)および(■)の混合物と式(XXI)で示され
るキラルリチウムアセヂリドとの反応から得られた式(
XII)および(XI[l)で示されるキラル中間体の
合成および分離方法を記載している。式(XXI)で示
されるラセミ化合物から出発する反応式■のこれらのキ
ラル中間体製造の別法を反応式6に示す。
(V[)および(■)の混合物と式(XXI)で示され
るキラルリチウムアセヂリドとの反応から得られた式(
XII)および(XI[l)で示されるキラル中間体の
合成および分離方法を記載している。式(XXI)で示
されるラセミ化合物から出発する反応式■のこれらのキ
ラル中間体製造の別法を反応式6に示す。
反応式 6
↓
(XIm)
反応式〇の出発点は(d、I Xn)として示された
ラセミ混合物であり、これは式(X)および(X n
A)として示された異性体の混合物で鳴る。混合物(d
。
ラセミ混合物であり、これは式(X)および(X n
A)として示された異性体の混合物で鳴る。混合物(d
。
I XII)は、エポキシド(VI)および(■)の
混合物を式(XXI)で示されるラセミ体リチウムアセ
チリドと反応させることにより得られる。またこの反応
により式(XI[I)で示される化合物およびその先学
対掌体からなる対応するラセミ混合物(d、l Xm
)が得られる。2種のジアステレオマー(d、l X
n)および(d、l XIIT)は、前記反応式Iに
示したように、コバルト方法により分離される。(d、
IX■)と(rt)−(−)−α−([−ナフチル)エ
チルイソシアネートを縮合すると、ジアステレオマー(
XXVI)および(xx■)の混合物が得られる。これ
らをクロマトグラフィーにより分離すると、個々のジア
ステレオマー(XX Vl ’)および(XX■)が得
られる。
混合物を式(XXI)で示されるラセミ体リチウムアセ
チリドと反応させることにより得られる。またこの反応
により式(XI[I)で示される化合物およびその先学
対掌体からなる対応するラセミ混合物(d、l Xm
)が得られる。2種のジアステレオマー(d、l X
n)および(d、l XIIT)は、前記反応式Iに
示したように、コバルト方法により分離される。(d、
IX■)と(rt)−(−)−α−([−ナフチル)エ
チルイソシアネートを縮合すると、ジアステレオマー(
XXVI)および(xx■)の混合物が得られる。これ
らをクロマトグラフィーにより分離すると、個々のジア
ステレオマー(XX Vl ’)および(XX■)が得
られる。
化合物(XXV[)および(XX■)を個々に水素化ア
ルミニウムリチウムと反応させることにより、光学対掌
体(X If A)および(XII)がそれぞれ得られ
る。
ルミニウムリチウムと反応させることにより、光学対掌
体(X If A)および(XII)がそれぞれ得られ
る。
而に′6r、=−前!−工賄に従い才(Xm)で示され
る化合物がその光学対常体から分離される。
る化合物がその光学対常体から分離される。
この工程については米国特許出願第716872号に更
に詳しく記載されており、この内容を引用して説明の一
部とする。
に詳しく記載されており、この内容を引用して説明の一
部とする。
式(1)、(2)および(3)で示される化合物の医薬
的に許容し得る非毒性塩誘導体は、遊離酸を適量の医薬
的に許容し得る塩基で処理することにより製造される。
的に許容し得る非毒性塩誘導体は、遊離酸を適量の医薬
的に許容し得る塩基で処理することにより製造される。
代表的な医薬的に許容し得る塩基は、水酸化ナトリウム
、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第
一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化マンガン(■)、
水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、水酸化マンガン(
m)、イソプロピルアミン、トリメデルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−
ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒス
デシン、プロ力イン、コリン、ベタイン、エチレンジア
ミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン
、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリ
ジン、ポリアミン樹脂などである。例えば1価カヂオン
塩を製造するためには、適当な溶媒、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール、ア
セトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で式(
1)、(2)および(3)で示される遊離酸出発材料を
1モル当mの医薬的に許容し得る塩基により処理する。
、水酸化カリウム、水酸化リチウム、水酸化アンモニウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、水酸化第
一鉄、水酸化亜鉛、水酸化銅、水酸化マンガン(■)、
水酸化アルミニウム、水酸化第二鉄、水酸化マンガン(
m)、イソプロピルアミン、トリメデルアミン、ジエチ
ルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エ
タノールアミン、2−ジメチルアミノエタノール、2−
ジエチルアミノエタノール、リジン、アルギニン、ヒス
デシン、プロ力イン、コリン、ベタイン、エチレンジア
ミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン
、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリ
ジン、ポリアミン樹脂などである。例えば1価カヂオン
塩を製造するためには、適当な溶媒、例えば水、メタノ
ール、エタノール、イソプロパツール、ブタノール、ア
セトン、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中で式(
1)、(2)および(3)で示される遊離酸出発材料を
1モル当mの医薬的に許容し得る塩基により処理する。
式(1)、(2)または(3)で示される化合物対使用
された塩基のモル比は、特定の塩に関して望ましいモル
比となるように選ばれる。
された塩基のモル比は、特定の塩に関して望ましいモル
比となるように選ばれる。
例えば、2価カヂオン塩例えばカルシウムまたはマグネ
シウム塩を製造するためには、式(1)、(2)または
(3)で示される遊離酸出発材料を少なくとも2分の1
モル当量の医薬的に許容し得る塩基で処理することによ
り中性塩を得る。同様に、3価カチオンアルミニウム塩
の場合、中性塩生成物が所望ならば少なくとも3分の1
モル当量のアルミニウム塩基を用いる。
シウム塩を製造するためには、式(1)、(2)または
(3)で示される遊離酸出発材料を少なくとも2分の1
モル当量の医薬的に許容し得る塩基で処理することによ
り中性塩を得る。同様に、3価カチオンアルミニウム塩
の場合、中性塩生成物が所望ならば少なくとも3分の1
モル当量のアルミニウム塩基を用いる。
約り℃〜約50℃の範囲の温度、好ましくは室温で少な
くとも化学量の強酸、好ましくは無機酸例えば塩酸、硫
酸などで塩を処理することにより、この発明の新規遊離
カルボン酸(1)、(2)および(3)をそれぞれの塩
から再遊離させることができる。
くとも化学量の強酸、好ましくは無機酸例えば塩酸、硫
酸などで塩を処理することにより、この発明の新規遊離
カルボン酸(1)、(2)および(3)をそれぞれの塩
から再遊離させることができる。
この発明の新規酸(1)、(2)および(3)の医薬的
に許容し得る非母性エステルは、例えば適当な不活性溶
媒例えばジエチルエーテル中適当なジアゾアルカン溶液
を用いて対応する遊離酸をエステル化することにより製
造することができる。この発明のエステル化酸を製造す
るための別の一般的方法は、育機塩基ジアザビシクロウ
ンデカン(DBU)の存在下的20℃〜80℃の温度で
約1−12時間カルボン酸のベンゼン溶液とアルキルハ
ライドを反応させることを含む。これらの条件は、酸触
媒の使用を避け、事実きつい試薬を必要としないため、
プロスタグランジンおよびそれらの合成類似体のように
分子中に不安定な官能基を含むエステル化酸に対して特
に有用である。[オノ等、「ブレタン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサエティー・オブ・ジャパンJ(Bull、
Chew、 Soc、 Japan)、51巻、24.
01−2404頁(1978年)コ。
に許容し得る非母性エステルは、例えば適当な不活性溶
媒例えばジエチルエーテル中適当なジアゾアルカン溶液
を用いて対応する遊離酸をエステル化することにより製
造することができる。この発明のエステル化酸を製造す
るための別の一般的方法は、育機塩基ジアザビシクロウ
ンデカン(DBU)の存在下的20℃〜80℃の温度で
約1−12時間カルボン酸のベンゼン溶液とアルキルハ
ライドを反応させることを含む。これらの条件は、酸触
媒の使用を避け、事実きつい試薬を必要としないため、
プロスタグランジンおよびそれらの合成類似体のように
分子中に不安定な官能基を含むエステル化酸に対して特
に有用である。[オノ等、「ブレタン・オブ・ザ・ケミ
カル・ソサエティー・オブ・ジャパンJ(Bull、
Chew、 Soc、 Japan)、51巻、24.
01−2404頁(1978年)コ。
またエステルは、脱水剤例えばジシクロへキシルカルボ
ジイミドの存在下に新規の酸(1)、(2)または(3
)をアルコールまたはフェノールと反応させることによ
り穏やかな条件下で製造され得る。
ジイミドの存在下に新規の酸(1)、(2)または(3
)をアルコールまたはフェノールと反応させることによ
り穏やかな条件下で製造され得る。
この方法は、適当な溶媒、例えばメチレンクロリドおよ
びジメチルホルムアミド混合物中、触媒mの4−ジメヂ
ルアミノピリジンおよび当モル量のジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下における当量の酸およびアルコー
ルまたはフェノールの反応を含む。反応は、約−1O℃
〜25℃、好ましくは約O℃の温度で8〜48時間、好
ましくは約16時間行なわれる。
びジメチルホルムアミド混合物中、触媒mの4−ジメヂ
ルアミノピリジンおよび当モル量のジシクロへキシルカ
ルボジイミドの存在下における当量の酸およびアルコー
ルまたはフェノールの反応を含む。反応は、約−1O℃
〜25℃、好ましくは約O℃の温度で8〜48時間、好
ましくは約16時間行なわれる。
代表的なエステルは、メチルアルコール、エチルアルコ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコール、2−ブチルアルコール、2−ペンチ
ルアルコール、イソペンチルアルコール、2−ヘキシル
アルコールなどに由来するエステルである。
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、
ブチルアルコール、2−ブチルアルコール、2−ペンチ
ルアルコール、イソペンチルアルコール、2−ヘキシル
アルコールなどに由来するエステルである。
別法として、アルキルエステルは、当技術分野で公知の
方法にしたがい対応するアルコキシドで触媒され、エス
テル交換により製造され得る。エステル交換によりエス
テルを製造するとき低級エステルから高級エステル、例
えばメチルエステルからイソアミルエステルへエステル
交換する方が好ましい。しかしながら、実質的過剰量の
低級アルコールを用いることにより、高級エステルから
低級エステルにエステル交換することができる。
方法にしたがい対応するアルコキシドで触媒され、エス
テル交換により製造され得る。エステル交換によりエス
テルを製造するとき低級エステルから高級エステル、例
えばメチルエステルからイソアミルエステルへエステル
交換する方が好ましい。しかしながら、実質的過剰量の
低級アルコールを用いることにより、高級エステルから
低級エステルにエステル交換することができる。
すなわち、例えば、実質的過剰量のエタノールを用いる
ことにより、ヘキシルエステルをエステル交換によりエ
チルエステルに変換する。
ことにより、ヘキシルエステルをエステル交換によりエ
チルエステルに変換する。
式(1)、(2)および(3)で示される化合物の塩は
、塩の溶解度差、酸の揮発度または活性度の差を利用す
るかまたは適当に負荷されたイオン交換樹脂で処理する
ことにより相互交換され得る。例えば、相互交換は、式
(1)、(2)および(3)で示される化合物の塩を出
発塩の酸成分よりpKaが低い酸の化学量論的微過剰量
と反応させることにより行なわれる。この変換は約O℃
ないしこの方法における媒質として用いられた溶媒の沸
点の範囲の温度で行なわれる。
、塩の溶解度差、酸の揮発度または活性度の差を利用す
るかまたは適当に負荷されたイオン交換樹脂で処理する
ことにより相互交換され得る。例えば、相互交換は、式
(1)、(2)および(3)で示される化合物の塩を出
発塩の酸成分よりpKaが低い酸の化学量論的微過剰量
と反応させることにより行なわれる。この変換は約O℃
ないしこの方法における媒質として用いられた溶媒の沸
点の範囲の温度で行なわれる。
Il、 R1が−CI t OHまたは−CHOである
化合物。
化合物。
式(1)、(2)または(3)(ただし、R1は−CH
,0トIまたは=CHO)で示される化合物は、反応式
7にしたがい対応する化合物(1)、(2)または(3
)(ただし、R5は−CO2H)から製造される。反応
式7は、(1)(ただし、R8は−Cowl()から(
1)(ただし、R1は−CH,OHまたは−Cr−10
)への変換方法を示す。(1)(ただし、R1は=C〇
! H)を適当に置換することにより反応式7の反応
を用いて(2)または(3)(ただし、RIは−CI−
12011または=CHO)を製造することができる。
,0トIまたは=CHO)で示される化合物は、反応式
7にしたがい対応する化合物(1)、(2)または(3
)(ただし、R5は−CO2H)から製造される。反応
式7は、(1)(ただし、R8は−Cowl()から(
1)(ただし、R1は−CH,OHまたは−Cr−10
)への変換方法を示す。(1)(ただし、R1は=C〇
! H)を適当に置換することにより反応式7の反応
を用いて(2)または(3)(ただし、RIは−CI−
12011または=CHO)を製造することができる。
反応式 7
%式%)
例えば、(1)(ただし、RIは−Co!I−[)をジ
アゾメタンと反応させるとメチルエステル(XX■)が
得られる。(XX■)と過剰のt−プチルジメチルクロ
ロシランをトリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノ
ピリジンの存在下に反応させると、ビス−保護誘導体(
XXIXXP t= S t(CHJtt Bu)が
生成する。水素化アルミニウムリヂウムにより(XXI
K)を還元してカルビノール(XXX)を得、これをテ
トラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリ
ドと反応させることにより式(1)(ただし、R1はC
I−ItOH)に変換する。例えばピリジニウムクロロ
クロメートにより(XXX)を酸化してアルデヒド(X
XXI)を得、これをテトラヒドロフラン中テトラブチ
ルアンモニウムフルオリドと反応させることにより(1
)(ただし、R1はCFIO)に変換する。同様に、式
(2)および(3)(ただし、r(、は−CHt OH
または−CH0)で示される化合物も製造される。
アゾメタンと反応させるとメチルエステル(XX■)が
得られる。(XX■)と過剰のt−プチルジメチルクロ
ロシランをトリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノ
ピリジンの存在下に反応させると、ビス−保護誘導体(
XXIXXP t= S t(CHJtt Bu)が
生成する。水素化アルミニウムリヂウムにより(XXI
K)を還元してカルビノール(XXX)を得、これをテ
トラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリ
ドと反応させることにより式(1)(ただし、R1はC
I−ItOH)に変換する。例えばピリジニウムクロロ
クロメートにより(XXX)を酸化してアルデヒド(X
XXI)を得、これをテトラヒドロフラン中テトラブチ
ルアンモニウムフルオリドと反応させることにより(1
)(ただし、R1はCFIO)に変換する。同様に、式
(2)および(3)(ただし、r(、は−CHt OH
または−CH0)で示される化合物も製造される。
またR1が−CI−11OHである化合物は、非ブワト
ン性溶媒好ましくはジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルスルホキシド/テトラヒドロフラン混合物中lθ℃〜
60℃の温度範囲で1〜24時間化合物(XIV)また
は(XV)を例えば4−ヒドロキシブチルトリフェニル
ホスホニウムプロミドに由来する式P’ CtI
(CI(t)ncHto(式中、P゛はオレフィン化反
応に通常関連する残基およびnは2または3である)で
示される安定したアニオンまたはイリドと反応さ仕るこ
とによりE/Z混合物として製造され得る。別法として
、R3が−CH、OHである化合物はまず化合物(XI
V)または(XV)を弐P ’ CH(CHt)nC
Hto P L(式中、P゛およびnは前記の意味、P
tはヒドロキシル官能基に対する保護基)で示される化
合物、例えば4−(1−ブヂルジメチルシリルオキシ)
ブヂルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて
(1)、(2)または(3)(ただし、n 1i1
CHtOP tテある)のE/Z混合物を生成すること
により製造することもできる。[ジャーナル・才ブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティーJ(J、 Am
er、 Chem、 Soc、)94巻6190頁(1
972年)に記動された手順にしたがい、θ℃〜40℃
の温度範囲で1〜24時間アセトニトリル中酸例えば無
機酸好ましくは硫酸の希釈水溶液またはテトラヒドロフ
ラン中フッ化水素またはテトラブヂルアンモニウムフル
オリドで処置することにより保護基を除くことができる
。次いで前記2法により製造されたEおよびZ異性体を
クロマトグラフィーにより分離することができる。
ン性溶媒好ましくはジメチルスルホキシドまたはジメチ
ルスルホキシド/テトラヒドロフラン混合物中lθ℃〜
60℃の温度範囲で1〜24時間化合物(XIV)また
は(XV)を例えば4−ヒドロキシブチルトリフェニル
ホスホニウムプロミドに由来する式P’ CtI
(CI(t)ncHto(式中、P゛はオレフィン化反
応に通常関連する残基およびnは2または3である)で
示される安定したアニオンまたはイリドと反応さ仕るこ
とによりE/Z混合物として製造され得る。別法として
、R3が−CH、OHである化合物はまず化合物(XI
V)または(XV)を弐P ’ CH(CHt)nC
Hto P L(式中、P゛およびnは前記の意味、P
tはヒドロキシル官能基に対する保護基)で示される化
合物、例えば4−(1−ブヂルジメチルシリルオキシ)
ブヂルトリフェニルホスホニウムブロミドと反応させて
(1)、(2)または(3)(ただし、n 1i1
CHtOP tテある)のE/Z混合物を生成すること
により製造することもできる。[ジャーナル・才ブ・ジ
・アメリカン・ケミカル・ソサエティーJ(J、 Am
er、 Chem、 Soc、)94巻6190頁(1
972年)に記動された手順にしたがい、θ℃〜40℃
の温度範囲で1〜24時間アセトニトリル中酸例えば無
機酸好ましくは硫酸の希釈水溶液またはテトラヒドロフ
ラン中フッ化水素またはテトラブヂルアンモニウムフル
オリドで処置することにより保護基を除くことができる
。次いで前記2法により製造されたEおよびZ異性体を
クロマトグラフィーにより分離することができる。
IIl、 R,がco、rtである化合物。
R1が一部〇、Rである化合物(1)、(2)または(
3)は反応式8にしたがい製造される。
3)は反応式8にしたがい製造される。
反応式 8
反応式8は(1)(ただし、R1は−CO2H)を(1
)(ただし、R3は−CO* R)に変換する方法を示
す。
)(ただし、R3は−CO* R)に変換する方法を示
す。
(1)(ただし、R8は−CO*H)を(2)または(
3)(ただし、Rtは−COt H)と適当に置き換え
ることにより、反応式8の反応を用いて(2)または(
3)(ただし、R8は−c o IR)を製造すること
ができる。
3)(ただし、Rtは−COt H)と適当に置き換え
ることにより、反応式8の反応を用いて(2)または(
3)(ただし、R8は−c o IR)を製造すること
ができる。
この方法において式(1)、(2)または(3)(ただ
し、R3は−CO1H)で示される化合物をイソブチル
クロロカーボネートと縮合することにより、(1)の場
合では式(xxx n )により示される無水物が得ら
れる。化合物(xxx n )を置換フェノールと反応
させることにより化合物(1)(ただし、R1は−C0
8R)が得られる。この反応式で用いられたフェノール
は先行技術領域において公知であり、フェニルエステル
製造に関するそれらの適用については[ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズJ(J
、 I’harm、 Sci、)6 B、833(19
79年)に記載されている。
し、R3は−CO1H)で示される化合物をイソブチル
クロロカーボネートと縮合することにより、(1)の場
合では式(xxx n )により示される無水物が得ら
れる。化合物(xxx n )を置換フェノールと反応
させることにより化合物(1)(ただし、R1は−C0
8R)が得られる。この反応式で用いられたフェノール
は先行技術領域において公知であり、フェニルエステル
製造に関するそれらの適用については[ジャーナル・オ
ブ・ファーマシューティカル・サイエンシーズJ(J
、 I’harm、 Sci、)6 B、833(19
79年)に記載されている。
要するに、この発明の化合物は下記の手順により製造さ
れる。
れる。
(1)式(1)、(2)または(3)
〔ただし、
Aは、−C≡C−1−HC= Cl−1−CI−11C
tT t−または−CI−1= CI−I CH*−で
あり、Xは、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは(2゜
2.2)−トリフルオロエトキシであり、Yは、水素、
エキソ−(低級アルキル)またはエンド−(低級アルキ
ル)であり、 nは、2−4の整数であり、 R3は−COt Hで、Rt(CHt)nCH=部分に
より形成されたオレフィンは(E)または(Z)であり
、 R8は、水素またはメチル、またはAが−CT−1=
CI−[CI−1、−であるとき所望により−CII
= CHlであり、 R5は、5−10個の炭素原子を有する直鎖または分枝
状アルキル、アルケニルまたはアルキニCHffiO−
フェニル(ただし、フェニルは所望により低級アルキル
、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン
により置換されていてもよい) (式中、 aは0、lまたは2の整数であり、 bは3−7の整数であり、 mは0,1または2の整数である) である〕 で示される化合物の製造方法は、式 (式中、A、X、Y、n*およびR1は前記の意味)で
示される化合物を、式 %式% (式中、Roは所望により置換されていてもよいフェニ
ルおよび口は前記(1)の意味)で示される燐イリド、
または弐P ’ CH(C112)nCOt (式
中、■)°はオレフィン化反応に通常flc−’)残基
および+1は]1り記の意味)で示される適当に選ばれ
た安定したアニオンまたはイリドと反応させることを含
む。
tT t−または−CI−1= CI−I CH*−で
あり、Xは、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは(2゜
2.2)−トリフルオロエトキシであり、Yは、水素、
エキソ−(低級アルキル)またはエンド−(低級アルキ
ル)であり、 nは、2−4の整数であり、 R3は−COt Hで、Rt(CHt)nCH=部分に
より形成されたオレフィンは(E)または(Z)であり
、 R8は、水素またはメチル、またはAが−CT−1=
CI−[CI−1、−であるとき所望により−CII
= CHlであり、 R5は、5−10個の炭素原子を有する直鎖または分枝
状アルキル、アルケニルまたはアルキニCHffiO−
フェニル(ただし、フェニルは所望により低級アルキル
、低級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲン
により置換されていてもよい) (式中、 aは0、lまたは2の整数であり、 bは3−7の整数であり、 mは0,1または2の整数である) である〕 で示される化合物の製造方法は、式 (式中、A、X、Y、n*およびR1は前記の意味)で
示される化合物を、式 %式% (式中、Roは所望により置換されていてもよいフェニ
ルおよび口は前記(1)の意味)で示される燐イリド、
または弐P ’ CH(C112)nCOt (式
中、■)°はオレフィン化反応に通常flc−’)残基
および+1は]1り記の意味)で示される適当に選ばれ
た安定したアニオンまたはイリドと反応させることを含
む。
(2)式(1)、(2)またハ(3)(ただし、Δ、X
、Y、R7およびR5は前記の意味、It、は−Co、
IIおよびnは2)で示される化合物の製造方法は、式
(式中、Δ、X、Y、RyおよびR5は前記の、0味)
で示される化合物を酸触媒の存在下オルト酢酸エステル
と反応さU゛ることを含む。
、Y、R7およびR5は前記の意味、It、は−Co、
IIおよびnは2)で示される化合物の製造方法は、式
(式中、Δ、X、Y、RyおよびR5は前記の、0味)
で示される化合物を酸触媒の存在下オルト酢酸エステル
と反応さU゛ることを含む。
(3)式(1)、(2)または(3)で示される化合物
のエステルの製造方法は、一般式 で示される化合物を (a)式RCHN t (ただし、Rは水素またはアル
キル)で示されるジアゾアルカン、または(b)塩基の
存在下に式nLg(ただし、RはアルキルおよびLgは
脱離基例えば塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキ
シ基)で示される化合物、または (c)塩基の存在下に式CIC0tR(ただし、Rはア
ルキル)で示されるクロロカーボネート、次いでフェノ
ール、または (d)活性剤の存在下に式ROHで示されるアルコール
またはフェノール と反応させることを含む。
のエステルの製造方法は、一般式 で示される化合物を (a)式RCHN t (ただし、Rは水素またはアル
キル)で示されるジアゾアルカン、または(b)塩基の
存在下に式nLg(ただし、RはアルキルおよびLgは
脱離基例えば塩素、臭素、ヨウ素またはスルホニルオキ
シ基)で示される化合物、または (c)塩基の存在下に式CIC0tR(ただし、Rはア
ルキル)で示されるクロロカーボネート、次いでフェノ
ール、または (d)活性剤の存在下に式ROHで示されるアルコール
またはフェノール と反応させることを含む。
(4)式(1)、(2)または(3)(ただし、R1は
−CH,OH)で示される化合物の製造方法は、弐〇0
2FI Co2R((!:H2)(仔
R)n (c:、)、 。8 1、 、It、−、入 −(式中、A、X
5YSR,R,お上びrt3tj前記の意味、およびp
tは保護基) で示される化合物を水素化物還元剤と反応させ、次いで
保護基を除去することを含む。
−CH,OH)で示される化合物の製造方法は、弐〇0
2FI Co2R((!:H2)(仔
R)n (c:、)、 。8 1、 、It、−、入 −(式中、A、X
5YSR,R,お上びrt3tj前記の意味、およびp
tは保護基) で示される化合物を水素化物還元剤と反応させ、次いで
保護基を除去することを含む。
(5)式(1)、(2)または(3)(ただし、RIは
−CClO2で示される化合物の製造方法は、式(式中
、ASX、Y、 RtおよびR1は前記の意味、および
Ptは保護基) で示される化合物を適当な酸化剤と反応させ、次いで保
護基を除去することを含む。
−CClO2で示される化合物の製造方法は、式(式中
、ASX、Y、 RtおよびR1は前記の意味、および
Ptは保護基) で示される化合物を適当な酸化剤と反応させ、次いで保
護基を除去することを含む。
(6)式(XLV)および(XLVIXただし、Xは低
級アルキル)で示される光学対掌体の製造方法は、式で
示される化合物を弐X H(た/l、Xは+1:i記の
意味)で示されるアルコールと反応さU゛、次いで脱塩
素化剤で処理することを含む。
級アルキル)で示される光学対掌体の製造方法は、式で
示される化合物を弐X H(た/l、Xは+1:i記の
意味)で示されるアルコールと反応さU゛、次いで脱塩
素化剤で処理することを含む。
(7)式(シ)、(Ll)、(LII)または(LIX
ただし、Xは低級アルコキシおよびYはエキソ−(低級
アルキル)またはエンド−(低級アルキル)である)で
示される光学対掌体の製造方法は、式 (式中、Yは前記の意味)で示される化合物を式XH(
ただし、Xは前記の意味)で示されるアルコールと反応
させることを含む。
ただし、Xは低級アルコキシおよびYはエキソ−(低級
アルキル)またはエンド−(低級アルキル)である)で
示される光学対掌体の製造方法は、式 (式中、Yは前記の意味)で示される化合物を式XH(
ただし、Xは前記の意味)で示されるアルコールと反応
させることを含む。
この発明の化合物は心臓血管疾患の処置に有用である。
特にそれらは血管拡張薬であり、血管壁および血漿にお
けるコレステロールの蓄積を抑制する。またそれらは強
力な血小板凝集阻害剤および血小板からのプロ凝血促進
性およびプロアテローム性動脈硬化促進性囚子放出阻害
剤である。従って、これらの化合物はアテローム性動脈
硬化症、血栓症および血管けいれん症状を含む心臓血管
疾患の処置および予防に有用である。それらはまた有用
な抗高血圧およびコレステロール低下剤である。
けるコレステロールの蓄積を抑制する。またそれらは強
力な血小板凝集阻害剤および血小板からのプロ凝血促進
性およびプロアテローム性動脈硬化促進性囚子放出阻害
剤である。従って、これらの化合物はアテローム性動脈
硬化症、血栓症および血管けいれん症状を含む心臓血管
疾患の処置および予防に有用である。それらはまた有用
な抗高血圧およびコレステロール低下剤である。
この発明の化合物はプロスタサイクリンと関連のある活
性のスペクトルを示す。しかしながら、非常に化学的に
不安定であるため治療可能性が厳しく制限されたもので
あるプロスタサイクリンとは対照的に、この発明の化合
物は高い生物活性を保持する一方化学的に非常に安定し
ているという特性を合わせもつため、特に心臓血管機能
不全および疾患の処置における予防および/または治療
用途に関する有望な薬剤としてみなされる。これらの化
合物の多くは強い抗高血圧性である。他方、これらの化
合物の多くはそれらの抗血栓作用において選択的であり
、実質的に血圧に影響することなくこの治療効果を達成
する。
性のスペクトルを示す。しかしながら、非常に化学的に
不安定であるため治療可能性が厳しく制限されたもので
あるプロスタサイクリンとは対照的に、この発明の化合
物は高い生物活性を保持する一方化学的に非常に安定し
ているという特性を合わせもつため、特に心臓血管機能
不全および疾患の処置における予防および/または治療
用途に関する有望な薬剤としてみなされる。これらの化
合物の多くは強い抗高血圧性である。他方、これらの化
合物の多くはそれらの抗血栓作用において選択的であり
、実質的に血圧に影響することなくこの治療効果を達成
する。
またこの発明の化合物は、胃酸分泌抑制並びに消化性お
よび腸の潰瘍の予防および処置に作用である。
よび腸の潰瘍の予防および処置に作用である。
後記医薬組成物における活性化合物は、心臓血管系に作
用する薬剤について認められた投与方法により投与され
得る。これらの方法には、経口、非経口、局所および他
の全身的投与法がある。定められた投与方法により異な
るが、組成物は、固体、半固体または液体用量形態、例
えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル剤、散剤、液剤、懸副
剤などの形態をとり得、好ましくは正確な用mの単一投
与に適した単位用量形態をとり得る。組成物は常用の医
薬用担体または賦形剤および式(1)、(2)または(
3)で示される活性化合物および/またはそれらの医薬
的に許容し得る塩を含み、さらに、他の薬剤、製剤、担
体、アジュバントなどを含有し71ス− さらにこの発明は、哺乳動物における心臓血管疾患の処
置、胃酸分泌抑制並びに消化性および腸の潰瘍の予防お
よび処置方法であって、処置を必要とする対象に式(1
)、(2)または(3)で示される化合物またはそれら
の医薬的に許容し得る非毒性塩らしくはエステルから選
ばれた化合物または活性成分として前記化合物(複数も
可)を含有する医薬組成物の有効量を投与することを含
む方法に関する。
用する薬剤について認められた投与方法により投与され
得る。これらの方法には、経口、非経口、局所および他
の全身的投与法がある。定められた投与方法により異な
るが、組成物は、固体、半固体または液体用量形態、例
えば錠剤、坐剤、丸薬、カプセル剤、散剤、液剤、懸副
剤などの形態をとり得、好ましくは正確な用mの単一投
与に適した単位用量形態をとり得る。組成物は常用の医
薬用担体または賦形剤および式(1)、(2)または(
3)で示される活性化合物および/またはそれらの医薬
的に許容し得る塩を含み、さらに、他の薬剤、製剤、担
体、アジュバントなどを含有し71ス− さらにこの発明は、哺乳動物における心臓血管疾患の処
置、胃酸分泌抑制並びに消化性および腸の潰瘍の予防お
よび処置方法であって、処置を必要とする対象に式(1
)、(2)または(3)で示される化合物またはそれら
の医薬的に許容し得る非毒性塩らしくはエステルから選
ばれた化合物または活性成分として前記化合物(複数も
可)を含有する医薬組成物の有効量を投与することを含
む方法に関する。
さらにこの発明は、心臓血管疾患の処置に有用な医薬組
成物に関する。これらの組成物は、医薬的に許容し得る
非毒性担体中に有効量の式(1)、(2)または(3)
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容し得る非
毒性塩もしくはエステルから遣ばれた化合物を含む。
成物に関する。これらの組成物は、医薬的に許容し得る
非毒性担体中に有効量の式(1)、(2)または(3)
で示される化合物またはそれらの医薬的に許容し得る非
毒性塩もしくはエステルから遣ばれた化合物を含む。
勿論、投与される活性化合物の口は、処置を受ける対象
、苦痛の激しさ、投与方法および処方する医者の判断に
より異なる。しかしながら、有効量の範囲は、0.00
1−15H/に9/日、好ましくはO、Ol −3m9
/kg/日である。平均70に9のひとの場合、このm
は1日当たり0.07−1000η、または好ましくは
0.7−210o/日である。
、苦痛の激しさ、投与方法および処方する医者の判断に
より異なる。しかしながら、有効量の範囲は、0.00
1−15H/に9/日、好ましくはO、Ol −3m9
/kg/日である。平均70に9のひとの場合、このm
は1日当たり0.07−1000η、または好ましくは
0.7−210o/日である。
この発明の新規化合物は、当技術分野で公知の適当な医
薬用賦形剤により製剤化されて特に有効な心臓血管用組
成物を形成し得る。一般的に、育効工の活性成分は製剤
化された組成物全体の約0゜001重量%−約10重量
%である。製剤化された組成物の残りは約90重量%−
約99.999重量%の適当な賦形剤である 固体組成物の場合、常用の非毒性固体担体としては、例
えば医薬用のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、
セルロース、グルコース、しよ糖、炭酸マグネシウムな
どが用いられ得る。前記活性化合物は例えば担体として
ポリアルキレングリコール類、例えばプロピレングリコ
ールを用いた坐剤として製剤化され得る。液体の医薬的
に許容し得る組成物は、例えば、担体、例えば水、食塩
水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなど
において+iiJ記活性比活性化合物医薬用アジュバン
トの溶解、分散などを行い、溶液または懸濁液を調製す
ることにより製造され得る。所望により、投与される医
薬組成物はまた少量の非毒性補助物質、例えば湿潤また
は乳化剤、pl−ffa衝剤など、例えば酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン
酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなど
を含有し得る。かかる用量形態の実際の製造方法は、公
知であるかまたは当業界に精通しておれば明らかなもの
である。例えば、[レミントンズ・ファーマシューティ
カル・サイエンシーズJ(Remington’s
Pharmaceutical 5ciences)
、フック0パブリツシング・カンパニー、イーストン、
ペンシルベニア、第15版(1975年)参照。少なく
とも投与される組成物または製剤は、処置される対象の
症状を軽減するのに有効な量の活性化合物(複数ら可)
を含有する。
薬用賦形剤により製剤化されて特に有効な心臓血管用組
成物を形成し得る。一般的に、育効工の活性成分は製剤
化された組成物全体の約0゜001重量%−約10重量
%である。製剤化された組成物の残りは約90重量%−
約99.999重量%の適当な賦形剤である 固体組成物の場合、常用の非毒性固体担体としては、例
えば医薬用のマンニトール、ラクトース、澱粉、ステア
リン酸マグネシウム、サッカリンナトリウム、タルク、
セルロース、グルコース、しよ糖、炭酸マグネシウムな
どが用いられ得る。前記活性化合物は例えば担体として
ポリアルキレングリコール類、例えばプロピレングリコ
ールを用いた坐剤として製剤化され得る。液体の医薬的
に許容し得る組成物は、例えば、担体、例えば水、食塩
水、水性デキストロース、グリセリン、エタノールなど
において+iiJ記活性比活性化合物医薬用アジュバン
トの溶解、分散などを行い、溶液または懸濁液を調製す
ることにより製造され得る。所望により、投与される医
薬組成物はまた少量の非毒性補助物質、例えば湿潤また
は乳化剤、pl−ffa衝剤など、例えば酢酸ナトリウ
ム、ソルビタンモノラウレート、トリエタノールアミン
酢酸ナトリウム、トリエタノールアミンオレエートなど
を含有し得る。かかる用量形態の実際の製造方法は、公
知であるかまたは当業界に精通しておれば明らかなもの
である。例えば、[レミントンズ・ファーマシューティ
カル・サイエンシーズJ(Remington’s
Pharmaceutical 5ciences)
、フック0パブリツシング・カンパニー、イーストン、
ペンシルベニア、第15版(1975年)参照。少なく
とも投与される組成物または製剤は、処置される対象の
症状を軽減するのに有効な量の活性化合物(複数ら可)
を含有する。
非経口投与は一般的に皮下、筋肉内または静脈内注射を
特徴とする。注射可能薬剤は、液体溶剤または懸濁剤、
注射前に液体に溶かして溶液または懸濁液を調製するの
に適した固体形態、または乳剤として常用形態で製造さ
れ得る。適当な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキスト
ロース、グリセリン、エタノールなどである。さらに所
望により、投与される医薬組成物はまた少量の非毒性補
助物質、例えば湿潤または乳化剤、pH1l衝剤など、
例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミンオレエートなどを含有し得る。
特徴とする。注射可能薬剤は、液体溶剤または懸濁剤、
注射前に液体に溶かして溶液または懸濁液を調製するの
に適した固体形態、または乳剤として常用形態で製造さ
れ得る。適当な賦形剤は、例えば水、食塩水、デキスト
ロース、グリセリン、エタノールなどである。さらに所
望により、投与される医薬組成物はまた少量の非毒性補
助物質、例えば湿潤または乳化剤、pH1l衝剤など、
例えば酢酸ナトリウム、ソルビタンモノラウレート、ト
リエタノールアミンオレエートなどを含有し得る。
非経口投与に関してさらに最近考案された研究。
では、一定レベルの用量が維持されるような遅延放出ま
たは持続放出系の内植を用いている。例えば米国特許第
3710795号参照。
たは持続放出系の内植を用いている。例えば米国特許第
3710795号参照。
坐剤による全身的投与の場合、慣用の結合剤および担体
には、例えばポリアルキレングリコール類またはトリグ
リセリド類がある。このような坐*ll l−+ 4
K:虚4)An14<−111448寸1 ビ l−
)+−2%の範囲で含む混合物から製造され得る。
には、例えばポリアルキレングリコール類またはトリグ
リセリド類がある。このような坐*ll l−+ 4
K:虚4)An14<−111448寸1 ビ l−
)+−2%の範囲で含む混合物から製造され得る。
以下の製造例および実施例は、この発明をへ体的に説明
し、また発明を実施可能にするものである。それらにつ
いては範囲を狭めたり限定するものとして考えるべきで
はない。便宜上明確にするために製造例および実施例を
例証する化合物を純粋な光学対掌体として命名する。化
合物は同じ手順によりラセミ混合物または他の光学対掌
体と同様に製造され得るものと理解すべきである。
し、また発明を実施可能にするものである。それらにつ
いては範囲を狭めたり限定するものとして考えるべきで
はない。便宜上明確にするために製造例および実施例を
例証する化合物を純粋な光学対掌体として命名する。化
合物は同じ手順によりラセミ混合物または他の光学対掌
体と同様に製造され得るものと理解すべきである。
製造例!
8.8−ジクロロビシクロ[4,2.0]オクタ−2−
エン−7−オン(II)並びに式(II I3)および
(■C)で示される関連化合物の製造。
エン−7−オン(II)並びに式(II I3)および
(■C)で示される関連化合物の製造。
A、窒素気流下34.09のシクロへキサジエンおよび
35.0gのジクロロアセチルクロリドおよび3001
12のジエチルエーテルからなる混合物を3時間にわた
ってトリエチルアミン31.59を滴下しながら還流し
た。次いで混合物を室温で20時間撹拌し、濾過した。
35.0gのジクロロアセチルクロリドおよび3001
12のジエチルエーテルからなる混合物を3時間にわた
ってトリエチルアミン31.59を滴下しながら還流し
た。次いで混合物を室温で20時間撹拌し、濾過した。
濾液を食塩水、IN塩酸、飽和重炭酸ナトリウムにより
順次洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残留物を蒸留して32yの8.8−ジク
ロロビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オ
ンを得た。
順次洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残留物を蒸留して32yの8.8−ジク
ロロビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オ
ンを得た。
B、同様に、ジクロロアセデルクロリドの代わりに2−
クロロプロピオニルクロリドから出発すると、下記の式
(II B)および(II C’)で示される化合物の
混合物が得られる。
クロロプロピオニルクロリドから出発すると、下記の式
(II B)および(II C’)で示される化合物の
混合物が得られる。
8−エンド−クロロ−8−エキソ−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−7−オンおよび、 8−エキソ−クロロ−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−7−オン。
,2,0]オクタ−2−エン−7−オンおよび、 8−エキソ−クロロ−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−7−オン。
これらをメチレンクロリドおよびヘキサン(1:1)の
混合物で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにより
分離した。
混合物で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにより
分離した。
同様に、上記製造例1.Aにおける2−クロロプロピオ
ニルクロリドの代わりに適当な2−クロロアルカノイル
クロリドを用いて出発すると、式(n B)および(I
I C)で示される下記の化合物の混合物が製造される
。
ニルクロリドの代わりに適当な2−クロロアルカノイル
クロリドを用いて出発すると、式(n B)および(I
I C)で示される下記の化合物の混合物が製造される
。
8−エキソ−クロロ−8−エンド−エチルビシクロ[4
,2.0]オクタ−2−エン−7−オン、および 8−エンド−クロロ−8−エキソ−エチルビシクロ[4
,2.0]オクタ−2−エン−7−オン、8−エキソ−
クロロ−8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−7−オン、および 8−エンド−クロロ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン。
,2.0]オクタ−2−エン−7−オン、および 8−エンド−クロロ−8−エキソ−エチルビシクロ[4
,2.0]オクタ−2−エン−7−オン、8−エキソ−
クロロ−8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−エン−7−オン、および 8−エンド−クロロ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン。
製造例2
6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン
−7−オンおよび式(■)(ただし、Yは1−1 >で
示される関連化合物の製造。
−7−オンおよび式(■)(ただし、Yは1−1 >で
示される関連化合物の製造。
A、8.8−ジクロロビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7−オン609および500z12のメタノ
ールからなる撹拌溶液に室温で窒素気流下1時間にわた
って48zlのトリエチルアミンを加えた。混合物を3
0分間撹拌し、次に90gの塩化アンモニウムおよび6
09の亜鉛−銅カップル(粉末として)を加えた。反応
混合物を室温で2.5時間撹拌し、セライトで濾過し、
溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、食
塩水で洗浄し、無水硫酸で乾燥し、溶媒を真空蒸留して
327の6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7−オンを得た。
2−エン−7−オン609および500z12のメタノ
ールからなる撹拌溶液に室温で窒素気流下1時間にわた
って48zlのトリエチルアミンを加えた。混合物を3
0分間撹拌し、次に90gの塩化アンモニウムおよび6
09の亜鉛−銅カップル(粉末として)を加えた。反応
混合物を室温で2.5時間撹拌し、セライトで濾過し、
溶媒を減圧除去した。残留物を酢酸エチルに溶かし、食
塩水で洗浄し、無水硫酸で乾燥し、溶媒を真空蒸留して
327の6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7−オンを得た。
B、同様に、上記製造例2.Aにおけるメタノールの代
わりに2.2.2−)−リフルオロエタノールを用いて
下記の化合物を製造した。
わりに2.2.2−)−リフルオロエタノールを用いて
下記の化合物を製造した。
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン。
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン。
C1同様に、上記製造例2.Aにおけるラセミ化合物の
代わりに製造例22で示された方法に従い製造された(
l S、6rt)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−7−オンを用いて出発すると
、(I S、6S)−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−7−オンが製造される。
代わりに製造例22で示された方法に従い製造された(
l S、6rt)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−7−オンを用いて出発すると
、(I S、6S)−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−2−エン−7−オンが製造される。
DIfflj:6に−トλ2制配与の+2 Aにおけ不
メタノールを適当なアルコールと置き換えると、式(I
I[)(ただし、YはI−1)で示される例えば下記の
化合物が製造される。
メタノールを適当なアルコールと置き換えると、式(I
I[)(ただし、YはI−1)で示される例えば下記の
化合物が製造される。
6−ニトキシビシクロ[4,2,0]オククー2−エン
−7−オン、 6−プロポキシビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エ
ン−7−オン、 6−ブトキシビシクロ[4,2.0]オクタ−2−エン
−7−オン、および 6−イツブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−7−オン。
−7−オン、 6−プロポキシビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エ
ン−7−オン、 6−ブトキシビシクロ[4,2.0]オクタ−2−エン
−7−オン、および 6−イツブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−2−
エン−7−オン。
製造例3
6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,
0]オクタ−2〜エン−7−オンおよび式(III)(
ただし、Yは低級アルキル)で示される関連化合物の製
造。
0]オクタ−2〜エン−7−オンおよび式(III)(
ただし、Yは低級アルキル)で示される関連化合物の製
造。
A、製造例IBに示された方法に従い製造された8−エ
キソ−クロロ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2.
0]オクタ−2−エン−7−オンl。
キソ−クロロ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2.
0]オクタ−2−エン−7−オンl。
Ogおよび10011Qのメタノールからなる溶液を、
室温で撹拌しながら0 、6 x(lのトリエチルアミ
ンを1時間にわたって滴下した。さらに15分間撹拌を
続け、次いでメタノールを混合物から減圧上除去した。
室温で撹拌しながら0 、6 x(lのトリエチルアミ
ンを1時間にわたって滴下した。さらに15分間撹拌を
続け、次いでメタノールを混合物から減圧上除去した。
残留物をジエチルエーテルおよび食塩水溶液間に分配し
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を濾液から除去し、残留物をヘキサン中12%の酢酸エ
チルで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにかける
と、830mgの6−メトキシ−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンが得
られた。
、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。減圧下溶媒
を濾液から除去し、残留物をヘキサン中12%の酢酸エ
チルで溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにかける
と、830mgの6−メトキシ−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンが得
られた。
B、同様に、8−エキソ−クロロ−8−エンド−メチル
ビシクロ[4,2,O]オクタ−2−エン−7−オンの
代わりに上記3.A節の8−エキソ−メチル異性体を用
いて、式(I[[)で示される対応する化合物、すなわ
ち、6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7−オンを製造した。
ビシクロ[4,2,O]オクタ−2−エン−7−オンの
代わりに上記3.A節の8−エキソ−メチル異性体を用
いて、式(I[[)で示される対応する化合物、すなわ
ち、6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7−オンを製造した。
C1同様に、製造例22に示された方法により製造され
た(Is、6R)−8−エキソ−クロロ−8−エンド−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−
オンを用いて出発すると、光学活性化合物(l rt、
6 S’)−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンが製造さ
れ、(IR,6S)−異性体から出発すると、(Is、
6R)−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンが製造される
。
た(Is、6R)−8−エキソ−クロロ−8−エンド−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−
オンを用いて出発すると、光学活性化合物(l rt、
6 S’)−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンが製造さ
れ、(IR,6S)−異性体から出発すると、(Is、
6R)−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンが製造される
。
同様に、(In、6S)−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−
オンおよび(is、6R)−6−メトキシ−8−エキソ
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7
−オンが製造される。
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−
オンおよび(is、6R)−6−メトキシ−8−エキソ
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7
−オンが製造される。
D、同様に、8−エキソ−クロロ−8−エンド−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンの
代わりに式(■B)または(II C)で示される適当
な化合物を用いると、例えば、式(I[r)[Yはエキ
ソまたはエンド−(低級アルキル)コで示される下記の
化合物が製造される。
ビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オンの
代わりに式(■B)または(II C)で示される適当
な化合物を用いると、例えば、式(I[r)[Yはエキ
ソまたはエンド−(低級アルキル)コで示される下記の
化合物が製造される。
6−(2,2,2−)リフルオロエトキシ)−8−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン
、 6−ニトキシー8−メチルビシクロ[4,2,0]オク
クー2=エン−7−オン、 6−ブロボキシー8−メチルビシクロ[4,2゜0]オ
クタ−2−エン−7−オン、 6−n−ブトキシ−8−メチルビシクロ[4,2゜0]
オクタ−2−エン−7−オン、 6−イソブトキシ−8−メチルビシクロ[4,2゜0]
オクタ−2−エン−7−オン、 6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−7−オン、 6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2゜0]
オクタ−2−エン−7−オン、および6−n−ブトキシ
−8−n−ブチルビシクロ[4゜2.0]オクタ−2−
エン−7−オン。
ルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン
、 6−ニトキシー8−メチルビシクロ[4,2,0]オク
クー2=エン−7−オン、 6−ブロボキシー8−メチルビシクロ[4,2゜0]オ
クタ−2−エン−7−オン、 6−n−ブトキシ−8−メチルビシクロ[4,2゜0]
オクタ−2−エン−7−オン、 6−イソブトキシ−8−メチルビシクロ[4,2゜0]
オクタ−2−エン−7−オン、 6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4,2,0]オク
タ−2−エン−7−オン、 6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2゜0]
オクタ−2−エン−7−オン、および6−n−ブトキシ
−8−n−ブチルビシクロ[4゜2.0]オクタ−2−
エン−7−オン。
製造例4
スピロ[6−メトキシビシクロ[4,2.0]オクタ−
2−エン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラン)コお
よび式(■)で示される関連化合物の製造。
2−エン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラン)コお
よび式(■)で示される関連化合物の製造。
A、6.49の6−メトキシビシクロ[4,2,0]オ
クタ−2−エン−7−オン(III)、18.629の
エヂレングリコール、100jIfのベンゼンおよび2
5xyのp−トルエンスルホン酸からなる混合物を4時
間ゾーン−スタークトラップを用いて還流加熱すること
により水分を連続的に除去した。冷却した反応混合物を
100112の飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、生成
した混合物を3x75m(分量のジエチルエーテルで抽
出した。有機抽出物を合わせ、100j112の飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を真空除去し、残留物を真空蒸留して7.129
のスピロ[6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
(IV)を得た。
クタ−2−エン−7−オン(III)、18.629の
エヂレングリコール、100jIfのベンゼンおよび2
5xyのp−トルエンスルホン酸からなる混合物を4時
間ゾーン−スタークトラップを用いて還流加熱すること
により水分を連続的に除去した。冷却した反応混合物を
100112の飽和重炭酸ナトリウム溶液に注ぎ、生成
した混合物を3x75m(分量のジエチルエーテルで抽
出した。有機抽出物を合わせ、100j112の飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した
。溶媒を真空除去し、残留物を真空蒸留して7.129
のスピロ[6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
(IV)を得た。
B、同様に、上記4.A節の手順に従い、6−メトキシ
ビシクロ[4,2.0]才クク−2−エン−7−オンの
代わりに式(III)で示される適当な化合物を用いて
式(IV)で示される下記化合物を製造した。
ビシクロ[4,2.0]才クク−2−エン−7−オンの
代わりに式(III)で示される適当な化合物を用いて
式(IV)で示される下記化合物を製造した。
スピロ[6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(
ビ、3”−ジオキソラン)コ、 スピロ[6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[
4,2.0]オクタ−2−エン−7,2”−(l”、3
”−ジオキソラン)]、および スピロ[6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(l”、3
”−ジオキソラン)]。
シクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(
ビ、3”−ジオキソラン)コ、 スピロ[6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[
4,2.0]オクタ−2−エン−7,2”−(l”、3
”−ジオキソラン)]、および スピロ[6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(l”、3
”−ジオキソラン)]。
C8同様に、上記4.A節の手順に従い、6−−メトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン
の代わりに製造例2Cおよび3Cに示された方法により
製造された適当な光学活性化合物を用いると、式(IV
A)で示される例えば下記の化合物が製造される。
シビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7−オン
の代わりに製造例2Cおよび3Cに示された方法により
製造された適当な光学活性化合物を用いると、式(IV
A)で示される例えば下記の化合物が製造される。
(I S、6 S)−スピロ[6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3°
−ジオキソラン)]、 (IR,6R)−スピロ[6−メトキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7,2“−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、 (Is、6rl)−スピロ[6−メトキシ−8−エキソ
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7
,2“−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(1rl、6
S)−スピロ[6−メトキシ−8−エキソ−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−xンー7.2”−(
ビ、3”−ジオキソラン)]、(Is、6R)−スピロ
[6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−xンー7.2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、(14.6S)−スピロ[6−メトキシ
−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,01オクタ−
2−エン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]。
4,2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3°
−ジオキソラン)]、 (IR,6R)−スピロ[6−メトキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7,2“−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、 (Is、6rl)−スピロ[6−メトキシ−8−エキソ
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7
,2“−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(1rl、6
S)−スピロ[6−メトキシ−8−エキソ−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−2−xンー7.2”−(
ビ、3”−ジオキソラン)]、(Is、6R)−スピロ
[6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−xンー7.2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、(14.6S)−スピロ[6−メトキシ
−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,01オクタ−
2−エン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]。
D、同様に、上記4.A節の手順に従い、式(IV)(
ただし、YはH)で示される下記の代表的化合物が製造
される。
ただし、YはH)で示される下記の代表的化合物が製造
される。
スピロ[6−ニドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)コ、 スピロ[6−プロポキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−2−エン−7,2“−(!”、3”−ジオキソラン)
]、 スピロ[6−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソラン)]、
および スピロ[6−イツブトキシビシクロ[4゜2.0コオク
タ−2〜エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)
コ。
2−エン−7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)コ、 スピロ[6−プロポキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−2−エン−7,2“−(!”、3”−ジオキソラン)
]、 スピロ[6−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソラン)]、
および スピロ[6−イツブトキシビシクロ[4゜2.0コオク
タ−2〜エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)
コ。
E、同様に、上記4.A節の手順に従い、式(IV)(
ただし、Yはエキソまたはエンド−(低級アルキル)で
ある)で示される下記の代表的化合物が製造される。
ただし、Yはエキソまたはエンド−(低級アルキル)で
ある)で示される下記の代表的化合物が製造される。
スピロ[6−ドリフルオロエトキシー8−メチルビシク
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7,2″−(ビ、
3”−ジオキソラン)]、 スピロ[6−ニトキシー8−メチルビシクロ[4゜2.
01オクタ−2−エン−7,2”−(1,3”−ジオキ
ソラン)]、 スピロ[6−ブロボキシー8−メチルビシクロ[42,
0]オクタ−2−エン−7,2”=(ビ、3“−ジオキ
ソラン)]、 スピロ[6−n−ブトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、 スピロ[6−イソブトキシ−8−メヂルビシクロ[4,
2.0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ。
ロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7,2″−(ビ、
3”−ジオキソラン)]、 スピロ[6−ニトキシー8−メチルビシクロ[4゜2.
01オクタ−2−エン−7,2”−(1,3”−ジオキ
ソラン)]、 スピロ[6−ブロボキシー8−メチルビシクロ[42,
0]オクタ−2−エン−7,2”=(ビ、3“−ジオキ
ソラン)]、 スピロ[6−n−ブトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、 スピロ[6−イソブトキシ−8−メヂルビシクロ[4,
2.0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ。
3”−ジオキソラン)]、
スピロ[6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4゜2.
0]オクタ−2−エン−7,2“−(1,3″−ジオキ
ソラン)]、 スピロ[6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、および スピロ[6−n−ブトキシ−5−n−ブチルビシクロ[
4、2、0]オクタ−2−エン−72”−(ビ。
0]オクタ−2−エン−7,2“−(1,3″−ジオキ
ソラン)]、 スピロ[6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、および スピロ[6−n−ブトキシ−5−n−ブチルビシクロ[
4、2、0]オクタ−2−エン−72”−(ビ。
3”−ジオキソラン)コ。
製造例5
A、(IR9,2SR,3R8,61?S)−スピロ[
2,3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソラン)]
および(IRS、2RS、3SR,6IIS)−スピロ
[2゜3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタン−7,2”−(1’、3’−ジオキソラン
)]および式(VI)および(■)で示される関連化合
物の製造。
2,3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソラン)]
および(IRS、2RS、3SR,6IIS)−スピロ
[2゜3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタン−7,2”−(1’、3’−ジオキソラン
)]および式(VI)および(■)で示される関連化合
物の製造。
製造例4に従い製造された5gのスピロ[6−メトキシ
ビシクロ[4,2,O]オクタ−2−エン−7゜2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)]および40xQのアセト
ンおよび20RQの水からなる撹拌溶液に0℃で1時間
にわたって4.76gのN−ブロモアセトアミドを加え
た。この混合物を室温で20時間撹拌した。この溶液に
12.49の炭酸カリウムを加え、生成した混合物を3
日間室温で撹拌した。
ビシクロ[4,2,O]オクタ−2−エン−7゜2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)]および40xQのアセト
ンおよび20RQの水からなる撹拌溶液に0℃で1時間
にわたって4.76gのN−ブロモアセトアミドを加え
た。この混合物を室温で20時間撹拌した。この溶液に
12.49の炭酸カリウムを加え、生成した混合物を3
日間室温で撹拌した。
混合物を塩化ナトリウムにより飽和し、生成した混合物
を150村分量のジエチルエーテルで4回抽出した。有
機抽出物を合わせて10()m12の飽和塩化ナトリウ
ム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残留物を15%酢酸エチル−ヘキサンで
溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する
と、(I R9,2Srt、31?S、6rtS)−ス
ピロ[2,3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7゜2”−(ピ、3”−ジオキソラ
ン)コおよび(I RS。
を150村分量のジエチルエーテルで4回抽出した。有
機抽出物を合わせて10()m12の飽和塩化ナトリウ
ム溶液により洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を減圧除去し、残留物を15%酢酸エチル−ヘキサンで
溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにより精製する
と、(I R9,2Srt、31?S、6rtS)−ス
ピロ[2,3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7゜2”−(ピ、3”−ジオキソラ
ン)コおよび(I RS。
2rlS、3SR,6IIS)−スピロ[2,3−エポ
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]を約
4:lの割合で含む混合物3.45yが得られた。
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]を約
4:lの割合で含む混合物3.45yが得られた。
B、同様に、スピロ[6−メトキシビシクロ[4゜2.
0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)コから出発し、上記5.A節の手順に従い、式
(Vl)および(■)で示される化合物の下記混合物を
製造した。
0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)コから出発し、上記5.A節の手順に従い、式
(Vl)および(■)で示される化合物の下記混合物を
製造した。
(lR8,2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−(2,2,2−)−リフルオロエトキ
シ)ビシクロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(1
2,3”−ジオキソラン)]、および (lrtS、2RS、3Sn、6R9)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)ビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(l
”、3″−ジオキソラン)]、 (lR9,2sR,3RS、6rLS)−スピ1口[2
゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−エキソーメヂルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2′−(ビ。
−エポキシ−6−(2,2,2−)−リフルオロエトキ
シ)ビシクロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(1
2,3”−ジオキソラン)]、および (lrtS、2RS、3Sn、6R9)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)ビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(l
”、3″−ジオキソラン)]、 (lR9,2sR,3RS、6rLS)−スピ1口[2
゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−エキソーメヂルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2′−(ビ。
3”−ジオキソラン)コ、および
(1rts、2RS、3Sn、6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ。
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ。
3”−ジオキソラン)]、
(11ts、2S11.3RS、6RS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1゜3”
−ジオキソラン)〕、および (IRS、2RS、3SR,6R3)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシク
ロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(ビ。
゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1゜3”
−ジオキソラン)〕、および (IRS、2RS、3SR,6R3)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシク
ロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(ビ。
3”−ジオキソラン)]。
C0同様に、スピロ[6−メトキシビシクロ[4゜2.
0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]の代わりに製造例4.Cで示された方法によ
り製造された式(■A)で示される適当な化合物から出
発し、上記5A節の手順に従うと、式(VIA)および
(■A)で示される化合物の例えば下記の混合物が製造
される。
0]オクタ−2−エン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]の代わりに製造例4.Cで示された方法によ
り製造された式(■A)で示される適当な化合物から出
発し、上記5A節の手順に従うと、式(VIA)および
(■A)で示される化合物の例えば下記の混合物が製造
される。
(Is、2R,3S、6S)−および(I S、2S、
3rt、6 S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(
1゜3”−ジオキソラン)コ。
3rt、6 S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(
1゜3”−ジオキソラン)コ。
(lIN、2R,3S、0R)−および(I Tl、2
S、3)1,6rt)−スピロ[2,3−エポキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2
“−(l”。
S、3)1,6rt)−スピロ[2,3−エポキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2
“−(l”。
3”−ジオキソラン)]。
(l S、2R,3S、BS)−および(I S、2S
、3R,6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メト
キシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2″−(ビ、3”−ジオキソラン)コ。
、3R,6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メト
キシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2″−(ビ、3”−ジオキソラン)コ。
(lR,2R,3S、61N)−および(I R,2S
、3R,6R)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メト
キシ−8−エキソーメヂルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]。
、3R,6R)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メト
キシ−8−エキソーメヂルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]。
(I S、2rt、3S、6S)−および(I S、2
S、3R,6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2“−(1,3”−ジオキソラン)コ。
S、3R,6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2“−(1,3”−ジオキソラン)コ。
(In、2R,3S、0R)−および(IR,2S、3
R,61N)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メトキ
シ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]。
R,61N)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メトキ
シ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]。
D、同様に、上記5.Aの手順に従い、式(Vl)およ
び(■)[ただし、YはトIまたはエキソもしくはエン
ド−(低級アルキル)であるコで示される化合物の例え
ば下記の混合物が製造される。
び(■)[ただし、YはトIまたはエキソもしくはエン
ド−(低級アルキル)であるコで示される化合物の例え
ば下記の混合物が製造される。
(I RS、2Srt、3RS、6R8)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4゜2.0]
オクタン−7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)]、
および (I R8,2RS、3SR,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(
I Its、2SR,3R9,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2″−(ビ、3°−ジオキソラン)]
(1r(S、2R8,3SR,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2°−(ビ、3”−ジオキソラン)]
(I R8,2SR,3R8,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
(I RS、2R8,3SR,6R9)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)コ
(lr(S、2SR,3R8,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、および(1r
(S、2RS、3Sr(,6RS)−スピロ[2゜3−
エポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
’−(1″、3″−ジオキソラン)]、(IRS、2S
R,3rtS、6RS)−スピロ[2゜3−エポキシ−
6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、およ
び 3−エポキシ−6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4
,2,01オクタン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソ
ラン)]、 (I R9,2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、°3”−ジ
オキソラン)]、および (l R9,2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−〇−n−ブトキシー8−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオ
キソラン)コ、 (I Rs、2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)コ、および (I RS、2RS、3SR,6R9)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4
,2.0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)コ、 (IR9,2Srt、3RS、6rtS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジ
オキソラン月、および (I R9,2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3“−ジオ
キソラン)コ、 (In8,2SR,3R8,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(l”、3“−
ジオキソラン)]、および (I RS、2R8,3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシ
クロ[:4.2.01オクタン−7,2”−(ビ、3“
−ジオキソラン)]。
゜3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4゜2.0]
オクタン−7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)]、
および (I R8,2RS、3SR,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(
I Its、2SR,3R9,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2″−(ビ、3°−ジオキソラン)]
(1r(S、2R8,3SR,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2°−(ビ、3”−ジオキソラン)]
(I R8,2SR,3R8,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
(I RS、2R8,3SR,6R9)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)コ
(lr(S、2SR,3R8,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、および(1r
(S、2RS、3Sr(,6RS)−スピロ[2゜3−
エポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
’−(1″、3″−ジオキソラン)]、(IRS、2S
R,3rtS、6RS)−スピロ[2゜3−エポキシ−
6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、およ
び 3−エポキシ−6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4
,2,01オクタン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソ
ラン)]、 (I R9,2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、°3”−ジ
オキソラン)]、および (l R9,2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−〇−n−ブトキシー8−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオ
キソラン)コ、 (I Rs、2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)コ、および (I RS、2RS、3SR,6R9)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4
,2.0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)コ、 (IR9,2Srt、3RS、6rtS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジ
オキソラン月、および (I R9,2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3“−ジオ
キソラン)コ、 (In8,2SR,3R8,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(l”、3“−
ジオキソラン)]、および (I RS、2R8,3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシ
クロ[:4.2.01オクタン−7,2”−(ビ、3“
−ジオキソラン)]。
製造例6
(IIts、2S4.3RS、6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]オ
クタン−7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)]およ
び(IRS、2R9,3SR,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)コ並び
に式(VI)および(■)で示される関連化合物製造の
別法。
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]オ
クタン−7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)]およ
び(IRS、2R9,3SR,6R8)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)コ並び
に式(VI)および(■)で示される関連化合物製造の
別法。
A、スピロ[6−メトキシビシクロ[4,2.0]オク
タ−2−エン−7,2’−(1”、3“−ジオキソラン
)15.49および5.5gのm−クロロ過安息呑酸お
よびBOxQのジクロロメタンからなる混合物を室温で
3時間撹拌した。次いで混合物を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下除去した。残留物を酢酸エチルーヘキチン(1:l)
で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、
2:lの割合のエンドおよびエキソエポキシドの混合物
が得られた。すなわち、 (IRS、2SR,3rtS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,Q]オ
クタン−7,2°−(ビ、3”−ジオキソラン)]およ
び (In9,2R9,3SR,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2°−(ビ、3”−ジオキソラン)]。
タ−2−エン−7,2’−(1”、3“−ジオキソラン
)15.49および5.5gのm−クロロ過安息呑酸お
よびBOxQのジクロロメタンからなる混合物を室温で
3時間撹拌した。次いで混合物を重炭酸ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧
下除去した。残留物を酢酸エチルーヘキチン(1:l)
で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、
2:lの割合のエンドおよびエキソエポキシドの混合物
が得られた。すなわち、 (IRS、2SR,3rtS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,Q]オ
クタン−7,2°−(ビ、3”−ジオキソラン)]およ
び (In9,2R9,3SR,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2°−(ビ、3”−ジオキソラン)]。
B、同様に、スピロ[g−メトキシビシクロ[4゜2.
0]オクタ−2−エン−7,2”−(1,3′−ジオキ
ソラン)コの代わりに製造例4.0に示された方法によ
り製造された式(1’t/A)で示される適当な化合物
を用いて出発し、上記6.A節の手順に従うと、式(V
IA)および(■A)で示される化合物の例えば下記の
混合物が製造される。
0]オクタ−2−エン−7,2”−(1,3′−ジオキ
ソラン)コの代わりに製造例4.0に示された方法によ
り製造された式(1’t/A)で示される適当な化合物
を用いて出発し、上記6.A節の手順に従うと、式(V
IA)および(■A)で示される化合物の例えば下記の
混合物が製造される。
(Is、2R,3S、6S)−および(Is、2S、3
11.6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ。
11.6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ。
3”−ジオキソラン)コ。
(In、2R,3S、6’R)−および(I n、2
S、3R,6R)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1°。
S、3R,6R)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1°。
3”−ジオキソラン)コ。
(f S、2R,3S、6S)−および(I S、2
S、3R,6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキタンー7.2”−(「χ3”−ジオキソラン)]。
S、3R,6S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキタンー7.2”−(「χ3”−ジオキソラン)]。
(1rL、2R,3S、6R)−および(I R,2S
、3R,61N)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2°−(1,3”−ジオキソラン)]。
、3R,61N)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2°−(1,3”−ジオキソラン)]。
(Is、2R,3S、6S)−および(I S、2S、
3It、6 S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,O]l
:tクタンー7.2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
。
3It、6 S)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,O]l
:tクタンー7.2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
。
(IR,2R,3S、6R)−および(l R,2S、
3R,6rt)、−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソラン)コ。
3R,6rt)、−スピロ[2,3−エポキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3“−ジオキソラン)コ。
C8同様に、スピロ[6−メトキシビシクロ[4゜2.
0]オクタ−2−エン−7,2“−(ビ、3“−ジオキ
ソラン)]の代わりに式(IV)で示される適当な化合
物を用いて出発し、上記6.A節の手順に従うと、式(
VT)および(■)[ただし、YはI−I、またはエキ
ソもしくはエンド−(低級アルキル)であるコで示され
る化合物の例えば下記の混合物が製造六れる。
0]オクタ−2−エン−7,2“−(ビ、3“−ジオキ
ソラン)]の代わりに式(IV)で示される適当な化合
物を用いて出発し、上記6.A節の手順に従うと、式(
VT)および(■)[ただし、YはI−I、またはエキ
ソもしくはエンド−(低級アルキル)であるコで示され
る化合物の例えば下記の混合物が製造六れる。
(l RS、2SR,3RS、61NS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエト
キシ)ビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”−(
1”、3”−ジオキソラン)]、および (I RS、2・RS、3SR,6RS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
l”、3”−ジオキソラン)]、 (IRS、2SR,3R9,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4、
2、0]オクタン−7,2”−(1”、3”−ジオキソ
ラン)]、および (I nS、2nS、3 Sr(,6R8)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジオ
キソラン)〕、 (I RS、2SR,3RS、6r(S)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4、2、0]
オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)コ、
および (I Rs、21’tS、3SR,6R9)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
、(l R8,2SR,31NS、6RS)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2
゜0]オクタン−7,2“−(1”、3”−ジオキソラ
ン)コ、および (IRS、2rtS、3SR,6R3)−スピロ[2゜
3−エポキシ−〇−n−ブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2”−(l”、3°−ジオキソラン)
](I R9,2SR,3R9,6R9)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜
01オクタン−7,2”−(1’、3”−ジオキソラン
)]、および (IRS、2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜0]
オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)](
I RS、2SR,3r(S、6rtS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、および(I
RS、2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜3−エ
ポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−
8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(I RS、2SR
,3RS、6RS)−スピロ[2゜3−エポキシ−6−
エトキシ−8−メチルビシクロ[4,2,O]オクタン
−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、および (IRS、2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラ
ン)コ、 (IRS、2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−メチルビシ冴口[
4,2,Oコオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、および (I R9,2R8,3Sr!、6RS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−メチルビシク
ロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、 (I RS、2S4.31’?、S、6RS)−スピロ
[2゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、および (1rZs、2R8,3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4
,2.0]オクタン−7,2″−(1,3″−ジオキソ
ラン)]、 (l R8,2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、および (11N、S、2IIS、3SR,6RS)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシ
クロ[4,2,0]オ久タン−7,2”−(ビ、3”−
ジオキソラン)]、 (I RS、2SR,31’lS、6RS)−スピロ[
2゜3−エポキシ−G−n−ブトキシ−8−n−ブチル
ビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”−(ビ、3
゜−ジオキソラン)コ、および (IRs、2RS、3SR,6R9)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]。
゜3−エポキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエト
キシ)ビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”−(
1”、3”−ジオキソラン)]、および (I RS、2・RS、3SR,6RS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
l”、3”−ジオキソラン)]、 (IRS、2SR,3R9,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4、
2、0]オクタン−7,2”−(1”、3”−ジオキソ
ラン)]、および (I nS、2nS、3 Sr(,6R8)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジオ
キソラン)〕、 (I RS、2SR,3RS、6r(S)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4、2、0]
オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)コ、
および (I Rs、21’tS、3SR,6R9)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−エトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
、(l R8,2SR,31NS、6RS)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2
゜0]オクタン−7,2“−(1”、3”−ジオキソラ
ン)コ、および (IRS、2rtS、3SR,6R3)−スピロ[2゜
3−エポキシ−〇−n−ブトキシビシクロ[4,2゜0
]オクタン−7,2”−(l”、3°−ジオキソラン)
](I R9,2SR,3R9,6R9)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜
01オクタン−7,2”−(1’、3”−ジオキソラン
)]、および (IRS、2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−イソブトキシビシクロ[4,2゜0]
オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)](
I RS、2SR,3r(S、6rtS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、および(I
RS、2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜3−エ
ポキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−
8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(I RS、2SR
,3RS、6RS)−スピロ[2゜3−エポキシ−6−
エトキシ−8−メチルビシクロ[4,2,O]オクタン
−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、および (IRS、2RS、3SR,6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラ
ン)コ、 (IRS、2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−メチルビシ冴口[
4,2,Oコオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、および (I R9,2R8,3Sr!、6RS)−スピロ[2
゜3−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−メチルビシク
ロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、 (I RS、2S4.31’?、S、6RS)−スピロ
[2゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]、および (1rZs、2R8,3SR,6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4
,2.0]オクタン−7,2″−(1,3″−ジオキソ
ラン)]、 (l R8,2SR,3RS、6RS)−スピロ[2゜
3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、および (11N、S、2IIS、3SR,6RS)−スピロ[
2゜3−エポキシ−6−メトキシ−8−n−ブチルビシ
クロ[4,2,0]オ久タン−7,2”−(ビ、3”−
ジオキソラン)]、 (I RS、2SR,31’lS、6RS)−スピロ[
2゜3−エポキシ−G−n−ブトキシ−8−n−ブチル
ビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”−(ビ、3
゜−ジオキソラン)コ、および (IRs、2RS、3SR,6R9)−スピロ[2゜3
−エポキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジ
オキソラン)]。
製造例7
式(X■)で示される3−ヒドロキシ−1−アルキン類
の製造。
の製造。
A、アセチレンの意気流をメタン放出が無くなるまで2
モルのメチル臭化マグネシウム(100zQ)およびテ
トラヒドロフラン(THF)からなる溶液に通した。l
Ogのヘキサナー″ルを0℃で加え、1/2時間撹拌し
、N H4CQ飽和溶液を加えた。
モルのメチル臭化マグネシウム(100zQ)およびテ
トラヒドロフラン(THF)からなる溶液に通した。l
Ogのヘキサナー″ルを0℃で加え、1/2時間撹拌し
、N H4CQ飽和溶液を加えた。
有機生成物をエーテル抽出により単離した。エーテル溶
液を水、食塩水で洗浄し、M g S O4で乾燥し、
濃縮して液状物を得、蒸留により精製してオクタ−■−
インー3−オール(bp85℃10.1mm!4g)を
得た。
液を水、食塩水で洗浄し、M g S O4で乾燥し、
濃縮して液状物を得、蒸留により精製してオクタ−■−
インー3−オール(bp85℃10.1mm!4g)を
得た。
B、同様に、上記7.Aの手順に従い、式(X■)で示
される下記の代表的化合物が製造される。
される下記の代表的化合物が製造される。
3−シクロヘキシルプロパ−!−イン−3−オール、
デカ−1−イン−3−オール、
トリデカ−!−インー3−オール、
(R)−5−メチルノナ−1−イン−3−オール、ノナ
ー!−インー3−オール、 4−フェニルブタ−1−イン−3−オール、5−フェニ
ルペンタ−1−イン−3−オール、3−メチル−4−フ
ェニルブタ−1−イン−3−オール、 4−m−トリフルオロメチルフェニルブター1−イン−
3−オール、 4−エンド−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル
プター1−イン−3−オール、 4−エキソ−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル
プター1−イン−3−オール、 3−メチル−3−シクロブチルプロパー1−イン−3−
オール、 3−メチル−3−シクロペンチルプロパー1−イン−3
−オール、 3−シクロペンチルプロパー1−イン−3−オール、 4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オール、 4−シクロへキシルブタ−1−イン−3−オール、 4−フェノキシブタ−1−イン−3−オール、および 5.9−ジメチルデカ−1−イン−8−エン−3−オー
ル。
ー!−インー3−オール、 4−フェニルブタ−1−イン−3−オール、5−フェニ
ルペンタ−1−イン−3−オール、3−メチル−4−フ
ェニルブタ−1−イン−3−オール、 4−m−トリフルオロメチルフェニルブター1−イン−
3−オール、 4−エンド−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル
プター1−イン−3−オール、 4−エキソ−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル
プター1−イン−3−オール、 3−メチル−3−シクロブチルプロパー1−イン−3−
オール、 3−メチル−3−シクロペンチルプロパー1−イン−3
−オール、 3−シクロペンチルプロパー1−イン−3−オール、 4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オール、 4−シクロへキシルブタ−1−イン−3−オール、 4−フェノキシブタ−1−イン−3−オール、および 5.9−ジメチルデカ−1−イン−8−エン−3−オー
ル。
製造例8
3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−オンおよび
式(■)で示される関連化合物の製造。
式(■)で示される関連化合物の製造。
A、toe、ssyの三酸化クロミウムを400zQの
水に溶かし、92村の濃硫酸を加えることにより、クロ
ム酸溶液を調製した。この溶液を3時間にわたって12
09の3−シクロへキシル−I−ブ。ピン−3−オール
および175籾のアセトンからなる水冷撹拌溶液に滴下
した。生成した混合物を500m12の水で希釈し、生
成物をiffのジエチルエーテルで抽出した。エーテル
抽出物を250m12の飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテル
を窒素雰囲気下蒸留により除去し、生成した残留物をク
ーゲルロール蒸留法(65℃、0 、 I xxH9)
により精製すると、油状物として84.99の3−シク
ロヘキシルプロパ−1−イン−3−オンが得られた。質
m分析(MS)m/z=I 3G(M+)、Cs1−I
I!0に対する計算値、C,79,37、I−18、8
8゜実測値、C,79,24、H,8,60゜B、同様
の方法で、3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−
オールの代わりにオクタ−1−イン−3−オールを用い
ると、オクタ−1−イン−3−オンが製造された。
水に溶かし、92村の濃硫酸を加えることにより、クロ
ム酸溶液を調製した。この溶液を3時間にわたって12
09の3−シクロへキシル−I−ブ。ピン−3−オール
および175籾のアセトンからなる水冷撹拌溶液に滴下
した。生成した混合物を500m12の水で希釈し、生
成物をiffのジエチルエーテルで抽出した。エーテル
抽出物を250m12の飽和重亜硫酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。ジエチルエーテル
を窒素雰囲気下蒸留により除去し、生成した残留物をク
ーゲルロール蒸留法(65℃、0 、 I xxH9)
により精製すると、油状物として84.99の3−シク
ロヘキシルプロパ−1−イン−3−オンが得られた。質
m分析(MS)m/z=I 3G(M+)、Cs1−I
I!0に対する計算値、C,79,37、I−18、8
8゜実測値、C,79,24、H,8,60゜B、同様
の方法で、3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−
オールの代わりにオクタ−1−イン−3−オールを用い
ると、オクタ−1−イン−3−オンが製造された。
C0同様の方法で、製造例7に従い製造された式(X■
)で示される他の適当な化合物から出発すると、例えば
式(X■)で示される下記の化合物が製造される。
)で示される他の適当な化合物から出発すると、例えば
式(X■)で示される下記の化合物が製造される。
デカ−1−イン−3−オン、
トリデカ−1−イン−3−オン、
(R)−5−メチルノナ−1−イン−3−オン、ノナ−
1−イン−3−オン、 4−フェニルブタ−■−インー3−オン、5−フェニル
ベンターl−イン−3−オン、41rトリフルオロメチ
ルフエニルブタ−1−イン−3−オン、 4−エンド−ビシクロ[3,1.0]ヘキサ−6一一イ
ルブタ−1−イン−3−オン、 4−エキソ−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル
−1−ブチン−3−オン、 3−シ゛クロペンチルプロパー1−イン−3−オン、 4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オン、および 4−シクロへキシルブタ−1−イン二3−オン。
1−イン−3−オン、 4−フェニルブタ−■−インー3−オン、5−フェニル
ベンターl−イン−3−オン、41rトリフルオロメチ
ルフエニルブタ−1−イン−3−オン、 4−エンド−ビシクロ[3,1.0]ヘキサ−6一一イ
ルブタ−1−イン−3−オン、 4−エキソ−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル
−1−ブチン−3−オン、 3−シ゛クロペンチルプロパー1−イン−3−オン、 4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オン、および 4−シクロへキシルブタ−1−イン二3−オン。
製造例9
(S)−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−オ
ールおよび式(XIX)で示されろ関連化合物の製造。
ールおよび式(XIX)で示されろ関連化合物の製造。
テトラヒドロフラン中0.5モルの9〜ボラビシクロ[
3゜3.1]ノナン1.6リツトルおよび122.69
の(−)−α−ピネン(99+%純度)からなる混合物
を4時間窒素雰囲気上還流加熱し、過剰の(−)−α−
ピネンおよびテトラヒドロフランを減圧除去すると濃厚
な油状物が残った。フラスコの内容物を0℃に冷却し、
製造例8に従い製造された3−シクロヘキシルプロパ−
1−イン−3−オン80gを撹拌しながら加えた。生成
した混合物を23℃に放暖し、16時間その温度で撹拌
した。44zQのプロピオンアルデヒドを加え、23℃
で1時間撹拌することにより、過剰のS−アルビンボラ
ンを破壊した。遊離した(−)−ピネンを真空蒸留によ
り除去した。生成した混合物を400xQのテトラヒド
ロフラン、次いで300x(lの3N水酸化ナトリウム
により希釈した。この撹拌混合物に1時間にわたって3
0%過酸化水素300rtrQを滴下した。混合物を4
0℃で3時間加熱した。冷却後、混合物をジエチルエー
テルで抽出し、この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を濃縮し、5%酢酸エチル−ヘキサンを用いて
残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製すると、(S)−3−シクロへキシルプロパー1
−イン−3−オール56gが得られ、これをNMR分析
に付すと90%を示した。(誤ルは別として)、ヘキサ
ンから再結晶すると459の純粋なS異性体、mpS6
−58°、[α]15= It。
3゜3.1]ノナン1.6リツトルおよび122.69
の(−)−α−ピネン(99+%純度)からなる混合物
を4時間窒素雰囲気上還流加熱し、過剰の(−)−α−
ピネンおよびテトラヒドロフランを減圧除去すると濃厚
な油状物が残った。フラスコの内容物を0℃に冷却し、
製造例8に従い製造された3−シクロヘキシルプロパ−
1−イン−3−オン80gを撹拌しながら加えた。生成
した混合物を23℃に放暖し、16時間その温度で撹拌
した。44zQのプロピオンアルデヒドを加え、23℃
で1時間撹拌することにより、過剰のS−アルビンボラ
ンを破壊した。遊離した(−)−ピネンを真空蒸留によ
り除去した。生成した混合物を400xQのテトラヒド
ロフラン、次いで300x(lの3N水酸化ナトリウム
により希釈した。この撹拌混合物に1時間にわたって3
0%過酸化水素300rtrQを滴下した。混合物を4
0℃で3時間加熱した。冷却後、混合物をジエチルエー
テルで抽出し、この抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を濃縮し、5%酢酸エチル−ヘキサンを用いて
残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによ
り精製すると、(S)−3−シクロへキシルプロパー1
−イン−3−オール56gが得られ、これをNMR分析
に付すと90%を示した。(誤ルは別として)、ヘキサ
ンから再結晶すると459の純粋なS異性体、mpS6
−58°、[α]15= It。
1°(C=0.53、Et20)が得られた。
B、同様に、製造例8の記載に従い製造された3−シク
ロヘキシルプロパ−1−イン−3−オンの代わりにオク
タ−1−イン−3−オンを用いて、(S)−1−オクチ
ン−3−オール、[αコ25=−39,7°(C= 1
.0 HCl2s)を製造した。
ロヘキシルプロパ−1−イン−3−オンの代わりにオク
タ−1−イン−3−オンを用いて、(S)−1−オクチ
ン−3−オール、[αコ25=−39,7°(C= 1
.0 HCl2s)を製造した。
C1同様の方法で、代わりに製造例8に従い製造された
式(X■)で示される他の適当な化合物を用いると、式
(XIX)で示される下記の代表的化合物が製造される
。
式(X■)で示される他の適当な化合物を用いると、式
(XIX)で示される下記の代表的化合物が製造される
。
(S)−デカー■−インー3−オール、(S)−トリデ
カ−1−イン−3−オール、(3S、5R)−5−メチ
ルノナー■−インー3−オール、 (S)−ノナ−1−イン−3−オール、(S)−4−フ
ェニルブタ−1−イン−3−オール、 (S)−5−フェニルペンタ−1−イン−3−オール、 (S)−4−m−トリフルオロメチルフェニルブタ−1
−イン−3−オール、 (S)−4−エンド−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−
6−イルプター1−イン−3−オール、(S)−4−エ
キソ−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イルブタ−
l−イン−3−オール、(S)−3−シクロペンチルプ
ロパー1−イン−3−オール、 (S)−3−シクロオクチルプロパー1−イン−3−オ
ール、 (S)−4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オー
ル、および (S)−4−シクロへキシルブタ−1−イン−3−オー
ル。
カ−1−イン−3−オール、(3S、5R)−5−メチ
ルノナー■−インー3−オール、 (S)−ノナ−1−イン−3−オール、(S)−4−フ
ェニルブタ−1−イン−3−オール、 (S)−5−フェニルペンタ−1−イン−3−オール、 (S)−4−m−トリフルオロメチルフェニルブタ−1
−イン−3−オール、 (S)−4−エンド−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−
6−イルプター1−イン−3−オール、(S)−4−エ
キソ−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イルブタ−
l−イン−3−オール、(S)−3−シクロペンチルプ
ロパー1−イン−3−オール、 (S)−3−シクロオクチルプロパー1−イン−3−オ
ール、 (S)−4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オー
ル、および (S)−4−シクロへキシルブタ−1−イン−3−オー
ル。
製造例10
(S)−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−オ
ールおよび式(XIX)または(XXV)で示される関
連化合物の製造。
ールおよび式(XIX)または(XXV)で示される関
連化合物の製造。
A、製造例7に従い製造されたラセミ体3−シクロへキ
シル−1−プロピン−3−オール509、無水フタル酸
53.39および100x(2のピリジンからなる混合
物を4時間90℃で加熱する。0℃に冷却後この混合物
を350畦のΩ塩酸および900xQの水からなる混合
物に撹拌しながら加えた。
シル−1−プロピン−3−オール509、無水フタル酸
53.39および100x(2のピリジンからなる混合
物を4時間90℃で加熱する。0℃に冷却後この混合物
を350畦のΩ塩酸および900xQの水からなる混合
物に撹拌しながら加えた。
分離した油状固体を600xf2のジエチルエーテルに
溶かした。この溶液を飽和NaCl2溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、アセトン/ヘキサン
から再結晶すると、ヘミフタレート、mp136−13
8℃が得られた。このヘミフタレート(38,5g)を
80村のジクロロメタンに懸濁し、16.29の(−)
−α−フェニルエチルアミンおよび250xQのジクロ
ロメタンからなる溶液を15分間にわたって撹拌しなが
ら加えた。、1時間後この混合物を濾過し、濾液を濃縮
オろとジアステレオマー塩混合物が得られた。この混合
物をアセトニトリルから5回再結品すると、7gの純粋
なジアステレオマー塩、mp142−143℃、[α]
= 36.7(C=I、CI−HCQ3)が得られ
た。
溶かした。この溶液を飽和NaCl2溶液で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥した。濃縮し、アセトン/ヘキサン
から再結晶すると、ヘミフタレート、mp136−13
8℃が得られた。このヘミフタレート(38,5g)を
80村のジクロロメタンに懸濁し、16.29の(−)
−α−フェニルエチルアミンおよび250xQのジクロ
ロメタンからなる溶液を15分間にわたって撹拌しなが
ら加えた。、1時間後この混合物を濾過し、濾液を濃縮
オろとジアステレオマー塩混合物が得られた。この混合
物をアセトニトリルから5回再結品すると、7gの純粋
なジアステレオマー塩、mp142−143℃、[α]
= 36.7(C=I、CI−HCQ3)が得られ
た。
この塩(2g)を25xQの5%炭酸ナトリウムおよび
25村のジエチルエーテルからなる撹拌混合物に加えた
。エーテル層を棄て、水層をさらに3回25i(!分量
のジエチルエーテルで抽出した。水層を4N−HCQに
より酸性化し、ジエチルエーテルで充分に抽出した。エ
ーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する
と、1.379の(S)−3−シクロヘキシルプロパ−
1−イン−3−オールのへミッタレート、mp70−7
4℃、[α几=−3S、S°(C= ISCHCQ*”
)が得られた。次いでヘミフタレートを60℃で2時間
過剰の2N水酸化カリウム水溶液と撹拌し、混合物を室
温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去すると
、(S)−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−
オール、mp56°−58℃、[α]!5=−4.2’
(C=0.5、EttO)が得られた。
25村のジエチルエーテルからなる撹拌混合物に加えた
。エーテル層を棄て、水層をさらに3回25i(!分量
のジエチルエーテルで抽出した。水層を4N−HCQに
より酸性化し、ジエチルエーテルで充分に抽出した。エ
ーテル抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮乾固する
と、1.379の(S)−3−シクロヘキシルプロパ−
1−イン−3−オールのへミッタレート、mp70−7
4℃、[α几=−3S、S°(C= ISCHCQ*”
)が得られた。次いでヘミフタレートを60℃で2時間
過剰の2N水酸化カリウム水溶液と撹拌し、混合物を室
温に冷却し、ジエチルエーテルで抽出した。有機層を分
離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧除去すると
、(S)−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−
オール、mp56°−58℃、[α]!5=−4.2’
(C=0.5、EttO)が得られた。
B、同様の方法で、上記10.A節の手順により製造例
7に従い製造された式(X■)で示される他の化合物か
ら出発すると、例えば式(XXV)で示される下記の化
合物が製造される。
7に従い製造された式(X■)で示される他の化合物か
ら出発すると、例えば式(XXV)で示される下記の化
合物が製造される。
(S)−オクタ−1−イン−3−オール、(S)−デカ
−1−イン−3−オール、(S)−トリデカ−1−イン
−3−オール、(3S、5r()−5−メチルノナ−1
−イン−3−オール、 (S)−ノナ−1−イン−3−オール、(S)−4−フ
ェニルブタ−■−インー3−オール、 (S)−5−フェニルベンター1−イン−3−オール、 (Q)−A m Lll−71L−)+”+4−
$IL1+−tイター1−インー3−オール、 (S)−4−エンド−ビシクロ[3,1,O]ヘキサ−
6−イルプター1−イン−3−オール、(S)−4−エ
キソ−ビシクロ[3,1,O]ヘキザー〇−イルブタ−
■−インー3−オール、(S)−3−シクロペンデル−
3−メチルプロパー1−イン−3−オール、 (S)−3−シクロブチル−3−メチルプロパー1−イ
ン−3−オール、 (S)−3−シクロオクチルプロパー11’ンー3−オ
ール、 (S)−4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オー
ル、 C5’)−3−シクロペンデルプロバー1−イン−3−
オール、および (S)−4−シクロへキシルブタ−1−イン−3−オー
ル。
−1−イン−3−オール、(S)−トリデカ−1−イン
−3−オール、(3S、5r()−5−メチルノナ−1
−イン−3−オール、 (S)−ノナ−1−イン−3−オール、(S)−4−フ
ェニルブタ−■−インー3−オール、 (S)−5−フェニルベンター1−イン−3−オール、 (Q)−A m Lll−71L−)+”+4−
$IL1+−tイター1−インー3−オール、 (S)−4−エンド−ビシクロ[3,1,O]ヘキサ−
6−イルプター1−イン−3−オール、(S)−4−エ
キソ−ビシクロ[3,1,O]ヘキザー〇−イルブタ−
■−インー3−オール、(S)−3−シクロペンデル−
3−メチルプロパー1−イン−3−オール、 (S)−3−シクロブチル−3−メチルプロパー1−イ
ン−3−オール、 (S)−3−シクロオクチルプロパー11’ンー3−オ
ール、 (S)−4−シクロペンチルブタ−1−イン−3−オー
ル、 C5’)−3−シクロペンデルプロバー1−イン−3−
オール、および (S)−4−シクロへキシルブタ−1−イン−3−オー
ル。
製造例11
(S)−3−1−ブチルジメチルシリルオキシオクタ−
1−インおよび式(XX)で示される関連したシリルエ
ーテルの製造。
1−インおよび式(XX)で示される関連したシリルエ
ーテルの製造。
A、0℃に冷却した(製造例10に従い得られ)だ(S
)−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−オール
(2,76g、0,02モル)および1031QのN、
N−ジメチルポルムアミド(DMF)からなる溶液に、
イミダゾール(2,19)、次いでt−ブチルジメチル
クロロシランC3,I9.0.02モル)を加えた。混
合物を3時間撹拌した。水(soxc)およびヘキサン
(80,IQ)を加えた。有機層を分離し、水層の2x
80xQヘキサン抽出物と合わせた。
)−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン−3−オール
(2,76g、0,02モル)および1031QのN、
N−ジメチルポルムアミド(DMF)からなる溶液に、
イミダゾール(2,19)、次いでt−ブチルジメチル
クロロシランC3,I9.0.02モル)を加えた。混
合物を3時間撹拌した。水(soxc)およびヘキサン
(80,IQ)を加えた。有機層を分離し、水層の2x
80xQヘキサン抽出物と合わせた。
溶媒を(真空)除去後、硫酸ナトリウムで乾燥して担残
留物(4,39)を得、これを酢酸エチル−ヘキサン(
2:Lv/りで溶離してシリカゲル(809)クロマト
グラフィーにかけると、(S)−3−L−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン
が得られた。
留物(4,39)を得、これを酢酸エチル−ヘキサン(
2:Lv/りで溶離してシリカゲル(809)クロマト
グラフィーにかけると、(S)−3−L−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−3−シクロヘキシルプロパ−1−イン
が得られた。
B、同様の方法で、3−シクロヘキシルプロパ−1−イ
ン−3−オールの代わりに製造例1Oに従い製造された
(S)−オクタ−1−イン−3−オールを用いて、(S
)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシオクタ−1−
インを製造した。
ン−3−オールの代わりに製造例1Oに従い製造された
(S)−オクタ−1−イン−3−オールを用いて、(S
)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシオクタ−1−
インを製造した。
C9同様の方法で、上記11.Aの手順に従い、代わり
に製造例9または10に従い製造された式(XIX)で
示される他の適当な化合物から出発して、式(XX)で
示される下記の代表的化合物が製造される。
に製造例9または10に従い製造された式(XIX)で
示される他の適当な化合物から出発して、式(XX)で
示される下記の代表的化合物が製造される。
(S)−3−L−ブチルジメチルシリルオキシデカ−1
−イン、 (S)−3−t−プチルジメチルシリルオキシトリデ力
−■−イン、 (3S 、、5 R)−3−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−5−メチルノナ−1−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキジノナ−1
−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−フ
ェニルブタ−1−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−フ
ェニルペンタ−1−イン、 (S)−3−t−プチルジメチルシリルオキシー4−r
a−)リフルオロメチルフェニルブタ−1−イン、 (S)−3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−4−エ
ンド−ビシクロ[3,1,0]へキサ−6−イルブタ−
l−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキジ−4−エ
キソ−ビシクロ[3,1,O]ヘキザ−6−イルブタ−
■−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シ
クロペンチルプロパー1−イン、(S)−3−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−3−シクロオクチルプロパー
l−イン、(S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4−シクロペンチルブタ−1−イン、 (S>−5−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−シ
クロへキシルブタ−1−イン、および3−t−プチルジ
メチルシリルオキシー4−フェノキシブタ−1−イン。
−イン、 (S)−3−t−プチルジメチルシリルオキシトリデ力
−■−イン、 (3S 、、5 R)−3−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−5−メチルノナ−1−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキジノナ−1
−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−フ
ェニルブタ−1−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−フ
ェニルペンタ−1−イン、 (S)−3−t−プチルジメチルシリルオキシー4−r
a−)リフルオロメチルフェニルブタ−1−イン、 (S)−3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−4−エ
ンド−ビシクロ[3,1,0]へキサ−6−イルブタ−
l−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキジ−4−エ
キソ−ビシクロ[3,1,O]ヘキザ−6−イルブタ−
■−イン、 (S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シ
クロペンチルプロパー1−イン、(S)−3−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−3−シクロオクチルプロパー
l−イン、(S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4−シクロペンチルブタ−1−イン、 (S>−5−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−シ
クロへキシルブタ−1−イン、および3−t−プチルジ
メチルシリルオキシー4−フェノキシブタ−1−イン。
D、同様の方法で、代わりに製造例7に従い製造された
式(X■)で示されるラセミ化合物から出発して、例え
ば丈(xx)で禾六れる下APのラセミ什合物が製造さ
れる。
式(X■)で示されるラセミ化合物から出発して、例え
ば丈(xx)で禾六れる下APのラセミ什合物が製造さ
れる。
3−L−プチルジメチルシリルオキシオクター!−イン
、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシデカ−1−イン、 3−t−プチルジメチルシリルオキシトリデ力−1−イ
ン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシノナ−1=イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−フェニルブ
タ−1−イン、 3−t−ブヂルジメチルシリルオキシー5−フェニルペ
ンタ−1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−m−トリフ
ルオロメメチフェニルブターI−イン、3−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−4−エンド−ビシクロ[3,1
,O]ヘキサ−6−イルプター1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−エキソ−ビ
シクロ[3,1,O]ヘキサー6−イルブタ−!−イン
、 3−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロペン
チルプロパーニーイン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロヘキ
シルプロパ−I−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロオク
チルプロパー1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−シクロペン
チルブタ−1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−シクロへキ
シルブタ−1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メチル−3
−シクロブチルプロパー1−イン、および 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メチル−3
−シクロペンチルプロパー1−イン。
、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシデカ−1−イン、 3−t−プチルジメチルシリルオキシトリデ力−1−イ
ン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシノナ−1=イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−フェニルブ
タ−1−イン、 3−t−ブヂルジメチルシリルオキシー5−フェニルペ
ンタ−1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−m−トリフ
ルオロメメチフェニルブターI−イン、3−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−4−エンド−ビシクロ[3,1
,O]ヘキサ−6−イルプター1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−エキソ−ビ
シクロ[3,1,O]ヘキサー6−イルブタ−!−イン
、 3−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロペン
チルプロパーニーイン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロヘキ
シルプロパ−I−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロオク
チルプロパー1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−シクロペン
チルブタ−1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−シクロへキ
シルブタ−1−イン、 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メチル−3
−シクロブチルプロパー1−イン、および 3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メチル−3
−シクロペンチルプロパー1−イン。
製造例12
A、(3’S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2”−(1”、3”−ジオキソラン)コ(■)、(3’
S、I S、2R,3S、6S)−スピC7[2−(3
’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)](IX)並びに式(■)
および(IX)で示される関連化合物の製造。
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2”−(1”、3”−ジオキソラン)コ(■)、(3’
S、I S、2R,3S、6S)−スピC7[2−(3
’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)](IX)並びに式(■)
および(IX)で示される関連化合物の製造。
製造例11に従い製造された(S)−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−3−シクロヘキシルプロパ−1−
イン7.569およびテトラヒドロフラン40xQから
なる混合物に、0℃でアルゴン雰囲気下10分にわたっ
てヘキサ291.55モルのれ一ブチルリチウム18j
IQを加えた。生成した溶液を一78℃に冷却し、25
112のテトラヒドロフランに(IR9,2SR,3R
9,6rLS)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メト
キシビシクロ[4゜2.0]オクタン−7,2”−(1
,3”−ジオキソラン)コおよび(I R8,2R8,
3Srl、6RS)−スピロ[2,3−エポキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−
(1,3”−ジオキソラン)]からなる混合物5.69
を溶かした溶液を加えた。この撹拌混合物に一78℃で
15分間にわたって3 、2 *(lの三フッ化ホウ素
エーテラートを滴下後、25J112の飽和硫酸ナトリ
ウム溶液を加えた。生成した混合物を室温に放暖し、酢
酸エチルで充分に抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して油状残留物を得た。クーゲル
ロール蒸留装置(95℃、0 、1 xxH9)による
揮発性物質除去後に残った9、28gの残留物を、さら
にヘキサン−酢酸エチル(4:1)を用いたシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て油状物として標記化合物の混合物5.6gが得られた
。
メチルシリルオキシ−3−シクロヘキシルプロパ−1−
イン7.569およびテトラヒドロフラン40xQから
なる混合物に、0℃でアルゴン雰囲気下10分にわたっ
てヘキサ291.55モルのれ一ブチルリチウム18j
IQを加えた。生成した溶液を一78℃に冷却し、25
112のテトラヒドロフランに(IR9,2SR,3R
9,6rLS)−スピロ[2,3−エポキシ−6−メト
キシビシクロ[4゜2.0]オクタン−7,2”−(1
,3”−ジオキソラン)コおよび(I R8,2R8,
3Srl、6RS)−スピロ[2,3−エポキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−
(1,3”−ジオキソラン)]からなる混合物5.69
を溶かした溶液を加えた。この撹拌混合物に一78℃で
15分間にわたって3 、2 *(lの三フッ化ホウ素
エーテラートを滴下後、25J112の飽和硫酸ナトリ
ウム溶液を加えた。生成した混合物を室温に放暖し、酢
酸エチルで充分に抽出した。この抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、減圧濃縮して油状残留物を得た。クーゲル
ロール蒸留装置(95℃、0 、1 xxH9)による
揮発性物質除去後に残った9、28gの残留物を、さら
にヘキサン−酢酸エチル(4:1)を用いたシリカゲル
フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。こうし
て油状物として標記化合物の混合物5.6gが得られた
。
B、同様の方法で、上記12.A節の手順に従い、エポ
キシド混合物の代わりに他の式(Vl)および(■)で
示される化合物の混合物を用いて、式(■)および(I
X)で示される化合物の下記混合物を製造した。
キシド混合物の代わりに他の式(Vl)および(■)で
示される化合物の混合物を用いて、式(■)および(I
X)で示される化合物の下記混合物を製造した。
1S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−t−
ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1′〜イニル)−3−ヒト【Jキシ−6−(2,
2,2−)リフルオロエトキシ)ビシクロし4゜2.0
コオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
、 (3°S、Is、2S、3R,6rt)−および(3°
S。
ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1′〜イニル)−3−ヒト【Jキシ−6−(2,
2,2−)リフルオロエトキシ)ビシクロし4゜2.0
コオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
、 (3°S、Is、2S、3R,6rt)−および(3°
S。
I R,2R,3S、6S)−スピロ[2−(3°−し
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1′〜イニル)−3−ヒドロキン−6−メトキ
シ−8−エキソ−メチルビシクロ[4、2。
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1′〜イニル)−3−ヒドロキン−6−メトキ
シ−8−エキソ−メチルビシクロ[4、2。
01オクタン−7,2”−(1,3“−ジオキソラン)
]、および (3’S、Is、2S、3R,6R)−および(3°S
。
]、および (3’S、Is、2S、3R,6R)−および(3°S
。
lR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキン−6−メトキシ
−8−エンy−メチルビシクロ[4,2.0]オクタン
−7,2”−(1,3−ジオキソラン)]゛C1同様の
方法で、上記12.A節の手順に従い、エポキシド混合
物の代イっりに製造例5.Cおよび6.Bに示された方
法に従い製造された式(■A)および(■A)で示され
る化合物の混合物を用いると、例えば式(■A)および
(IXA)で示される化合物の下記混合物が製造される
。
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキン−6−メトキシ
−8−エンy−メチルビシクロ[4,2.0]オクタン
−7,2”−(1,3−ジオキソラン)]゛C1同様の
方法で、上記12.A節の手順に従い、エポキシド混合
物の代イっりに製造例5.Cおよび6.Bに示された方
法に従い製造された式(■A)および(■A)で示され
る化合物の混合物を用いると、例えば式(■A)および
(IXA)で示される化合物の下記混合物が製造される
。
(3’S、IR,2S、3R,eR)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(1“、3”−ジオキソラン)]、(3’S、Is、
2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジ
オキソラン)]、(3’S、Is、2S、3R,6R)
−スビc7[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”
−ジオキソラン)コ、 (3°S、I R,2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブヂルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−メチルビシクロ[4,2゜0]オクタ
ン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)](3°S
、I S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3“−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(■”、3“−ジオキソラン)
]。
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(1“、3”−ジオキソラン)]、(3’S、Is、
2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジ
オキソラン)]、(3’S、Is、2S、3R,6R)
−スビc7[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”
−ジオキソラン)コ、 (3°S、I R,2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブヂルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−メチルビシクロ[4,2゜0]オクタ
ン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)](3°S
、I S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3“−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(■”、3“−ジオキソラン)
]。
D、同様に、上記12.A節の手順に従い、式(■)お
よび(IX)[ただし、Yは■(またはエキソもしくは
エンド−(低級アルキル)であるコで示される化合物の
下記の代表的混合物が製造される。
よび(IX)[ただし、Yは■(またはエキソもしくは
エンド−(低級アルキル)であるコで示される化合物の
下記の代表的混合物が製造される。
(3’S、IR,2S、3rt、6R)−および(3’
S。
S。
ls、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−t−
ブヂルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−〇−エトキシ
ビシクロ[4,2,Oコオクタン−7,2“−(ビ、3
“−ジオキソラン)]、 (3°S、I R,2S、3 R,6R)−および(3
°S。
ブヂルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−〇−エトキシ
ビシクロ[4,2,Oコオクタン−7,2“−(ビ、3
“−ジオキソラン)]、 (3°S、I R,2S、3 R,6R)−および(3
°S。
Is、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3′−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、
3”−ジオキソラン)]、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−および(3°
S。
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、
3”−ジオキソラン)]、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−および(3°
S。
lrl、24.3S、6S)−スピロ[2−(3’−t
−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−1”−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキ
シー8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2″−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3”S、l
S、2S、3rl、6fl)−および(3’S。
−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−1”−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキ
シー8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2″−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3”S、l
S、2S、3rl、6fl)−および(3’S。
In、2)’?、3S、6S)−スピロ[2−(3°−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−4゛−(エンド−ビ
シクロ[3,1.0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(K“、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−および(3°S
。
t−ブチルジメチルシリルオキシ−4゛−(エンド−ビ
シクロ[3,1.0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(K“、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−および(3°S
。
Is、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3″−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−4°〜シクロペンチルブ
タ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(lo、3
”−ジオキソラン)コ、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−および(3°S
。
ブチルジメチルシリルオキシ−4°〜シクロペンチルブ
タ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(lo、3
”−ジオキソラン)コ、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−および(3°S
。
Is、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−4゛−シクロへキシルブ
タ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビ
シクロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(1”、3
”−ジオキソラン)コ、 (3°S、 I R,2S、3 r(,6fl)−およ
び(3°S。
ブチルジメチルシリルオキシ−4゛−シクロへキシルブ
タ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビ
シクロ[4,2.0]オクタン−7,2”−(1”、3
”−ジオキソラン)コ、 (3°S、 I R,2S、3 r(,6fl)−およ
び(3°S。
I S、2 R,3S、6 S)−スピロ[2−(3°
−t−ブチルツメチルシリルオキシ−3°−デカ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,O]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、Is、2S、3R,5R)−および(3°S
。
−t−ブチルツメチルシリルオキシ−3°−デカ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,O]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、Is、2S、3R,5R)−および(3°S
。
+4.2R,3S、6S)−スピロ[2−(3°−L−
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、l S
、2S、3R,6R)−および(3’S。
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、l S
、2S、3R,6R)−および(3’S。
IrL、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−L
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−n−ブヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)]、(3°S、
Is、2S、3R,6R)−および(3’S。
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−n−ブヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3°−ジオキソラン)]、(3°S、
Is、2S、3R,6R)−および(3’S。
IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−t−
プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−プトキシ
ー8−n−ブヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
,2“−(l”、3゛−ジオキソラン)コ、(3°R,
lR,2S、3R,6R)−および(3°S。
プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−プトキシ
ー8−n−ブヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
,2“−(l”、3゛−ジオキソラン)コ、(3°R,
lR,2S、3R,6R)−および(3°S。
I S、2n、3S、6S)−スピロ[2−(3’−L
−プチルジメチルシリルオキシー4′−フェノキシブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,01オクタン−7,2”−(ビ。
−プチルジメチルシリルオキシー4′−フェノキシブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,01オクタン−7,2”−(ビ。
3”−ジオキソラン)]、
(3’r(、is、2S、3R,6R)−および(3°
S。
S。
I R,2R,3S、6 S)−スピロ[2−(3°−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−4゛−フェノキシブ
タ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−メヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”
−(I”、3“−ジオキソラン)]。
t−ブチルジメチルシリルオキシ−4゛−フェノキシブ
タ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−メヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”
−(I”、3“−ジオキソラン)]。
製製造例3
(3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクa
ヘキシルプロパー1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2”
−(1”、3”−ジオキソラン)]および(3’ S
。
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクa
ヘキシルプロパー1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7,2”
−(1”、3”−ジオキソラン)]および(3’ S
。
I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3°−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロヘキンル
ブロバービーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3
”−ジオキソラン)]並びに式(XII)および(XI
[I)で示される関連化合物の製造。
−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロヘキンル
ブロバービーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3
”−ジオキソラン)]並びに式(XII)および(XI
[I)で示される関連化合物の製造。
A、製造例12の記載に従い得られた面記の標記化合物
のジアステレオマー混合物5.69およびジエチルエー
テル200jlQからなる混合物に5゜09のジコバル
トオクタカルボニルを加えた。生成した溶液を1時間2
3℃で撹拌した。混合物を20011Qのジエチルエー
テルで希釈し、生成した溶液を1009のシリカゲルに
より濾過した。e液を濃縮して油状物を得、13%酢酸
エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して2つの成分、すなわちA(高R「)お
よびB(低[)を得た。成分A(4,09)を200j
+aのアセトン−水(9:l)に溶かし、149のセリ
ウム含有硝酸アンモニウムを加えた。2分後、この混合
物を30CJrQの水で希釈した。生成物をジエチルエ
ーテルによる抽出で単離した。乾燥お上び濃縮後、油状
物として2.18の(3’S、IR,2S、3R,61
1)−スピロ[2−(3°−L−プチルジメチルシリル
オキシー3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(1゜3”−ジオキソラン)〕
が得られた。同様に、成分B(4,0g)を油状物の(
3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(3
’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)]に変換した。
のジアステレオマー混合物5.69およびジエチルエー
テル200jlQからなる混合物に5゜09のジコバル
トオクタカルボニルを加えた。生成した溶液を1時間2
3℃で撹拌した。混合物を20011Qのジエチルエー
テルで希釈し、生成した溶液を1009のシリカゲルに
より濾過した。e液を濃縮して油状物を得、13%酢酸
エチル−ヘキサンを用いたフラッシュクロマトグラフィ
ーにより精製して2つの成分、すなわちA(高R「)お
よびB(低[)を得た。成分A(4,09)を200j
+aのアセトン−水(9:l)に溶かし、149のセリ
ウム含有硝酸アンモニウムを加えた。2分後、この混合
物を30CJrQの水で希釈した。生成物をジエチルエ
ーテルによる抽出で単離した。乾燥お上び濃縮後、油状
物として2.18の(3’S、IR,2S、3R,61
1)−スピロ[2−(3°−L−プチルジメチルシリル
オキシー3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(1゜3”−ジオキソラン)〕
が得られた。同様に、成分B(4,0g)を油状物の(
3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(3
’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)]に変換した。
B、同様の方法で、前記13.A節の手順に従い、代わ
ケに式(■)および(IX)で示される他のジアステレ
オマー混合物から出発して、下記の個々の光学異性体(
XII)および(XI)が得られた。
ケに式(■)および(IX)で示される他のジアステレ
オマー混合物から出発して、下記の個々の光学異性体(
XII)および(XI)が得られた。
(3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3″−シクロ
ヘキシルプロパ−1″−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−(2,2,2−)−リフルオロエトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−(2,2,2−)リフルオロエトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3′S,1S,2S、31N、6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロ
ヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(1,3″−ジオキソラン)]
、 (3°S、I R,2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロ
ヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7,2“−(l”、3“−ジオキソラン)]
、 (3°S、Is、2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロヘ
キシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エンド−メチルビシクロし4.2.0コ
オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、 (3’S、I R,2R,3S、6 S)−スピロ[2
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シク
ロヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メドキンー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジオキソラン)]
。
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3″−シクロ
ヘキシルプロパ−1″−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−(2,2,2−)−リフルオロエトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−(2,2,2−)リフルオロエトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3′S,1S,2S、31N、6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロ
ヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(1,3″−ジオキソラン)]
、 (3°S、I R,2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロ
ヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7,2“−(l”、3“−ジオキソラン)]
、 (3°S、Is、2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シクロヘ
キシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エンド−メチルビシクロし4.2.0コ
オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、 (3’S、I R,2R,3S、6 S)−スピロ[2
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−シク
ロヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メドキンー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2“−(ビ、3”−ジオキソラン)]
。
C8同様に、上記13.A節の手順に従い、式(X■)
および(XIII)で示される下記の個々の光学異性体
が得られる。
および(XIII)で示される下記の個々の光学異性体
が得られる。
(3’S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ニドキシビシクロ[4,2.0]オクタンー7.2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)コ、(3’S、I S、2
R,3S、6S)−スピロ[2−(3′−(−プチルジ
メチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプロパ−ビ
ーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[
4,2,O]オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキ
ソラン)コ、(3°R,I It、2S、3R,6R)
−スピロ[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4°−フェノキシブタ−1°−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7,2”−(1”、3”−ジオキソラン)]、 (3’R,Is、2R,3S,6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー4′−フェノ
キシブタ−1−イニル)−3−ヒドロキシ−〇−メトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,
3”−ジオキソラン)]、 (3’S、I R,2S、3R,6r()−スピロ[2
−(3’−L−プチルジメチルシリルオキシー4′−(
エキソ−ビシクロ[3,1.0]ヘキサ−6−イル)ブ
タ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−
ジオキソラン)コ、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−プチルジメチルシリルオキシー4°−(エキ
ソ−ビシクロ[3,1,O]ヘキサ−6−イル)ブタ−
ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ
[4、2、Oコオクタン−7,2″−(ピ、3゛−ジオ
キソラン)]、 (3’R,l S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェ
ノキシブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2゜0]オク
タン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)](3°
R,IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキシブ
タ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンド−メチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−
7,2″−(ビ、3”−ジオキソラン)](3°S、I
R,2S、3R,6R)−スピロ[2−(3’−L−プ
チルジメチルシリルオキンー3′−シクロヘキシルプロ
パ−ビーイニル)−3−ヒトClキシ−6−n−ブトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、
3”−ジオキソラン)]、(3°S、I S、2 R,
3S、6S)−スピロ[2〜(3’−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、(3°S、l S、2S、3R,6R)
−スピロ[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2″−(ビ、3”−
ジオキソラン)]、 (3’S、III、2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−ニトキシー8−エキソ−メチルピンクロ[4,2,
Oコオクタン−7,2”−(l”、3”−ジオキソラン
)コ、 (3°S、l S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−(2,2,2−トリフルオロエトキン)−8−エン
ド−メチルビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”
−(じ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、 I R
,2R,3S、6 S’)−スピロ[2−(3’−t−
プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキーシー6−(2,2
,2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタン〜7.2”−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、(3°S、I R,2S、3R,
6R)−スピロ[2−(3’−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−3°−シクロペンチルブタ−1′−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7゜2“−(ビ、3“−ジオキソラン)]
、(3″S、I S、2R,3S、6 S)−スピロ[
2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3”−
シクロペンチルブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−
6−メチルピンクロ[4,2,0]オクタン−7゜2″
−(ビ、3“−ジオキソラン月、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3゛−シクロ
へキシルブタ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2″−
(ビ、3”−ジオキソラン月、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3゛−シクロ
へキシルブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”−(1
,3″−ジオキソラン月、 (3’S、In、2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−L−ブチルジメチルシリルオキシー3°−デカ−
1’−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン月、 (3°S、Is、2rt、3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3°−デカ
−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2″−(ビ、3″−ジ
オキソラン)]、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
、 (3’S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エンドーエヂルビシクロ[4,2,O
コオクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]
、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4、
2、0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラ
ン)]、 (3’S、lR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−L−プチルジメチルシリルオキンー3′−シクロ
ヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラン
)]、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−n−ブトキシ−8−エンド−〇−ブチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、In、2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−n−ブトキシ−8−エンド−n−ブチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]。
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ニドキシビシクロ[4,2.0]オクタンー7.2”−
(ビ、3”−ジオキソラン)コ、(3’S、I S、2
R,3S、6S)−スピロ[2−(3′−(−プチルジ
メチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプロパ−ビ
ーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[
4,2,O]オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキ
ソラン)コ、(3°R,I It、2S、3R,6R)
−スピロ[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4°−フェノキシブタ−1°−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7,2”−(1”、3”−ジオキソラン)]、 (3’R,Is、2R,3S,6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー4′−フェノ
キシブタ−1−イニル)−3−ヒドロキシ−〇−メトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,
3”−ジオキソラン)]、 (3’S、I R,2S、3R,6r()−スピロ[2
−(3’−L−プチルジメチルシリルオキシー4′−(
エキソ−ビシクロ[3,1.0]ヘキサ−6−イル)ブ
タ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(ビ、3”−
ジオキソラン)コ、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−プチルジメチルシリルオキシー4°−(エキ
ソ−ビシクロ[3,1,O]ヘキサ−6−イル)ブタ−
ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ
[4、2、Oコオクタン−7,2″−(ピ、3゛−ジオ
キソラン)]、 (3’R,l S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェ
ノキシブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2゜0]オク
タン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)](3°
R,IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキシブ
タ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンド−メチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−
7,2″−(ビ、3”−ジオキソラン)](3°S、I
R,2S、3R,6R)−スピロ[2−(3’−L−プ
チルジメチルシリルオキンー3′−シクロヘキシルプロ
パ−ビーイニル)−3−ヒトClキシ−6−n−ブトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、
3”−ジオキソラン)]、(3°S、I S、2 R,
3S、6S)−スピロ[2〜(3’−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、(3°S、l S、2S、3R,6R)
−スピロ[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2″−(ビ、3”−
ジオキソラン)]、 (3’S、III、2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−ニトキシー8−エキソ−メチルピンクロ[4,2,
Oコオクタン−7,2”−(l”、3”−ジオキソラン
)コ、 (3°S、l S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−(2,2,2−トリフルオロエトキン)−8−エン
ド−メチルビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”
−(じ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、 I R
,2R,3S、6 S’)−スピロ[2−(3’−t−
プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキーシー6−(2,2
,2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタン〜7.2”−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、(3°S、I R,2S、3R,
6R)−スピロ[2−(3’−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−3°−シクロペンチルブタ−1′−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7゜2“−(ビ、3“−ジオキソラン)]
、(3″S、I S、2R,3S、6 S)−スピロ[
2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3”−
シクロペンチルブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−
6−メチルピンクロ[4,2,0]オクタン−7゜2″
−(ビ、3“−ジオキソラン月、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3゛−シクロ
へキシルブタ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2″−
(ビ、3”−ジオキソラン月、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3゛−シクロ
へキシルブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”−(1
,3″−ジオキソラン月、 (3’S、In、2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−L−ブチルジメチルシリルオキシー3°−デカ−
1’−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジ
オキソラン月、 (3°S、Is、2rt、3S、6S)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3°−デカ
−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2″−(ビ、3″−ジ
オキソラン)]、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−ビ−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]
、 (3’S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エンドーエヂルビシクロ[4,2,O
コオクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]
、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4、
2、0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラ
ン)]、 (3’S、lR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−L−プチルジメチルシリルオキンー3′−シクロ
ヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラン
)]、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−n−ブトキシ−8−エンド−〇−ブチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、In、2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−n−ブトキシ−8−エンド−n−ブチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]。
製造例14
(3°S、 I R,2S、3 R,6R)−2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オンおよび式(XI’V)お
よび(XV)で示される関連化合物の製造。
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オンおよび式(XI’V)お
よび(XV)で示される関連化合物の製造。
A、製造例12または13に示された方法により製造さ
れた(3’S、IR,2S、3rt、6R)−スピロ[
2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2゜0]オクタン−7,
2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]2、I9およびア
セトニトリル30xQおよび2.4N硫酸20xQから
なる溶液を16時間50℃で撹拌した。重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和することにより反応を静め、混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をショートカラムシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−
ヘキサン(Ill)により溶離すると、(3°S、IR
。
れた(3’S、IR,2S、3rt、6R)−スピロ[
2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2゜0]オクタン−7,
2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]2、I9およびア
セトニトリル30xQおよび2.4N硫酸20xQから
なる溶液を16時間50℃で撹拌した。重炭酸ナトリウ
ム水溶液で中和することにより反応を静め、混合物をジ
エチルエーテルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウム
で乾燥し、濃縮乾固し、残留物をショートカラムシリカ
ゲルクロマトグラフィーにより精製した。酢酸エチル−
ヘキサン(Ill)により溶離すると、(3°S、IR
。
2 S、3 rt、6 R)−2−(3°−ヒドロキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン1.059が得られた。
−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン1.059が得られた。
B、同様に、上記+4.A節の手順に従い、式(X■)
または(X III )で示される他の適当な化合物を
用いて出発すると、式(XIV)または(XV)で示さ
れる下記の化合物が得られた。
または(X III )で示される他の適当な化合物を
用いて出発すると、式(XIV)または(XV)で示さ
れる下記の化合物が得られた。
(3°S、Is、2rL、3S、6S)−2−(3″−
ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロパ、−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
.0]オクタン−7−オン、 (3’S、In、2S、3 R,6R)−2−(3’−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ)ビシクロ[4、2、0]オクタン−7−オ
ン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ
エトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、 (3’s、Is、2s、3R,eR)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、is、2S、3R,6R)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチ
ルビシクロ[4,2,01オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン。
ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロパ、−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
.0]オクタン−7−オン、 (3’S、In、2S、3 R,6R)−2−(3’−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオ
ロエトキシ)ビシクロ[4、2、0]オクタン−7−オ
ン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロ
エトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、 (3’s、Is、2s、3R,eR)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、is、2S、3R,6R)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチ
ルビシクロ[4,2,01オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン。
C1同様にして、上記14.A節のト順に従い、例えば
式(XIV)または(XV) [ただし、Yは■または
エキソもしくはエンド−(低級アルキル)であるコで示
される下記の化合物が得られる。
式(XIV)または(XV) [ただし、Yは■または
エキソもしくはエンド−(低級アルキル)であるコで示
される下記の化合物が得られる。
C3’S、IR,2S、3R,6R)−2−<3’−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)
−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (3°S、is、211.3S、6S)−2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1’−−1
’ニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4
,2.0]オクタン−7−オン、 (3°R,I n、2 S、3 r(,6R)−2−(
3’−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−1°−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
゜0]オクタン−7−オン、 (3’R,Is、2R,3S、6S)−・2−(3’−
ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−1°−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜0]
オクタン−7−オン、 (3°R,Is、2S、3R,6R)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−4°−フェノキシブタ−1′−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4
,2,Oコオクタン−7−オン、(3’R,lR,2R
,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェ
ノキシブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、(3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビー
イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン、(3′S,1S,
2R,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,O]オクタン
−7−オン、(3°S、l S、2S、3R,6R)−
2−(3’−ヒビ−Jaj) Q’ :、h−wへJ
w:rN、−f−q−J I’ /ニル)−3−
ヒト【lキシ−6−ニトキシー3−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、(3’S、In、2r
t、3S、6S)−2−(3’−ヒドロキシ−3°−シ
クロへキシルプロパービーイニル)−3−ヒドロキシ−
6−ニトキシー8−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、(3°S、IR,2S、3R,6R)
−2−(3’−ヒドロキシ−4゛−(エキソ−ビシクロ
[3,1,O]ヘキサ−6−イル)ブタ−1′−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,,2
,0]オクタン−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[3,1,0]ヘ
キサ−6−イル)ブタ−1゛−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[/1.2.0]オクタン−
7−オン、 (3°S、 I R,2S、3 R,6R)−2−(3
’−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルブタ−1゛−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メドキシピンクロ[4゜
2.0コオクタン−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3°−シクロペンチルブタ−ビーイニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.0]
オクタン−7−オン、 (3’S、Ill、2S、3R,6R)−2−(3’−
ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルブタ−1′−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.
0]オクタン−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロへキシルブタ−1°−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.0
コオクタン−7−オン、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3°−デカ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]オクタン−7
−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3°−デカ−1′−イニル)−3−ヒドロキ
ン−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3″−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3°S、In
、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(3°S、Is、2S、3R,
6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、(3°S、IR,2R,3S、6S)−2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
n−プチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、(3°S、Is、2S、3R,6R)−2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブ
チルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−オン、およ
び (3’S、II’(,2R,3S、6S)−2−(3°
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブ
チルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オン。
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)
−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (3°S、is、211.3S、6S)−2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1’−−1
’ニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4
,2.0]オクタン−7−オン、 (3°R,I n、2 S、3 r(,6R)−2−(
3’−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−1°−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
゜0]オクタン−7−オン、 (3’R,Is、2R,3S、6S)−・2−(3’−
ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−1°−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜0]
オクタン−7−オン、 (3°R,Is、2S、3R,6R)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−4°−フェノキシブタ−1′−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4
,2,Oコオクタン−7−オン、(3’R,lR,2R
,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェ
ノキシブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、(3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビー
イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン、(3′S,1S,
2R,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,O]オクタン
−7−オン、(3°S、l S、2S、3R,6R)−
2−(3’−ヒビ−Jaj) Q’ :、h−wへJ
w:rN、−f−q−J I’ /ニル)−3−
ヒト【lキシ−6−ニトキシー3−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、(3’S、In、2r
t、3S、6S)−2−(3’−ヒドロキシ−3°−シ
クロへキシルプロパービーイニル)−3−ヒドロキシ−
6−ニトキシー8−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、(3°S、IR,2S、3R,6R)
−2−(3’−ヒドロキシ−4゛−(エキソ−ビシクロ
[3,1,O]ヘキサ−6−イル)ブタ−1′−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,,2
,0]オクタン−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[3,1,0]ヘ
キサ−6−イル)ブタ−1゛−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[/1.2.0]オクタン−
7−オン、 (3°S、 I R,2S、3 R,6R)−2−(3
’−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルブタ−1゛−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メドキシピンクロ[4゜
2.0コオクタン−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3°−シクロペンチルブタ−ビーイニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.0]
オクタン−7−オン、 (3’S、Ill、2S、3R,6R)−2−(3’−
ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルブタ−1′−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.
0]オクタン−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロへキシルブタ−1°−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.0
コオクタン−7−オン、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3°−デカ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]オクタン−7
−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3°−デカ−1′−イニル)−3−ヒドロキ
ン−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−3″−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3°S、In
、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(3°S、Is、2S、3R,
6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、(3°S、IR,2R,3S、6S)−2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
n−プチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、(3°S、Is、2S、3R,6R)−2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブ
チルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−オン、およ
び (3’S、II’(,2R,3S、6S)−2−(3°
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブ
チルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オン。
製造例15
A、(3°S、Is、2R,3S、6S)−スピロ[2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メドキンビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ。
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メドキンビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ。
3”−ジオキソラン月および式(LIV)で示される関
連化合物の製造。
連化合物の製造。
製造例13に示された方法により製造された(3’S、
Is、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3°−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”−(l”、
3”−ジオキソラン)]4.7yおよびテk 4
)−K r’7 7 ’p ’/ i’i n
MσAN Q r! ス’$1 諮1.− 9f4
°C71テトラヒドロフラン中1モルのテトラブチル
アンモニウムフルオリド25xQを加えた。溶液を室温
で5時間撹拌し、次いで200x&の水および50J1
12の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を減圧下除去した。残留物をヘキサン−酢酸エチ
ル混合物(3:2)で溶離してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけると、3,259の(3’S、Is、2R
,3S、6S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオクタン
−7,2“−(ビ。
Is、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3°−t−
ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜2”−(l”、
3”−ジオキソラン)]4.7yおよびテk 4
)−K r’7 7 ’p ’/ i’i n
MσAN Q r! ス’$1 諮1.− 9f4
°C71テトラヒドロフラン中1モルのテトラブチル
アンモニウムフルオリド25xQを加えた。溶液を室温
で5時間撹拌し、次いで200x&の水および50J1
12の飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。混合物を
酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し
、溶媒を減圧下除去した。残留物をヘキサン−酢酸エチ
ル混合物(3:2)で溶離してシリカゲルクロマトグラ
フィーにかけると、3,259の(3’S、Is、2R
,3S、6S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオクタン
−7,2“−(ビ。
3”−ジオキソラン)]が得られた。
B、同様に、上記15.A節の手順に従い、式(X■)
または(XIIr)で示される適当な化合物を用いて出
発すると、例えば式(LIV)で示される下記の化合物
が製造される。
または(XIIr)で示される適当な化合物を用いて出
発すると、例えば式(LIV)で示される下記の化合物
が製造される。
(3’S、l R,2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、 (3°R,lrt、2S、3rt、6rt)−スピロ[
2−(3゛−ヒドロキシ−4°−フエノキシブタ−1°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロし
4.2.01オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3’R,Is、2r(,3S、6S)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−4゛−フェノキシブタ−1′−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7,2”−(1,3“−ジオキソラ
ン)]、 (3°R,Is、2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3′−ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−1″−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メ
チルビシクロc4.2:o]オクタン−7゜2”−(ピ
、3”−ジオキソラン)コ、(3’R,I R,2R,
3S 、6 S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−
4°−フェノキシブタ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7゜2”−(1,3”−ジオキソラ
ン)]、(3°S、l R,2S、3R,6R)−スピ
ロ[2−(3゛−ヒドロキシ−4°−(エキソービシク
(J[3,1゜0]ヘキザ−6−イル)ブタ−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン
)]、(3’S、Is、2R,3S、6S)−スピロE
2−(3゛−ヒドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[
3、1。
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオ
キソラン)]、 (3°R,lrt、2S、3rt、6rt)−スピロ[
2−(3゛−ヒドロキシ−4°−フエノキシブタ−1°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロし
4.2.01オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3’R,Is、2r(,3S、6S)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−4゛−フェノキシブタ−1′−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7,2”−(1,3“−ジオキソラ
ン)]、 (3°R,Is、2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3′−ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−1″−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メ
チルビシクロc4.2:o]オクタン−7゜2”−(ピ
、3”−ジオキソラン)コ、(3’R,I R,2R,
3S 、6 S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−
4°−フェノキシブタ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7゜2”−(1,3”−ジオキソラ
ン)]、(3°S、l R,2S、3R,6R)−スピ
ロ[2−(3゛−ヒドロキシ−4°−(エキソービシク
(J[3,1゜0]ヘキザ−6−イル)ブタ−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン
)]、(3’S、Is、2R,3S、6S)−スピロE
2−(3゛−ヒドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[
3、1。
0〕ヘキサ−6−イル)ブタ−ビーイニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7,2“−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S
、 I R,2S、3 r(,6R)−スピロ[2−(
3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−ビーイ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフル
オロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2”−(1”、3”−ジオキソラン)〕、(3°S、I
S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒド
ロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−1゜−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1,3”−ジオキソラン)]、(3’S、Is、2S、
3R,6R)−スピロ[2−(3゛−ヒドロキシ−3−
シクロヘキシルプロパ−1−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン
)]、(3’S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[
2−(3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−
°l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、l
S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3°−ヒド
ロキン−3−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシ−8=エンド−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2’−(ビ、3”−
ジオキソラン)コ、(3’S、IR,2R,3S、6S
)−スピロ[2−(3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキ
シルプロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2”−(ビ、3″−ジオキソラン)]、(3
°S、IJ1,2S、3r(,6R)−スピロ[2−(
3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4
,2,Oコオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、Is、2r(,3S、6S)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
−イニル)−3−ヒドロキシル6−ニトキシビシクロ[
4、2、O]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、I R,2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキンビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−
ジオキソラン)コ、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3″−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
°−イニル)−3〜ヒドロキシ−6−n−ブトキンビシ
クロ[4,2,O,]オクタン−7,2”−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、 (3’S、ls、2s、3R,5R)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エキ
ソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(1,3”−ジオキソラン)]、(3°S、I R,
2R,3S、6S)−スピロ[2−(3゛−ヒドロキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エキソ−メチルビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(1”、3°−
ジオキソラン)〕、(3’S、l S、2S、3R,6
R)−スピロ[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−
(1’、3”−ジオキソラン)コ、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリ
フルオロエトキシ)−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,O]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、In、2S、3R,6rt)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルブタ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3゛−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルブタ−!。
ロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7,2“−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S
、 I R,2S、3 r(,6R)−スピロ[2−(
3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−ビーイ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフル
オロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2”−(1”、3”−ジオキソラン)〕、(3°S、I
S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒド
ロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−1゜−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエト
キシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1,3”−ジオキソラン)]、(3’S、Is、2S、
3R,6R)−スピロ[2−(3゛−ヒドロキシ−3−
シクロヘキシルプロパ−1−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン
)]、(3’S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[
2−(3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−
°l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、l
S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3°−ヒド
ロキン−3−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシ−8=エンド−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2’−(ビ、3”−
ジオキソラン)コ、(3’S、IR,2R,3S、6S
)−スピロ[2−(3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキ
シルプロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2”−(ビ、3″−ジオキソラン)]、(3
°S、IJ1,2S、3r(,6R)−スピロ[2−(
3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4
,2,Oコオクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、Is、2r(,3S、6S)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
−イニル)−3−ヒドロキシル6−ニトキシビシクロ[
4、2、O]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、I R,2S、3R,6R)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキンビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−
ジオキソラン)コ、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−
(3″−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
°−イニル)−3〜ヒドロキシ−6−n−ブトキンビシ
クロ[4,2,O,]オクタン−7,2”−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、 (3’S、ls、2s、3R,5R)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エキ
ソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(1,3”−ジオキソラン)]、(3°S、I R,
2R,3S、6S)−スピロ[2−(3゛−ヒドロキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エキソ−メチルビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7,2”−(1”、3°−
ジオキソラン)〕、(3’S、l S、2S、3R,6
R)−スピロ[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−
(1’、3”−ジオキソラン)コ、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリ
フルオロエトキシ)−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,O]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、In、2S、3R,6rt)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルブタ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3゛−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルブタ−!。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3″−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルブタ−1゜−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、lS、2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルブタ=l。
4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3″−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルブタ−1゜−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)]、 (3°S、lS、2R,3S、6S)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルブタ=l。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3°−デカ−1°−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2“−(1,3”−ジオキソラン)〕、(3
°S、I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3
゛−ヒドロキシ−3°−デカ−1゛−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°
S、l S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3°
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−
エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1,3”−ジオキソラン)]、(3’S、1rL、2R
,3S、6S)−スピロ[2−(3゛−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ノドキシ−8−エンド−エチルビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)コ、(3°S、Is、2S、3R,6R)−ス
ピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、(
3°S、IR,2r(,3S、6S)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキ
ソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、l
S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3′−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l′−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−エンド−n−
ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1”、3”−ジオキソラン)〕、および (3’S、IR,2R,3S、BS)−スピロ[2−(
3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−
エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]。
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)]、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3°−デカ−1°−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7,2“−(1,3”−ジオキソラン)〕、(3
°S、I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3
゛−ヒドロキシ−3°−デカ−1゛−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°
S、l S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3°
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−
エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1,3”−ジオキソラン)]、(3’S、1rL、2R
,3S、6S)−スピロ[2−(3゛−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ノドキシ−8−エンド−エチルビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキ
ソラン)コ、(3°S、Is、2S、3R,6R)−ス
ピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、(
3°S、IR,2r(,3S、6S)−スピロ[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキ
ソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,
2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(3°S、l
S、2S、3R,6R)−スピロ[2−(3′−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l′−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−エンド−n−
ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(
1”、3”−ジオキソラン)〕、および (3’S、IR,2R,3S、BS)−スピロ[2−(
3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−
エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]。
製製造例6
A、 (1′E)−エニル)−(3°S、lS、2S、
3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−l′−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]および式(L
V)で示される関連化合物の製造。
3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−l′−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]および式(L
V)で示される関連化合物の製造。
室温で窒素気流下80xQのテトラヒドロフランに2.
4gの水素化アルミニウムリチウムを溶かしたものに製
造例」5に示された方法Jこより製造された(3’S、
I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3゛−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタンニア、2”−(ビ、3”−ジオキソラン)
12.49を加えた。混合物を3時間還流し、室温に放
冷し、激しく撹拌しながら2゜5iffの水を滴下し、
次いで15%水酸化ナトリウム水溶液2 、5 xQお
よび水7 、5 mQを滴下した。15分後、混合物を
濾過し、濾液を減圧下濃縮した。
4gの水素化アルミニウムリチウムを溶かしたものに製
造例」5に示された方法Jこより製造された(3’S、
I S、2R,3S、6S)−スピロ[2−(3゛−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタンニア、2”−(ビ、3”−ジオキソラン)
12.49を加えた。混合物を3時間還流し、室温に放
冷し、激しく撹拌しながら2゜5iffの水を滴下し、
次いで15%水酸化ナトリウム水溶液2 、5 xQお
よび水7 、5 mQを滴下した。15分後、混合物を
濾過し、濾液を減圧下濃縮した。
残留物をヘキサン:酢酸エチル混合物(2:1)で溶離
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、2.0
gの(1°E)−(3°S、I S、2 S、3 S、
6 S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜
2”=(1,3′−ジオキソラン)]が得られた。
してシリカゲルクロマトグラフィーにかけると、2.0
gの(1°E)−(3°S、I S、2 S、3 S、
6 S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7゜
2”=(1,3′−ジオキソラン)]が得られた。
B、同様に、上記16.A節の手順に従い、式(1゜■
)で示される適当な化合物から出発すると、例えば下記
の式(LM)で示される化合物が製造される。
)で示される適当な化合物から出発すると、例えば下記
の式(LM)で示される化合物が製造される。
(1′E)−エニル)−(3°S、lrt、2R,3R
,6rl)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,01オクタン−7
,2O−(l”、3”−ジオキソラン)]、<1′E)
−エニル)−(3°R,I R,2R,3R,6R)−
スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−4′−フェノキシブ
タ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビ
シクロ[4,2.0]オクタン−7,2°−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、 (1′E)−(3’R,l S、2 S、3 S、6
S’)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェ
ノキシブタ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”−(
1,3”−ジオキソラン)コ、 (l′E)−エニル)−(3’s、Is、2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4゛−(エ
ンド−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル)ブタ
ー!°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3“−
ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3’S、Ill、2ft、3
R,6R)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−4°−
(エンド−ビシクロ(3,1,01ヘキサ−6−イル)
ブター!゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3
”−ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3’R,Is、2rt、3R
,6R)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4°−フ
ェノキシブタ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)コ、
(1′E)−エニル)−(3°R,IR,2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェ
ノキシブタ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(
1′E)−エニル)−(3’S、lR,2R,3rt、
6R)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3−シクロ
ヘキシルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−6
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4
,2゜0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)](1°E)−(3′S,1S,2S、3S、6
S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3−シクロヘ
キシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,
2゜0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラ
ン)](1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R1
3R,6R)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3−
シクロヘキシルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7,2°−(ビ、3°−ジオキソラ
ン)]、(1′E)−(3’S、IR,2S、3S、6
S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3−シクロヘ
キシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラン)]、
(1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,3r(
,6R)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3−シク
ロヘキシルオクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソ
ラン月、(1′E)−エニル)−(3’S、 I rt
、2S、3 S、6 S)−スピロ[2−(3’−ヒド
ロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−!°−エニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,01オクタン−7,2’−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、(1′E)−エニル)−(3°S
、11.2R13R,6rt)−スピロ[2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2°−(1”、3”−ジオキソラ
ン)コ、(1′E)−エニル)−(3°S、ls、2s
、3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3
゛−シクロへキシルプロt<−1’−エニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(!”、3”−ジオキソラン)コ、(1
′E)−エニル)−(3°s、xR・、2R,3rt、
6rL)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(1′E)
−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、6S)−ス
ピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシル
プロパーl゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブ
トキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(
ビ、3“−ジオキソラン)]、(1′E)−エニル)−
(3’S、I S、2R,3R,6R)−スピロ[2−
(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l
゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エ
キソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
″−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(1′E)−エニ
ル)−(3’S、111.2S、3S、6S)−スピロ
[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキシー
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,Oコオクタン−
7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、(1′E)
−(3°S、I S、21.3rt、61N)−スピロ
[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,
2−)リフルオロエトキシ)−8−エンド−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1”、3”
−ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3°S、In、2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−8−エン
ド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(1°、3”−ジオキソラン)コ、(1’ E)−(
3°S 、 l R,2rt、3 r(,6It)−ス
ピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペンチル
ブタ−1゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(じ。
,6rl)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,01オクタン−7
,2O−(l”、3”−ジオキソラン)]、<1′E)
−エニル)−(3°R,I R,2R,3R,6R)−
スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−4′−フェノキシブ
タ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビ
シクロ[4,2.0]オクタン−7,2°−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、 (1′E)−(3’R,l S、2 S、3 S、6
S’)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェ
ノキシブタ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2,O]オクタン−7,2”−(
1,3”−ジオキソラン)コ、 (l′E)−エニル)−(3’s、Is、2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4゛−(エ
ンド−ビシクロ[3,1,0]ヘキサ−6−イル)ブタ
ー!°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3“−
ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3’S、Ill、2ft、3
R,6R)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−4°−
(エンド−ビシクロ(3,1,01ヘキサ−6−イル)
ブター!゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3
”−ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3’R,Is、2rt、3R
,6R)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4°−フ
ェノキシブタ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)コ、
(1′E)−エニル)−(3°R,IR,2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェ
ノキシブタ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(
1′E)−エニル)−(3’S、lR,2R,3rt、
6R)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3−シクロ
ヘキシルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−6
−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4
,2゜0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソ
ラン)](1°E)−(3′S,1S,2S、3S、6
S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3−シクロヘ
キシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
(2,2,2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,
2゜0]オクタン−7,2”−(ビ、3”−ジオキソラ
ン)](1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R1
3R,6R)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3−
シクロヘキシルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7,2°−(ビ、3°−ジオキソラ
ン)]、(1′E)−(3’S、IR,2S、3S、6
S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3−シクロヘ
キシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7,2”−(ピ、3”−ジオキソラン)]、
(1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,3r(
,6R)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3−シク
ロヘキシルオクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソ
ラン月、(1′E)−エニル)−(3’S、 I rt
、2S、3 S、6 S)−スピロ[2−(3’−ヒド
ロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−!°−エニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,01オクタン−7,2’−(ビ、3”
−ジオキソラン)]、(1′E)−エニル)−(3°S
、11.2R13R,6rt)−スピロ[2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2°−(1”、3”−ジオキソラ
ン)コ、(1′E)−エニル)−(3°S、ls、2s
、3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3
゛−シクロへキシルプロt<−1’−エニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7,2”−(!”、3”−ジオキソラン)コ、(1
′E)−エニル)−(3°s、xR・、2R,3rt、
6rL)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(1′E)
−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、6S)−ス
ピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシル
プロパーl゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブ
トキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2“−(
ビ、3“−ジオキソラン)]、(1′E)−エニル)−
(3’S、I S、2R,3R,6R)−スピロ[2−
(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l
゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキシー8−エ
キソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
″−(ビ、3”−ジオキソラン)]、(1′E)−エニ
ル)−(3’S、111.2S、3S、6S)−スピロ
[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニトキシー
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,Oコオクタン−
7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、(1′E)
−(3°S、I S、21.3rt、61N)−スピロ
[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−l°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,
2−)リフルオロエトキシ)−8−エンド−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(1”、3”
−ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3°S、In、2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)−8−エン
ド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(1°、3”−ジオキソラン)コ、(1’ E)−(
3°S 、 l R,2rt、3 r(,6It)−ス
ピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペンチル
ブタ−1゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(じ。
3”−ジオキソラン)コ、
(1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シク
ロペンデルブタ−1゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(ビ。
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シク
ロペンデルブタ−1゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”
−(ビ。
3”−ジオキソラン)コ、
(1′E)−エニル)−(3’S、IR,2R,3R,
6rt)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シ
クロへキシルブタ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
″−(ビ。
6rt)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シ
クロへキシルブタ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2
″−(ビ。
3”−ジオキソラン)]、
(1′E)−エニル)−(3°S、lS、2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3゛−シク
ロへキシルブタ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2“
−(ビ。
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3゛−シク
ロへキシルブタ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2“
−(ビ。
3”−ジオキソラン)コ、
(1′E)−エニル)−(3°S、IR,2R,3It
、6rt)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3°−
デカ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3
”−ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3°S、Is、2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3゛−デカ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(I”、3”
−ジオキソラン)]、 (3°S、ls、2s、3S、6S)−スピロ[2−(
3゛−ヒドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[3,1
゜0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1“−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (3°S、I R,2R,3R,61)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[3,
1゜0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1°−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2.0]オ
クタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、Is、2R,3R,
611)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エンドーエヂルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2“−(1,3”−ジオキソラン
)]、(1′E)−エニル)−(3°S、In、2S、
3S、6S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソ
ラン月、(1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R
,34.6rt)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシ
クロ[4,2゜0]オクタン−7,2”−(1,3“−
ジオキソラン)](1′E)−エニル)−(3°S、I
I’(,2S、3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−n−
ブチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−7,2”−(
ビ、3”−ジオキソラン)](1′E)−エニル)−(
3’S、Is、2R,3rt、6ft)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l
°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8
−エンド−n−ブチルビシクロ[4゜2.0]オクタン
−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、および(
1′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、6
S)−スピロ「リーfυ−レVl−I土SノーQ’
:iM−へ上SノILプロパービーエニル)〜3−ヒ
ドロキシ−6−n=ブトキシ−8−エンド−〇−ブチル
ビシクロ[4゜2.0]オクタン−7,2”−(1,3
”−ジオキソラン)]。
、6rt)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3°−
デカ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(ビ、3
”−ジオキソラン)]、 (1′E)−エニル)−(3°S、Is、2S、3S、
6S)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−3゛−デカ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7,2”−(I”、3”
−ジオキソラン)]、 (3°S、ls、2s、3S、6S)−スピロ[2−(
3゛−ヒドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[3,1
゜0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1“−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (3°S、I R,2R,3R,61)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−4°−(エキソ−ビシクロ[3,
1゜0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1°−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2.0]オ
クタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、Is、2R,3R,
611)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エンドーエヂルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7,2“−(1,3”−ジオキソラン
)]、(1′E)−エニル)−(3°S、In、2S、
3S、6S)−スピロ[2−(3’−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキソ
ラン月、(1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R
,34.6rt)−スピロ[2−(3°−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシ
クロ[4,2゜0]オクタン−7,2”−(1,3“−
ジオキソラン)](1′E)−エニル)−(3°S、I
I’(,2S、3S、6S)−スピロ[2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−n−
ブチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−7,2”−(
ビ、3”−ジオキソラン)](1′E)−エニル)−(
3’S、Is、2R,3rt、6ft)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l
°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8
−エンド−n−ブチルビシクロ[4゜2.0]オクタン
−7,2”−(1,3”−ジオキソラン)]、および(
1′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、6
S)−スピロ「リーfυ−レVl−I土SノーQ’
:iM−へ上SノILプロパービーエニル)〜3−ヒ
ドロキシ−6−n=ブトキシ−8−エンド−〇−ブチル
ビシクロ[4゜2.0]オクタン−7,2”−(1,3
”−ジオキソラン)]。
製造例17
(1′E)−エニル)−(3’S、Is、2S、3S、
6S)および(1′E)−エニル)−(3’ll、 I
S、2 S、3 S、6 S’)−2−(3゛−ヒド
ロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オンおよび式(LVI)および(L■
)で示される関連化合物の製造。
6S)および(1′E)−エニル)−(3’ll、 I
S、2 S、3 S、6 S’)−2−(3゛−ヒド
ロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オンおよび式(LVI)および(L■
)で示される関連化合物の製造。
A、製造例16に従い製造された(1′E)−エニル)
−(3’S、Is、2S、3S、6S)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビ
ーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキ
ソラン)] 2 、09、アセトニトリル30x(lお
よび1.2モルの硫酸15xQからなる溶液を65℃で
2時間撹拌した。室温で重炭酸ナトリウム水溶液で中和
することにより反応を静め、反応混合物をジエチルエー
テルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン(
1:1)で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けると、2B119の(1′E)−エニル)−(3’
S 、 I S、2 S、3 S、6 S)−2−(3
°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−!°−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,01オクタン−7−オンおよび253χ9の(1
′E)−エニル)−(3°IN、 I S、2 S、3
S、6 S’)−2−(3’−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオタタン−7−
オンが得られた。
−(3’S、Is、2S、3S、6S)−スピロ[2−
(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビ
ーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタン−7,2”−(1,3”−ジオキ
ソラン)] 2 、09、アセトニトリル30x(lお
よび1.2モルの硫酸15xQからなる溶液を65℃で
2時間撹拌した。室温で重炭酸ナトリウム水溶液で中和
することにより反応を静め、反応混合物をジエチルエー
テルで抽出した。抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を減圧下除去し、残留物を酢酸エチル−ヘキサン(
1:1)で溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにか
けると、2B119の(1′E)−エニル)−(3’
S 、 I S、2 S、3 S、6 S)−2−(3
°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−!°−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,01オクタン−7−オンおよび253χ9の(1
′E)−エニル)−(3°IN、 I S、2 S、3
S、6 S’)−2−(3’−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオタタン−7−
オンが得られた。
B、同様に、上記17.A節の手順に従い、式(LV)
で示される適当なケタールで出発すると、式(1゜■)
および(L■)で示される下記の化合物が製造された。
で示される適当なケタールで出発すると、式(1゜■)
および(L■)で示される下記の化合物が製造された。
(1′E)−エニル)−(3°S、 I R,21’l
、3 rt、6 R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−ビーエニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オンおよび(1°E)−(3°r(,4.2rt、3
11.6rt)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン。
、3 rt、6 R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−ビーエニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オンおよび(1°E)−(3°r(,4.2rt、3
11.6rt)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン。
C0同様に、上記17.A節の手順に従い、式(L■)
および(L■)で示される下記の化合物が製造された。
および(L■)で示される下記の化合物が製造された。
(1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3−シクロヘキシル
プロパ−l゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,
2,2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°R,I S、2 S、3
S、6 S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ〜
6−(2,2゜2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシ
ルプ【1パーt’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n
−ブトキシビシクc7[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3°R,IS、2S、3
S、6S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、
(1°E)−(3°R,IS、2S、3S、6S)−2
−(3゛−ヒトミキシー4°−フヱノキシブタ−1°−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)
−(3’S、I S、2S、3S、6S)−2−(3′
−ヒドロキシ−4゛−フェノキシブタ−1’−エニル)
−3−ヒトaキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(3°
S、 I S、2 S、3 S、6 S)−2−(3°
−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1゛−エニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,01オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(
3’R,I S、2S、3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1°−エニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(1°E)−(3′S,1S,
2S、3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−4°−
シクロへキシルブタ=l°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオクタン−7−
オン、(1′E)−エニル)−(3°R,IS、2S、
3S、6S)−2−(3゛−ヒドロキシ−4°−シクロ
へキシルブタ−!°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オン、
(1′E)−エニル)−(3°S 、 I R,2S、
3 S、6 S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’rZ、 I R,2S、
3 S、6 S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、 (1°E)−(3’S、IR,2S、3S、6S)−2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1°E)−(3’LI R,2S、3S、6S)−2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、lR,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニト
キシー8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°11. I R,2S、
3 S、6 S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、
6S)−2−(3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキシル
プロパ−!゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,
2,2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチル
ビシクロ[4,2,01オクタン−7−オン、(1′E
)−エニル)−(3°R,t R,2S 、3 S、6
S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2
,2゜2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′
E)−エニル)−(3°S、IR,2R,3R,6R)
−2−(3°−ヒドロキシ−シクロヘキシルプロパ−l
。
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3−シクロヘキシル
プロパ−l゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,
2,2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°R,I S、2 S、3
S、6 S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ〜
6−(2,2゜2−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシ
ルプ【1パーt’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n
−ブトキシビシクc7[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3°R,IS、2S、3
S、6S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、
(1°E)−(3°R,IS、2S、3S、6S)−2
−(3゛−ヒトミキシー4°−フヱノキシブタ−1°−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)
−(3’S、I S、2S、3S、6S)−2−(3′
−ヒドロキシ−4゛−フェノキシブタ−1’−エニル)
−3−ヒトaキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(3°
S、 I S、2 S、3 S、6 S)−2−(3°
−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1゛−エニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,01オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(
3’R,I S、2S、3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1°−エニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(1°E)−(3′S,1S,
2S、3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−4°−
シクロへキシルブタ=l°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオクタン−7−
オン、(1′E)−エニル)−(3°R,IS、2S、
3S、6S)−2−(3゛−ヒドロキシ−4°−シクロ
へキシルブタ−!°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オン、
(1′E)−エニル)−(3°S 、 I R,2S、
3 S、6 S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’rZ、 I R,2S、
3 S、6 S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、 (1°E)−(3’S、IR,2S、3S、6S)−2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1°E)−(3’LI R,2S、3S、6S)−2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、lR,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニト
キシー8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°11. I R,2S、
3 S、6 S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、
6S)−2−(3′−ヒドロキシ−3−シクロヘキシル
プロパ−!゛−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,
2,2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチル
ビシクロ[4,2,01オクタン−7−オン、(1′E
)−エニル)−(3°R,t R,2S 、3 S、6
S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2
,2゜2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′
E)−エニル)−(3°S、IR,2R,3R,6R)
−2−(3°−ヒドロキシ−シクロヘキシルプロパ−l
。
−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2,2−トリ
フルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’ S、 I R,2r(
,3r(,6R)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、(1′E)−エニル)−(3’S、I R,
2R,3R,6R)−2−(3゛−ヒドロキシ−4°−
シクロペンチルブタ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、(1′E)−エニル)−(3°S、 I R,2
R,3R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−4゛−シ
クロへキシルブタ−1゛−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,O]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3’ S、 I S、2
R,3R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I S、2R,3R
,6R)−2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2rt、3R
,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニ
トキシー8−エキソーメヂルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,3R,
6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2
,2゜2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′
E)−エニル)−(3’S、in、2S、3S、6S)
−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1’−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンド−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°R,I R,2S、3
S 、6 S)−2−(3′−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1″−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4,2,
01オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,31’
Z、6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−!’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I R,2S、3S
、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1’−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (1°E)−(3°R,lr(,2S、3S、6S)−
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’ S、 l S、2 R
,3R,611)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4
,2.0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−プト
キシー8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’R,IR,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−プト
キシー8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、および (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,34.
61)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−プト
キシー8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2.0]
オクタン−7−オン。
フルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’ S、 I R,2r(
,3r(,6R)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、(1′E)−エニル)−(3’S、I R,
2R,3R,6R)−2−(3゛−ヒドロキシ−4°−
シクロペンチルブタ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、(1′E)−エニル)−(3°S、 I R,2
R,3R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−4゛−シ
クロへキシルブタ−1゛−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4,2,O]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3’ S、 I S、2
R,3R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I S、2R,3R
,6R)−2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1′−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2rt、3R
,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ニ
トキシー8−エキソーメヂルビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,3R,
6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1°−エニル)−3−ヒドロキシ−6−(2
,2゜2−トリフルオロエトキシ)−8−エンド−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′
E)−エニル)−(3’S、in、2S、3S、6S)
−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1’−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンド−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°R,I R,2S、3
S 、6 S)−2−(3′−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1″−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4,2,
01オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,31’
Z、6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−!’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エンド−エチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I R,2S、3S
、6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1’−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (1°E)−(3°R,lr(,2S、3S、6S)−
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’ S、 l S、2 R
,3R,611)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシ−8−エキソ−n−ブチルビシクロ[4
,2.0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−プト
キシー8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’R,IR,2S、3S、
6S)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−プト
キシー8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、および (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,34.
61)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロキシ−6−プト
キシー8−エンド−n−ブチルビシクロ[4,2.0]
オクタン−7−オン。
製造例18
(3′SR,IRS、2SR,3R8,6rtS)−2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
I+−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オンおよび式<xrv>および
(XV) (ただし、Xはヒドロキシ)で示される関連
化合物の製造。
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
I+−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オンおよび式<xrv>および
(XV) (ただし、Xはヒドロキシ)で示される関連
化合物の製造。
A、製造例14により製造された(3′SR,IR3,
2S4.3RS、6RS)−2−(3°−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜0]オクタ
ン−7−オン400xg、1xQのアセトンおよび2x
&の48%臭化水素酸からなる溶液を室温で24時間撹
拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧上
除去した。残留物を酢酸エヂルーヘキサン(2:1)で
溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにかけることに
より、23019の(3’Sr!、IRS、2SR,3
RS、6rtS)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3,6−シヒド
ロキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オンが得
られた。
2S4.3RS、6RS)−2−(3°−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜0]オクタ
ン−7−オン400xg、1xQのアセトンおよび2x
&の48%臭化水素酸からなる溶液を室温で24時間撹
拌した。反応混合物を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出した
。抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧上
除去した。残留物を酢酸エヂルーヘキサン(2:1)で
溶離してシリカゲルクロマトグラフィーにかけることに
より、23019の(3’Sr!、IRS、2SR,3
RS、6rtS)−2−(3°−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3,6−シヒド
ロキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オンが得
られた。
B、同様に、上記18.A節の手順に従い、2−(3°
−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−t’−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オンの代わりに式(XIV)、(
XV)、(LVI)または(L■)で示される適当な6
−アルコキシケトンを用いると、例えば式(XTV)お
よび(XVXただし、Xはヒドロキシ)で示される下記
の化合物が製造される。
−ヒドロキシ−3−シクロヘキシルプロパ−t’−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オンの代わりに式(XIV)、(
XV)、(LVI)または(L■)で示される適当な6
−アルコキシケトンを用いると、例えば式(XTV)お
よび(XVXただし、Xはヒドロキシ)で示される下記
の化合物が製造される。
(3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(3’−ヒ
ドロキシ−4°−シクロへキシルブタ−ビーイニル)−
3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
トロキシ−4°−シクロへキシルブタ−I゛−イニル)
−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7−オン、 (3°S、 I R,2S、3 R,61)−2−(3
°−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1゛−イ
ニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、 (3°S、is、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−ビーイニル)−
3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (3°S、 I R,2S、3 rt、6 R)−2−
(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルプロパー1
′−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2
,03オクタン−7−オン、 (3’S、ls、2R,3s、6s)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3°−シクロペンチルプロパー1°−イニル
)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,O]オク
タン−7−オン、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°−ヒ
ドロキシデカ−1゛−イニル)−3,6−シヒドロキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3′S
,1S,2R,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ
デカ−1°−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニ
ル)−(3°S、11N、2IN、34.611)−2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1’−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、(1°E)−(3′S,
1S,2S、3S、6S)−2−(3′−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3,6
−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、 I R,2R,3
R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペ
ンチルプロパー1−イニル)−3,6−シヒドロキシビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)
−エニル)−(3’S、I S、2S、3S、6S)−
2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルプロパ
ー1’−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4
,2.0]オクタン−7−オン、(3°S、lrt、2
S、3rt、BR)−2−(3°−ヒドロキシデカ−1
゛−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2
,O]オクタン−7−オン、(3’S、Is、2R,3
S、6S)−2−(3’−ヒドロキシデカ−!°−イニ
ル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、(3°S、+ S、2S、3R,6
R)−2−(3°−ヒドロキシ−4゛−シクロへキシル
ブタ−I″−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エ
キソ−メチルビシクロ[4,2,Oコオクタン−7−オ
ン、(3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’
−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ−1−イニル
)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−メチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3°S、Is
、2S、3R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−4’
−シクロペンチルブタ−1′−イニル)−3,6−シヒ
ドロキー8−エンドーメチルシビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、(3’S、IR,2R,3S、6
S)−2−(3’−ヒドロキシ−4°−シクロペンチル
ブタ−1゛−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エ
ンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(3°S、is、2S、3rL、6R)−2−(3
°−ヒドロキシ=3′−シクロペンチルプロパ−I°−
イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−メチル
ビシクロ[4,2,O]オクタン−7−オン、(3’S
、IR,2rt、3S、6S)−2−(3°−ヒドロキ
シ−3°−シクロペンチルプロパー1−イニル)−3,
6−シヒドロキシー8−エキソーメヂルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、(3′S,1S,2S、
3R,6R)−2−(3’−ヒドロキシデカ−1°−イ
ニル)−3,6−シヒドロキシー8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,01オクタン−7−オン、 (3°S、IR,24.3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシデカ−ビーイニル)−3,6−シヒドロキシー
8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、 I S、2 R,
3R,6fl)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1’−イニル)−3,6−シヒドロ
キシー8−エキソーメヂルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I R,2S、3
S,6S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−ビーイニル)−3,6−シヒドロキシー
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、 I S、2 R,
3R,6R)−2−(3“−ヒドロキシ−3°−シクロ
ペンチルプロパー1°−イニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,01オクタ
ン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、 I R,2S、3
S、6 S)−2−(3′−ヒドロキシ−3°−シク
ロペンチルプロパービーイニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,O]オクタ
ン−7−オン、 (3′S,1S,2S、3R,6rt)−2−(3°−
ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7−オン、 (3°S、IR,2r(,3S、6S)−2−(3°−
ヒドロキシデカ−1′−イニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,01オクタ
ン−7−オン、 (1°E)−(3’S、In、2S、3S、6S)−2
−(3°−ヒドロキシ−4°−シク°ロペンチルブター
l°−エニル)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,3R,
6R)−2−(3°−ヒドロキシデカ−1°−イニル)
−3,13−ジヒドロキシ−8−エキソ−メチルビシク
ロ[4゜2.0]オクタン−7−オン、(1′E)−エ
ニル)−(3°S、IR,2S、3S、6S)−2−(
3°−ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3,6−シヒ
ドロキシー8−エキソ−メチルビシクロ[4゜2.0コ
オクタン−7−オン、(3′S,1S,2S、3R,6
R)−2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロヘキシル
プロバー1°−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−
エンドーエヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、(3°S、1rt、2R,3S、6S)−2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛
−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エンド−エチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3°
S、Is、2S、3rl、6R)−2−(3’−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−I°−イニル)−
3,6−シヒドロキシー8−エキソ−n−ブブチビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7−オン、および (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−!°−イニル
)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−n−ブブチビ
シク。口[4,2,0]オクタン−7−オン。
ドロキシ−4°−シクロへキシルブタ−ビーイニル)−
3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
トロキシ−4°−シクロへキシルブタ−I゛−イニル)
−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7−オン、 (3°S、 I R,2S、3 R,61)−2−(3
°−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1゛−イ
ニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、 (3°S、is、2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−ビーイニル)−
3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (3°S、 I R,2S、3 rt、6 R)−2−
(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルプロパー1
′−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2
,03オクタン−7−オン、 (3’S、ls、2R,3s、6s)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3°−シクロペンチルプロパー1°−イニル
)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,O]オク
タン−7−オン、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°−ヒ
ドロキシデカ−1゛−イニル)−3,6−シヒドロキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3′S
,1S,2R,3S、6S)−2−(3°−ヒドロキシ
デカ−1°−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニ
ル)−(3°S、11N、2IN、34.611)−2
−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1’−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、(1°E)−(3′S,
1S,2S、3S、6S)−2−(3′−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3,6
−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、 I R,2R,3
R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロペ
ンチルプロパー1−イニル)−3,6−シヒドロキシビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)
−エニル)−(3’S、I S、2S、3S、6S)−
2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルプロパ
ー1’−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4
,2.0]オクタン−7−オン、(3°S、lrt、2
S、3rt、BR)−2−(3°−ヒドロキシデカ−1
゛−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2
,O]オクタン−7−オン、(3’S、Is、2R,3
S、6S)−2−(3’−ヒドロキシデカ−!°−イニ
ル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、(3°S、+ S、2S、3R,6
R)−2−(3°−ヒドロキシ−4゛−シクロへキシル
ブタ−I″−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エ
キソ−メチルビシクロ[4,2,Oコオクタン−7−オ
ン、(3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’
−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ−1−イニル
)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−メチルビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3°S、Is
、2S、3R,6R)−2−(3°−ヒドロキシ−4’
−シクロペンチルブタ−1′−イニル)−3,6−シヒ
ドロキー8−エンドーメチルシビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、(3’S、IR,2R,3S、6
S)−2−(3’−ヒドロキシ−4°−シクロペンチル
ブタ−1゛−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エ
ンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(3°S、is、2S、3rL、6R)−2−(3
°−ヒドロキシ=3′−シクロペンチルプロパ−I°−
イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−メチル
ビシクロ[4,2,O]オクタン−7−オン、(3’S
、IR,2rt、3S、6S)−2−(3°−ヒドロキ
シ−3°−シクロペンチルプロパー1−イニル)−3,
6−シヒドロキシー8−エキソーメヂルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、(3′S,1S,2S、
3R,6R)−2−(3’−ヒドロキシデカ−1°−イ
ニル)−3,6−シヒドロキシー8−エンド−メチルビ
シクロ[4,2,01オクタン−7−オン、 (3°S、IR,24.3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシデカ−ビーイニル)−3,6−シヒドロキシー
8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、 I S、2 R,
3R,6fl)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1’−イニル)−3,6−シヒドロ
キシー8−エキソーメヂルビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I R,2S、3
S,6S)−2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−ビーイニル)−3,6−シヒドロキシー
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、 I S、2 R,
3R,6R)−2−(3“−ヒドロキシ−3°−シクロ
ペンチルプロパー1°−イニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,01オクタ
ン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、 I R,2S、3
S、6 S)−2−(3′−ヒドロキシ−3°−シク
ロペンチルプロパービーイニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,O]オクタ
ン−7−オン、 (3′S,1S,2S、3R,6rt)−2−(3°−
ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7−オン、 (3°S、IR,2r(,3S、6S)−2−(3°−
ヒドロキシデカ−1′−イニル)−3,6−シヒドロキ
シー8−エンド−メチルビシクロ[4,2,01オクタ
ン−7−オン、 (1°E)−(3’S、In、2S、3S、6S)−2
−(3°−ヒドロキシ−4°−シク°ロペンチルブター
l°−エニル)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2R,3R,
6R)−2−(3°−ヒドロキシデカ−1°−イニル)
−3,13−ジヒドロキシ−8−エキソ−メチルビシク
ロ[4゜2.0]オクタン−7−オン、(1′E)−エ
ニル)−(3°S、IR,2S、3S、6S)−2−(
3°−ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3,6−シヒ
ドロキシー8−エキソ−メチルビシクロ[4゜2.0コ
オクタン−7−オン、(3′S,1S,2S、3R,6
R)−2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロヘキシル
プロバー1°−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−
エンドーエヂルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、(3°S、1rt、2R,3S、6S)−2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛
−イニル)−3,6−シヒドロキシー8−エンド−エチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(3°
S、Is、2S、3rl、6R)−2−(3’−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−I°−イニル)−
3,6−シヒドロキシー8−エキソ−n−ブブチビシク
ロ[4,2,0]オクタン−7−オン、および (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−!°−イニル
)−3,6−シヒドロキシー8−エキソ−n−ブブチビ
シク。口[4,2,0]オクタン−7−オン。
製造例19
A、 (1′E)−エニル)−(3’S、I S、2
S、3 S、6 S”)−および(1°E)−(3°S
、 I R,2R,3rZ、6 rZ)−2−(3’−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−エニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オンの混合物および式(LVI)
および(LVIA)で示される化合物の関連混合物の製
造。
S、3 S、6 S”)−および(1°E)−(3°S
、 I R,2R,3rZ、6 rZ)−2−(3’−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−エニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オンの混合物および式(LVI)
および(LVIA)で示される化合物の関連混合物の製
造。
(a)(S)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
3−シクロへキシル−1−プロピン1.29およびトリ
ーn−ブチル錫水素化物1.5gからなる混合物を3m
gのアゾビスイソブチロニトリルの存在下に85℃で1
時間加熱した。温度を1時間で125℃に高め、注意深
く蒸留して過剰のトリーn−ブチル錫水素化物を除去し
た。
3−シクロへキシル−1−プロピン1.29およびトリ
ーn−ブチル錫水素化物1.5gからなる混合物を3m
gのアゾビスイソブチロニトリルの存在下に85℃で1
時間加熱した。温度を1時間で125℃に高め、注意深
く蒸留して過剰のトリーn−ブチル錫水素化物を除去し
た。
(b) 19 (a)節により製造されたトリーn−ブ
チル[3−(S)−3−4−ブチルジメチルシリルオキ
シ−3−シクロへキシル−(IE)−ブロペニルコスタ
ナン1.69およびテトラヒドロフランからなる溶液を
窒素気流下−78℃に冷却し、1モル当量のn−ブチル
リチウムを加えた。混合物を一40℃で1時間撹拌し、
再び一78℃に冷却した。
チル[3−(S)−3−4−ブチルジメチルシリルオキ
シ−3−シクロへキシル−(IE)−ブロペニルコスタ
ナン1.69およびテトラヒドロフランからなる溶液を
窒素気流下−78℃に冷却し、1モル当量のn−ブチル
リチウムを加えた。混合物を一40℃で1時間撹拌し、
再び一78℃に冷却した。
(lr(S、2SR,3R8,6RS)−スピロ[2,
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]:
tクタンー7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]お
よび(1r(S、2RS、3SR,6flS)−スピロ
[2゜3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタン−7,2”−(1,3″−ジオキソラン)
]の混合物300mgおよび3xQのテトラヒドロフラ
ンからなる溶液を加えた。この撹拌混合物に一78℃で
1時間にわたって0.25m12の三フッ化ホウ素エー
テラート、次いで25xQの飽和硫酸ナトリウム溶液を
滴下した。生成した混合物を室温に暖め、酢酸エチルで
充分抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮して油状残留物を得た。クーゲルロール蒸留装置
(95℃、0 、 l zzH9)により揮発性物質を
除去後残った260JIIFの残留物をさらに1.8%
アセトン−ジクロロメタンを用いてシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られ
た生成物を製造例14に記載された条件下で酸加水分解
すると標記化合物が得られる。
3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]:
tクタンー7,2”−(ビ、3”−ジオキソラン)]お
よび(1r(S、2RS、3SR,6flS)−スピロ
[2゜3−エポキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタン−7,2”−(1,3″−ジオキソラン)
]の混合物300mgおよび3xQのテトラヒドロフラ
ンからなる溶液を加えた。この撹拌混合物に一78℃で
1時間にわたって0.25m12の三フッ化ホウ素エー
テラート、次いで25xQの飽和硫酸ナトリウム溶液を
滴下した。生成した混合物を室温に暖め、酢酸エチルで
充分抽出した。この溶液を硫酸ナトリウムで乾燥し、真
空濃縮して油状残留物を得た。クーゲルロール蒸留装置
(95℃、0 、 l zzH9)により揮発性物質を
除去後残った260JIIFの残留物をさらに1.8%
アセトン−ジクロロメタンを用いてシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製した。こうして得られ
た生成物を製造例14に記載された条件下で酸加水分解
すると標記化合物が得られる。
B、同様に、上記19.A節の手順に従い、式(i、■
)および(LVIA)または〔L■耳ただし、Yは■f
。
)および(LVIA)または〔L■耳ただし、Yは■f
。
またはエキソもしくはエンド−(低級アルキル)〕で示
される化合物およびそのジアステレオマーの下記混合物
が製造される。
される化合物およびそのジアステレオマーの下記混合物
が製造される。
(1′E)−エニル)−(3°S、is、2S、3S、
6S)−および(1°E)−(3’S、IR,2R,3
R,61N)−2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6
−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、(1°E)−(3°S、I S、2 S、3 S、6
S)−および(1′E)−エニル)−(3’S、 l
)1.2 rt、3 R,6R)−2−(3゛−ヒド
ロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−1°−エニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]
オクタン−7−オン、(1°E)−(3′S,1S,2
S、3S、6S)−および(1′E)−エニル)−(3
’S、 11N、2 n、3 R,61)−2−(3°
−ヒドロキシ−5°、9′−ジメチルデカ−1°。
6S)−および(1°E)−(3’S、IR,2R,3
R,61N)−2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロ
ヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒドロキシ−6
−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、(1°E)−(3°S、I S、2 S、3 S、6
S)−および(1′E)−エニル)−(3’S、 l
)1.2 rt、3 R,6R)−2−(3゛−ヒド
ロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−1°−エニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]
オクタン−7−オン、(1°E)−(3′S,1S,2
S、3S、6S)−および(1′E)−エニル)−(3
’S、 11N、2 n、3 R,61)−2−(3°
−ヒドロキシ−5°、9′−ジメチルデカ−1°。
8°−ジエン−1′−イル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、IR,2S、3S、
6S)−および(1′E)−エニル)−(3′S,1S
,2R,3R,6T1)−2−(3°−ヒドロキシ−5
°、9°−ジメチルデカーl°。
トキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、IR,2S、3S、
6S)−および(1′E)−エニル)−(3′S,1S
,2R,3R,6T1)−2−(3°−ヒドロキシ−5
°、9°−ジメチルデカーl°。
8°−ジエン−1°−イル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−メチルビシクロ[/1.2.0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−(3°S、l S、2S、3S、6S)−
および(1′E)−エニル)−(3’ S、 I n、
2 R,3R,611)−2−(3°−ヒドロキシ−4
°−シクロへキシルブタ−1°−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、(1′E)−エニル)−(3°R,I S、
2S、3S、6S)−および(1′E)−エニル)−(
3’R,I R,2R,3R,6R)−2−(3′−ヒ
ドロキシ−4°−フェノキシブタ−1’−エニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(3°R,
1rt、2 S、3 S、6 S)−および(1′E)
−エニル)−(3°R,I S、211.3 R,61
)−2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−
1−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1
′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、6S
)−および(1’ E)−(3°S、 I S、2 r
L、3 rt、6 R)−2−(3゛−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メドギシー8−エキソーメヂルビシクロ[
4,2,0]オクタン−7−オン、 (1°E)−(3°S、I R,2S、3S、6S)−
および(+′E)−エニル)−(3’S、I S、2r
t、31’?、6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、lrt、2S、3S
、6S)−および(1′E)−エニル)−(3°S、I
S、2R,3rl、611)−2−(3°−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3
−ヒドロキシ−6−エトキシ−8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、IR,2S、3S、
6S)−および(1′E)−エニル)−(3° S、
■ S、21’l、3R,6R)−2−(3゛−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−(2,2゜2−トリフルオロエト
キシ)−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,O]オ
クタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(3′S,
1S,2R,3R,6R)−および(1′E)−エニル
)−(3°S、111.2S、3S、6S)−2−(3
°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エヂル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、lS、2R,3R,
6r()−および(1′E)−エニル)−(3’ S、
I n、2 S、3 S、6 S)−2−(3′−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−エニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−プチルビ
シク0[4,2,0]オクタン−7−オン、および(1
° E)−(3’S、I S、2R,3R,6rt)
−よ3よヒ(1′E)−エニル)−(3°S、 I R
,2S、3 S、OS)−2−(3°−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[
4,2,O]オクタン−7−オン。
トキシ−8−メチルビシクロ[/1.2.0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−(3°S、l S、2S、3S、6S)−
および(1′E)−エニル)−(3’ S、 I n、
2 R,3R,611)−2−(3°−ヒドロキシ−4
°−シクロへキシルブタ−1°−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、(1′E)−エニル)−(3°R,I S、
2S、3S、6S)−および(1′E)−エニル)−(
3’R,I R,2R,3R,6R)−2−(3′−ヒ
ドロキシ−4°−フェノキシブタ−1’−エニル)−3
−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オ
クタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(3°R,
1rt、2 S、3 S、6 S)−および(1′E)
−エニル)−(3°R,I S、211.3 R,61
)−2−(3°−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−
1−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1
′E)−エニル)−(3°S、IR,2S、3S、6S
)−および(1’ E)−(3°S、 I S、2 r
L、3 rt、6 R)−2−(3゛−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−1’−エニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メドギシー8−エキソーメヂルビシクロ[
4,2,0]オクタン−7−オン、 (1°E)−(3°S、I R,2S、3S、6S)−
および(+′E)−エニル)−(3’S、I S、2r
t、31’?、6R)−2−(3°−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、lrt、2S、3S
、6S)−および(1′E)−エニル)−(3°S、I
S、2R,3rl、611)−2−(3°−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−エニル)−3
−ヒドロキシ−6−エトキシ−8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、IR,2S、3S、
6S)−および(1′E)−エニル)−(3° S、
■ S、21’l、3R,6R)−2−(3゛−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−(2,2゜2−トリフルオロエト
キシ)−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,O]オ
クタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(3′S,
1S,2R,3R,6R)−および(1′E)−エニル
)−(3°S、111.2S、3S、6S)−2−(3
°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エヂル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°S、lS、2R,3R,
6r()−および(1′E)−エニル)−(3’ S、
I n、2 S、3 S、6 S)−2−(3′−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−t’−エニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−プチルビ
シク0[4,2,0]オクタン−7−オン、および(1
° E)−(3’S、I S、2R,3R,6rt)
−よ3よヒ(1′E)−エニル)−(3°S、 I R
,2S、3 S、OS)−2−(3°−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[
4,2,O]オクタン−7−オン。
製造例20
A、(3′S,1S,2R,3S、BS)−2−(3’
−L−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキ
シルプロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.0]オ
クタン−7−オンおよび式(XXX I[I )および
(xxxtv)で示される関連化合物の製造。
−L−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキ
シルプロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−メトキシビシクロ[4゜2.0]オ
クタン−7−オンおよび式(XXX I[I )および
(xxxtv)で示される関連化合物の製造。
(3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタン−7−オン0.529、L−ブチ
ルジメチルシリルクロリド0.559.4−ジメチルア
ミノピリジン0.189、イミダゾール29およびジク
ロロメタン10xQからなる混合物を23℃で24時間
撹拌する。20z(lのジクロロメタンで希釈後、混合
物を10順の水、3×2011!2分量のlN−HCl
2および10xQの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去して標記化合物
を得る。
4,2,0]オクタン−7−オン0.529、L−ブチ
ルジメチルシリルクロリド0.559.4−ジメチルア
ミノピリジン0.189、イミダゾール29およびジク
ロロメタン10xQからなる混合物を23℃で24時間
撹拌する。20z(lのジクロロメタンで希釈後、混合
物を10順の水、3×2011!2分量のlN−HCl
2および10xQの飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄す
る。硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去して標記化合物
を得る。
B、同様に、上記20.A節の手順に従い、式(X)ま
たは(XV)で示される池の適当な化合物から出発して
、例えば式(XXXI[I)および(XXXI’/)[
ただし、YはT4またはエキソもしくは一エンド(低級
アルキル)]で示される下記化合物が得られる。
たは(XV)で示される池の適当な化合物から出発して
、例えば式(XXXI[I)および(XXXI’/)[
ただし、YはT4またはエキソもしくは一エンド(低級
アルキル)]で示される下記化合物が得られる。
(3°S、IR,2S、34.611)−2−(3°−
1−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜01オク
タン−7−オン、 (3’R,Ir(,2S、3T’(,6ri)−2−(
3’−t〜ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノ
キシブタ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシー6−メトキシビ92 クタン−7ーオン、 C3”n,Is,2n.3S,B’p>−2−C3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−4′−フェノキシブ
タ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシビシク口[4.2.0]オクタン−
7ーオン、 (3°n,15.2S.3n.6n)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキシブタ
−1°−イニル)−3−L−プチルジメチルシリルオキ
シ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4.2.Oコ
オクタン−7−オン、 (3°ri,IR.2rt,3S,6S)−2−(3′
−1−ブチルジメチルシリルオキシ〜4°−フェノキシ
ブタ−1゛−イニル)−3−L−プチルジメチルシリル
オキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4.2.
0コオクタン−7−オン、 (3°S,IR,2S,3r(、6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l゛ーイニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−(2,2.2−トリフルオロエトキシ
)ビシクロ[4.2.0コオクタン−7−オン、 (3°S、I S、2rt、3S、6S)−2−(3°
−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1゛−イニル)−3−L−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)ビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オン、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−2−(3°−
【−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロヘキシ
ルフロパー1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、(3°S、lR,2R,
3S、6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)
−3−t−プチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(3°s、IR,2s、aR,6n)−2−(a゛
−を−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクaヘキ
シルプロパー!°−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−エトキシビシクロ[4,2.0]オ
クタン−7−オン、 (3°S、Is、21N、35.6S)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシー3°−シクロヘギシ
ルプロパーl°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−エトキシビシクロ[4,2゜0]オク
タン−7−オン、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4゜2.0]オ
クタン−7−オン、 (3°S、is、2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4゜2.0コオ
クタン−7−オン、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3’−L
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、(3°S、IR,2R,3
S、6S)−2−(3°=1−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−エトキシ−
8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、(3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロへキシ
ルプロ< 11−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、 (3’S、trt、2R,3s、6s)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキシ
)−8−メチルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−
オン、 (3’S、I R,2S、3R,6R)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロペンチ
ルブタ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜O]オクタ
ン−7−オン、 (3°S、l S、2R,3S、6S)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ〜3′−シクロペンデ
ルブタ−1°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリ
ルオキシー6−メトキシビシク 0コオクタン−7−オン、 (3°S.l R,2S,3R,6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロへキシ
ルブタ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシクロ[4.2。
1−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜01オク
タン−7−オン、 (3’R,Ir(,2S、3T’(,6ri)−2−(
3’−t〜ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノ
キシブタ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシー6−メトキシビ92 クタン−7ーオン、 C3”n,Is,2n.3S,B’p>−2−C3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−4′−フェノキシブ
タ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシビシク口[4.2.0]オクタン−
7ーオン、 (3°n,15.2S.3n.6n)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキシブタ
−1°−イニル)−3−L−プチルジメチルシリルオキ
シ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4.2.Oコ
オクタン−7−オン、 (3°ri,IR.2rt,3S,6S)−2−(3′
−1−ブチルジメチルシリルオキシ〜4°−フェノキシ
ブタ−1゛−イニル)−3−L−プチルジメチルシリル
オキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4.2.
0コオクタン−7−オン、 (3°S,IR,2S,3r(、6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l゛ーイニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−(2,2.2−トリフルオロエトキシ
)ビシクロ[4.2.0コオクタン−7−オン、 (3°S、I S、2rt、3S、6S)−2−(3°
−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1゛−イニル)−3−L−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)ビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オン、 (3’S、I S、2S、3R,6R)−2−(3°−
【−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロヘキシ
ルフロパー1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタン−7−オン、(3°S、lR,2R,
3S、6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)
−3−t−プチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(3°s、IR,2s、aR,6n)−2−(a゛
−を−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクaヘキ
シルプロパー!°−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−エトキシビシクロ[4,2.0]オ
クタン−7−オン、 (3°S、Is、21N、35.6S)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシー3°−シクロヘギシ
ルプロパーl°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−エトキシビシクロ[4,2゜0]オク
タン−7−オン、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4゜2.0]オ
クタン−7−オン、 (3°S、is、2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4゜2.0コオ
クタン−7−オン、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3’−L
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−エトキシ−8−メチルビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、(3°S、IR,2R,3
S、6S)−2−(3°=1−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−エトキシ−
8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、(3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロへキシ
ルプロ< 11−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキ
シ)−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、 (3’S、trt、2R,3s、6s)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−(2,2,2−)リフルオロエトキシ
)−8−メチルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−
オン、 (3’S、I R,2S、3R,6R)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロペンチ
ルブタ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2゜O]オクタ
ン−7−オン、 (3°S、l S、2R,3S、6S)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ〜3′−シクロペンデ
ルブタ−1°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリ
ルオキシー6−メトキシビシク 0コオクタン−7−オン、 (3°S.l R,2S,3R,6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロへキシ
ルブタ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシクロ[4.2。
0]オクタン−7ーオン、
(3’S.IS,2rt,3S,6S)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロへキシ
ルブタ−1°−イニル)−3−t−プチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシク口[4.2。
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロへキシ
ルブタ−1°−イニル)−3−t−プチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシク口[4.2。
0]オクタン−7ーオン、
(3°S,IR,2S,3rL,6R)−2−(3’−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−デカーt’−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,Oコオクタン−7−オン、(3′S,1S,2R
,3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−3°−デカ−1’−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、(1′E)−エニル)−(3°S、lS、2S
、3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2
−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°R,IS、2S、3S、
6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−ト
リフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ
ー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−n−ブトキシビ
シクロ[4,2,01オクタン−7−オン、(1′E)
−エニル)−(3°R,IS、2S、3S、6S)−2
−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−6−ブトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(
3′S,1S,2S、3S、6S)−2−(3°−1−
ブチルジメチルシリルオキシ−4°−シクロペンチルブ
タ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]オクタン−
7−オン、(1′E)−エニル)−(3°R,I S、
2 S、3 S、6 S)−2−(3°−1−ブチルジ
メチルシリルオキシ−4°−シクロペンチルブタ−1°
−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2:Oコオクタン−7−オン
、(1′E)−エニル)−(3°S、I S、2S、3
S、6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−4°−シクロへキシルブタ−1°−イニル)−3
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,O]オクタン−7−オン、(1°E)−
(3’R,I S、2S、3S、6S)−2−(3°−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロへキシ
ルブタ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオクタ
ン−7−オン、 (1°E)−(3°S、lR,2S、3S、6S)−2
−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、l R,2S、3
S,6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3″S、 I S、2 R,
34.6R)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)
−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−エトキシ
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3°R,IR,2r(,
3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ
−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3’S、I R,2R,
3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ
−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3°R,IR,2R,3
S、6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
8−n−ブチルビシクロ[4,2,O]オクタン−7−
オン、 (1°E)−(3°S、 I R,2R,3S、6 S
)−2−(3’−L−ブチルジメチルシリルオキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−t−
プチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−8−n−
ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−(3°rt、 l R,2R,3S、6
S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3−L
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−n−ブトギン−8
−n−ブチルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オ
ン、および (3’S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン。
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−デカーt’−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
,2,Oコオクタン−7−オン、(3′S,1S,2R
,3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−3°−デカ−1’−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、(1′E)−エニル)−(3°S、lS、2S
、3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2
−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オク
タン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3°R,IS、2S、3S、
6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−ト
リフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ
ー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−n−ブトキシビ
シクロ[4,2,01オクタン−7−オン、(1′E)
−エニル)−(3°R,IS、2S、3S、6S)−2
−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−6−ブトキシビシクロ[4,2
,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニル)−(
3′S,1S,2S、3S、6S)−2−(3°−1−
ブチルジメチルシリルオキシ−4°−シクロペンチルブ
タ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシビシクロ[4,2,O]オクタン−
7−オン、(1′E)−エニル)−(3°R,I S、
2 S、3 S、6 S)−2−(3°−1−ブチルジ
メチルシリルオキシ−4°−シクロペンチルブタ−1°
−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−6
−メトキシビシクロ[4,2:Oコオクタン−7−オン
、(1′E)−エニル)−(3°S、I S、2S、3
S、6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−4°−シクロへキシルブタ−1°−イニル)−3
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,O]オクタン−7−オン、(1°E)−
(3’R,I S、2S、3S、6S)−2−(3°−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロへキシ
ルブタ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,Oコオクタ
ン−7−オン、 (1°E)−(3°S、lR,2S、3S、6S)−2
−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−t−ブチル
ジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−8−エキソ−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、l R,2S、3
S,6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−
7−オン、 (1′E)−エニル)−(3″S、 I S、2 R,
34.6R)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)
−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−エトキシ
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3°R,IR,2r(,
3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ
−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3’S、I R,2R,
3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)
−3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ
−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、(1′E)−エニル)−(3°R,IR,2R,3
S、6S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
8−n−ブチルビシクロ[4,2,O]オクタン−7−
オン、 (1°E)−(3°S、 I R,2R,3S、6 S
)−2−(3’−L−ブチルジメチルシリルオキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−t−
プチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−8−n−
ブチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (1′E)−(3°rt、 l R,2R,3S、6
S)−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)−3−L
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−n−ブトギン−8
−n−ブチルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オ
ン、および (3’S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン。
製造例2I
(3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
ビシクロ[4,2,0]オクタンおよび式(XXXV)
および(XXX VI )で示される関連化合物の製造
。
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
ビシクロ[4,2,0]オクタンおよび式(XXXV)
および(XXX VI )で示される関連化合物の製造
。
製造例20の記載に従い製造された(3°S、1S、2
R,3S、6 S)−2−(3°−t−プチルジメチ
ルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−
イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,01オクタン−7−オン3
5ON9および乾燥テトラヒドロフラン1 、5 dか
らなる溶液を窒素気流下−78℃に冷却し、テトラヒド
ロ79291モルの臭化ビニルマグネシウム650μQ
を滴下する。混合物を一78℃で1時間撹拌し、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を抑える
。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下除去する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけると、(3’ S 、 I
S、2R,3S、6S)−2−(3°−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1’
−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6
−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4
,2,0]オクタンが得られる。
R,3S、6 S)−2−(3°−t−プチルジメチ
ルシリルオキシー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−
イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,01オクタン−7−オン3
5ON9および乾燥テトラヒドロフラン1 、5 dか
らなる溶液を窒素気流下−78℃に冷却し、テトラヒド
ロ79291モルの臭化ビニルマグネシウム650μQ
を滴下する。混合物を一78℃で1時間撹拌し、飽和塩
化アンモニウム水溶液を加えることにより反応を抑える
。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を減圧下除去する。残留物をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけると、(3’ S 、 I
S、2R,3S、6S)−2−(3°−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1’
−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6
−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4
,2,0]オクタンが得られる。
B、同様の方法で、製造例20の記載に従い製な化合物
から出発して、例えば次に示す式(XXXV)または(
xxxVI)[ただし、YはI−I、またはエキソもし
くはエンド−(低級アルキル)である]で示される化合
物が製造される。
から出発して、例えば次に示す式(XXXV)または(
xxxVI)[ただし、YはI−I、またはエキソもし
くはエンド−(低級アルキル)である]で示される化合
物が製造される。
(3’S、I R,2S、3R,6R)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ〜3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン、(3°R,IS、
2R,3S、、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−4°−フェノキシブタ=l°−イニル
)−3−t−プチルジメチルシリルオキシ−6−メトキ
シ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0
]オクタン、(3’R,I R,2S、3R,6R)−
2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−
フェノキシブタ−1゛−イニル)−3−L−ブチルジメ
チルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7
−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン、(3’S、
lS−2r(3S−68)−2−(3’−を−ブチルジ
メチルシリルオキシー4°−(エンド−ビシクロ[3,
1,O]ヘキサ−6−イル)ブタ−1’−イニル)−3
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7
−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0]オク
タン、 (3’S、I R,2S、3R,6R)−2−(3’−
を−ブチルジメチルシリルオキシ−4′−(エンド−ビ
シクロ[3,1.0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1’−
イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−
メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4、
2、Oコオクタン、 (3’R,I R,2R,3S、6 S’)−2−(3
’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキ
シブタ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン、 (3°R,I S、2S、3R,6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキシブ
タ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル−8
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)
−7−ヒトロキシー7−ビニルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、(3’S、I S、2R,3S、
6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−
)リフルオロエトキシ)−7−ヒトロキシー7−ビニル
ビシクロ(4,2,0)−オクタン−7−オン、(3’
S、I S、2S、3R,6R)−2−(3°−1−ブ
チルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル−8
−メチルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−オン、 (3’ S、 I R,2R,3S、6 S’)−2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1−イニル)−3−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7
−ビニル−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (3°S、 1 r(,2S 、3 R,6R)−2−
(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジ
メチルシリルオキシ−7−ヒドロキシ−6−エトキシ−
7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[/1 、2 。
t−ブチルジメチルシリルオキシ〜3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニ
ルビシクロ[4,2,0]オクタン、(3°R,IS、
2R,3S、、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−4°−フェノキシブタ=l°−イニル
)−3−t−プチルジメチルシリルオキシ−6−メトキ
シ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0
]オクタン、(3’R,I R,2S、3R,6R)−
2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−
フェノキシブタ−1゛−イニル)−3−L−ブチルジメ
チルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7
−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン、(3’S、
lS−2r(3S−68)−2−(3’−を−ブチルジ
メチルシリルオキシー4°−(エンド−ビシクロ[3,
1,O]ヘキサ−6−イル)ブタ−1’−イニル)−3
−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7
−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0]オク
タン、 (3’S、I R,2S、3R,6R)−2−(3’−
を−ブチルジメチルシリルオキシ−4′−(エンド−ビ
シクロ[3,1.0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1’−
イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−
メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4、
2、Oコオクタン、 (3’R,I R,2R,3S、6 S’)−2−(3
’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキ
シブタ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン、 (3°R,I S、2S、3R,6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−4°−フェノキシブ
タ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル−8
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−(2,2,2−トリフルオロエトキシ)
−7−ヒトロキシー7−ビニルビシクロ[4,2,0]
オクタン−7−オン、(3’S、I S、2R,3S、
6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−
)リフルオロエトキシ)−7−ヒトロキシー7−ビニル
ビシクロ(4,2,0)−オクタン−7−オン、(3’
S、I S、2S、3R,6R)−2−(3°−1−ブ
チルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル−8
−メチルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−オン、 (3’ S、 I R,2R,3S、6 S’)−2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−1−イニル)−3−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7
−ビニル−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン
−7−オン、 (3°S、 1 r(,2S 、3 R,6R)−2−
(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジ
メチルシリルオキシ−7−ヒドロキシ−6−エトキシ−
7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[/1 、2 。
01オクタン−7−オン、
(3°S、l S、2R,3S、6S)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°=
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−
ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3’S、Is、2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、I S、2S、3R,6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニ
ル−8−メチルビシクロ[4,2,O]オクタン−7−
オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3”−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−(2,2,2−)−リフルオロエトキシ
)−7−ヒトロキシー7−ビニルー8−メチルビシクロ
[4,2,O゛]]オクタンーオン、(3’S、 I
R,2R,3S、6 S)−2−(3’−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
゛−イニル)−3−t−ブチルツメチルシリルオキシ−
6−(2,2,2−1−リフルオロエトキシ)−7−ヒ
トロキシー7−ビニルー8−メチルビシクロ[4,2,
0]オクタン−7−オン、(3°S、 I R,2S
、3 R,6R)−2−(3“−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−3゛−シクロペンチルブタ−1°−イニル
)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキ
シ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロペンチル
ブタ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ=7−ビニルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3’S、lr(,2S、3R,61’()−2−(3
°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロへ
キシルブタ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロへキシル
ブタ−1°−イニル)−3(−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3’S、I R,2S、3R,6R)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−デカ−1’−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−ヒドロ
キシー7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシー3°−デカ−1′−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキ
シー7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3°−【−ブチルジメチルシリルオキシ
ーンクロヘキシルプロパー1゛−イニル)−3−L−ブ
チルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−トリフ
ルオロエトキシ)−7−ヒトロキシー7−ビニルビシク
ロ[4,2,O]オクタン−7−オン、(1′E)−エ
ニル)−(3°R,I S、2 S、3 S、6 S)
−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−L−ブ
チルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−1リフ
ルオロエトキシ)−7−ヒトロキシー7−ビニルビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7−オン、(1′E)−エ
ニル)−(3’S、l S、2S、3S、6S)−2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキジ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキ
シ−7−ビニルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−(3′R,1S,2S,3S、6S)−2
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−t−プチル
ジメチルシリルオキシ−6−ブトキシ−7一ヒドロキシ
−7−ビニルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オ
ン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−4°−シクロペンチルブタ−1゛−エニル)−3−L
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒ
ドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2.0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’R,I S、2S、3S
、6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4゛−シクロペンチルブタ−1゛−エニル)=3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−
ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2.0]オクタ
ンー7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I S、2S、3S
、6S)−2−(3’−L−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4°−シクロへキシルブタ−1゛−エニル)−3−
L−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−
ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7−オン、 (1°E)−(3′R,1S,2S,3S、6S)−2
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4′−シ
クロへキシルブタ−1°−エニル)−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−
7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、 (1′E)−エニル)−(3’S、I R,2S、3
S、6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−エニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
7−ヒドロキシ−7−ビニル−8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−
エニル)−(3°R,IR,2S、3S、6S)−2−
(3’−L−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−1゛−エニル)−3−L−ブチルジ
メチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−
7−ビニル−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(、1′E)−(3’S、IR
,2S、3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−
エニル)−a−t−プチルジメチルシリルオキシ−6−
メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル−8−エンド−
メチルビシクロ[4,2,Oコオクタン−7−オン、(
1′E)−エニル)−(3’R,l R,2S、3S、
6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−
ヒドロキシ−7−ビニル−8−エンド−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニ
ル)−(3°S、 I R,2S、3 S、6 S)−
2−(3°−七−ブチルジメチルシリルオキシー3′−
シクロヘキシルプロパ−1°−エニル)−3−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキ
シ−7−ビニル−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,Oコオクタン−7−オン、(3°R,IR,2R,3
S、6S)−2−(3“−t−ブチルジメチルシリルオ
キシー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−
3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
7−ヒドロキシ−7−ビニル−8−エチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−エチルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オ
ン、 (3°R,IR,2R,3S、6S)−2−(3′−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−n−ブチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−7
−オン、 (3’S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−n−ブチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−7
−オン、 (3°R,IR,2R,3S、6S)−2−(3°−1
−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニル−8−n−ブチルビシクロ[4゜2.0コオクタン
−7−オン、 (3’S、IR,2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニル−8−n−ブチルビシクロ[4゜2.01オクタン
−7−オン。
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
ビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−2−(3°=
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−
ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3’S、Is、2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、I S、2S、3R,6R)−2−(3°−
1−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシ
ルプロパ−l°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニ
ル−8−メチルビシクロ[4,2,O]オクタン−7−
オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3”−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−メチルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オ
ン、 (3′S,1S,2S、3R,6R)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−(2,2,2−)−リフルオロエトキシ
)−7−ヒトロキシー7−ビニルー8−メチルビシクロ
[4,2,O゛]]オクタンーオン、(3’S、 I
R,2R,3S、6 S)−2−(3’−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
゛−イニル)−3−t−ブチルツメチルシリルオキシ−
6−(2,2,2−1−リフルオロエトキシ)−7−ヒ
トロキシー7−ビニルー8−メチルビシクロ[4,2,
0]オクタン−7−オン、(3°S、 I R,2S
、3 R,6R)−2−(3“−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−3゛−シクロペンチルブタ−1°−イニル
)−3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキ
シ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−シクロペンチル
ブタ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリル
オキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ=7−ビニルビ
シクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3’S、lr(,2S、3R,61’()−2−(3
°−1−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロへ
キシルブタ−1′−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロへキシル
ブタ−1°−イニル)−3(−ブチルジメチルシリルオ
キシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7−オン、 (3’S、I R,2S、3R,6R)−2−(3’−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−3゛−デカ−1’−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−ヒドロ
キシー7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7
−オン、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシー3°−デカ−1′−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキ
シー7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3°−【−ブチルジメチルシリルオキシ
ーンクロヘキシルプロパー1゛−イニル)−3−L−ブ
チルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−トリフ
ルオロエトキシ)−7−ヒトロキシー7−ビニルビシク
ロ[4,2,O]オクタン−7−オン、(1′E)−エ
ニル)−(3°R,I S、2 S、3 S、6 S)
−2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−L−ブ
チルジメチルシリルオキシ−6−(2,2,2−1リフ
ルオロエトキシ)−7−ヒトロキシー7−ビニルビシク
ロ[4,2,Oコオクタン−7−オン、(1′E)−エ
ニル)−(3’S、l S、2S、3S、6S)−2−
(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−l°−エニル)−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキジ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキ
シ−7−ビニルビシクロ[4、2、0]オクタン−7−
オン、 (1′E)−(3′R,1S,2S,3S、6S)−2
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−t−プチル
ジメチルシリルオキシ−6−ブトキシ−7一ヒドロキシ
−7−ビニルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オ
ン、 (1′E)−エニル)−(3′S,1S,2S、3S、
6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−4°−シクロペンチルブタ−1゛−エニル)−3−L
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒ
ドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2.0]オクタン
−7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’R,I S、2S、3S
、6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4゛−シクロペンチルブタ−1゛−エニル)=3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−
ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2.0]オクタ
ンー7−オン、 (1′E)−エニル)−(3’S、I S、2S、3S
、6S)−2−(3’−L−ブチルジメチルシリルオキ
シ−4°−シクロへキシルブタ−1゛−エニル)−3−
L−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−
ヒドロキシ−7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタ
ン−7−オン、 (1°E)−(3′R,1S,2S,3S、6S)−2
−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4′−シ
クロへキシルブタ−1°−エニル)−3−t−ブチルジ
メチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−
7−ビニルビシクロ[4,2,0]オクタン−7−オン
、 (1′E)−エニル)−(3’S、I R,2S、3
S、6S)−2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1°−エニル)−
3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
7−ヒドロキシ−7−ビニル−8−エキソ−メチルビシ
クロ[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−
エニル)−(3°R,IR,2S、3S、6S)−2−
(3’−L−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シク
ロヘキシルプロパ−1゛−エニル)−3−L−ブチルジ
メチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−
7−ビニル−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0
]オクタン−7−オン、(、1′E)−(3’S、IR
,2S、3S、6S)−2−(3’−t−ブチルジメチ
ルシリルオキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−
エニル)−a−t−プチルジメチルシリルオキシ−6−
メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル−8−エンド−
メチルビシクロ[4,2,Oコオクタン−7−オン、(
1′E)−エニル)−(3’R,l R,2S、3S、
6S)−2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛−エニル)−3−
t−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−7−
ヒドロキシ−7−ビニル−8−エンド−メチルビシクロ
[4,2,0]オクタン−7−オン、(1′E)−エニ
ル)−(3°S、 I R,2S、3 S、6 S)−
2−(3°−七−ブチルジメチルシリルオキシー3′−
シクロヘキシルプロパ−1°−エニル)−3−t−ブチ
ルジメチルシリルオキシ−6−エトキシ−7−ヒドロキ
シ−7−ビニル−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2
,Oコオクタン−7−オン、(3°R,IR,2R,3
S、6S)−2−(3“−t−ブチルジメチルシリルオ
キシー3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−
3−L−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシ−
7−ヒドロキシ−7−ビニル−8−エチルビシクロ[4
,2,0]オクタン−7−オン、 (3°S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−l°−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−エチルビシクロ[4,2.0]オクタン−7−オ
ン、 (3°R,IR,2R,3S、6S)−2−(3′−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−n−ブチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−7
−オン、 (3’S、IR,2R,3S、6S)−2−(3’−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビニル
−8−n−ブチルビシクロ[4,2゜0]オクタン−7
−オン、 (3°R,IR,2R,3S、6S)−2−(3°−1
−プチルジメチルシリルオキシー3′−シクロヘキシル
プロパ−1゛−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニル−8−n−ブチルビシクロ[4゜2.0コオクタン
−7−オン、 (3’S、IR,2R,3S、6S)−2−(3°−1
−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシリ
ルオキシ−6−n−ブトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニル−8−n−ブチルビシクロ[4゜2.01オクタン
−7−オン。
製造例22
(I S、61)−8,8−ジクロロビシク[l[4,
2゜0]オクタ−2−エン−7−オンおよび(I n、
6S、7S)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−、z:、z−7−オール、式(XXXI
X)および(XL)で示される化合物の製造。
2゜0]オクタ−2−エン−7−オンおよび(I n、
6S、7S)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2,0
]オクタ−2−、z:、z−7−オール、式(XXXI
X)および(XL)で示される化合物の製造。
3リツトルの水、150gの活性パン酵母、15gの食
用イーストおよび10yのしょ糖からなる混合物を33
℃で撹拌した。24gの8,8−ジクロロビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−7−オンおよびL70x
Qのエタノールからなる溶液を15分間にわたって滴下
し、次いでさらに5gのしょ糖を加えた。45分間撹拌
後、反応混合物を遠心分離してイーストを除き、アセト
ンで洗浄し、洗液を遠心分離により得られた水性生成物
と合わせた。前記の溶液を酢酸エチルで数回洗浄し、有
機洗液を合わせ、再濾過し、威圧下溶媒を濾液から除去
した。最初ヘキサン中5%アセトンを用い、徐々にアセ
トンの割合を100%まで高めながら溶離して残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、液状物とし
て4.09の(Is、6R)−8,8−ジクロロビシク
ロ[4,2.0]オクタ−2−x7−7−オ:/(XX
XIX)、[α] =−78,7@(C=0.8、CH
Cl25)、および8.8gの粗(IR16S、7S)
−8,8−ジクロロビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−7−オールが得られ、ヘキサンから再結晶化す
ると6.47の純粋な(XL)、mp=86−7℃、[
α]=−217.1(C=0.5、CHCQs)が得ら
れた。
用イーストおよび10yのしょ糖からなる混合物を33
℃で撹拌した。24gの8,8−ジクロロビシクロ[4
,2,0]オクタ−2−エン−7−オンおよびL70x
Qのエタノールからなる溶液を15分間にわたって滴下
し、次いでさらに5gのしょ糖を加えた。45分間撹拌
後、反応混合物を遠心分離してイーストを除き、アセト
ンで洗浄し、洗液を遠心分離により得られた水性生成物
と合わせた。前記の溶液を酢酸エチルで数回洗浄し、有
機洗液を合わせ、再濾過し、威圧下溶媒を濾液から除去
した。最初ヘキサン中5%アセトンを用い、徐々にアセ
トンの割合を100%まで高めながら溶離して残留物を
シリカゲルクロマトグラフィーにかけると、液状物とし
て4.09の(Is、6R)−8,8−ジクロロビシク
ロ[4,2.0]オクタ−2−x7−7−オ:/(XX
XIX)、[α] =−78,7@(C=0.8、CH
Cl25)、および8.8gの粗(IR16S、7S)
−8,8−ジクロロビシクロ[4,2,0]オクタ−2
−エン−7−オールが得られ、ヘキサンから再結晶化す
ると6.47の純粋な(XL)、mp=86−7℃、[
α]=−217.1(C=0.5、CHCQs)が得ら
れた。
前述の方法に対する後処理の別法では、等容量のアセト
ンを発酵ブロス(肉汁)に加え、固体をセライトにより
濾過し、セライトをアセトンで洗浄し、溶媒を濾液から
減圧下除去した。次いで残留物を前記と同様クロマトグ
ラフィーにかけて精製した。
ンを発酵ブロス(肉汁)に加え、固体をセライトにより
濾過し、セライトをアセトンで洗浄し、溶媒を濾液から
減圧下除去した。次いで残留物を前記と同様クロマトグ
ラフィーにかけて精製した。
製造例23
(I S、6R,7R)−8,8−ジクロロビシクロ[
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オール、式(XL
I)で示される化合物の製造。
4,2,0]オクタ−2−エン−7−オール、式(XL
I)で示される化合物の製造。
製造例22の記載に従い製造された(Is、6rt)−
8,8−ジクロロビシクロ[4,2,O]オクタ−2−
エン−7−オン、式(XXXIX)で示される化合物3
.09の溶液を120112のメタノールに溶かし、0
℃で1.29の水素化はう素ナトリウムにより処理し、
混合物を25℃で1時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し
、残留物をメヂレンクロリドおよび水門に分配する。抽
出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧下除去する。残留物をヘキサンから再結晶化すると、
(l S、6R,7r()−8,8−ジクロロビシクロ
[4,2.0]オクター2−xン−7一才一ル、[(2
1=+214.4(C=0.5、CHC12a)が得ら
れる。
8,8−ジクロロビシクロ[4,2,O]オクタ−2−
エン−7−オン、式(XXXIX)で示される化合物3
.09の溶液を120112のメタノールに溶かし、0
℃で1.29の水素化はう素ナトリウムにより処理し、
混合物を25℃で1時間撹拌する。溶媒を減圧下除去し
、残留物をメヂレンクロリドおよび水門に分配する。抽
出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減
圧下除去する。残留物をヘキサンから再結晶化すると、
(l S、6R,7r()−8,8−ジクロロビシクロ
[4,2.0]オクター2−xン−7一才一ル、[(2
1=+214.4(C=0.5、CHC12a)が得ら
れる。
製造例24
(IR,6S)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2゜
0]tクタ−2−エン−7−オン、式(XLrl)テ示
される化合物の製造。
0]tクタ−2−エン−7−オン、式(XLrl)テ示
される化合物の製造。
A6製造例22の記載に従い製造された(In、6S、
7S)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2.0]オク
タ−2−エン−7−オール3.9g、ピリジニウムクロ
ロクロメート9 、0 g、硫酸マグネシウム149お
よびメチレンクロリド20ON+2からなる混合物を窒
素気流下4時間還流した。混合物を冷却し、セライト、
次いでフロリジルで濾過した。溶媒を減圧下溶出液から
除去し、残留物を真空蒸留して3.19の(IR,6S
)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7−オン、 [αコ =+71.4° (C
=0.7、 CI−I Cり、)を得た。
7S)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2.0]オク
タ−2−エン−7−オール3.9g、ピリジニウムクロ
ロクロメート9 、0 g、硫酸マグネシウム149お
よびメチレンクロリド20ON+2からなる混合物を窒
素気流下4時間還流した。混合物を冷却し、セライト、
次いでフロリジルで濾過した。溶媒を減圧下溶出液から
除去し、残留物を真空蒸留して3.19の(IR,6S
)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2,0]オクタ−
2−エン−7−オン、 [αコ =+71.4° (C
=0.7、 CI−I Cり、)を得た。
B、同様に、製造例23の記載に従い製造された(I
S、6n、7R)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−7−オールから出発し、上記
24.A節の手順に従い、(I S、61)−8,8−
ジクロロビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7
−オン式(XXXIX)で示される化合物が製造される
。
S、6n、7R)−8,8−ジクロロビシクロ[4,2
,0]オクタ−2−エン−7−オールから出発し、上記
24.A節の手順に従い、(I S、61)−8,8−
ジクロロビシクロ[4,2,0]オクタ−2−エン−7
−オン式(XXXIX)で示される化合物が製造される
。
製造例25
A、3−ヒドロキシ−4−メチルオクタ−1゜6−ジイ
ンの製造。
ンの製造。
(a)水素化アルミニウムリチウム2.49およびジエ
チルエーテル200mQからなる溶液に10℃で窒素気
流下l−メチルヘキサ−3−イン酸エチル12.59お
よびジエチルエーテルtooxQからなる溶液を滴下し
た。−10℃〜0℃の温度で1時間後、2 、5 yt
Qの水を0℃でゆっくりと加え、次いで2 、5 mQ
の15%水酸化ナトリウムおよび8xQの水を加えた。
チルエーテル200mQからなる溶液に10℃で窒素気
流下l−メチルヘキサ−3−イン酸エチル12.59お
よびジエチルエーテルtooxQからなる溶液を滴下し
た。−10℃〜0℃の温度で1時間後、2 、5 yt
Qの水を0℃でゆっくりと加え、次いで2 、5 mQ
の15%水酸化ナトリウムおよび8xQの水を加えた。
混合物を濾過し、沈澱をエーテルで洗浄した。有機溶液
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧上除去すると、9.19の1−ヒドロキシ−2−
メチルヘキサ−4−インが得られた。
を食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒
を減圧上除去すると、9.19の1−ヒドロキシ−2−
メチルヘキサ−4−インが得られた。
(b) 99の1−ヒドロキシ−2−メチルヘキサ−4
−イン、29.59のピリジニウムクロロクロメ−)、
16.459の硫酸マグネシウムおよび200xQのメ
チレンクロリドからなる混合物を窒素気流下3時間還流
した。混合物を冷却し、100i+Qのジエチルエーテ
ルを加え、混合物をフロリジルで濾過した。溶媒を減圧
下溶出液から除去して92の1−オキソ−2−メチルヘ
キサ−4−インを得た。
−イン、29.59のピリジニウムクロロクロメ−)、
16.459の硫酸マグネシウムおよび200xQのメ
チレンクロリドからなる混合物を窒素気流下3時間還流
した。混合物を冷却し、100i+Qのジエチルエーテ
ルを加え、混合物をフロリジルで濾過した。溶媒を減圧
下溶出液から除去して92の1−オキソ−2−メチルヘ
キサ−4−インを得た。
(C)テトラヒドロフラン中2モルのエチルマグネシウ
ムプロミド50m12の溶液に0℃で1−才キソー2−
メチルヘキサ−4−インおよび20zQのテトラヒドロ
フランの溶液を加えた。混合物を0℃で1〜1.5時間
撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで3回抽出した。
ムプロミド50m12の溶液に0℃で1−才キソー2−
メチルヘキサ−4−インおよび20zQのテトラヒドロ
フランの溶液を加えた。混合物を0℃で1〜1.5時間
撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液に注ぎ、ジエチルエ
ーテルで3回抽出した。
抽出物を合わせ、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、減圧下溶媒を除去した。20%酢酸エチル(
ヘキサン中)で溶離して残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけると、6.0gの3−ヒドロキシ−4−
メチルオクタ−1,6−ジイン、式(LXV)で示され
る化合物が得られた。
で乾燥し、減圧下溶媒を除去した。20%酢酸エチル(
ヘキサン中)で溶離して残留物をシリカゲルクロマトグ
ラフィーにかけると、6.0gの3−ヒドロキシ−4−
メチルオクタ−1,6−ジイン、式(LXV)で示され
る化合物が得られた。
B、同様に、l−メチルへブタ−3−イン酸エチルから
出発し、製造例25.Aの手順に従い、3−ヒドロキシ
−4−メチルノナ−1,6−ジインが製造される。
出発し、製造例25.Aの手順に従い、3−ヒドロキシ
−4−メチルノナ−1,6−ジインが製造される。
C8同様に、l、4−ジメチルへキサ−3−エン酸エチ
ルから出発し、製造例25.Aの手順に従い、3−ヒド
ロキシ−5,8−ジメチルノナ−1−イン−7−エンが
製造される。
ルから出発し、製造例25.Aの手順に従い、3−ヒド
ロキシ−5,8−ジメチルノナ−1−イン−7−エンが
製造される。
実施例!
(Z)−(3°S、I S、2rt、3 S、6R)−
4,−[2−(3’−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシ
ルプロ<−11−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリジンコブ
タン酸および(E)−(3′S,1S,2R,3S、6
R)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリジン
コブタン酸並びに式(1)、(2)および(3)(ただ
し、R1は一部〇!Hである)で示される関連化合物の
製造。
4,−[2−(3’−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシ
ルプロ<−11−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリジンコブ
タン酸および(E)−(3′S,1S,2R,3S、6
R)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリジン
コブタン酸並びに式(1)、(2)および(3)(ただ
し、R1は一部〇!Hである)で示される関連化合物の
製造。
A、窒素気流下65℃で30xQのジメチルスルホキシ
ドに1.44yの水素化ナトリウムを溶かずことにより
、ジムシルナトリウムのストック溶液を製造した。窒素
気流下6.979の3−カルボキジプロピルトリフェニ
ルホスホニウムプロミドおよび25舷のジメチルスルホ
キシドからなる撹拌したスラリーに、ジムシルナトリウ
ムのストック溶液15i(2を加えた。23℃で20分
後995貢7の(3°S、Is、2R,3S、6S)−
2−(3°−ヒドロキシ−3゛〜シクロヘキシルプロパ
ービーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4゜2.0コオクタン−7−オンおよび4RQのジ
メチルスルホキシドからなる溶液を1回で加えた。60
℃で5時間後混合物を75鱈の5%炭酸ナトリウム溶液
に注いだ。この混合物を2X6ON12分mの酢酸エチ
ルで洗浄し、次に濃I−I C12により酸性化した。
ドに1.44yの水素化ナトリウムを溶かずことにより
、ジムシルナトリウムのストック溶液を製造した。窒素
気流下6.979の3−カルボキジプロピルトリフェニ
ルホスホニウムプロミドおよび25舷のジメチルスルホ
キシドからなる撹拌したスラリーに、ジムシルナトリウ
ムのストック溶液15i(2を加えた。23℃で20分
後995貢7の(3°S、Is、2R,3S、6S)−
2−(3°−ヒドロキシ−3゛〜シクロヘキシルプロパ
ービーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4゜2.0コオクタン−7−オンおよび4RQのジ
メチルスルホキシドからなる溶液を1回で加えた。60
℃で5時間後混合物を75鱈の5%炭酸ナトリウム溶液
に注いだ。この混合物を2X6ON12分mの酢酸エチ
ルで洗浄し、次に濃I−I C12により酸性化した。
水層を50xQ分量のジエチルエーテルで3回抽出した
。エーテル抽出物を合わせて20x(lに濃縮し、これ
を−20℃で2時間保った。生成した沈澱を濾過し、捨
てた。濾液を濃縮して1.73幻の油状物を得た。この
物質を酢酸−酢酸エチル−ヘキサン(0,25ニア5:
25)からなる溶媒混合物を用いたシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して337mgの油状
物を得た。
。エーテル抽出物を合わせて20x(lに濃縮し、これ
を−20℃で2時間保った。生成した沈澱を濾過し、捨
てた。濾液を濃縮して1.73幻の油状物を得た。この
物質を酢酸−酢酸エチル−ヘキサン(0,25ニア5:
25)からなる溶媒混合物を用いたシリカゲルフラッシ
ュクロマトグラフィーにより精製して337mgの油状
物を得た。
さらに酢酸−メタノール−ジクロロメタン(0,2:5
.3:94.5)からなる溶媒混合物を用いたシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成
した混合物を式(1)で示される個々の(E)および(
Z)異性体に分離した。
.3:94.5)からなる溶媒混合物を用いたシリカゲ
ルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、生成
した混合物を式(1)で示される個々の(E)および(
Z)異性体に分離した。
最初に溶離したのは、(E)−(3′S,1S,2fl
。
。
3 S、6 S)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデンコブタン酸、48xy、CIMSm+ / z 394 (M + N H4)であった。
′−シクロヘキシルプロパ−l゛−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデンコブタン酸、48xy、CIMSm+ / z 394 (M + N H4)であった。
2番目に溶離したのは、(Z)−(3°S、Is、2r
t、3 S、6 S)−4−[2−(3’−ヒドロキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−1’−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデンコブタン酸、360mg、cr+ MS m/z394(M+NH,)であった。
t、3 S、6 S)−4−[2−(3’−ヒドロキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−1’−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデンコブタン酸、360mg、cr+ MS m/z394(M+NH,)であった。
B、同様の方法で、上記実施例1.Aの手順に従い、(
3°S、I S、2 R,3S、6S)−2−(3゜−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−I。
3°S、I S、2 R,3S、6S)−2−(3゜−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−I。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[
4,2,0]オクタン−7−オンの代わりに製造例14
.17およびI8の記載に従い製造された式(XIV)
、(XV)、(LVI)または(L■)で示される他の
適当な化合物を用い、式(1)、(2)または(3)で
示される下記の化合物が得られた。
4,2,0]オクタン−7−オンの代わりに製造例14
.17およびI8の記載に従い製造された式(XIV)
、(XV)、(LVI)または(L■)で示される他の
適当な化合物を用い、式(1)、(2)または(3)で
示される下記の化合物が得られた。
(E)−(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロへキシルプロパ
ーl°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブ+ タン酸、CIMS m/z394 (M+Nl−I4)
、(Z)−(3’S、In、2S、3R,61υ−4−
[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロ
パーl°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブ+ タン酸、CI MS m/z394 (M+NH,)、
(E)−(3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[
2−(3′−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルプロパ
〜l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2゜2
−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデンコブタン酸、CIMSm/z462(
M+Nl−1)、 (Z)−(3°S、 I S、2 R,3S、6 S)
−4−[2−(3’−ヒドロキシ−3°−シクロへキシ
ルプロパー1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−(2
,2゜2−トリフルオロエトキシ)ビンクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデンコブタン酸、CIMSm/z
+ 462(M+Nl−I4 )、 (Z)−(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロパ
ー1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4、2、0]オクタ−7−
イリデン]ブタン酸IHNMR(CD0123)δ=5
.22(td、1.J=1.2,7.0)、δ=4.1
4(dd、I、J=1.7,6.0)、δ=3.88(
ddd、l、J=6.8,6.8,6.8)、δ=3.
25(S、3)、δ=0.95−2.6(M、21)、
δ=1.14(d、3.J=6.7)、 (Z)−(3’S、l S、2R,3S、6S)−4−
[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルブ口
パー1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデンコブタン酸、II(NMR(CDC123)
δ=5.22(td、l、J=1.5.7.0)、δ=
4.16(dd、l、J=1.6,5.9)、δ=3.
25(S、3)、δ=3.89(ddd、1.J=7.
0.7゜0.7.0)、δ=0.95−2.6(M、2
1)、δ=1.14(d、3.J=6.8)、 (Z)−(3′SR,I R8,2Sl、31NS、6
rLS)=4−[2−(3’−ヒドロキシ−3°−シク
ロへキシルプロ、< t+−イニル)−3,6−シヒ
ドロキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
コブタン酸、CI MS m/z326 (M −2
H2O)、(Z ) = (3°S、Is、2S、3S
、6S)−4−[2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]
オクタ−7−イリデン]・ + ブタン酸、CI MS s/z396 (M+ NH4
)、(E)−(3°S、I S、2S、3S、6S)−
4−[2−(3′−ヒドロキシ−3°−シクロへキシル
プロパー(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデンコブタン酸、CI MS Ill/z39
6 (M+NI’l+ )、(E)−(3°S、lR,
2R,34.6R)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタ−7〜イリデン]ブタン酸、CE
MS ta/z396 (M+NH4)、(Z)−(3
’S、I R,2R,3R,6R)−4−[2−(3°
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′E
)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ)ビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデンコブ
タン酸、CIMS a+/z396(M+Nl−1,
)、(E)−(3’R,I S、2S、3S、6S)−
4−[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−ミドキシビシクロ[4,2.0]才クタ−7
−イリデンコブタン酸、CIMS m/z396(M
+NH4)、(Z)−(3’R,I S、2S、3S、
6S)−4−[2−(3゛−ヒドロキシ−3°−シクロ
へキシルプロパー(1′E)−エニル)−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]+ ブタン酸、CI M S m/z396 (M+ N
H4)、(Z)−(3’R,I S、2S、3S、6S
)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロピル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、E I
MS m/z380(M+)、(Z)−(3°R,I
R,2R,3R,6R)−4−[2−(3゛−ヒドロキ
シ−3°−シクロへキシルプロパーl°−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪+ 酸、E I MS m/z362(M −I−1,0
)、(Z)−(3°SrLおよび3’R8,l Rs、
2sR。
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロへキシルプロパ
ーl°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブ+ タン酸、CIMS m/z394 (M+Nl−I4)
、(Z)−(3’S、In、2S、3R,61υ−4−
[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロ
パーl°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブ+ タン酸、CI MS m/z394 (M+NH,)、
(E)−(3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[
2−(3′−ヒドロキシ−3゛−シクロへキシルプロパ
〜l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−(2,2゜2
−トリフルオロエトキシ)ビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデンコブタン酸、CIMSm/z462(
M+Nl−1)、 (Z)−(3°S、 I S、2 R,3S、6 S)
−4−[2−(3’−ヒドロキシ−3°−シクロへキシ
ルプロパー1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−(2
,2゜2−トリフルオロエトキシ)ビンクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデンコブタン酸、CIMSm/z
+ 462(M+Nl−I4 )、 (Z)−(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[
2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロパ
ー1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4、2、0]オクタ−7−
イリデン]ブタン酸IHNMR(CD0123)δ=5
.22(td、1.J=1.2,7.0)、δ=4.1
4(dd、I、J=1.7,6.0)、δ=3.88(
ddd、l、J=6.8,6.8,6.8)、δ=3.
25(S、3)、δ=0.95−2.6(M、21)、
δ=1.14(d、3.J=6.7)、 (Z)−(3’S、l S、2R,3S、6S)−4−
[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルブ口
パー1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデンコブタン酸、II(NMR(CDC123)
δ=5.22(td、l、J=1.5.7.0)、δ=
4.16(dd、l、J=1.6,5.9)、δ=3.
25(S、3)、δ=3.89(ddd、1.J=7.
0.7゜0.7.0)、δ=0.95−2.6(M、2
1)、δ=1.14(d、3.J=6.8)、 (Z)−(3′SR,I R8,2Sl、31NS、6
rLS)=4−[2−(3’−ヒドロキシ−3°−シク
ロへキシルプロ、< t+−イニル)−3,6−シヒ
ドロキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
コブタン酸、CI MS m/z326 (M −2
H2O)、(Z ) = (3°S、Is、2S、3S
、6S)−4−[2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シク
ロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]
オクタ−7−イリデン]・ + ブタン酸、CI MS s/z396 (M+ NH4
)、(E)−(3°S、I S、2S、3S、6S)−
4−[2−(3′−ヒドロキシ−3°−シクロへキシル
プロパー(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデンコブタン酸、CI MS Ill/z39
6 (M+NI’l+ )、(E)−(3°S、lR,
2R,34.6R)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−
3′−シクロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ)ビシクロ[
4,2,0]オクタ−7〜イリデン]ブタン酸、CE
MS ta/z396 (M+NH4)、(Z)−(3
’S、I R,2R,3R,6R)−4−[2−(3°
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′E
)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ)ビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデンコブ
タン酸、CIMS a+/z396(M+Nl−1,
)、(E)−(3’R,I S、2S、3S、6S)−
4−[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−ミドキシビシクロ[4,2.0]才クタ−7
−イリデンコブタン酸、CIMS m/z396(M
+NH4)、(Z)−(3’R,I S、2S、3S、
6S)−4−[2−(3゛−ヒドロキシ−3°−シクロ
へキシルプロパー(1′E)−エニル)−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]+ ブタン酸、CI M S m/z396 (M+ N
H4)、(Z)−(3’R,I S、2S、3S、6S
)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロピル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、E I
MS m/z380(M+)、(Z)−(3°R,I
R,2R,3R,6R)−4−[2−(3゛−ヒドロキ
シ−3°−シクロへキシルプロパーl°−イニル)−3
−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪+ 酸、E I MS m/z362(M −I−1,0
)、(Z)−(3°SrLおよび3’R8,l Rs、
2sR。
3RS、6RS)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−3
°−シクロペンチルプロパーl゛−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、CI MS mHz+ 380(M+NH4)、 (E)−(3′SRおよび3’RS、IRS、2SR。
°−シクロペンチルプロパーl゛−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、CI MS mHz+ 380(M+NH4)、 (E)−(3′SRおよび3’RS、IRS、2SR。
3R8,61NS)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−
3°−シクロペンチルプロパー1゛−イニル)−3−ヒ
トaキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、EIMSm/z344(M
−H2O)、 (E)−(4′SRおよび4’R5XlR5,2SR。
3°−シクロペンチルプロパー1゛−イニル)−3−ヒ
トaキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、EIMSm/z344(M
−H2O)、 (E)−(4′SRおよび4’R5XlR5,2SR。
3RS、6RS)−4−(2−(E−4°−ヒドロキシ
−4°−メチルオクタ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、E I MS m/z362(M−H
,O’)、 (Z)−(4°SRおよび4’R8XlR8,2Sn。
−4°−メチルオクタ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、E I MS m/z362(M−H
,O’)、 (Z)−(4°SRおよび4’R8XlR8,2Sn。
3R8,6R8)−4−[2−(E−4°−ヒドロキシ
−4°−メチルオクタ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 EIMS m/z380M 1 (Z)−[(3°S、4°SR)および(3’R,4°
sn)](Is、21.3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−4°−メチルオクタ−1,6−ジイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4、2
。
−4°−メチルオクタ−1°−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 EIMS m/z380M 1 (Z)−[(3°S、4°SR)および(3’R,4°
sn)](Is、21.3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−4°−メチルオクタ−1,6−ジイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4、2
。
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、CI MS m/z
3+ 92(M+NH,“)、 (Z)−(3”r(、Is、2R,3S、6S)−4−
[2−(4°−フェノキシ−3°−ヒドロキシ−ブタ−
1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,O]オクタ−7−イリデン]酪酸、+ CIMS m/z41 B(M+NH4)、(Z)−(
3°R,IR,2S、3R,6R)−4−[2−(4°
−フェノキシ−3°−ヒドロキシ−ブタ−1゛−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、+ E IMS ta/z382(M −HtO)、(E
)−(3°R,IR,2S、3R,6R)−4−[2−
(4°−フェノキシ−3゛−ヒドロキシ−ブタ−1°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、+ E I MS m/z382 M −HtOl(Z
)−(3°R,IS、2S、3S、6S)−4−[2−
(4°−フェノキシ−3°−ヒドロキシブチル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4、2。
3+ 92(M+NH,“)、 (Z)−(3”r(、Is、2R,3S、6S)−4−
[2−(4°−フェノキシ−3°−ヒドロキシ−ブタ−
1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,O]オクタ−7−イリデン]酪酸、+ CIMS m/z41 B(M+NH4)、(Z)−(
3°R,IR,2S、3R,6R)−4−[2−(4°
−フェノキシ−3°−ヒドロキシ−ブタ−1゛−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、+ E IMS ta/z382(M −HtO)、(E
)−(3°R,IR,2S、3R,6R)−4−[2−
(4°−フェノキシ−3゛−ヒドロキシ−ブタ−1°−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、+ E I MS m/z382 M −HtOl(Z
)−(3°R,IS、2S、3S、6S)−4−[2−
(4°−フェノキシ−3°−ヒドロキシブチル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4、2。
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、E I M S m
/z4+ 4 M 1 (E)−(3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[
2−(4°−フェノキシ−3゛−ヒドロキシブチル)−
一3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2゜0
]オクタ−7−イリデン]酪酸、EIMSm/z4+ 4 M 1 (Z)−(3°R,IR,2R,3r(,6R)−4−
[2−(4°−フェノキシ−3゛−ヒドロキシブチル)
=3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4、2。
/z4+ 4 M 1 (E)−(3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[
2−(4°−フェノキシ−3゛−ヒドロキシブチル)−
一3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2゜0
]オクタ−7−イリデン]酪酸、EIMSm/z4+ 4 M 1 (Z)−(3°R,IR,2R,3r(,6R)−4−
[2−(4°−フェノキシ−3゛−ヒドロキシブチル)
=3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4、2。
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、E I MS m/
z4+ 4 M 0 C8同様に、3−カルボキシプロピルトリホスホニウム
プロミドを4−カルボキシブチルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドと置き換えると、下記の化合物が製造され
た。
z4+ 4 M 0 C8同様に、3−カルボキシプロピルトリホスホニウム
プロミドを4−カルボキシブチルトリフェニルホスホニ
ウムプロミドと置き換えると、下記の化合物が製造され
た。
(Z)−(3’S、I S、2R,3S、6S)−5−
[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]吉セ 車数、CIMS ta/z 40 B(M+NH4)
、(Z)−(3°S、 I R,2S、3 R,6R)
−5−[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシ
ルプロパー1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉
草酸、CI MS m/z 408 (M+ NH4
)、(Z)−(3°S、ls、2rt、3s、6S)−
5−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1″−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]吉草酸、IHNMR(CDCら)δ=
5.18(td、l、J=1.5,7.0)、δ=4.
17(dd、1.J=1.65,5.85)、δ=3゜
88(ddd、1.J=7.0,7.0.7.0)、δ
=3゜25(s、3)、δ=0.95−2.6(m、2
1)、δ;1.1.4(d、3.J=6.7)、 (Z)−(3°S、is、2S、3S、6S)−5−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1°E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキ
シビシクロ[4,2,03オクタ−7−イリデン]吉草
酸、CIMS m/z374 (M−HtO)、(Z)
−(3°R,ls、2s、3s、6S)−5−[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
°E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、C
I MS m/z374 (M HzO)、D、同様
に、式(1)、(2)および(3)[ただし、YはHl
またはエキソもしくはエンド−(低級アルキル)である
]で示される下記の化合物の(E)および(Z)異性体
が製造される。
[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロ
パ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]吉セ 車数、CIMS ta/z 40 B(M+NH4)
、(Z)−(3°S、 I R,2S、3 R,6R)
−5−[2−(3°−ヒドロキシ−3°−シクロへキシ
ルプロパー1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉
草酸、CI MS m/z 408 (M+ NH4
)、(Z)−(3°S、ls、2rt、3s、6S)−
5−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシル
プロパ−1″−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]吉草酸、IHNMR(CDCら)δ=
5.18(td、l、J=1.5,7.0)、δ=4.
17(dd、1.J=1.65,5.85)、δ=3゜
88(ddd、1.J=7.0,7.0.7.0)、δ
=3゜25(s、3)、δ=0.95−2.6(m、2
1)、δ;1.1.4(d、3.J=6.7)、 (Z)−(3°S、is、2S、3S、6S)−5−[
2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1°E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキ
シビシクロ[4,2,03オクタ−7−イリデン]吉草
酸、CIMS m/z374 (M−HtO)、(Z)
−(3°R,ls、2s、3s、6S)−5−[2−(
3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
°E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、C
I MS m/z374 (M HzO)、D、同様
に、式(1)、(2)および(3)[ただし、YはHl
またはエキソもしくはエンド−(低級アルキル)である
]で示される下記の化合物の(E)および(Z)異性体
が製造される。
(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1″−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
コブタン酸、 (E)−(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[
2−(3″−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデンコブタン酸、 (3’ S、 I R,2S、3 R,6R)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−I。
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1″−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
コブタン酸、 (E)−(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[
2−(3″−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデンコブタン酸、 (3’ S、 I R,2S、3 R,6R)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−I。
−イニル)−3,6−シヒドロキシビシクロ[4,2.
0]オクタ−7−イリデンコブタン酸、(3′S,1S
,2S、3S、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ
ー3°−シクロヘキシルフロパー(1°E)−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0
]オクタ−7−イリデンコブタン酸、 (3′S,1S,21N、38.6S)−5−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、
I R,2S、3 R,6R)−5−[2−(3゜−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2
,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、11
N、2S、3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
0]オクタ−7−イリデンコブタン酸、(3′S,1S
,2S、3S、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ
ー3°−シクロヘキシルフロパー(1°E)−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0
]オクタ−7−イリデンコブタン酸、 (3′S,1S,21N、38.6S)−5−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、
I R,2S、3 R,6R)−5−[2−(3゜−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2
,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、11
N、2S、3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3′S,
1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロ
キシー3′−シクロヘキシルプロパ−1゜−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,01
オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°R,IR,2S、
3rl、6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ−4°
−フェノキシブタ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−ミドキシビシクロ[4゜2.0コ才クタ−7−イリ
デン]酪酸、(3’R,Is、2R,3S、6S)−4
−[2−(3゜−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−
ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ
[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S
、In、2S、3R,6R)−4−[2−(3’−ヒド
ロキシ−4′=(エンド−ビシクロ[3,1゜0]ヘキ
サ−6−イル)ブタ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−4゛−(エンド−ビシクロ[3,1゜
0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1゛−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3°R,I R,2S、3 rt、6 R>−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸
、 (3°R,JS、2)’1.3S、BS)−4’−[2
−(3゜−ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−ビーイ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−5゛、9°−ジメチルデカーl゛、8
゜−ジエン−(1′E)−エニル)−イル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3°S、I S、2rt、3S、6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−5′、9°−ジメチルデカ−!°
、8゜−ジエン−(1′E)−エニル)−イル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,O]オク
タ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、IR,2S、3r?、、6R)−4−[2−
(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシ
クロ[4,2.0]才クタ−7−イリデン〕酪酸、(3
′S,1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1’−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、I
R,2S、3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキ
シ−4゛−シクロペンチルブタ−1’−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸、(3′S,1S,2R,3S
、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロキシー4°−シク
ロペンチルブタ−t’−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸、(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−
[2−(3゜−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
°S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3゜
−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ−!゛−イニ
ル−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、in、2
8,3R,6R)−4−[2−(3’−ヒドロキシデカ
−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン〕酪酸、 (3°S、111.2S、3rt、BIN)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1
″−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エ
キソーメヂルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン〕酪酸、 (3°S、is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−1’−イ
ニル)−3−ヒトaキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3′S,1S,21N、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ノドキシ−8−エチ
ルビシクロ[4,2,01オクタ−7−イリデン〕酪酸
、 (3°S、IR,2S、3rl、6R)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−1′
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチ
ルビシクロ[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸
、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−ローブチ
ルビシクロ[4,2,03オクタ−7−イリデン〕酪酸
、 (3°S、I R,2S、3R,6R)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−ブ
チルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−■。
4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3′S,
1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロ
キシー3′−シクロヘキシルプロパ−1゜−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,01
オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°R,IR,2S、
3rl、6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ−4°
−フェノキシブタ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−ミドキシビシクロ[4゜2.0コ才クタ−7−イリ
デン]酪酸、(3’R,Is、2R,3S、6S)−4
−[2−(3゜−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−
ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ
[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S
、In、2S、3R,6R)−4−[2−(3’−ヒド
ロキシ−4′=(エンド−ビシクロ[3,1゜0]ヘキ
サ−6−イル)ブタ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−4゛−(エンド−ビシクロ[3,1゜
0]ヘキサ−6−イル)ブタ−1゛−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3°R,I R,2S、3 rt、6 R>−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸
、 (3°R,JS、2)’1.3S、BS)−4’−[2
−(3゜−ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−ビーイ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−5゛、9°−ジメチルデカーl゛、8
゜−ジエン−(1′E)−エニル)−イル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3°S、I S、2rt、3S、6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−5′、9°−ジメチルデカ−!°
、8゜−ジエン−(1′E)−エニル)−イル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,O]オク
タ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、IR,2S、3r?、、6R)−4−[2−
(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシ
クロ[4,2.0]才クタ−7−イリデン〕酪酸、(3
′S,1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3°−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1’−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、I
R,2S、3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキ
シ−4゛−シクロペンチルブタ−1’−イニル)−3−
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸、(3′S,1S,2R,3S
、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロキシー4°−シク
ロペンチルブタ−t’−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸、(3°S、IR,2S、3R,6R)−4−
[2−(3゜−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
°S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3゜
−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ−!゛−イニ
ル−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、in、2
8,3R,6R)−4−[2−(3’−ヒドロキシデカ
−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン〕酪酸、 (3°S、111.2S、3rt、BIN)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1
″−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エ
キソーメヂルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン〕酪酸、 (3°S、is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−1’−イ
ニル)−3−ヒトaキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3′S,1S,21N、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ノドキシ−8−エチ
ルビシクロ[4,2,01オクタ−7−イリデン〕酪酸
、 (3°S、IR,2S、3rl、6R)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−1′
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチ
ルビシクロ[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸
、 (3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−ローブチ
ルビシクロ[4,2,03オクタ−7−イリデン〕酪酸
、 (3°S、I R,2S、3R,6R)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−ブ
チルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−■。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−
n−プチルビシクcr[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン]酪酸、 (3°S、IR,2S、3rt、61’t)−4−[2
−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−〇
−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン]酪酸、 (3°S、4.2S、3rt、6R)−5−[2−(3
’−ヒドロキシ−3″−シクロヘキシルプロパ−1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
吉草酸、 (3°S、IR,2S、3r(,6r()−5−[2−
(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エン
ド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]吉草酸、 (3’S、Is、2R,3S、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1“−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、
is、2r(,3S、6S)−5−[2−(3’−ヒド
ロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2
,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、 I
R,2S、3 R,61’t)−5−[2−(3゜−
ヒドロキシデカ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−ミドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデ
ン]吉草酸、 (3’R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニ
ドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、(3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
(1゛E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン1酪酸、
(3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(l′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリ
フルオロエトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(I′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリ
フルオロエトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3°R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n
−ブトキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(I′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
〕酪酸、(3°R,IS、2S、3S、6S)−4−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3”−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3’S、I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−Ct
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンドメチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3°S、I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3,′−シクロヘキシルプロパ−(
1′E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3゛−デカ−(1′E)−エニル)−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2゜0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’S、I
S、2S、3S、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロ
キシ−3°−デカ−(1°E)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−ミドキシビシクロ[4,2゜0]オクタ−7
−イリデン〕酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3°−シクロペンチルプロパー(l′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、(3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルプロバー(
1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ミドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン
〕酪酸、(3°R,IS、2S、3S、6S)−5−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン]吉草酸、 (3’S、I S、2S、3S、6S)−5−[2−(
3’−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルプロパー(l
oE)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、 (3’rt、 l S、2 S、3 S、6 S)−5
−[2−(3゜−ヒドロキシ−3″−シクロペンチルプ
ロp<−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エキソメチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、 (3°s、lS、2s、3s、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシー3°−シクロペンチルプロパー(l′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エキソメチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]吉草酸、 (3°rt、t S、2S、3S、6S)−5−[2−
(3゜−ヒドロキシー3°−シクロペンチルプロパー(
loE)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンドメチルビシクロ[4,2,01オクタ−7−
イリデン]吉草酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−5−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルプロパ−(1′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンドメチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]吉草酸、 (3°r!、 I S、2 S、3 S,6S)−5−
[2−(3゜−ヒドロキシー3′−シクロペンチルプロ
パー(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデン]吉草酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルプロパ−(!′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]吉草酸、 (3’R,I S、2S、3S、6S)−6−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
°E)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸
、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−6−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−
イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3’r
t、IR,2R,3rt、6R)−6−[2−(3’−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
n−プチルビシクcr[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン]酪酸、 (3°S、IR,2S、3rt、61’t)−4−[2
−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−〇
−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン]酪酸、 (3°S、4.2S、3rt、6R)−5−[2−(3
’−ヒドロキシ−3″−シクロヘキシルプロパ−1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
吉草酸、 (3°S、IR,2S、3r(,6r()−5−[2−
(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エン
ド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]吉草酸、 (3’S、Is、2R,3S、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1“−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、
is、2r(,3S、6S)−5−[2−(3’−ヒド
ロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,2
,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3°S、 I
R,2S、3 R,61’t)−5−[2−(3゜−
ヒドロキシデカ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−ミドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデ
ン]吉草酸、 (3’R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニ
ドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、(3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
(1゛E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン1酪酸、
(3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(l′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリ
フルオロエトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(I′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリ
フルオロエトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3°R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n
−ブトキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(I′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
〕酪酸、(3°R,IS、2S、3S、6S)−4−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3”−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキ
シ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3’S、I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−Ct
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンドメチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3°S、I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3,′−シクロヘキシルプロパ−(
1′E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3゛−デカ−(1′E)−エニル)−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2゜0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’S、I
S、2S、3S、6S)−4−[2−(3゜−ヒドロ
キシ−3°−デカ−(1°E)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−ミドキシビシクロ[4,2゜0]オクタ−7
−イリデン〕酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3°−シクロペンチルプロパー(l′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、(3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルプロバー(
1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ミドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン
〕酪酸、(3°R,IS、2S、3S、6S)−5−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリ
デン]吉草酸、 (3’S、I S、2S、3S、6S)−5−[2−(
3’−ヒドロキシ−3°−シクロペンチルプロパー(l
oE)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、 (3’rt、 l S、2 S、3 S、6 S)−5
−[2−(3゜−ヒドロキシ−3″−シクロペンチルプ
ロp<−(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エキソメチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、 (3°s、lS、2s、3s、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシー3°−シクロペンチルプロパー(l′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エキソメチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]吉草酸、 (3°rt、t S、2S、3S、6S)−5−[2−
(3゜−ヒドロキシー3°−シクロペンチルプロパー(
loE)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エンドメチルビシクロ[4,2,01オクタ−7−
イリデン]吉草酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−5−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルプロパ−(1′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンドメチルビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]吉草酸、 (3°r!、 I S、2 S、3 S,6S)−5−
[2−(3゜−ヒドロキシー3′−シクロペンチルプロ
パー(1′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ
−6−n−ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデン]吉草酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルプロパ−(!′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]吉草酸、 (3’R,I S、2S、3S、6S)−6−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
°E)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸
、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−6−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−
イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3’r
t、IR,2R,3rt、6R)−6−[2−(3’−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3°
R,I S、2S、3S、6S)−6−[2−(3’−
ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−!゛−イル−3−
ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、 (3°R,I R,2R,3R,6R)−6−[2−(
3゜−ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−1“−イル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、 (3’R,l S、2 S、3 S、6 S)−5−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1゜−イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3
°R,I R,2R,3R,6R)−5−[2−(3゜
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
,2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3°
R,I S、2S、3S、6S)−6−[2−(3’−
ヒドロキシ−4°−フェノキシブタ−!゛−イル−3−
ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、 (3°R,I R,2R,3R,6R)−6−[2−(
3゜−ヒドロキシ−4′−フェノキシブタ−1“−イル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、 (3’R,l S、2 S、3 S、6 S)−5−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1゜−イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシク
ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3
°R,I R,2R,3R,6R)−5−[2−(3゜
−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3’rL
、 I S、2 S、3 G、6 S)−5−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛
−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸
、 (3°rt、 11’?、2 r(,3R,6R)−5
−[2−(3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]吉草酸、 (3°R,IS、2S、3S、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゜−
イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、 (3°R,l R,2R,3R,6R)−5−[2−(
3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−l。
,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、(3’rL
、 I S、2 S、3 G、6 S)−5−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l゛
−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸
、 (3°rt、 11’?、2 r(,3R,6R)−5
−[2−(3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]吉草酸、 (3°R,IS、2S、3S、6S)−5−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゜−
イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、 (3°R,l R,2R,3R,6R)−5−[2−(
3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチル
ビシクロ[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]吉草酸
、 (3°11.IS、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
ビシクロ[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]吉草酸
、 (3°11.IS、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’R,IR,2R,34.6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−
イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−6−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−
イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3°1
. l R,2R,3R,6R)−6−[2−(3゜−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゜−イル
)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3°S、I
R,2R,3R,6R)−4−[2−(3’−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−(loE)−エニル
)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、IR,2
R,3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−エ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリフルオロエトキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(l′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,O]オクタ−7−イリデン
]酪酸、(3’S、IR,2R,3R,6R)−4−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(!′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エキソメチルビシクロ[4,2,0
]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロ、<−(1
′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3°−デカ−(1′E)−エニル)−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2.0]才クタ−7−イリデン]酪酸、および(3°
S、 I R,2R,34.6r()−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エチルビシクロ[4、2、0]オクタ−7−
イリデン]酪酸 (3°It、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−36′−シクロヘキシルプロパ−(
l′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1°
E)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
n−ブチルビシクロ[4,2,0オクタ−7−イリデン
]酪酸、 (3’S、lR12R,3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3°S、lR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,O]オク
タ−7−イリデン]酪酸、および (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸。
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’R,IR,2R,34.6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛−
イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−6−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−
イル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3°1
. l R,2R,3R,6R)−6−[2−(3゜−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゜−イル
)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]ヘキサン酸、(3°S、I
R,2R,3R,6R)−4−[2−(3’−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−(loE)−エニル
)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、IR,2
R,3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−エ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリフルオロエトキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(l′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,O]オクタ−7−イリデン
]酪酸、(3’S、IR,2R,3R,6R)−4−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(!′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エキソメチルビシクロ[4,2,0
]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロ、<−(1
′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、IR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3°−デカ−(1′E)−エニル)−
エニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4
,2.0]才クタ−7−イリデン]酪酸、および(3°
S、 I R,2R,34.6r()−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エチルビシクロ[4、2、0]オクタ−7−
イリデン]酪酸 (3°It、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−36′−シクロヘキシルプロパ−(
l′E)−エニル)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−
メトキシ−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1°
E)−エニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
n−ブチルビシクロ[4,2,0オクタ−7−イリデン
]酪酸、 (3’S、lR12R,3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3°S、lR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,O]オク
タ−7−イリデン]酪酸、および (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸。
実施例2
A、(Z)−(3’S、Is、2R,3S、6S)−4
−[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデシコブタン
酸才jよび(E)−(3°S、Is、2R,3S、6S
)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−3″−シクロヘキ
シルプロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブ
タン酸並びに式(1)、(2)および(3)(ただし、
R1は一部〇2Hである)で示される関連化合物製造の
別法。
−[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ
ビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデシコブタン
酸才jよび(E)−(3°S、Is、2R,3S、6S
)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−3″−シクロヘキ
シルプロパ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブ
タン酸並びに式(1)、(2)および(3)(ただし、
R1は一部〇2Hである)で示される関連化合物製造の
別法。
(a)製造例21に示した方法で製造された(Z)−(
3’S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−ビ−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニルビシクロ[4,2,0]オクタン100 ytg、
酢酸5μQおよびオルト酢酸トリエチル0 、6 zQ
からなる溶液を20時間120℃で加熱する。次いで過
剰の反応物を減圧除去し、10%酢酸エチル(ヘキサン
中)を溶離剤として残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけると、(3’S、Is、2R,3S、6S)
−4−[2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシクロ
[4,2.0]オクタ−7−イリデンコ酪酸エチルの(
E)および(Z)異性体の混合物が得られる。
3’S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3′−シクロヘ
キシルプロパ−ビ−イニル)−3−t−ブチルジメチル
シリルオキシ−6−メトキシ−7−ヒドロキシ−7−ビ
ニルビシクロ[4,2,0]オクタン100 ytg、
酢酸5μQおよびオルト酢酸トリエチル0 、6 zQ
からなる溶液を20時間120℃で加熱する。次いで過
剰の反応物を減圧除去し、10%酢酸エチル(ヘキサン
中)を溶離剤として残留物をシリカゲルクロマトグラフ
ィーにかけると、(3’S、Is、2R,3S、6S)
−4−[2−(3°−1−ブチルジメチルシリルオキシ
−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−3−t
−ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシクロ
[4,2.0]オクタ−7−イリデンコ酪酸エチルの(
E)および(Z)異性体の混合物が得られる。
(bXE)および(Z)異性体混合物をIN硫酸−アセ
トニトリル(1:l)混合物1x(lに溶かし、室温で
48時間撹拌する。次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下除去する。残留物を0゜5モルの水酸化リチ
ウム(メタノール中)2村で処理し、室温で16時間撹
拌する。次いで反応混合物を0.5モルの重硫酸カリウ
ムにより酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
除去する。
トニトリル(1:l)混合物1x(lに溶かし、室温で
48時間撹拌する。次いで反応混合物を水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出し、抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶
媒を減圧下除去する。残留物を0゜5モルの水酸化リチ
ウム(メタノール中)2村で処理し、室温で16時間撹
拌する。次いで反応混合物を0.5モルの重硫酸カリウ
ムにより酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機層を食
塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下
除去する。
酢酸−メタノール−ジクロロメタン(0,2:5.3:
94.5)からなる混合物を溶離剤として残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけると、(Z)−(3’
S 、 I S、2 R,3S,6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビ
−イニル)−3−ヒドロキン−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデンコブタン酸および(
E)−(3°S、Is、:2rZ、3S、6S)−4−
[2−(3°−ヒドロキシ−3°−ツク〔1ヘギンルブ
ロバーl゛−イニル)−3−ヒト[ツキシー6−メトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブタ
ン酸が得られる。
94.5)からなる混合物を溶離剤として残留物をシリ
カゲルクロマトグラフィーにかけると、(Z)−(3’
S 、 I S、2 R,3S,6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビ
−イニル)−3−ヒドロキン−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデンコブタン酸および(
E)−(3°S、Is、:2rZ、3S、6S)−4−
[2−(3°−ヒドロキシ−3°−ツク〔1ヘギンルブ
ロバーl゛−イニル)−3−ヒト[ツキシー6−メトキ
シビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブタ
ン酸が得られる。
B、同様に、製造例20の記載に従い得られた式(XX
XV)または(XXX V[)で示される適当な化合物
から出発すると、例えば下記の式(1)、(2)および
(3)[ただし、YはH,またはエキソもしくはエンド
−(低級アルキル)である]で示される化合物が(E)
または(Z)異性体として得られる。
XV)または(XXX V[)で示される適当な化合物
から出発すると、例えば下記の式(1)、(2)および
(3)[ただし、YはH,またはエキソもしくはエンド
−(低級アルキル)である]で示される化合物が(E)
または(Z)異性体として得られる。
(3’S、IR,2S、3R,6R)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’S、
I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3’−ヒド
ロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−
3−ヒドロキシ−6−エトキンビシクロ[4,2,0]
オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’l、 l R,2
S、3 R,6R)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−
4゛−フェノキシブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4゜2.0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、(3°R,ls、2R,3s、6S)−
4−[2−(3゜−ヒドロキシー4′−フェノキシブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
°S、 I R,2S、3 R,6R)−4−[2−(
3″−ヒドロキシ−5°、9°−ジメチルデカ−1,8
゜−ジエン−(1′E)−エニル)−イル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−5°、9°−ジメチルデカ−1′、
8゜−ジエンー(1′E)−エニル)−イル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,O]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3°S、 I R,2S、3 R,6R)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1−イニル)−3−ヒドロキシ−〇−n−ブトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
’S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3”−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’S、IR
,2S、3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ
−4°−シクロペンチルブタ−ビーイニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、(3°S、Is、2R,3S、6
S)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−4′−シクロペ
ンチルブタ−1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、(3°S、 I R,2S、3 R,6R)−4−
[2−(3゜−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
’S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3゜
−ヒドロキシ−4゛−シクロへキシルブタ−1’−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2
.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、 I
R,2S、3 R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロ
キシデカ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°S、lr(,2S、3R,6rt)−4−[2−
(3’−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1’
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8=エキ
ソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸、 (3°S、lS、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−t’−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3’S、Is、2r(,3S、6S)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、IR,2S、3R,6rZ)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、ls、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−ブチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸
、 (3’S、Ir(,2S、3R,6R)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−
ブチルビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデンコ
酪酸、 (3’S、I S、2R,3S、6 S)−/I −[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−
8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’S、
I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3’−ヒド
ロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−ビーイニル)−
3−ヒドロキシ−6−エトキンビシクロ[4,2,0]
オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’l、 l R,2
S、3 R,6R)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−
4゛−フェノキシブタ−ビーイニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4゜2.0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、(3°R,ls、2R,3s、6S)−
4−[2−(3゜−ヒドロキシー4′−フェノキシブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4゜2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
°S、 I R,2S、3 R,6R)−4−[2−(
3″−ヒドロキシ−5°、9°−ジメチルデカ−1,8
゜−ジエン−(1′E)−エニル)−イル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、 (3°S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−5°、9°−ジメチルデカ−1′、
8゜−ジエンー(1′E)−エニル)−イル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,O]オクタ
−7−イリデン]酪酸、 (3°S、 I R,2S、3 R,6R)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
1−イニル)−3−ヒドロキシ−〇−n−ブトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
’S、Is、2R,3S、6S)−4−[2−(3”−
ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3’S、IR
,2S、3R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロキシ
−4°−シクロペンチルブタ−ビーイニル)−3−ヒド
ロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2.0]オクタ−
7−イリデン]酪酸、(3°S、Is、2R,3S、6
S)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−4′−シクロペ
ンチルブタ−1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、(3°S、 I R,2S、3 R,6R)−4−
[2−(3゜−ヒドロキシ−4°−シクロへキシルブタ
−1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3
’S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3゜
−ヒドロキシ−4゛−シクロへキシルブタ−1’−イニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2
.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(3°S、 I
R,2S、3 R,6R)−4−[2−(3゜−ヒドロ
キシデカ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミド
キシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシデカ−1°−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°S、lr(,2S、3R,6rt)−4−[2−
(3’−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−1’
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8=エキ
ソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸、 (3°S、lS、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−t’−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3’S、Is、2r(,3S、6S)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、IR,2S、3R,6rZ)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、ls、2R,3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−ブチ
ルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸
、 (3’S、Ir(,2S、3R,6R)−4−[2−(
3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1゛
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−n−
ブチルビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデンコ
酪酸、 (3’S、I S、2R,3S、6 S)−/I −[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−ビーイニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−
8−n−ブチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3’S、IR,2S、3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l。
−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−ブトキシ−8−
n−ブチルビシクロ[4、2、0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸 (3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°rt、 I S、2 S、3 S、6 S)−4
−[2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロへキシルブ
(Jパー(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1°
E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エンドメチルビシクロ[4,2,0]才ククー7−イリ
デン]酪酸、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−t’−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ノドキシ−8−エキソ−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、 (3°R,is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロパー(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニド
ギシビシクロ[4,2,O]オクタ−7−イリデン]酪
酸、(3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(
!゛E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(
3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
(l′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−ドリフルオロエトキシビシクロ[4,2,0]オクク
ー7−イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリ
フルオロエトキンビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3’R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロギシ−3°−シクロへキシルブ【Jバー(
1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−G−
n−ブトキシビシクロ[4,,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]酪酸、 (3°R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4、2、0]才ク
タ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,
O]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3“S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2.0]才ク
タ=7−イリデン]酪酸、 (3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エチルビシクロ[4,2,0−]オクタ−7
−イリデン]酪酸 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−/I−[2−(
3゜−ヒドロキシー3°−シク〔lヘキシルプロパー(
1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ミドギシー8−n−ブチルビシクロ[4,2,03オク
タ−7=イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1°
E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
ローブチルビシクロ[4、2、O]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸 (3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(l′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−ローブチルビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(【′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4、2、O]オク
タ−7−イリデン]酪酸 (3’R,Is、2S、3S、0S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3°−デカ−(I°1シ)−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−ミドキシピンクロ[4,2゜0
]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、lR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3°−デカ−(1°E)−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ミドキシピンクロ[4、2。
n−ブチルビシクロ[4、2、0]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸 (3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°rt、 I S、2 S、3 S、6 S)−4
−[2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロへキシルブ
(Jパー(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロ
キシ−6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4
,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1°
E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
エンドメチルビシクロ[4,2,0]才ククー7−イリ
デン]酪酸、 (3°S、IR,2S、3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−4°−シクロペンチルブタ−t’−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エキソ−
メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3′S,1S,2R,3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−4゛−シクロペンチルブタ−ビーイニ
ル)−3−ヒドロキシ−6−ノドキシ−8−エキソ−メ
チルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪
酸、 (3°R,is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプロパー(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニド
ギシビシクロ[4,2,O]オクタ−7−イリデン]酪
酸、(3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−
(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(
!゛E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ニドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、(
3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[2
−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−
(l′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6
−ドリフルオロエトキシビシクロ[4,2,0]オクク
ー7−イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ドリ
フルオロエトキンビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3’R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロギシ−3°−シクロへキシルブ【Jバー(
1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−G−
n−ブトキシビシクロ[4,,2,0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン
]酪酸、 (3°R,I S、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1
′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4、2、0]才ク
タ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−(1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2,
O]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3“S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エンド−メチルビシクロ[4,2.0]才ク
タ=7−イリデン]酪酸、 (3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エチルビシクロ[4,2,0−]オクタ−7
−イリデン]酪酸 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メト
キシ−8−エチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (3′S,1S,2S、3S、6S)−/I−[2−(
3゜−ヒドロキシー3°−シク〔lヘキシルプロパー(
1′E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ミドギシー8−n−ブチルビシクロ[4,2,03オク
タ−7=イリデン]酪酸、 (3°S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(1°
E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−
ローブチルビシクロ[4、2、O]オクタ−7−イリデ
ン]酪酸 (3’S、Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−(l′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−ローブチルビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸、 (3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3′−シクロヘキシルプロパ−(【′
E)−エニル)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−n−
ブトキシ−8−n−ブチルビシクロ[4、2、O]オク
タ−7−イリデン]酪酸 (3’R,Is、2S、3S、0S)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシー3°−デカ−(I°1シ)−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−ミドキシピンクロ[4,2゜0
]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’S、lR,2R,3R,6R)−4−[2−(3
゜−ヒドロキシ−3°−デカ−(1°E)−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ミドキシピンクロ[4、2。
0コオクク−7−イリデン]酪酸、
(3°R,Is、2S、3S、6S)−4−[2−(3
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−I。
’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−I。
−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチル
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−6−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−ビーイル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メ
チルビンクロ[4,,2.0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3’R,I S、2 S、3 S、6 S’)−4−
[2−(3’−ヒドロキシ−4゛−フェノキジブタート
−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチル
ビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、
および (3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−4゛−フェノキシブタ−ビー
イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸。
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−6−[
2−(3゜−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−ビーイル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メ
チルビンクロ[4,,2.0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (3’R,I S、2 S、3 S、6 S’)−4−
[2−(3’−ヒドロキシ−4゛−フェノキジブタート
−イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチル
ビシクロ[4,2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、
および (3’R,I S、2 S、3 S、6 S)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−4゛−フェノキシブタ−ビー
イル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−メチルビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸。
実施例3
酸からの塩誘導体の製造。
この実施例は、この発明の医薬的に許容し得る塩の製造
方法を説明するものである。例えば式(1)、(2)ま
たは(3)(ただし、R8はC021(である)で示さ
れる化合物、例えば(Z)−(3°S、Is、2R。
方法を説明するものである。例えば式(1)、(2)ま
たは(3)(ただし、R8はC021(である)で示さ
れる化合物、例えば(Z)−(3°S、Is、2R。
3S、6S)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−I”−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メチルビンクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデンコブタン酸のナトリウム塩を製造するためには、
酸をメタノールに溶解し、1モル当mの水酸化ナトリウ
ム水溶液を加える。溶媒を減圧上除去し、残留物を適当
な溶媒、例えば酢酸エチル−メタノールから再結晶化す
ると所望のナトリウム塩が得られる。
シクロヘキシルプロパ−I”−イニル)−3−ヒドロキ
シ−6−メチルビンクロ[4,2,0]オクタ−7−イ
リデンコブタン酸のナトリウム塩を製造するためには、
酸をメタノールに溶解し、1モル当mの水酸化ナトリウ
ム水溶液を加える。溶媒を減圧上除去し、残留物を適当
な溶媒、例えば酢酸エチル−メタノールから再結晶化す
ると所望のナトリウム塩が得られる。
実施例1の記載に従い製造された式(1)、(2)また
は(3)(ただし、R,はCO,11である)で示され
る他の化合物のナトリウム塩しまた上記方法を用いて同
様に製造される。水酸化ナトリウムを所望の塩基と置き
換えると、他の塩も同様に製造される。
は(3)(ただし、R,はCO,11である)で示され
る他の化合物のナトリウム塩しまた上記方法を用いて同
様に製造される。水酸化ナトリウムを所望の塩基と置き
換えると、他の塩も同様に製造される。
実施例4
塩からの酸誘導体の製造。
実施例3の記載に従い製造された(Z)−(3°S。
IS、2R,3S、6S)−4−[2−(3’−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2.0]
オクタ−7−イリデンコブタン酸のナトリウム塩を酢酸
エチルに懸濁し、塩が完全に溶解するまで2モル当量の
希硫酸水溶液と撹拌する。有機層を分離し、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると(Z)−(3’S
、I S、21L3S、6S)−4−[2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル
)−3−ヒドロキン−〇−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデンコブタン酸が得られる。
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2.0]
オクタ−7−イリデンコブタン酸のナトリウム塩を酢酸
エチルに懸濁し、塩が完全に溶解するまで2モル当量の
希硫酸水溶液と撹拌する。有機層を分離し、水洗し、硫
酸マグネシウムで乾燥し、濃縮すると(Z)−(3’S
、I S、21L3S、6S)−4−[2−(3°−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル
)−3−ヒドロキン−〇−メトキシビシクロ[4,2,
0]オクタ−7−イリデンコブタン酸が得られる。
同様に、式(1)、(2)または(3)(ただし、IN
、はCOf Hである)で示される化合物の他の塩も対
応する遊離酸に変換される。
、はCOf Hである)で示される化合物の他の塩も対
応する遊離酸に変換される。
実施例5
A、(Z)−(3′S,1S,2R,3S、6S)−4
−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸メ
チルの製造。
−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸メ
チルの製造。
実施例1または実施例2の記載に従い製造された(Z)
−(3’ S、 l S、2 R,3S、6 S)−4
−[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシ
ビシクロ[4、2、0コオクタ−7−イリデン]酪酸の
溶液をエーテルに溶かし、モル過剰のジアゾメタンを含
むエーテル溶液で処理する。黄色の混合物を室温に2時
間保ち、次いで残りの色が抜けるまで酢酸を滴下する。
−(3’ S、 l S、2 R,3S、6 S)−4
−[2−(3’−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシ
ビシクロ[4、2、0コオクタ−7−イリデン]酪酸の
溶液をエーテルに溶かし、モル過剰のジアゾメタンを含
むエーテル溶液で処理する。黄色の混合物を室温に2時
間保ち、次いで残りの色が抜けるまで酢酸を滴下する。
減圧下溶媒を濃縮除去し、こうして得られた実質的に純
粋な残留物をメチレンクロリド中4%メタノールで溶離
してシリカゲルクロマトグラフィーにより最後の精製を
行うと標記化合物が得られる。
粋な残留物をメチレンクロリド中4%メタノールで溶離
してシリカゲルクロマトグラフィーにより最後の精製を
行うと標記化合物が得られる。
B、同様に、前記実施例で用いられたジアゾメタンの代
わりに高級ジアゾアルカン類を用い゛ると、出発酸の対
応する高級アルキルエステルが製造さ−れる。必要なジ
アゾアルカンは公知である。それらは慣用方法、例えば
「オーガニック・リアクションズJ(Org、 Rea
ctions) 8巻、389−94頁(1954年)
に記載された方法により製造され得る。
わりに高級ジアゾアルカン類を用い゛ると、出発酸の対
応する高級アルキルエステルが製造さ−れる。必要なジ
アゾアルカンは公知である。それらは慣用方法、例えば
「オーガニック・リアクションズJ(Org、 Rea
ctions) 8巻、389−94頁(1954年)
に記載された方法により製造され得る。
さらに、この実施例の手順およびジアゾアルカン試薬を
用い、上記で使用された出発物質の代わりに実施例1に
従い製造された式(1)、(2)または(3)で示され
る他の酸生成物を用いると、式(1)、(2)すナーは
(3’J’?−量水れる各々の酸生成物の対応するアル
キルエステルが製造される。
用い、上記で使用された出発物質の代わりに実施例1に
従い製造された式(1)、(2)または(3)で示され
る他の酸生成物を用いると、式(1)、(2)すナーは
(3’J’?−量水れる各々の酸生成物の対応するアル
キルエステルが製造される。
実施例6
対応するエステルの加水分解による遊離カルボン酸の製
造。
造。
この実施例では、対応するエステルの加水分解による式
(1)、(2)または(3)で示される本発明のカルボ
ン酸の製法について記載する。加水分解は、慣用のよく
知られた反応条件下に広範な種類の何機および/または
無機塩基を用いて行なわれ得る。
(1)、(2)または(3)で示される本発明のカルボ
ン酸の製法について記載する。加水分解は、慣用のよく
知られた反応条件下に広範な種類の何機および/または
無機塩基を用いて行なわれ得る。
下記の手順は単に実例による説明を目的とするものであ
って、限定を意図したものではない。
って、限定を意図したものではない。
実施例5に従い製造された(Z)−(3’S、I S。
2 R,3S、6 S)−4−[2−(3°−ヒドロキ
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3
=ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸のメチルエステル(0゜05
9)および3IIIQのメタノールからなる溶液をアル
ゴンによりパージし、Na0I−1水溶液0 、531
12を加えながらアルゴン雰囲気下で撹拌する。周囲温
度で4時間撹拌を続け、減圧下溶媒の大部分をρ縮する
。濃縮物を101のI−1t Oで希釈して、5゜5な
いし6.5にp)(を調節し、メチレンクロリドで3回
抽出する。抽出物を合わU゛、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、遊離
カルボン酸、すなわち、(Z)−(3’S、I S、2
rt、3S、6S)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−
3°−シクロヘキシルプロバー1°−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸が生成する。同様に、本発明の新
規酸から製造された他のエステルを加水分解すると、対
応する遊離酸が得られる。
シ−3′−シクロヘキシルプロパ−l°−イニル)−3
=ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸のメチルエステル(0゜05
9)および3IIIQのメタノールからなる溶液をアル
ゴンによりパージし、Na0I−1水溶液0 、531
12を加えながらアルゴン雰囲気下で撹拌する。周囲温
度で4時間撹拌を続け、減圧下溶媒の大部分をρ縮する
。濃縮物を101のI−1t Oで希釈して、5゜5な
いし6.5にp)(を調節し、メチレンクロリドで3回
抽出する。抽出物を合わU゛、飽和食塩水で洗浄し、硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮することにより、遊離
カルボン酸、すなわち、(Z)−(3’S、I S、2
rt、3S、6S)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−
3°−シクロヘキシルプロバー1°−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]酪酸が生成する。同様に、本発明の新
規酸から製造された他のエステルを加水分解すると、対
応する遊離酸が得られる。
実施例7
R3がCH,OHである化合物、
A、(Z)−(3’S、Is、2R,3S、6S)−4
−[2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−1−
ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸メチルおよび
式(XXIX)で示される関連化合物の製造。
−[2−(3°−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−1−
ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸メチルおよび
式(XXIX)で示される関連化合物の製造。
(Z)−(3°S、Is、2R,3S、6S)−4−[
2−(3’−ヒドロキシ−3°−シクロヘキシルプロバ
ー1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸メチル
0.529、t−ブチルジメチルシリルクロリド0.5
5g、4−ジメヂルアミノピリジン0゜18?、トリエ
チルアミン2x(lおよびジクロロメタン10酎からな
る混合物を24時間23℃で撹拌する。20zQのジク
ロロメタンで希釈後、混合物をl0xQの水、3×20
JIQ分量のlN−11C(!およびl0x12の飽和
重炭酸ナトリウムで洗浄する。
2−(3’−ヒドロキシ−3°−シクロヘキシルプロバ
ー1°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸メチル
0.529、t−ブチルジメチルシリルクロリド0.5
5g、4−ジメヂルアミノピリジン0゜18?、トリエ
チルアミン2x(lおよびジクロロメタン10酎からな
る混合物を24時間23℃で撹拌する。20zQのジク
ロロメタンで希釈後、混合物をl0xQの水、3×20
JIQ分量のlN−11C(!およびl0x12の飽和
重炭酸ナトリウムで洗浄する。
硫酸ナトリウムで乾燥後溶媒を除去すると、標記化合物
が得られる。
が得られる。
B、同様に、前記7A節の手順に従い、式(XX■)で
示される他のエステルを用いると、式(xxlX)で示
される対応する保護化合物が製造される。
示される他のエステルを用いると、式(xxlX)で示
される対応する保護化合物が製造される。
C,(Z)−(3°S、Is、2R,3S、6S)−4
−[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l“−イニル)−3−1−
ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデン]=1−ブタンー1
−オールおよび式(XXX)で示される関連化合物の製
造。
−[2−(3’−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−l“−イニル)−3−1−
ブチルジメチルシリルオキシ−6−メトキシビシクロ[
4,2,0]オクタ−7−イリデン]=1−ブタンー1
−オールおよび式(XXX)で示される関連化合物の製
造。
水素化アルミニウムリチウム0.Igおよびジエチルエ
ーテル15g(からなる撹拌混合物に、(Z)−(3’
S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3゜−
L−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロヘキシ
ルプロバー1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸メチル0.789および5肩Q
のジエチルエーテルからなる溶液を滴下する。この混合
物を還流温度で2時間加熱する。冷却後0 、1 zQ
の水、0 、 I *(lの15%水酸化ナトリウムお
よび0 、3 m(lの水を順次滴下することにより反
応の後処理をする。生成した沈澱を濾過により除去する
。濾液を濃縮して標記化合物を得る。
ーテル15g(からなる撹拌混合物に、(Z)−(3’
S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3゜−
L−ブチルジメチルシリルオキシ−3°−シクロヘキシ
ルプロバー1°−イニル)−3−t−ブチルジメチルシ
リルオキシ−6−メトキシビシクロ[4,2,0]オク
タ−7−イリデン]酪酸メチル0.789および5肩Q
のジエチルエーテルからなる溶液を滴下する。この混合
物を還流温度で2時間加熱する。冷却後0 、1 zQ
の水、0 、 I *(lの15%水酸化ナトリウムお
よび0 、3 m(lの水を順次滴下することにより反
応の後処理をする。生成した沈澱を濾過により除去する
。濾液を濃縮して標記化合物を得る。
同様に、上記A節に記載された方法に従い製造された式
(XXIX)で示される他の適当な化合物から出発して
、式(XXX)で示される他の化合物が製造される。
(XXIX)で示される他の適当な化合物から出発して
、式(XXX)で示される他の化合物が製造される。
D、(Z)−(3’S、I S、2T1.3 S、6S
)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−3°−ンクロヘギ
シルプロパー1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコ
ブタン−1−オールおよび式(1)、(2)および(3
)[ただし、R1はCH、OHである]で示される関連
化合物の製造。
)−4−[2−(3°−ヒドロキシ−3°−ンクロヘギ
シルプロパー1゛−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコ
ブタン−1−オールおよび式(1)、(2)および(3
)[ただし、R1はCH、OHである]で示される関連
化合物の製造。
0.159の(Z)−(3’S、Is、2R,3S、6
S)−4−[2−(3°−L−プチルジメチルシリルオ
キシー3°−シクロヘキシルプロバー1°−イニル)−
3−t−プチルジメチルシリル才キン−6−メトキシビ
シク口[4,2,0]オクタ−7−イリデン]−1−ブ
タノールおよび311ρのテトラヒドロフランからなる
溶液に、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドの1モル溶液5dを加える。23℃で12
時間後、溶液を201の水で希釈し、生成物をジエチル
エーテルで抽出する。溶媒を濃縮し、酢酸エチル−ヘキ
サン(] :])を用いてシリカゲルフラッジ;ツクC
17トグラフイーにより生成物を精製することにより標
記化合物が得られる。
S)−4−[2−(3°−L−プチルジメチルシリルオ
キシー3°−シクロヘキシルプロバー1°−イニル)−
3−t−プチルジメチルシリル才キン−6−メトキシビ
シク口[4,2,0]オクタ−7−イリデン]−1−ブ
タノールおよび311ρのテトラヒドロフランからなる
溶液に、テトラヒドロフラン中テトラブチルアンモニウ
ムフルオリドの1モル溶液5dを加える。23℃で12
時間後、溶液を201の水で希釈し、生成物をジエチル
エーテルで抽出する。溶媒を濃縮し、酢酸エチル−ヘキ
サン(] :])を用いてシリカゲルフラッジ;ツクC
17トグラフイーにより生成物を精製することにより標
記化合物が得られる。
同様に、上記実施例7Cに記載された方法に従い製造さ
れた式(XXX)で示される他の化合物から出発して、
式(1)、(2)または(3)で示される他の化合物が
製造される。
れた式(XXX)で示される他の化合物から出発して、
式(1)、(2)または(3)で示される他の化合物が
製造される。
実施例8
(Z)−(3°S、ls、2R,3S、6S)−4−[
2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブタン−1
−アールおよび式(1)、(2)または(3)(ただし
、R1はCHOである)で示される関連化合物の製造。
2−(3゛−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシ
クロ[4,2,0]オクタ−7−イリデンコブタン−1
−アールおよび式(1)、(2)または(3)(ただし
、R1はCHOである)で示される関連化合物の製造。
A、0.25yのピリジニウムクロロクロメートお上び
7xQのジクロロメタンからなる撹拌混合物に、実施例
7に従い製造された(Z)−(3’ S 、 IS、2
R,3S、6S)−4−[2−(3°−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−3°−シクロへキシルプロパー1′
−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリルオキシー6
−メトキシビシク口[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]−1−ブタノール0.2gおよびジクロロメタン3
x(lからなる溶液を加える。
7xQのジクロロメタンからなる撹拌混合物に、実施例
7に従い製造された(Z)−(3’ S 、 IS、2
R,3S、6S)−4−[2−(3°−t−ブチルジメ
チルシリルオキシ−3°−シクロへキシルプロパー1′
−イニル)−3−L−ブチルジメチルシリルオキシー6
−メトキシビシク口[4,2,0]オクタ−7−イリデ
ン]−1−ブタノール0.2gおよびジクロロメタン3
x(lからなる溶液を加える。
23℃で4時間後溶液を沈澱から傾けて取り出し、ジク
ロロメタンを用いて109のフロリジル(Floris
il)により濾過する。濾液を濃縮し、残留物を3xQ
のテトラヒドロフランに溶かず。この溶液にテトラヒド
ロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドの1モ
ル溶液21112を加える。23℃で16時間後この溶
液を20z(lの水で希釈し、生成物をジエチルエーテ
ルで抽出する。溶媒を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン(
30ニア0)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーを行うと標記化合物が得られる。
ロロメタンを用いて109のフロリジル(Floris
il)により濾過する。濾液を濃縮し、残留物を3xQ
のテトラヒドロフランに溶かず。この溶液にテトラヒド
ロフラン中テトラブチルアンモニウムフルオリドの1モ
ル溶液21112を加える。23℃で16時間後この溶
液を20z(lの水で希釈し、生成物をジエチルエーテ
ルで抽出する。溶媒を濃縮し、酢酸エチル−ヘキサン(
30ニア0)を用いてシリカゲルフラッシュクロマトグ
ラフィーを行うと標記化合物が得られる。
B、同様に、式(XXX)で示される他の化合物から出
発し、上記実施例7Aの手順に従い、式(1)、(2)
または(3)(ただし、R,l;tcHoである)で示
される他の化合物が製造される。
発し、上記実施例7Aの手順に従い、式(1)、(2)
または(3)(ただし、R,l;tcHoである)で示
される他の化合物が製造される。
実施例9
p−ベンズアミドフェニル・(Z)−(3°S、IS。
2R,3S、6S)−4−[2−(3’−ヒドロキシ−
3″−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]ブチレート、並びに式(1)、(2)
および(3)(ただし、R7はCO21’lである)で
示される関連化合物の製造。
3″−シクロヘキシルプロパ−1°−イニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0]オクタ
−7−イリデン]ブチレート、並びに式(1)、(2)
および(3)(ただし、R7はCO21’lである)で
示される関連化合物の製造。
A、(Z)−(3°S、Is、2R,3S、6S)−4
−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸(
35H1Q、IO1ミリモル)およびアセトン(2,7
172)からなる溶液をトリエチルアミン(28,1μ
ff10.202ミリモル)で処理する。溶液をN!雰
囲気下−5℃に冷却し、イソブチルクロロカーボネート
(27,3μQ、0.202ミリモル)を加える。−5
℃で5分後、p−ベンズアミドフェノール(109,2
o、0.51ミリモル)および乾燥ピリジン(1,1m
12)からなる溶液を加える。室温で3時間後、溶媒を
真空除去する。残留物をジクロロメタンで抽出し、固体
(過剰のp−ベンズアミドフェノール)を濾過により除
去゛4−る。溶媒を濃縮後、30%アセトン(ヘキサン
t1りを用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物
を精製すると標記化合物が得られる。
−[2−(3°−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプ
ロパ−l°−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシ
ビシクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸(
35H1Q、IO1ミリモル)およびアセトン(2,7
172)からなる溶液をトリエチルアミン(28,1μ
ff10.202ミリモル)で処理する。溶液をN!雰
囲気下−5℃に冷却し、イソブチルクロロカーボネート
(27,3μQ、0.202ミリモル)を加える。−5
℃で5分後、p−ベンズアミドフェノール(109,2
o、0.51ミリモル)および乾燥ピリジン(1,1m
12)からなる溶液を加える。室温で3時間後、溶媒を
真空除去する。残留物をジクロロメタンで抽出し、固体
(過剰のp−ベンズアミドフェノール)を濾過により除
去゛4−る。溶媒を濃縮後、30%アセトン(ヘキサン
t1りを用いたカラムクロマトグラフィーにより残留物
を精製すると標記化合物が得られる。
B、同様に、式(1)、(2)または(3)(ただし、
R3はCO,Hである)で示される他の適当な化合物か
ら出発し、p−ベンズアミドフェノールの代わりに(也
の適当な置換フェノールを用いると、R1がC0tRで
ある他の化合物が製造される。
R3はCO,Hである)で示される他の適当な化合物か
ら出発し、p−ベンズアミドフェノールの代わりに(也
の適当な置換フェノールを用いると、R1がC0tRで
ある他の化合物が製造される。
実施例10
血小板アグリゲーション(凝集)の阻害。
薬剤を服用していない健康なボランティアから採取した
ひと静脈血を153112バキユテーナーに集め、11
.4%クエン酸ナトリウム0 、5 mQにより抗凝固
化する。血液を室温で15分間ソーボール(Sorva
ll)G L C−28遠心分離器中150gで遠心分
離し、上清の血小板高濃度血漿(FRF)を吸引により
集める。室温でエッペンドルフ遠心分離器中3分間12
800gでPRPを遠心分離により除去した血液から血
小板低濃度1IIt漿(PPP)を製造する。ペイトン
・アブレボメーター中ボーンの方法[「ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジー」(J。
ひと静脈血を153112バキユテーナーに集め、11
.4%クエン酸ナトリウム0 、5 mQにより抗凝固
化する。血液を室温で15分間ソーボール(Sorva
ll)G L C−28遠心分離器中150gで遠心分
離し、上清の血小板高濃度血漿(FRF)を吸引により
集める。室温でエッペンドルフ遠心分離器中3分間12
800gでPRPを遠心分離により除去した血液から血
小板低濃度1IIt漿(PPP)を製造する。ペイトン
・アブレボメーター中ボーンの方法[「ジャーナル・オ
ブ・フィジオロジー」(J。
Phys iology)、168巻、178(196
3年)]により血小板アグリゲーションを行う。500
rpmにセットした撹拌速度で5分間37℃でアブレ
ボメーターキュベツト中においてインキュベートした1
0μQの様々な濃度の試験化合物または賦形剤を含むP
RP1m12中にADP(2−5ナノモル)を加えるこ
とにより血小板アグリゲーションを誘発する。次いで、
各々の試験化合物において、パーセント阻害対濃度曲線
を半対数紙に描き、50%阻害に対応する濃度をこの化
合物のIC5oとして表す。試験化合物(1−2xy)
全部を10%エタノールおよび59ミリモルNatCO
s中0.01モルストック溶液として調製する。続いて
水で希釈する。次の表は試験結果を要約したものである
。
3年)]により血小板アグリゲーションを行う。500
rpmにセットした撹拌速度で5分間37℃でアブレ
ボメーターキュベツト中においてインキュベートした1
0μQの様々な濃度の試験化合物または賦形剤を含むP
RP1m12中にADP(2−5ナノモル)を加えるこ
とにより血小板アグリゲーションを誘発する。次いで、
各々の試験化合物において、パーセント阻害対濃度曲線
を半対数紙に描き、50%阻害に対応する濃度をこの化
合物のIC5oとして表す。試験化合物(1−2xy)
全部を10%エタノールおよび59ミリモルNatCO
s中0.01モルストック溶液として調製する。続いて
水で希釈する。次の表は試験結果を要約したものである
。
化合物 ICs。(μモル)P
G E l 0.03−0
.08(Z)−(3°SRおよび3’ RS、 IR3
,2SR,3RS、6R3)−4−[2−(3−ヒドロ
キシ−3−シクロペンデルプロパーl−イニル)−3=
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクcノ[4゜2.0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸 0.015(Z)−
(3’ R,IS、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’ −ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロピル)
−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0
]オクタ−7−イリデン]酪酸
o、o o 5(Z)−(3°S、is、2R
,3S、6S)−4−[2−(3’ −ヒドロキシ−3
′−シクロへキシルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸
0.0007(Z)−(3°S、 I
s、2R,3S、6S)−5−[2−(3°−ヒドロキ
シ−3′−シクロへキシルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸
0.0006(Z)−(3’ S、 I
s、2S、3S、6S)−4−[2−(3′−ヒドロキ
シ−3−シクロへキシルプ ロパー1’ (E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ミドキシビシクロ[4,2,Oコオクター7−イリデン
]酪酸 0.002(Z)−(3’
S、 Is、2S、3S、6S)−5−[2−(3’
−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプ ロパー1°(E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミ
ドキシビシクロ[4,2,0]オクタづ−イリデン]吉
草酸 0.002(Z)−(3′S,1S
,2R,3S、6S)−4−[2−(3°−ヒドロキシ
−3′−シクロへキシルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エキソ−メチルビシク ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸0.00
07(Z)−(3’ S、 is、2R,3S、6S)
−5−[2−(3’ −ヒドロキシ−3′−シクロへキ
シルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデン]吉草酸0.0025実施例!! 抗高血圧活性の測定 プロスタグランジン様化合物の抗高血圧作用を自然発症
高血圧ラット(SHR/NCr1BR)において測定す
る。エーテル麻酔下、大腿動脈および静脈カニユーレを
埋め込み、ラットを仰臥姿勢で拘束する。麻酔から醒め
た後、リドカインを投与する。血圧を大腿動脈カニユー
レにより測定し、ベックマンR611ポリグラフ上に記
録する。4匹のラットからなる群を各々の化合物につい
て試験する。試験開始時に賦形剤を投与し、用量を1゜
3.1O130および100μg/kgに高めながら、
その後30分間隔で化合物を静脈投与する。
G E l 0.03−0
.08(Z)−(3°SRおよび3’ RS、 IR3
,2SR,3RS、6R3)−4−[2−(3−ヒドロ
キシ−3−シクロペンデルプロパーl−イニル)−3=
ヒドロキシ−6−ミドキシビシクcノ[4゜2.0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸 0.015(Z)−
(3’ R,IS、2S、3S、6S)−4−[2−(
3’ −ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロピル)
−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,2,0
]オクタ−7−イリデン]酪酸
o、o o 5(Z)−(3°S、is、2R
,3S、6S)−4−[2−(3’ −ヒドロキシ−3
′−シクロへキシルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸
0.0007(Z)−(3°S、 I
s、2R,3S、6S)−5−[2−(3°−ヒドロキ
シ−3′−シクロへキシルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビ
シクロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]吉草酸
0.0006(Z)−(3’ S、 I
s、2S、3S、6S)−4−[2−(3′−ヒドロキ
シ−3−シクロへキシルプ ロパー1’ (E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−
ミドキシビシクロ[4,2,Oコオクター7−イリデン
]酪酸 0.002(Z)−(3’
S、 Is、2S、3S、6S)−5−[2−(3’
−ヒドロキシ−3°−シクロへキシルプ ロパー1°(E)−イニル)−3−ヒドロキシ−6−ミ
ドキシビシクロ[4,2,0]オクタづ−イリデン]吉
草酸 0.002(Z)−(3′S,1S
,2R,3S、6S)−4−[2−(3°−ヒドロキシ
−3′−シクロへキシルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エキソ−メチルビシク ロ[4,2,0]オクタ−7−イリデン]酪酸0.00
07(Z)−(3’ S、 is、2R,3S、6S)
−5−[2−(3’ −ヒドロキシ−3′−シクロへキ
シルプ ロパー1−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−
8−エキソ−メチルビシクロ[4,2,0]オクタ−7
−イリデン]吉草酸0.0025実施例!! 抗高血圧活性の測定 プロスタグランジン様化合物の抗高血圧作用を自然発症
高血圧ラット(SHR/NCr1BR)において測定す
る。エーテル麻酔下、大腿動脈および静脈カニユーレを
埋め込み、ラットを仰臥姿勢で拘束する。麻酔から醒め
た後、リドカインを投与する。血圧を大腿動脈カニユー
レにより測定し、ベックマンR611ポリグラフ上に記
録する。4匹のラットからなる群を各々の化合物につい
て試験する。試験開始時に賦形剤を投与し、用量を1゜
3.1O130および100μg/kgに高めながら、
その後30分間隔で化合物を静脈投与する。
ベースラインの平均動脈血圧は、化合物の最初の投与直
前の血圧である。ED、。を各用量の化合物による平均
血圧のパーセント減少の一次回帰から計算する。活性の
持続性を100μ9/&g(静脈投与)用量による対照
血圧の90%までの回復を基礎として測定する。
前の血圧である。ED、。を各用量の化合物による平均
血圧のパーセント減少の一次回帰から計算する。活性の
持続性を100μ9/&g(静脈投与)用量による対照
血圧の90%までの回復を基礎として測定する。
実施例12
組成物
(製剤)
成分 量 量(ff9)
(100錠剤) (Z)−(3’ S、lS、2R,3S、6S)−4−
[2−(3’−ヒドロキシ− 3−シクロへキシルプロ パー1−イニル)−3−ヒド ロキシ−6−メドキシビシ クロ[4,2.0]オクタ−7−イ リデンコ酪酸ナトリウム 52.6 52.69
噴霧乾燥ラクトース 200 200 gス
テアリン酸マグネシウム 3 3 g(製法) 上記成分を均一に混合し、次いで粉末混合物を各々約5
2.6JI9の活性成分を含有する約25619の錠剤
に圧縮成型する@ 同様に、上記製剤の活性成分の代わりに式(1)、(2
)もしくは(3)で示される他の化合物またはそれらの
医薬的に許容し得る塩またはエステルを用いて適当な組
成物を得ることができる。
(100錠剤) (Z)−(3’ S、lS、2R,3S、6S)−4−
[2−(3’−ヒドロキシ− 3−シクロへキシルプロ パー1−イニル)−3−ヒド ロキシ−6−メドキシビシ クロ[4,2.0]オクタ−7−イ リデンコ酪酸ナトリウム 52.6 52.69
噴霧乾燥ラクトース 200 200 gス
テアリン酸マグネシウム 3 3 g(製法) 上記成分を均一に混合し、次いで粉末混合物を各々約5
2.6JI9の活性成分を含有する約25619の錠剤
に圧縮成型する@ 同様に、上記製剤の活性成分の代わりに式(1)、(2
)もしくは(3)で示される他の化合物またはそれらの
医薬的に許容し得る塩またはエステルを用いて適当な組
成物を得ることができる。
実施例13
毒性
体重的350−550グラムのモルモットに(Z)−(
3’S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3
′−シクロへキシル−3′−ヒドロキシプロパー1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリジンコブトン酸の溶液を1x
g/kgの用量で経口投与した。毒性作用は観察されな
かった。
3’S、I S、2R,3S、6S)−4−[2−(3
′−シクロへキシル−3′−ヒドロキシプロパー1−イ
ニル)−3−ヒドロキシ−6−ミドキシビシクロ[4,
2,0]オクタ−7−イリジンコブトン酸の溶液を1x
g/kgの用量で経口投与した。毒性作用は観察されな
かった。
この発明の他の化合物もまた毒性作用を示さなかった。
特許出願人 シンテックス(ニー・ニス・エイ)インコ
ーホレイテッド
ーホレイテッド
Claims (27)
- (1)式(1)、(2)または(3) ▲数式、化学式、表等があります▼(1)▲数式、化学
式、表等があります▼(2)▲数式、化学式、表等があ
ります▼(3) 〔式中、 Aは、−C≡C−、トランス−HC=CH−、−CH_
2CH_2−または−CH=CHCH_2−であり、 Xは、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは(2,2,2
)−トリフルオロエトキシであり、 Yは、水素、エキソ−(低級アルキル)またはエンド−
(低級アルキル)であり、 nは、2−4の整数であり、 R_1は、−CH_2OH、−CHO、−CO_2Rま
たは−CO_2Hで、R_1(CH_2)_nCH=部
分により形成されたオレフィンは(E)または(Z)で
あり、 R_2は、水素またはメチル、またはAが−CH=CH
CH_2−であるとき所望により−CH=CH_2であ
り、 R_3は、5−10個の炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−(C
H_2)_m−フェニルまたはCH_2O−フェニル(
ただし、各々のフェニルは所望により低級アルキル、低
級アルコキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンによ
り置換されていてもよい) (式中、 aは0、1または2の整数であり、 bは3−7の整数であり、 mは0、1または2の整数である) であり、 Rは、▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Xは、 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼
、 ▲数式、化学式、表等があります▼、または▲数式、化
学式、表等があります▼ (式中、R_4は各々独立して水素または1−6個の炭
素原子を有する低級アルキルである)である)で示され
る〕 で示される化合物並びにその医薬的に許容し得る非毒性
塩類およびエステル類である化合物。 - (2)R_1(CH_2)_nCH=部分により形成さ
れたオレフィンが(Z)である化合物並びにその医薬的
に許容し得る非毒性塩類およびエステル類である、特許
請求の範囲第1項記載の化合物。 - (3)式(1)または(2)により示される化合物並び
にその医薬的に許容し得る非毒性塩類およびエステル類
である、特許請求の範囲第2項記載の化合物。 - (4)Xが低級アルコキシおよびnが2または3である
化合物並びにその医薬的に許容し得る非毒性塩類および
エステル類である、特許請求の範囲第3項記載の化合物
。 - (5)式(1)(ただし、Aは−C≡C−である)で示
される化合物並びにその医薬的に許容し得る非毒性塩類
およびエステル類である、特許請求の範囲第4項記載の
化合物。 - (6)Xがメトキシ、R_2が水素およびR_3が▲数
式、化学式、表等があります▼である化合物並びにその
医薬的に許容し得る非毒性塩類およびエステル類である
、特許請求の範囲第5項記載の化合物。 - (7)aが0およびbが5である化合物並びにその医薬
的に許容し得る非毒性塩類およびエステル類である、特
許請求の範囲第6項記載の化合物。 - (8)R_1が−CO_2HおよびYが水素である化合
物並びにその医薬的に許容し得る非毒性塩類およびエス
テル類である、特許請求の範囲第7項記載の化合物。 - (9)nが2である化合物すなわち(Z)−(3′S,
1S,2R,3S,6S)−4−[2−(3′−ヒドロ
キシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−
3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4.2.0]
オクタ−7−イリデン]酪酸、およびそのラセミ修飾体
すなわち(Z)−(3′SR,1SR,2RS,3SR
,6SR)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シ
クロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ
−6−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−7−イ
リデン]酪酸並びにそれらの医薬的に許容し得る非毒性
塩類およびエステル類である、特許請求の範囲第8項記
載の化合物。 - (10)nが3である化合物、すなわち(Z)−(3′
S,1S,2R,3S,6S)−5−[2−(3′−ヒ
ドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル
)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4.2.
0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、およびそのラセミ
修飾体すなわち(Z)−(3′SR,1SR,2RS,
3SR,6SR)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3
′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)−3−ヒド
ロキシ−6−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−
7−イリデン]吉草酸、並びにそれらの医薬的に許容し
得る非毒性塩類およびエステル類である、特許請求の範
囲第8項記載の化合物。 - (11)R_1が−CO_2HおよびYがエキソ−メチ
ルまたはエンド−メチルである化合物並びにその医薬的
に許容し得る非毒性塩類およびエステル類である、特許
請求の範囲第7項記載の化合物。 - (12)nが3である化合物すなわち(Z)−(3′S
,1S,2R,3S,6S)−5−[2−(3′−ヒド
ロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ−1′−イニル)
−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8−エンド−メチル
ビシクロ[4.2.0]オクタ−7−イリデン]吉草酸
、 (Z)−(3′S,1S,2R,3S,6S)−5−[
2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−7−
イリデン]吉草酸、およびそれらのラセミ修飾体、すな
わち (Z)−(3′SR,1SR,2RS,3SR,6SR
)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4.2.0]オ
クタ−7−イリデン]吉草酸、 (Z)−(3′SR,1SR,2RS,3SR,6SR
)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4.2.0]オ
クタ−7−イリデン]吉草酸並びにそれらの医薬的に許
容し得る非毒性塩類およびエステル類である、特許請求
の範囲第11項記載の化合物。 - (13)nが2である化合物、すなわち (Z)−(3′S,1S,2R,3S,6S)−4−[
2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エンド−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、 (Z)−(3′S,1S,2R,3S,6S)−4−[
2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロパ
−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシ−8
−エキソ−メチルビシクロ[4.2.0]オクタ−7−
イリデン]酪酸、およびそれらのラセミ修飾体すなわち
、 (Z)−(3′SR,1SR,2RS,3SR,6SR
)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エンド−メチルビシクロ[4.2.0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸、 (Z)−(3′SR,1SR,2RS,3SR,6SR
)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−1′−イニル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシ−8−エキソ−メチルビシクロ[4.2.0]オ
クタ−7−イリデン]酪酸並びにそれらの医薬的に許容
し得る非毒性塩類およびエステル類である、特許請求の
範囲第11項記載の化合物。 - (14)Aがトランス−CH=CH−である化合物並び
にその医薬的に許容し得る非毒性塩類およびエステル類
である、特許請求の範囲第4項記載の化合物。 - (15)Xがメトキシ、Yが水素およびR_3が▲数式
、化学式、表等があります▼である化合物並びにその医
薬的に許容し得る非毒性塩類およびエステル類である、
特許請求の範囲第14項記載の化合物。 - (16)aが0およびbが5である化合物並びにその医
薬的に許容し得る非毒性塩類およびエステル類である、
特許請求の範囲第15項記載の化合物。 - (17)nが2または3およびR_1が−CO_2Hで
ある化合物、すなわち(Z)−(3′S,1S,2S,
3S,6S)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−
シクロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−3−ヒ
ドロキシ−6−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ
−7−イリデン]酪酸、(Z)−(3′S,1S,2S
,3S,6S)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4.2.0]オク
タ−7−イリデン]吉草酸、およびそれらのラセミ修飾
体、すなわち (Z)−(3′SR,1SR,2SR,3SR,6SR
)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロパ−(1′E)−エニル)−3−ヒドロキシ−
6−メトキシビシクロ[4.2.0]オクタ−7−イリ
デン]酪酸、(Z)−(3′SR,1SR,2SR,3
SR,6SR)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロパ−(1′E)−エニル)−3−
ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4.2.0]オク
タ−7−イリデン]吉草酸並びにそれらの医薬的に許容
し得る非毒性塩類およびエステル類である、特許請求の
範囲第16項記載の化合物。 - (18)XがメトキシおよびAが−CH_2CH_2−
である化合物、すなわち(Z)−(3′R,1S,2S
,3S,6S)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′
−シクロヘキシルプロピル)−3−ヒドロキシ−6−メ
トキシビシクロ[4.2.0]オクタ−7−イリデン]
酪酸、 (Z)−(3′R,1S,2S,3S,6S)−5−[
2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキシルプロピ
ル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4.2
.0]オクタ−7−イリデン]吉草酸、およびそれらの
ラセミ修飾体すなわち、 (Z)−(3′RS,1SR,2SR,3SR,6SR
)−4−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロピル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4.2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸、 (Z)−(3′RS,1SR,2SR,3SR,6SR
)−5−[2−(3′−ヒドロキシ−3′−シクロヘキ
シルプロピル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシク
ロ[4.2.0]オクタ−7−イリデン]吉草酸並びに
それらの医薬的に許容し得る非毒性塩類およびエステル
類である、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (19)XがメトキシおよびAが−C≡C−、R2が水
素、R_3がシクロペンチル、Yが水素およびnが2で
ある化合物、すなわち(Z)−(3′SRおよび3′R
S,1RS,2SR,3RS,6RS)−4−[2−(
3′−ヒドロキシ−3′−シクロペンチルプロパ−1−
イニル)−3−ヒドロキシ−6−メトキシビシクロ[4
.2.0]オクタ−7−イリデン]酪酸並びにそれらの
医薬的に許容し得る非毒性塩類およびエステル類である
、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 - (20)処置を必要とする対象に治療有効量の特許請求
の範囲第1項記載の化合物またはその医薬的に許容し得
る非毒性塩もしくはエステルを投与することを含む、哺
乳動物における心臓血管疾患の処置方法。 - (21)疾患がアテローム性動脈硬化症であるか、また
は血栓症状を伴うか、または血管けいれん症状を伴うか
、または高血圧症であるか、または高いコレステロール
レベルを伴う、特許請求の範囲第20項記載の方法。 - (22)処置を必要とする対象に治療有効量の特許請求
の範囲第1項記載の化合物またはその医薬的に許容し得
る非毒性塩もしくはエステルを投与することを含む、哺
乳類における胃酸分泌の抑制または消化性および腸の潰
瘍の予防および処置方法。 - (23)少なくとも1種の適当な医薬用賦形剤および特
許請求の範囲第1項記載の化合物またはその医薬的に許
容し得る非毒性塩もしくはエステルを含有する医薬組成
物。 - (24)式(1)、(2)および(3) ▲数式、化学式、表等があります▼(1)▲数式、化学
式、表等があります▼(2)▲数式、化学式、表等があ
ります▼(3) 〔式中、 Aは、−C≡C−、−HC=CH−、−CH_2CH_
2−または−CH=CHCH_2−であり、 Xは、低級アルコキシ、ヒドロキシまたは(2,2,2
)−トリフルオロエトキシであり、 Yは、水素、エキソ−(低級アルキル)またはエンド−
(低級アルキル)であり、 nは、2−4の整数であり、 R_1は−CO_2Hで、R_1(CH_2)_nCH
=部分により形成されたオレフィンは(E)または(Z
)であり、 R_2は、水素またはメチル、またはAが−CH=CH
CH_2−であるとき所望により−CH=CH_2であ
り、 R_3は、5−10個の炭素原子を有する直鎖または分
枝状アルキル、アルケニルまたはアルキニル、▲数式、
化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があ
ります▼、▲数式、化学式、表等があります▼、−(C
H_2)_m−フェニルまたはCH_2O−フェニル(
ただし、フェニルは所望により低級アルキル、低級アル
コキシ、トリフルオロメチルまたはハロゲンにより置換
されていてもよい) (式中、 aは0、1または2の整数であり、 bは3−7の整数であり、 mは0、1または2の整数である) である〕 で示される化合物の製造方法であって、 (a)式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼ または ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、A、X、Y、R_2およびR_3は前記の意味
) で示される化合物を、式 (R′)_3P=CH(CH_2)_n−CO_2 (式中、R′は所望により置換されていてもよいフェニ
ルおよびnは前記(1)の意味)で示される燐イリド、
または式P′−CH−(CH_2)_nCO_2−(式
中、P′はオレフィン化反応に通常伴う残基およびnは
前記の意味)で示される適当に選ばれた安定したアニオ
ンまたはイリドと反応させるか、または (b)式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物において保護基を除くことにより、式
(1)、(2)または(3)で示される化合物を得るか
、または (c)式 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表
等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼ で示される化合物において保護基を除くことにより、式
(1)、(2)または(3)(ただし、R_1はCH_
2OHである)で示される化合物を得るか、または (d)式(1)、(2)または(3)(ただし、R_1
はCO_2Hである)で示される化合物をR_1がCH
_2OHである対応する化合物に変換するか、または (e)式(1)、(2)または(3)(ただし、R_1
はCO_2Hである)で示される化合物をR_1がCH
Oである対応する化合物に変換するか、または (f)式(1)、(2)または(3)(ただし、R_1
はCO_2Hである)で示される化合物をR_1がCO
_2Rである対応する化合物に変換し、そして所望によ
り次の工程、すなわち、 (g)式(1)、(2)または(3)で示される酸を医
薬的に許容し得る非毒性塩に変換し、そして (h)式(1)、(2)または(3)で示される化合物
の医薬的に許容し得る非毒性塩をその対応する酸または
エステルに変換し、そして (i)式(1)、(2)または(3)で示される酸を医
薬的に許容し得る非毒性エステルに変換し、そして (j)式(1)、(2)または(3)で示される化合物
の医薬的に許容し得る非毒性エステルをその対応する酸
または塩に変換し、そして (k)式(1)、(2)または(3)で示される化合物
の医薬的に許容し得る非毒性エステルを別の医薬的に許
容し得る非毒性エステルに変換し、そして (l)式(1)、(2)または(3)で示される化合物
の医薬的に許容し得る非毒性塩を別の医薬的に許容し得
る非毒性塩に変換する ことからなる方法。 - (25)特許請求の範囲第24項記載の方法による生成
物。 - (26)特許請求の範囲第24項に従い製造された活性
成分を医薬的に許容し得る担体と混合する、特許請求の
範囲第24項記載の方法。 - (27)医薬組成物の製造における特許請求の範囲第1
項記載の化合物の用途。
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US4983627A (en) * | 1988-11-10 | 1991-01-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Novel 6-alkyl and 6.8-dialkylbicyclo(4.2.0)octane derivatives |
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