La présente invention est relative à des
16,16-diméthyl-prostaglandines, à un procédé pour
les préparer et à des compositions pharmaceutiques
en contenant.
Les composés conformes à l'invention sont
des prostaglandines optiquement actives ou racémiques
de la formule CI) suivante:
<EMI ID=1.1>
dans laquelle:
A représente un groupe -CH20H ou -COOR où R est choisi
<EMI ID=2.1>
les cations de bases pharmaceutiquement acceptables;
le symbole - représente une liaison simple ou
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
lorsque le symbole - - représente une simple liai-
son, R3 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy
<EMI ID=6.1>
cependant que l'autre représente un groupe hydroxy,
<EMI ID=7.1>
oxo;
B représente un radical trans -CH=CH- ou -C=C-;
<EMI ID=8.1>
avec la condition que X ne représente un groupe -CH2qu'uniquement lorsque B représente un groupe -C=C-;
n est égal à zéro ou est un nombre entier dont la
<EMI ID=9.1>
cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone cycliques ou un groupe phényle non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux
<EMI ID=10.1>
La double liaison en positions 5(6) est une souble liaison cis.
Dans les formules qui figurent dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent,
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
dire en-dessous du plan du cycle ou de la chaîne,
<EMI ID=13.1>
quent que les substituants se trouvent dans la con- <EMI ID=14.1> configurât! 01 a, c'est-à-dire en-dessous du plan de cycle ou de la chaîne, soit en configuration c'est-à-dire au-dessus du plan de cycle ou de
la chaîne. Ainsi qutil ressort de toute évidencé de la formule CI), le groupe hydroxy ou respectivement le groupe alcoxy en C1-C4, lié à l'atone <EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
Il est également évident que lorsque le
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
cet hydrogène, lié à un atome de carbone qui n'est plus asymétrique, ne peut manifestement se trouver quten une seule position fixée, c'est-à-dire sur le plan du cycle et, par conséquent, il ne peut être ni en position a (c'est-à-dire au-dessous du
<EMI ID=19.1>
dessus du plan du cycle).
Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
<EMI ID=20.1>
Lorsque R6 représente un groupe alkyle en <EMI ID=21.1> isopropyle, isobutyle ou tert.-butyle.
Lorsque R6 représente un groupe cycloalkyle, il est de préférence un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque R6 représente un groupe phényle
à substitution trihalométhylique, le groupe trihalométhyle est de préférence un radical trichlorométhyle ou trichlorométhyle.
Lorsque R6 représente un groupe cycloalkyle ou phényle, n est de préférence égal à 0 ou à 1.
Comme exemples de cations de bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer des cations métalliques, comme des cations sodium, potassium, calcium et aluminium, ou des cations amine organique, comme ceux provenant de trialkylamines.
Comme exemples spécifiques de composés conformes à l'invention, on peut citer les substances suivantes:
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1> aussi bien que leurs 15R-épimères et leurs esters méthyliques.
Les composés de formule (I) se préparent selon un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé optiquement actif ou le racémique d'un composé de formule (II)
<EMI ID=24.1>
dans laquelle:
<EMI ID=25.1>
Y
<EMI ID=26.1>
H
où Y est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène
<EMI ID=27.1>
teur connu lié à la chaîne par l'intermédiaire d'un
<EMI ID=28.1>
A' est choisi dans le groupe formé par les radicaux -COOR où R possède les significations susmentionnées et -CH2-R " où R " est un groupe protecteur connu tel que défini plus haut, de façon à obtenir un composé de formule (III)
<EMI ID=29.1>
dans laquelle
<EMI ID=30.1>
fications précitées qui, après estérification éven-
<EMI ID=31.1>
groupe carboxy, est ensuite éventuellement transformé en dérivé 9P-hydroxy correspondant et on enlève ensuite éventuellement les groupements protecteurs dans les positions 1 et/ou 11 et/ou 15, de façon à obtenir un
<EMI ID=32.1>
R5' X, n et R6 possèdent les significations susmentionnées, le symbole - représente une simple
<EMI ID=33.1>
l'hydrogène tandis qae l'autre représente un groupe
<EMI ID=34.1>
l'hydrogène tandis que l'autre représente un groupe
<EMI ID=35.1>
de formule (Illa)
<EMI ID=36.1>
dans laquelle:
<EMI ID=37.1>
significations susmentionnées, l'un des symboles
<EMI ID=38.1>
l'autre représente un groupe hydroxy, de façon à obtenir un composé de formule (IV)
<EMI ID=39.1>
dans laquelle:
<EMI ID=40.1>
gnifications précitées qui, à son tour, est soumis à l'enlèvement des groupes protecteurs en positions 1 et/ou 11 et/ou 15 pour engendrer, conformément aux conditions réactionnelles mises en oeuvre, soit un composé de formule (I) dans laquelle le symbole <EMI ID=41.1> un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy et R1 et R2, considérés ensemble, forment un groupe oxo, soit
<EMI ID=42.1>
un atome d'hydrogène et R.. et R2 forment ensemble un groupe oxo, et/ou si on le souhaite, on fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupement -COOR où R représente de l'hydrogène
et le groupe hydroxy en positions 11 et/ou 15, s'il est présent, est éventuellement protégé de la manière définie plus haut, sur une base, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination des groupes protecteurs, de façon à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical -COOR dans lequel R représente un cation, ou bien on estérifie un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupement -COOR dans lequel R représente de l'hydrogène et le groupe hydroxy en positions
11 et/ou 15, s'il est présent, est éventuellement protégé de la manière définie plus haut, cette estérification étant, au besoin, suivie de l'élimination des groupes protecteurs, de façon à obtenir un composé de
<EMI ID=43.1>
-COOR dans lequel R représente un radical alkyle en C1-C4, ou bien on hydrolyse un composé de la formule
(I) dans laquelle A représente un groupement -COOR - <EMI ID=44.1> et le groupe hydroxy en positions 11 et/ou 15,
s'il est présent, est éventuellement protégé de
la. manière définie plus haut, cette hydrolyse étant, en cas de nécessité, suivie de l'élimination des groupes protecteurs, de façon à engendrer un composé
<EMI ID=45.1>
pe -COOR où R représente un atome d'hydrogène.
L'expression "réactif de Wittig " comprend des composés répondant à la formule suivante:
<EMI ID=46.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle ou
<EMI ID=47.1>
fications précitées et Hal représente un halogène,
de préférence le brome ou le chlore.
Lorsque Ra représente un groupe alkyle, il est de préférence le radical éthyle.
La préparation du réactif de Wittig est décrite en détail par Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406.
La réaction de Wittig se réalise en mettant en oeuvre les conditions généralement utilisées pour ce type de réaction, c'est-à-dire dans un solvant organique, par exemple, l'éther diéthylique (Et20), l'hexane, le sulfoxyde de diméthyle (DMSO), le tétrahydrofuranne (THF), le diméthylformamide (DMF) ou
<EMI ID=48.1>
base, de préférence un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, ou un tert.-butylate alcalin, par exemple le tert.-butylate de potassium, ou
le diméthylsulfonylcarbanion sodique, à une tempéra-
<EMI ID=49.1>
mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante.
<EMI ID=50.1>
dans le lactol de formule (II), on obtient des composés de formule (III) dans laquelle B représente
<EMI ID=51.1>
de Wittig par mole de lactol et la réaction se déroule pendant 10-20 minutes à 2-3 heures.
<EMI ID=52.1>
dire des groupes éther) doivent pouvoir être transformés en groupes hydroxy dans des conditions réactionnelles modérées, par exemple par hydrolyse acide. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux éther éther vinylique, éther
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
où W est -0- ou -CH2- et Alk est un groupe alkyle inférieur.
La conversion des dérivés 9a-hydroxy de formule (III) en dérivés 9�-hydroxy correspondants
<EMI ID=55.1>
hydroxy avec un acide carboxylique, en présence d'un
<EMI ID=56.1>
des métalloïdes du groupe V et Y représente un radical alkyle, un radical dialkylamino ou un radical aryle, et d'un agent accepteur d'hydrogène, de manière à obtenir des dérivés 98-acyloxy, c'est-à-dire avec une inversion complète de la configuration du groupe hydroxy en position 9.
Cette réaction se réalise de préférence à la température ambiante dans un solvant inerte anhydre, de préférence, un solvant choisi dans le groupe formé par les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène et le toluène, les éthers linéaires ou cycliques, par exemple, l'éther diéthylique, le diméthoxyéthane
(DME),,le tétrahydrofuranne et le dioxanne. Tous les réactifs utilisés que sont les composés de formule
<EMI ID=57.1>
accepteur d'hydrogène, s'utilisent en une proportion d'au moins 1,5 mole par chaque mole d'alcool; on utilise, de préférence, de 2 à 4 moles des réactifs par mole d'alcool.
<EMI ID=58.1>
sente de préférence le phosphore, l'arsenic, l'étain et en particulier le phosphore. Dans le même composé, lorsque Y représente un groupe alkyle, ce dernier est de préférence un radical méthyle, tandis que lorsque Y représente un groupe aryle, ce dernier est de préférence un groupe phényle; lorsque Y représente un groupe dialkylanino, ce dernier représente de préférence
<EMI ID=59.1>
est, de préférence, choisi dans le groupe formé par la triphénylphosphine, la triphénylarsine, la triphénylstibine et l'hexaméthyltriaminophosphine de formule:
<EMI ID=60.1>
préférence, un ester ou un amide de l'acide azodicarboxylique, de préférence, l'azodicarboxylate d'éthyle, mais on peut également utiliser d'autres accepteurs d'hydrogène, par exemple la 2,3,5,6-tétrachloro-
<EMI ID=61.1>
Ensuite, le dérivé du type 9�-acyloxy, obtenu de la réaction d'estérification avec inversion de la configuration du groupe 9-hydroxy, est saponifié d'une manière classique, de façon à engendrer le composé correspondant possédant un groupe 9P-hydroxy libre.
L'enlèvement des groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents, en positions 1 et/ou 11 et/ou 15 du composé de formule (III ) ou du dérivé 9P-hydroxyle
<EMI ID=62.1>
l'hydrolyse avec des acides mono= ou poly-carboxyliques, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique et l'acide tartrique et dans un solvant, tel. que, par exemple, l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane
<EMI ID=63.1>
on utilise un acide poly-carboxylique 0,1 à 0,25 N
(par exemple l'acide oxalique ou l'acide citrique),
<EMI ID=64.1>
d'ébullition peu élevé qui est miscible à l'eau et que. l'on peut aisément chasser sous vide à la fin de la réaction.
<EMI ID=65.1>
pour engendrer un groupe oxo peut se réaliser, par exemple, avec un réactif de Jones ou un réactif de Moffatt.-
<EMI ID=66.1>
mination des groupes protecteurs dans un composé de formule (IV) peut engendrer selon les conditions réactionnelles mises en oeuvre, soit un composé de. formule (I) dans laquelle le symbole (IV) représente
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
premier composé comme unique produit en travaillant à des températures variant d'environ 25[deg.]C à environ
35-38[deg.]C, tandis qu'en opérant à des températures plus élevées, par exemple, à la température de reflux pendant environ 3 heures, on obtient le dernier composé comme unique produit. De même, dans ce cas,
on utilise des acides mono- ou poly-carboxyliques, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique et l'acide tartrique et un solvant, tel que l'un des solvants susmentionnés.
Les étapes de salification, d'estérification et d'hydrolyse subséquentes facultatives se réalisent d'une manière classique. Cependant, l'hydrolyse d'un composé de formule (I) dans laquelle
<EMI ID=69.1>
sente un groupe -COOR où R représente un groupe alkyle
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
et A représente un groupe -COOR où R représente de l'hydrogène, se réalise, de préférence, de manière enzymatique, par exemple en utilisant une estérase de levure.
Le lactol de la formule (II) peut, à son tour, se préparer-selon un procédé à étapes multiples utilisant, comme matière de départ, une lactone optiquement active ou son racémique de formule (V)
<EMI ID=72.1>
dans laquelle
<EMI ID=73.1>
acyloxy, Y, X, n et R6 possèdent les significations précitées et la double liaison est une double liaison trans.
<EMI ID=74.1>
lactone de formule (V), ce radical est de préférence un groupe formyloxy, acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy
<EMI ID=75.1>
pour préparer le lactol de formule (II) en partant de la lactone de formule (V) comprend les étapes suivantes:
(a) réduction du groupe 15-oxo (numérotation des prostaglandines) de la lactone de formule (V), de façon à obtenir un mélange des 15S- et 15R-ols répondant aux formules (Via) et (VIb):
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
dans lesquelles:
<EMI ID=78.1>
susmentionnées, cette réduction étant suivie de la séparation du 15S-ol du 15R-ol et, si on le souhaite, de la déshydrobromation des alcools séparés dans lesquels Y représente du brome, de façon à obtenir un composé de la formule (VIIa)
<EMI ID=79.1>
ou un composé de la formule (VIIb)
<EMI ID=80.1>
dans laquelle:
<EMI ID=81.1>
tées.
Si on le souhaite, la réduction peut suivre là déshydrobromation. La réduction du groupe 15-oxo peut s'effectuer, de manière appropriée, dans un
<EMI ID=82.1>
tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dio:canne,
le benzène, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges, en utilisant, par exemple, des borohydrures de métaux, en particulier le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de zinc ou le triméthoxyborohydrure de sodium.
La séparation du 15S-ol du 15R-ol peut se réaliser par chromatographie, par exemple, par chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation fractionnée.
La déshydrobromation peut se réaliser dans
un solvant, tel que le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide, en présence d'une base qui peut être par exemple, un amidure de métal alcalin, du tert.-butylate de potassium ou
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
(b) Conversion éventuelle du composé de formule (VIII)
<EMI ID=85.1>
dans laquelle:
<EMI ID=86.1>
représente un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente un groupe hydroxy, en un composé de formule (IX)
<EMI ID=87.1>
dans laquelle:
<EMI ID=88.1>
La conversion en question s'effectue d'une manière classique, par exemple, par réaction du composé de formule (VIII) sur un diazoalcane, dans du chlorure de méthylène, en présence d'acide fluoroborique et/ou d'éthérate de trifluorure de bore.
(c) Conversion d'un composé de formule (X)
<EMI ID=89.1>
dans laquelle:
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
sente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente un
<EMI ID=92.1>
un composé de formule (XI)
<EMI ID=93.1>
dans laquelle:
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
sente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente
<EMI ID=96.1>
connu lié à la chaîne par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré. La conversion du composé de formule (X) en un composé de formule (XI) est pré-
<EMI ID=97.1>
composé de formule (X), d'une saponification, réalisée, par exemple, par un traitement modéré par un alcali, de façon à obtenir un composé de formule (X)
<EMI ID=98.1>
sion du composé de formule (X) en un composé de formule (XI ) s'effectue, de préférence, avec un éther acétalique ou un éther vinylique, par exemple des
<EMI ID=99.1>
où 1-1 est -0- ou -CH2-, en présence de quantités catalytiques, par exemple, d'oxychlorure de phosphore, d'acide p-toluènesulfonique ou d'acide benzènesulfonique, ou avec un éther sylylique, par exemple, en faisant réagir un chlorosilane trisubstitué, en présence d'un accepteur basique (par exemple d'une trialkylamine) de l'acide halogénhydrique formé, ou avec un éther énolique, par exemple, par réaction, en présence d'un catalyseur acide, sur un 1,1-dialcoxy cyclopentane ou cyclohexane ou sur un cyclopentanoneou cyclohexanone-diacétal, à la température de reflux, dans un solvant inerte, l'opération étant suivie
d'une distillation des alcools formés de façon à obtenir les éthers dialcoxyliques mixtes ou les acétals mixtes ou les éthers énoliques, selon la quantité de catalyseur utilisée pour la durée du chauffage.
(d) Réduction du composé de formule (XI) de façon à obtenir le lactol de formule (II).
La réduction peut s'effectuer, par exemple,
<EMI ID=100.1>
(DIBA) ou de l'hydrure de sodium bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium, dans un solvant inerte, tel que par exemple, le toluène, le n-hexane, le n-heptane, le benzène ou leurs Mélanges, à une température inférieure à 30[deg.]C.
Tous les composés mentionnés dans les étapes a) à d) peuvent être soit des composés optiquement actifs, soit des racémiques.
La lactone de la formule (V) peut, à son tour, être préparée en faisant réagir un composé optiquement actif ou son racémique de formule (XII )
<EMI ID=101.1>
dans laquelle:
<EMI ID=102.1>
phosphonate carbanion de formule (XIII)
<EMI ID=103.1>
dans laquelle:
Ra représente un groupe alkyle inférieur, Y, X, n
et R6 possèdent les significations précitées. La réaction se réalise commodément dans un solvant choisi, par exemple, dans le groupe formé par le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane et le benzène sec ou leurs
<EMI ID=104.1>
2 équivalents molaires du phosphonate carbanion par mole d'aldéhyde_
L'aldéhyde de formule (XII) peut se préparer sensiblement de la manière décrite par E.J. Corey
<EMI ID=105.1>
24 (1971).
Le phosphonate carbanion de formule (XIII) peut, à son tour, être préparé en faisant réagir un phosphonate de formule (XIV )
<EMI ID=106.1>
dans laquelle:
Ra, Y, X, n et R6 possèdent les significations susmentionnées, sur un équivalent d'une base choisie, de préférence, dans le groupe formé par l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de calcium,
un dérivé du type alkyl lithium et un anion de for-
<EMI ID=107.1>
Le phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, peut être préparé selon des procédés connus, par exemple, conformément au procédé décrit par E.J. Corey et coll., J. Am. Chem.
Soc., 90, 3247 (1968) et E.J. Corey et G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966). De préférence, le phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, se prépare par réaction de méthylphosphonate de lithium sur un
ester alkylique inférieur, ou sur un halogénure, de l'acide aliphatique éventuellement substitué. Ainsi, par exemple, le phosphonate de formule (XIV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et X est -0peut se préparer en faisant réagir un méthylphosphonate de lithium de formule (XV)
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
susmentionnées, sur un composé de formule
o
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
tions susmentionnées et Z représente an groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène.
On peut préparer le composé de formule (XVI) d'une manière classique à partir de l'acide correspondant qui peut, à son tour, être préparé conformément au procédé décrit dans la description du brevet britannique n[deg.] 578 082 ou dans J. Gen. Chem.
<EMI ID=113.1>
Le phosphonate de formule (YIV) dans laquelle Y représente du brome, peut être préparé en faisant réagir un phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, par réaction sur un excès d'un agent de bromation choisi dans le groupe formé par le brome, le bromo-dioxanne, l'hydrotribromure de pyrrolidone, l'hydrotribromure de pyridine, dans un solvant inerte, tel que le benzène, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne, le chlorure de méthylène et leurs mélanges.
La bromation du phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, s'effectue de préférence dans du chlorure de méthylène, à la température ambiante et en utilisant 1,05 équivalent molaire de Br2. Les rendements obtenus à partir de la réaction d'un aldéhyde de formule (XII) sur le phosphonate carbanion de formule (XIII), dans laquelle Y représente un atome de brome, de façon à obtenir une lactone de la formule (V) dans laquelle Y représente un atome de brome, sont habituellement insatisfaisants et ainsi, éventuellement, on peut obtenir les composés de formule (V) dans laquelle Y représente du brome,
à partir des composés de formule (V) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, par la réaction d'un excès d'un agent de bromation choisi dans le groupe formé par le brome, le bromo-dioxanne, l'hydroxybromure de pyrrolidone, l'hydroxybromure de pyridine, dans un solvant inerte, comme le benzène, le tétrahydrofuranne,
<EMI ID=114.1>
méthylène et leurs mélanges, de façon à obtenir un mélange de dérivés dibromés des formules (XVIIa),
(XVIIb) et (XVIIc):
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
dans lesquelles:
<EMI ID=118.1>
tionnées et on soumet ensuite le mélange de composés dibromés à une déshydrobromation de façon à obtenir les composés de formule (V) dans laquelle Y représente un atome de brome.
La réaction de déshydrobromation peut être réalisée soit sur des mélanges de composés des
<EMI ID=119.1>
obtenir les isomères séparés peut se réaliser, par exemple, par chromatographie sur du gel de silice:
Dans les deux cas, la réaction de déshydrobromation engendre les deux composés dans lesquels l'atome d'hydrogène liés à l'atome de carbone dans la position 13 et l'atome de brome lié à l'atome de carbone dans la position 14 (numérotation des prostaglandlnes) se trouvent en position- trans (isomères géométriques trans ou isomères Z) et les composés dans lesquels lesdits atomes se trouvent en position
<EMI ID=120.1>
Les isomères géométriques trans (isomères Z) répondant à la formule suivante:
<EMI ID=121.1>
peuvent aisément se distinguer des isomères géométriques cis de la formule suivante:
<EMI ID=122.1>
par le fait que les protons vinyliques HA des deux isomères résonnent à des positions différentes et par le fait que les constantes de couplage du pro-
<EMI ID=123.1>
rentes (respectivement 9Hz pour ^isomère trans et
10,2 Hz pour l'isomère cis).
La bromation des composés de la formule
(V) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène pour engendrer les dérivés dibromés des formules
(XVIIa), (XVIIb) et (XVIIc), se réalise, de préférence, dans du chlorure de méthylène, à la température ambiante et en utilisant.. ) 1)5 équivalent molaire
<EMI ID=124.1>
La réaction de déshydrobromation peut s'effectuer, par exemple, en se servant de pyridine,
à une température qui varie de la température ambiante' à la température de reflux. La même déshydrobromation peut également être réalisée en se servant d'un acétate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux dans un solvant inerte, tel qu'un alcool aliphatique
<EMI ID=125.1>
une cétone, comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone,. comme aussi dans un amide, de préférence le diméthyl-
<EMI ID=126.1>
variant de la température ambiante à la température de reflux.
Les pourcentages des isomères cis (isomères E) et des isomères trans) isomères 2) varient en fonctions des conditions réactionnelles mises en oeuvre pour réaliser la déshydrobromation. Ainsi, en travaillant dans de la pyridinc à une température d'environ 80[deg.]C, l'isomère trans est pratiquement le seul produit obtenu.
Si on le souhaite, on peut séparer les isomères trans des isomères cis par exemple, par cristallisation et par purification chromatographique.
Parmi les composés intermédiaires décrits dans le présent mémoire descriptif, ceux qui suivent sont des composés conformes à l'invention:
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
cations susmentionnées;
2) les composés de formule (XIX)
<EMI ID=130.1>
dans laquelle:
B', X, n et R6 possèdent les significations sus-
<EMI ID=131.1>
présente un atome d'hydrogène cependant que l'autre
<EMI ID=132.1>
sidérés ensemble, forment un groupe oxo, le symbo-
<EMI ID=133.1>
groupe hydroxy, un groupe acyloxy ou un groupe pro-
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
à la chaîne par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré ou bien, lorsque Q1 et Q2, considérés ensem-
<EMI ID=136.1>
ensemble, peuvent également former un groupe oxo;
3) les composés de formule (XX)
<EMI ID=137.1>
dans laquelle:
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente <EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
avec la condition que lorsque A' est différent
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
que défini plus haut.
Les composés de la formule (I) peuvent être utilisés pour les mêmes indications thérapeutiques que les prostaglandines naturelles par rapport auxquelles ils offrent cependant l'avantage de ne pas constituer de substrats pour l'enzyme qu'est la
<EMI ID=145.1>
sait parfaitement bien, inactive rapidement les prostaglandines naturelles et, par conséquent, les composés conformes à l'invention se caractérisent par une action thérapeutique bien sélective.
Les composés de la formule (I) inhibent
au surplus compétitivement l'utilisation de prostaglandines natureLles comme substrat pour l'enzyme préci-tée.
En particulier, les composés de la formule
(I) sont dotés d'une activité enti-hypertension,
<EMI ID=146.1>
et ils sont par conséquent tout particulièrement intéressants comme agents anti-ulcère et anti-sécrétion gastrique, ainsi qu'on, peut le voir à la lec-ture du tableau suivant qui montre également qu'ils possèdent une très faible activité spasmogène, c'est-à-dire une très faible capacité de stimuler les muscles lisses, comme l'iléon des cobayes et l'utérus de rates.
TABLEAU
<EMI ID=147.1>
(*) Dans un bain thermostatique de 10 ml maintenu à 35[deg.]C, on a soumis des iléons de cobayes mâles, sous une traction de 0,5 g, à l'action d'anhydride carbonique dans une solution de Tyrode; on a laissé reposer la préparation pendant 30 minutes afin de la stabiliser avant de procéder à l'essai des composés. On a enregistré la réponse en utilisant un levier frontal isotonique suffisamment long pour amplifier 4,5 fois la réponse.
(**) Dans un bain thermostatique de 10 ml maintenu à 29[deg.]C, on a soumis des utérus de rates oestrogéniséeq sous une traction de 0,5 g, à l'action d'anhydride carbonique dans une solution saline de Dejalon. On a laissé reposer la préparation à des fins de
<EMI ID=148.1>
tester les composés. On a mesuré La réponse en se servant d'un levier frontal isotonique d'une longueur suffisante pour amplifier 4,5 fois la réponse.
<EMI ID=149.1>
Takagi-Okabe (K. Takagi et coll., Jap. J. Pharm.,
<EMI ID=150.1>
(****) Selon le procédé de Shay (H. Shay et coll.,
Gastroenter., 26, 906 (1954).
Ainsi qu'on, peut le constater à la lecture du tableau, l'indice thérapeutique du composé qu'est
<EMI ID=151.1>
favorable, en ce sens que ce composé possède une acti-. vité anti-ulcère et anti-sécrétion gastrique atteignant
<EMI ID=152.1>
que son activité spasmogène est 30 à 40 fois inférieure cette dernière caractéristique impliquant la non apparition d'effets secondaires indésirables, tels que, par exemple, les nausées, les vomissements, la diarrhée et les douleurs abdominales que l'on doit justement à la stimulation des muscles lisses.
Les composés de la formule (I) peuvent s'administrer par la voie orale, parentérale ou
par voie intraveineuse ou intra-utérine (extraamniotique ou intra-amniotique) ou encore, à l'aide de suppositoires rectaux ou par des inhalations. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de perfusion intraveineuse en solution saline isotonique stérile au débit de 0,01 à 10, de préférence, 0,05 à 1, �g/kg de poids du corps du mammifère par minute.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent au
<EMI ID=153.1>
ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
On peut préparer les compositions selon des procédés classiques et ces dernières peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, suppositoires ou de bougies ou bien encore, sous la forme de liquides, par exemple, des solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Comme exemples de substances qui peuvent servir d'excipients ou diluants, on peut citer l'eau,
la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, l'huile végétale, l'alcool benzylique et le cholestérol.
La présente invention sera à présent illustrée à l'aide des exemples suivants, où les abréviations
<EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1> cation contraire, on a mesuré les pouvoirs rotatoires en solution dans du chloroforme à une concentration
<EMI ID=156.1>
EXEMPLE 1
On a traité une solution agitée de 4-pphénylbenzoate de la Y-lacto-ne de l'acide 5P-hydroxy-
<EMI ID=157.1>
par une solution de trifluoracétate de pyridine (3,5 ml)
<EMI ID=158.1>
obtenue à partir de pyridine (2 ml) et d'acide trifluoracétique (1 ml) dans du sulfcxyde de diméthyle
<EMI ID=159.1>
Après 3 heures on a détruit l'excès de carbodiimide par addition d'une solution aqueuse (40 ml) d'acide oxalique (1,4 g); on a dilué le mélange réac-
<EMI ID=160.1>
lavé la couche organique jusqu'à neutralité, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité sous vide de façon
-à obtenir du 4-p-phénylbenzoate de la Y-lactone de <EMI ID=161.1>
dans un mélange de bichlorure de méthylène et d'éther éthylique.
En se servant du même mode opératoire, on a préparé, au départ des composés du type 5�-hydroxyméthyle correspondant une Y-lactone de
<EMI ID=162.1>
sous la forme optiquement active, soit sous la forme racémique.
EXEMPLE 2
On a ajouté, goutte à goutte, du (2-oxo-
<EMI ID=163.1>
(25 g) dans du benzène sec (35 ml) à une suspension
<EMI ID=164.1>
dans une huile minérale (2,8 g) dans du benzène sec
<EMI ID=165.1>
supplémentaires, puis on y a ajouté une solution de
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
(26,4 g). Après une heure et demie, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on a séparé la phase organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir, après cristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther éthylique, du 4-p-phénylbenzoate de la Y-lac-
<EMI ID=168.1>
En répétant le même mode opératoire, on a pu préparer les cétones suivantes par alkylation
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
EXEMPLE 4
On a agité une solution de borohydrure de zinc (0,07 mole) dans de l'éther éthylique
(700 ml), puis on y a ajouté une solution de 4-p-
<EMI ID=171.1>
dans du diméthoxyé-thane sec. Après 2 heures, on a détruit l'excès de réactif par l'addition précau-
<EMI ID=172.1>
que, on l'a lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité et on l'a évaporée jusqu'à siccité, puis on a absorbé le résidu sur une colonne de silice (2 kg). L'élution avec un mélange d'éther éthylique et
<EMI ID=173.1>
EXEMPLE 5
En utilisant les cétones décrites dans les exemples 2 et 3 et en répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 4, on a obtenu les alcools énumérés ci-dessous:
<EMI ID=174.1>
pentane-la-acétique et son 3'R-isomère,
après séparation chromatographique sur une colonne de gel de silice en se servant, comme éluants, d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique
(980:20) ou de mélanges d'éther isopropylique et d'éther éthylique (800:200, 700:300, 500:500).
EXEMPLE 6
On a ajouté un excès de diazométhane dans du bi chlorure de méthylène à une solution de 4-p-
<EMI ID=175.1> <EMI ID=176.1>
de trifluorure de bore (0,02 ml), refroidie jusqu'à <EMI ID=177.1> sur du Na2S04 et on l'a évaporée jusqu'à un petit volume. La filtration réalisée sur une colonne de
gel de silice a permis d'obtenir une 4-p-phénylbenzoate
<EMI ID=178.1>
p entane-1a-acétique (0,72 g).
En répétant ce mode opératoire, on a converti les alcools des exemples 4 et 5 en leurs dérivés <EMI ID=179.1> thane ou du diazoéthane.
EXEMPLE 7
On a fait réagir une solution de 4-p-phényl-
<EMI ID=180.1>
et on a poursuivi l'agitation pendant 1 heure.
On a soumis le mélange réactionnel, après dilution avec de l'eau et élimination du méthanol sous vide, à une extraction à l'aide d'éther éthylique, de façon à obtenir un produit brut que l'on a purifié par chromatographie sur du gel de silice.
L'élution avec de l'éther éthylique et un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle (70:30)
a permis d'obtenir la Y-lactone de l'acide 5P-(3'S-
<EMI ID=181.1>
En utilisant un ester tel que décrit dans l'un des exemples 4, 5 et 6 dans le procédé décrit à l'exemple 7, on a préparé les alcools suivants:
<EMI ID=182.1>
EXEMPLE 8
On a agité une solution de Y-lactone
<EMI ID=183.1>
que (22 mg) pendant 3 heures et. demi à la température ambiante. On a lavé le mélange avec une solu-
<EMI ID=184.1>
EXEMPLE
On a agité une solution de Y-lactone de
<EMI ID=185.1>
EXEMPLE 10
On a traité une solution de Y-lactone de
<EMI ID=186.1>
(0,31 g) dans du chlorure de méthylène (8 ml) par du 1,4-DIOX-2-ène (0,11 g) et de l'acides-toluène sulfonique (2,1 mg) pendant 2 heures, à la tempéra-
<EMI ID=187.1>
De manière analogue, par traitement avec un vinyléther choisi parmi le 2,3-dihydropyranne, le
<EMI ID=188.1>
éthoxy)éthyl éthers.
EXEMPLE 11
Sous atmosphère d'azote, on a 'ajouté goutte
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
(15 ml), préalablement agitée, puis refroidie jusqu'à -65[deg.]C. On a poursuivi l'agitation pendant 3 heures, on a détruit l'excès de réactif par addition d'acétone <EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1> solution aqueuse saturée de NaH2P04, puis on a procédé à la filtration. On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité sous vide de façon à obtenir le Y-lactol du
<EMI ID=193.1>
EXEMPLE 12
On a ajouté, goutte à goutte, une solution de DIBA (0,5 mole) dans du toluène (55 ml) à une so-
<EMI ID=194.1>
à -70[deg.]C.
Après une heure et demie, on a traité le mélange réactionnel par une solution d'isopropanol 2M dans du toluène (65 ml), on l'a chauffé à 0-2[deg.]C,
<EMI ID=195.1>
(3 g) et du sulfate de sodium anhydre (5 g) . Après filtration, on a évaporé les solvants sous vide de
<EMI ID=196.1>
EXEMPLE 14
On a agité une solution d'acide 5-bromopentanoîque (18,1 g) dans du tétrahydrofuranne
(50 ml), puis on l'a refroidie à 0-5[deg.]C et on l'a
<EMI ID=197.1>
du tétrahydrofuranne (100 ml). Après trois heures, on a détruit l'excès de réactif par l'addition d'eau, on a chassé le tétrahydrofuranne par distillation sous vide et on a extrait la phase aqueuse avec de l'éther de façon à obtenir du 5-bromo-pentan-1-ol-
(13,4 g). On a traité une solution de ce composé dans
<EMI ID=198.1>
(0,12 g) pendant trois heures à la température ambiante. On a lavé le mélange réactionnel avec une solution
<EMI ID=199.1>
l'acétonitrile (50 ml) au reflux avec de la triphénylphosphine pendant 38 heures de façon à obtenir du
<EMI ID=200.1>
EXEMPLE 15
Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du
<EMI ID=201.1>
(4,43 g) à une solution, préalablement agitée, de tert.-butylate de potassium (2,25 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (12 ml), puis on a refroidi le
<EMI ID=202.1>
orange profond de l'ylur.e que l'on a fait réagir <EMI ID=203.1>
de diméthyle sec (1,1 ml). Après trois heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (15 ml),
on l'a extrait avec de l'éther éthylique, de façon
à éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. On a réextrait les extraits éthérés réunis avec du KOH 0,5 N et on a écarté les phases organiques. On a acidifié les phases aqueuses réunies jusqu'à un pH de 4,9 et on les a extraites par un mélange d'éther éthylique et de pentane
(1:1). On a lavé les extraits organiques réunis jusqu'à neutralités, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le 15-méthyl-éther de l'acide 5c,13t-9a,15S-
<EMI ID=204.1>
5,13-diénoIque (0,73 g).
D'une manière similaire, au départ de 4-THP-
<EMI ID=205.1>
EXEMPLE 16
Soys atmosphère d'azote, on a chauffé une suspension de NaH (3,55 g) (dispersion à 80 % dans une huile minérale) dans du sulfoxyde de diméthyle sec)
50 ml) à une température de 58-64[deg.]C, pendant 3 heures, jusqu'à ce qu'il ne se dégageât plus d'hydrogène.
Après refroidissement jusqu'à 8[deg.]C, on a ajouté du bromure de triphényl-(4-carboxy-butyl)phosphonium
(24 g) et on a agité le mélange jusqu'à ce qu'il
se fût totalement dissous et qu'il se formât une solution rouge foncé de l'ylur.e. On a ensuite ajouté une solution de 3',4-bis-THP-éther du Y-lactol du
<EMI ID=206.1>
(4,7 g). On a agité le mélange pendant 4 heures,
on l'a dilué avec une solution de KOH 0,5 N (60 ml) et on l'a extrait par de l'éther de façon à éliminer l'oxyde de triphény�phosphine . On a réextrait les extraits éthérés réunis avec du KOH 0,5 N et de l'eau, puis on a écarté les couches organiques. On a acidifié les couches aqueuses réunies jusqut à un pH de 4,9
<EMI ID=207.1>
par un mélange d'éther éthylique et de pentane (1:1). On a lavé les extraits organiques réunis jusqu'à neutralité, on les a séché sur du Na2S04 et on les a évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir du 11,15bis-THP-éther de l'acide 5c,13t-9a,11a,15S-trihydroxy-
<EMI ID=208.1>
On a obtenu l'ester méthylique correspondant par traitement d'une solution du 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=209.1>
de l'éther éthylique (10 ml) par une solution de diazométhane dans de l'éther et évaporation subséquente du solvant sous vide.
EXEMPLE 17
Sous atmosphère d'azote, on a refroidi une solution de tert.-butylate de potassium (0,67 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (8 ml), préalablement agitée, jusqu'à 8-10[deg.]C, puis on l'a traitée par une
<EMI ID=210.1>
du sulfoxyde de diméthyle sec, puis on a procédé à un traitement, après la dissolution, par une solution de
<EMI ID=211.1>
sulfoxyde de diméthyle sec (2 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 4 heures, puis on a dilué le mélange avec de l'eau (10 ml) et, après neutralisation jusqu'à un pH de 7 avec de l'acide sulfurique 2N, on a procédé
à une extraction avec un mélange d'éther éthylique et de pentane (1:1). On a réuni les phases organiques,
<EMI ID=212.1>
et évaporées jusqu'à siccité. On a adsorbé le produit brut sur du gel de silice de façon à obtenir du 11,15-
<EMI ID=213.1>
En répétant le même mode opératoire mais en utilisant l'un des lactols mentionnés dans les exemples 11 et 13, on a obtenu les dérivés prostanoîques qui figurent ci-dessous:
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
On répétant l'un des modes opératoires décrits dans les exemples 15 et 16, mais en faisant réagir une solution dans du suif oxyde de diméthyle
<EMI ID=216.1>
phosphonium (6 Mies) sur une mole d'un des Y-lactols des exemples 11, 12 et 13, on a obtenu les acides
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
(acétone);
15-DIOX-éther de l'acide 5c,13t-9a,15S-dihydroxy-
16-méthyl-16-propoxy-18,19,20-trinor-prost-5,13diénolque
<EMI ID=219.1>
composés que l'on peut convertir en esters par réaction sur une solution d'un diazoalkone doruie de l'éther.
EXEMPLE 19
On a ajouté, goutte à goutte et en l'espace d'une heure, une solution de brome (1,45 g) dans du tétrachlorure de carbone (50 ml) à une solution de
<EMI ID=220.1>
du chlorure de méthylène, préalablement agitée. On a évaporé le solvant sous vide et en a chauffé une solu-
<EMI ID=221.1>
de la pyridine sèche (25 ml) pendant 2 heures à 80[deg.]Ce On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (30 ml) et du benzène (30 ml) et, après élimination des solvants sous vide, on a procédé à une acidification avec de l'acide sulfurique 4N et à
une extraction subséquente avec de l'acétate d'éthyle.
On a recueilli les phases organiques, on les a lavées jusqu'à neutralité, on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporées. On a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice de façon à obtenir du 4-p-phénylbenzoate de la
<EMI ID=222.1>
éthylique (180 ml), préalablement agitée. Après 3 heures, on a détruit l'excès de réactif par de l'acide sulfurique 2N, on a séparé la couche organique, on l'a
<EMI ID=223.1>
jusqu'à siccité de façon à obtenir un produit brut que l'on a absorbé sur une colonne de gel de silice
(350 g).
<EMI ID=224.1>
un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique (985:15) a donné le 4-p-phénylbenzoate de la
<EMI ID=225.1> <EMI ID=226.1>
L'élution plus poussée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique (90:10)
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
la température ambiante, pendant 4 heures, puis on l'a neutralisée avec de l'acide sulfurique 2N et
on l'a évaporée jusqu'à siccité. Après dilution avec de l'eau, on a extrait la couche aqueuse avec du bichlorure de méthylène, on a évaporé les phases organiques réunies jusqu'à siccité et on a provoqué l'absorption du résidu sur du gel de silice. Ltélution subséquente avec du chlorure de méthylène et un
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
et de l'acide p-toluènesulfonique (2 mg) dans du chlorure de méthylène (8 ml), pendant 3 heures, à la -température ambiante. On a dilué le mélange réactionnel avec de la pyridine (0,1 ml) et de l'éther diéthylique (50 ml), on l'a lavé avec une solution aqueuse à <EMI ID=231.1>
séché et on l'a évaporé jusqu .'à siccité. En travaillant sous atmosphère d'azote sans humidité, on a ajouté
une solution de DIBA (0,5 mole) dans du toluène (6,4 ml), en l'espace de 20 minutes, à une solution de 3'S,4-
<EMI ID=232.1>
poursuivi l'agitation pendant 30 minutes et on a ensuite traité le mélange réactionnel par de l'isopropanol 2N dans du toluène et, après 15 minutes, on l'a chauffé jusqu'à 0-2[deg.]C, puis on l'a traité par de l'eau (0,5 ml), de la célite, (1,2 g) et du sulfate de sodium anhydre
(2 g), puis on l'a finalement filtré. On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité sous vide de façon à obtenir
<EMI ID=233.1>
de diméthyle sec (4 ml), puis on a refroidi le tout jusqu'à 10-12[deg.]C. On a ensuite ajouté une solution de
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
dans du suif oxyde de diméthyle (1,1 ml) à la solution de teinte rouge orange profond obtenue
de l'ylur.e et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante. On a dilué
le mélange réactionnel avec une solution aqueuse N/10 de KOH et on l'a extraite de manière répétée avec de l'éther éthylique de façon à éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. On a réuni les phases éthérées et on les a lavées avec une solution de KOH 0,1 N et on a écarté les phases organiques. On a recueilli les phases alcalines aqueuses réunies, on
<EMI ID=236.1>
a extraites à plusieurs reprises par un mélange d'éther éthylique et de pentane 50:50. On a lavé les extraits organiques réunis avec une solution saturée de sulfate d'ammonium, on les a séchés sur du Na2S04 et on les a évaporés jusqu'à siccité de façon à obte-
<EMI ID=237.1> On a obtenu. Le 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=238.1>
EXEMPLE 20
On a ajouté goutte à goutte du brome (1,7 g)
<EMI ID=239.1>
persistance d'une couleur rouge faible. On a évaporé les solvants sous vide et on a chauffé la Y-lactone de
<EMI ID=240.1>
refroidi le mélange, on l'a acidifié avec de l'acide sulfurique 2N et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir, après purification chromatographique sur du gel de silice (100 g) en se servant, comme éluant, d'un mélange de cyclohexane et de dichlorure
<EMI ID=241.1>
la-acétique (0,98 g) dans de l'éther sec à une solution de borohydrure de zinc (0,14 mole) dans de l'éther <EMI ID=242.1>
détruit l'excès de réactif par l'action de l'acide
<EMI ID=243.1>
qu'à neutralité et on l'a évaporée jusqu'à siccité afin d'obrenir, après chromatographie sur du gel de silice (70 g), en se servant, comme éluant, d'un mélange de cyclohexane et de bichlorure de méthylène
<EMI ID=244.1>
3'R-hydroxy épimère (0,41 g).
On a converti la Y-lactone de l'acide
<EMI ID=245.1>
duction avec une solution de DIBA (0,5 mole) dans du toluène.
On a chauffé une suspension de NaH (dispersion à 80 % dans de l'huile minérale, 1,22 g) dans du suif oxyde de diméthyle sec (30 ml), préalablement agitée, à 58-65[deg.]C, jusqu'à ce qu'il ne se dégageât plus d'hydrogène, puis on a ajouté, sous agitation et refroidissement externe, du bromure de triphényl-(4-car- <EMI ID=246.1>
façon à obtenir une solution rouge de l'ylure,' que l'on a ensuite fait réagir sur une solution du lactel (0,82 g dans du suif oxyde de diméthyle sec
(4 ml). On a agité le mélange réactionnel pendant 4 heures, on l'a ensuite dilué avec de l'eau (35 ml) et on l'a extrait de manière répétée avec de l'éther
<EMI ID=247.1>
Après lavage des extraits organiques réunis avec du NaOH 0,5 N, on a recueilli les phases aqueuses alcalines, on les a acidifiées jusqu'à un pH de 4,2-4,4
<EMI ID=248.1>
que et de pentane (1:1). On a réuni les extraits organiques, on les a: lavés jusqu'à neutralité, on les a évaporés jusqu'à un faible volume, on les a finalement traités par une solution de diazométhane dans de l'éther éthylique, de façon à obtenir un ester méthylique brut
<EMI ID=249.1>
d'éther éthylique comme éluant., la purification de l'ester méthylique brut précité sur une colonne de gel
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
EXEMPLE 21
On a saponifié une solution de 15-THPéther de l'ester méthylique de l'acide dl-5c-9a-
<EMI ID=253.1>
(0,25 g) dans du méthanol (4 ml) et de l'eau (0,5 ml) par traitement avec de l'hydroxyde de lithium (0,05 g), à la température ambiante, pendant 4 heures. Après élimination du méthanol sous vide, on a procédé à l'acidification du mélange réactionnel avec une solu-
<EMI ID=254.1>
quente par de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir l'acide libre brut (0,25 g) dont on a traité la solution dans de l'acétone (6 ml), refroidie jusqu'à une température de -10[deg.]C à -12[deg.]C, par du réactif de Jones
(0,3 ml). Après 45 minutes, on a dilué le mélange réactionnel par du benzène (60 ml), on l'a lavé jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium et on l'a évaporé jusqu'à siccité sous vide de façon à obtenir du 15-THP-éther de l'acide dl-5c-
<EMI ID=255.1>
extrait la phase aqueuse avec de l'éther éthylique.
On a lavé les extraits organiques réunis jusqu'à neutralité, on les a évaporés, puis on a procédé
à l'absorption du résidu sur du gel de silice lavé
à l'acide (6 g). L'élution plus poussée avec un mélange de cyclohexane et de bichlorure de méthylène
(10:90) et avec du bichlorure de méthylène a permis
<EMI ID=256.1>
prost-5-én-13-ynolque.
EXEMPLE 22
<EMI ID=257.1>
du bichlorure de méthylène (35 ml) à une solution de
<EMI ID=258.1>
(60 ml), préalablement agitée, en l'espace de 30 minutes, jusqu'à la persistance d'une teinte rouge faible.
On a précautionneusement traité le mélange réactionnel
<EMI ID=259.1>
pendant 12 heures, après l'élimination du bichlorure de méthylène en excès. On a évaporé la pyridine: sous vide; on a traité le résidu obtenu par du bichlorure de méthylène et de l'acide sulfurique 2N, on a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité, on l'a séchêe et évaporée jusqu'à siccité.
La purification chromatographique du résidu sur du gel de silice (45 g), en se servant d'un mélange de bichlorure de méthylène et de cyclohexane (65:35) comme éluant, a permis d'obtenir le
<EMI ID=260.1>
EXEMPLE 23
En utilisant les cétones mentionnées dans les exemples 2 et 3 et en répétant le mode opératoire
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
EXEMPLE 24
On a réduit du 4-p-phénylbenzoate de la
<EMI ID=264.1>
la-acétique (1,1 g) à l'aide de borohydrure de zinc
(0,07 mole) dans de l'éther éthylique (92 ml), en répétant le mode opératoire décrit dans les exemples 4 et 20.
On peut obtenir le mélange brut résultant des 3' S- et 3'R-alcools (dont on peut obtenir les
<EMI ID=265.1>
matographie en phase liquide de préparation, en se servant de chlorure de méthylène et d'éther éthylique
(980:20) comme éluant), a été dissous dans du méthanol absolu (30 ml) et traité par du K2C03 anhydre (0,37 g), pendant 4 heures, à la température ambiante, de façon', à obtenir, après neutralisation avec de l'Amberlite IR-400 (forme H+) et évaporation du solvant, un produit brut que l'on a fait réagir dans du chlorure de
<EMI ID=266.1>
et de l'acide p-toluènesulfonique (4,2 mg).
Après 2 heures, on a traité le mélange réactionnel avec de la pyridine (0,03 ml), on l'a évaporé jusqu'à siccité et on a absorbé le résidu sur de la silice (80 g). L'élution avec un mélange de cyclohexane, d'acétate d'éthyle et de pyridine
(900:100:1) a permis d'obtenir le 3',4-bis-THP-
<EMI ID=267.1>
EXEMPLE 25
<EMI ID=268.1>
dans du toluène (10 ml), en l'espace de 15 minutes, à une solution préalablement agitée de 3',4-bis-THP-
<EMI ID=269.1>
Après 30 minutes, on a traité le mélange par de l'isopropanol 2M dans du toluène (6 ml), on l'a chauffé à 0-2[deg.]C, puis on l'a traite par de l'eau
(1 ml), du sulfate de sodium anhydre (2 g) et de la
<EMI ID=270.1> <EMI ID=271.1>
éthanal (0,86 g). On a ajoiaté une solution de 3' ,4bis-THP-éther du Y-lactol du 5�(2'-bromo-3'R-hydroxy--
<EMI ID=272.1>
cyclopentane-1a-éthanal dans du sulfoxyde de diméthyle sec (2 ml) à une solution rouge de l'ylure, préalablement agitée, préparée par addition de bromure de
<EMI ID=273.1>
solution de tert.-butylate de potassium (3,45 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (13 ml), refroidie à
10-12[deg.]C sous atmosphère d'azote. Après 3 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec une solution de KOH 0,1 N (15 ml), on l'a extrait par de l'éther éthylique de façon à séparer l'oxyde de triphényl-
<EMI ID=274.1>
avec de l'acide sulfurique 2N. L'extraction ultérieure avec un mélange d'éther éthylique et de pentane (1:1) a permis d'obrenir le 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=275.1>
éthérée de diazométhane.
Ensuite, la purification sur du gel de silice
<EMI ID=276.1> On a traité une solution du 11,15-bisTHP-épimère de l'ester éthylique de l'acide 5c-
<EMI ID=277.1>
froidie jusqu'à une température de -10[deg.]C à -12[deg.]C, par du réactif de Jones (0,3 ml. Après 30 minutes on a dilué le mélange avec du benzène (60 ml), on l'a lavé jusqu'à neutralité avec une solution sa-
<EMI ID=278.1>
sur du sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous vide, on a procédé à la dissolution du résidu dans de l'acétone (20 ml), on a traité la solution ainsi obtenue par une solution aqueuse 0,2 N
<EMI ID=279.1>
Après élimination de l'acétone sous vide, on a soumis la phase aqueuse à une extraction avec de l'éther
<EMI ID=280.1>
que l'on a purifiée par mise en oeuvre du chromatographie sur gel de silice (4 g). L'élution avec un mélange d'éther éthylique et de cyclohexane (40:60) a permis
<EMI ID=281.1>
En procédant de manière analogue mais en partant du 3'S-alcool et du mélange des alcools
<EMI ID=282.1> <EMI ID=283.1>
esters méthyliques.
EXEMPLE 26
En répétant le mode opératoire décrit dans
<EMI ID=284.1>
du borohydrure de zinc de façon à obtenir un mélange des alcools 3'S- et 3'R-épimères que l'on a séparés par chromatographie sur du gel de silice en répétant les modes opératoires décrits dans les exemples 19 et 20. On a traité les alcools :
4-p-phénylbenzoate de la Y-lactone de l'acide
<EMI ID=285.1>
pentane-la-acétique,
4-p-phénylbenzoate de la Y-lactone de l'acide
<EMI ID=286.1> Y-lactol du 5�(2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-méthyl-4'-
<EMI ID=287.1>
3'-THP-éthers.
En répétant le mode opératoire décrit dans les exemples 11, 12, 19,20 et 25, la réduction de ces
<EMI ID=288.1>
suivants:
<EMI ID=289.1>
éthanal,
comme aussi les dérivés 3'R-épimères de tous ces composés.
EXEMPLE 27
On a fait réagir les lactols de l'exemple 26 sur un excès de l'ylure dérivé du bromure de triphényl-
(4-carboxybutyl)-phosphonium par réaction sur du -tert.butylate de potassium fraîchement sublimé, conformément au procédé décrit dans les exemples 15 et 25, ou sur
<EMI ID=290.1>
exemples 16 et 20, de façon à obtenir les acides prostynolques suivants:
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
On a agité un mélange constitué de 11,15bis-THP-éther de l'ester méthylique de l'acide 5c-
<EMI ID=293.1>
20-trinor-prosta-5,13-diénolque (0,58 g) de triphénylphosphine (1,01 g) et d'acide formique (184 mg) dans
<EMI ID=294.1>
carboxylate de diéthyle (0,7 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml), en l'espace de 30 minutes. Après l'élimination du solvant sous vide, on a absorbé le résidu sur une colonne de gel de silice (30 g). L'élution réalisée avec un mélange de cyclohexanne et d'éther éthylique
<EMI ID=295.1>
(70 mg). Après 1 heure, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a traite le résidu par de l'éther éthylique et de l'eau. On a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité et on l'a évaporée de façon à obtenir le 11,15-bis-THP-éther
<EMI ID=296.1>
EXEMPLE 29
A un mélange constitué de triphénylphosphine
(525 mg), d'acide benzoïque (245 mg) et de 11,15-bisTHP-éther de l'ester méthylique de l'acide 5c-9a,11a,
<EMI ID=297.1>
préalablement agité, on a ajouté une solution d'azobis-carboxylate de diéthyle (250 mg) dans du benzène. Après 30 minutes, on a évaporé le solvant sous vide et on a procédé à l'absorption du mélange sur du gel de silice. L'élution réalisée avec un mélange d'éther éthylique et de cyclohexane (20:80) a permis d'obtenir le 9-benzoate de l'ester méthylique du 11,15-bis-THP-
<EMI ID=298.1>
trihydroxy-16-méthyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prost-
<EMI ID=299.1>
On a transformé le 9-benzoate de l'ester méthylique du '11,15-bis-THP-éther de l'ester méthyli-
<EMI ID=300.1>
acide 9P-hydroxy libre par traitement avec du K2C03 à 4 % dans du méthanol aqueux, à la température de reflux, pendant 2 heures. On a évaporé le solvant,
on a dilué le mélange avec de l'eau, on l'a acidifé
et extrait par de l'éther éthylique. On a traité le produit brut par de l'acide oxalique 0,2N (17 ml) et de l'acétone (12 ml), pendant 8 heures, à 50[deg.]C. Après élimination de l'acétone sous vide, on a extrait la phase aqueuse par de l'éther éthylique. La purification chromatographique sur du gel de silice lavé à l'acide
<EMI ID=301.1>
EXEMPLE 30
On a ajouté une solution d'azo-bis-carboxylate de diéthyle (0,7 g), en l'espace de 15 minutes,
<EMI ID=302.1>
Après 30 minutes, on a évaporé le solvant jusqu'à siccité sous vide et on a absorbé l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice. L'élution subséquente en utilisant un mélange de cyclohexane et d'éther éthylique (80:20) comme éluant, a permis d'obtenir le
<EMI ID=303.1> a été traité dans du méthanol aqueux à 80 % dans du K2CO3 (0,15 g), à la température de reflux, pendant 2 heures, de façon à donner le 9P-alcool libre correspondant après traitement usuel.
EXEMPLE 31
<EMI ID=304.1>
ques des exemples 15 à 20, 25 et 27 et en répérant les modes opératoires décrits dans les exemples 28, 29 et
<EMI ID=305.1>
correspondants:
15-DIOX-éther de l'ester méthylique de l'acide
<EMI ID=306.1>
leurs 15R-épimères. Ces composés ont été transformés en acides libres correspondants parfaitement avec du LiOH ou du K2C03 dans du méthanol aqueux.
EXEMPLE 32
A une solution agitée de 11,15-bis-THP-
<EMI ID=307.1>
refroidie jusqu'à une température de -12 à -15[deg.]C, on a ajouté du réactif de Jones (0,68 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 25 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec du benzène (50 ml) et on a lavé la phase organique avec du sulfate d'ammonium saturé, jusqu'à neutralité, on l'a
séché et on l'a évaporé jusqu'à siccité, de façon à obtenir du 11,15-bis-THP-éther de l'acide 5c,13t-9-
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
A une solution du 11,15-bis-THP-éther de
<EMI ID=310.1>
dans de l'acétone (14 ml), agitée, puis refroidie jusqu'à -12[deg.]C, on a ajouté du réactif de Jones (0,79 ml). On a dilué le mélange réactionnel avec du benzène,
après 30 minutes, on l'a lavé avec une solution saturée de sulfate d'ammonium et on l'a évaporé jusqu'à siccité de façon à obtenir du 11,15-bis-THP-éthér de l'acide 5c,13t-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16-méthyl-16-
<EMI ID=311.1>
EXEMPLES
On a obtenu du 11,15-bis-DIOX-éther de
<EMI ID=312.1>
(6 ml), à une température de -10[deg.]C.
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
(0,8 g) dans de l'acétone (20 ml), agitée et refroidie jusqu'à -12[deg.]C, on a ajouté du réactif de Jones (1,4 ml).
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
composés décrits ci-dessous:
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
On a ajouté une solution aqueuse 0,2 N en acide oxalique (15 ml) à une solution de 5c,13t-
<EMI ID=320.1>
mélange à 38[deg.]C pendant 12 heures. On a évaporé l'excès d'acétone sous vide, on a extrait la base aqueuse par de l'acétate d'éthyle, puis on a procédé à l'évaporation et à l'absorption du produit brut sur du gel de silice. L'élution avec un mélange de bichlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle a permis d'obtenir
<EMI ID=321.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés suivants:
<EMI ID=322.1>
18,19,20-trinor-prosta-5,13-diène et leurs 15Répimères.
EXEMPLE 37
On a chauffé un mélange d'une solution aqueuse
<EMI ID=323.1>
de l'acétone (15 ml) à la température de reflux, pendant 3 heures, On a évaporé l'acétone et on a extrait la phase aqueuse dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir, après purification chromatographique sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle et un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (95:5)
<EMI ID=324.1>
diène (0,25 g). En répétant ce mode opératoire avec les alcools de l'exemple 17, on a pu préparer les composés suivants:
<EMI ID=325.1>
18,19,20-trinor-prost-5-en-13-yne;
<EMI ID=326.1>
EXEMPLE 38
A une solution de 15-méthyl éther de
<EMI ID=327.1>
taires à cette température, puis on l'a dilué avec du benzène (100 ml). On a lavé la phase organique jusqu'à neutralité avec une solution saturée de sulfate d'ammonium et on'l'a évaporée jusqu'à siccité. On a absorbé le résidu sur du gel de silice (30 g) et on
a procédé à l'élution avec des mélanges de chlorure
<EMI ID=328.1> par oxydation de l'ester méthylique, il a été possible d'obtenir le 15-méthyl éther de l'ester méthyli-
<EMI ID=329.1>
EXEMPLE 39
En répétant le procédé décrit à l'exem-
<EMI ID=330.1>
trinor-prosta-5,13-diénolque dans de l'acétone
(25 ml) a été traitée par une solution aqueuse d'acide oxalique 0,2 N (15 ml), pendant 12 heures , à 38[deg.]C. On a évaporé le solvant organique sous vide et on
a soumis la phase aqueuse à une extraction par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique jusqu'à neutralité, on l'a évaporée jusqu' à siccité et le résidu a permis d'obtenir le 15-méthyl éther de l'acide 5c,13t-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16-méthyl-
<EMI ID=331.1>
EXEMPLE 40
En réalisant une réaction de désacétalisation à la température de reflux dans le procédé décrit à l'exemple 39, on a obtenu le 15-méthyl éther
<EMI ID=332.1>
(0,26 g).
EXEMPLE 41
La désacétalisation réalisée avec une solution aqueuse d'acide oxalique 0,2 N (15 ml) dans
<EMI ID=333.1>
5,13-diénoïque, à la température de reflux, pendant 3 heures et la purification subséquente du produit brut obtenu par extraction du mélange réactionnel, après élimination de l'acétone sous vide avec de l'acétate d'éthyle, ont permis d'obtenir l'ester mé-
<EMI ID=334.1>
(120 mg) dans du méthanol aqueux à 80 % (6 ml), pendant 2 heures à la température de reflux. Après élimination du méthanol sous vide, on a dilué le mélange avec de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (3 x 5 ml). On a lavé les extraits organiques avec du KOH 0,2 N et de l'eau, puis on les a écartés. On a recueilli les phases aqueuses alcalines, on les a acidifiées jusqu'à un pH de 5,2 et on les
a extraites par de l'acétate d'éthyle. On a recueilli les extraits organiques, on les a lavés avec.de l'eau et on les a évaporés jusqu'à sicci-
<EMI ID=335.1>
15S-trihydroxy-16-méthyl-16-butoxy-18,19,20-
<EMI ID=336.1>
EXEMPLE 42
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 41, dans la désacétalisation des dérivés li,15-bis- aussi bien que 11- et 15-mono-acétaliques
<EMI ID=337.1>
ples 15, 16, 18, 19, 20, 25, 27,28, 29 et.30, on a obtenu les composés suivants:
<EMI ID=338.1>
18,19,20-trinor-prosta-5,13-diénolque ;
<EMI ID=339.1>
éther ;
<EMI ID=340.1>
comme aussi leurs 15R-épimères, sous la forme des acides libres ou sous la formé de leurs esters méthyliques.
EXEMPLE 43
On a agité une solution du 11,15-bis-
<EMI ID=341.1>
refroidi la solution jusqu'à puis on l'a traitée par du réactif de Jones (0, 9 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 40 minutes et on a dilué le mélange avec du benzène (80 ml). On a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à
<EMI ID=342.1>
dre. Après évaporation des solvants, on a purifié le produi t brut sur dU gel de silice lavé à l'acide de façon à obtenir du 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=343.1>
EXEMPLE 44
En utilisant dans ? ' procédé décrit dans les exemples 32, 34 et 43 les acides acétaliques hydroxyprostanoiques (acides libres ou esters méthyliques) des exemples 15, 16, 18, 20 et 27, l'oxydation à l'aide du réactif de Jones a permis d'obtenir les composés 9-oxo suivants:
15-méthyl éther-11-(a-éthoxy)-éthyl éther de l'acide
<EMI ID=344.1>
11,15-bis-THP-éther de l'acide 5c-9-oxo-11cc,15S-dihydroxy-
<EMI ID=345.1>
15-THP-éther de l'acide 5c-9-oxo-15S-hydroxy-16-méthyl-
<EMI ID=346.1>
et leurs alcools 15R-épimères (ou les acides libres ou les esters méthyliques).
EXEMPLE 45
On a chauffé une solution de 11�15-bis-
<EMI ID=347.1>
dans de l'acétone (30 ml) à la température de reflux avec de l'acide oxalique 0,2 N (10 ml). Après 6 heu- ' res, on a procédé à l'évaporation de l'acétone sous vide et on a soumis la phase aqueuse à une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. On a séché la phase or- . ganique sur du MgS04 et on l'a évaporée de façon à obtenir un produit'brut que l'on a soumis à une chromatographie sur du gel de silice lavé à l'acide. En pro-
<EMI ID=348.1> méthylène et d'acétate d'éthyle (86:15), on a obtenu
<EMI ID=349.1>
En répétant ce mode opératoire avec les
-composés 9-oxo de l'exemple 44, on a pu obtenir les produits suivants:
<EMI ID=350.1>
et leurs 15R-épimères (sous la forme d'acides libres ou d'esters méthyliques).
EXEMPLE 46
On a ajouté une solution aqueuse d'acide
<EMI ID=351.1>
diénoique (0,22 g) dans de l'acétone (12 ml) et on
<EMI ID=352.1>
procédé à l'évaporation de l'acétone sous vide et on a, extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle;
on a recueilli les extraits organiques, on les a lavés jusqu 'à neutralité et on les a évaporés jusqu'à siccité. On a ensuite purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice lavé à l'acide (6 g) et en procédant à l'élution avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60:40) on a obtenu l'acide
<EMI ID=353.1>
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 46, mais en partant des composés 9-oxoacétaliques de l'exemple 44, on a. pu obtenir les
<EMI ID=354.1> <EMI ID=355.1>
(sous la forme des acides libres ou des esters méthyliques) .
EXEMPLE 48
Sous agitation, on a ajouté du sodium
(24,3 g) par petits fragments à du n-butanol (405 ml) et on a chauffé le mélange à la température de reflux de façon à obtenir l'entrée en solution totale du métal. 'On a refroidi la solution ainsi obtenue de butylate de sodium dans du n-butanol jusqu'à une température
de 0 à 5[deg.]C et on l'a ensuite traitée par une solution de 2-méthyl-1,1,1-trichloro-2-propanol anhydre (48 g) dans du n-butanol (67,5 ml) que l'on a ajoutes en l'espace d'une heure. On a chassé l'excès de butanol par distillation et on a traité le résidu par de l'acide sulfurique 4N (122 ml) et on l'a extrait par
de l'éther éthylique de façon à recueillir, après distillation sous vide, de l'acide 2-méthyl-2-butoxy-
<EMI ID=356.1>
par traitement d'une solution du sel de sodium dans du triamide hexaméthylphosphorique par de l'iodure de méthyle .
En procédant d'une manière analogue, on a
<EMI ID=357.1>
125-127[deg.]C).
EXEMPLE 49
On a ajouté, goutte à goutte, du butyl
<EMI ID=358.1>
lution agitée d'ester diméthylique d'acide méthyl phosphorique (19 g) dans du THF sec (138 ml), puis
<EMI ID=359.1> vi l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires, puis on a ajouté une solution d'ester méthylique de
<EMI ID=360.1>
poursuivi l'agitation pendant 1 heure et demie, puis on a chauffé le mélange jusqu'à la température ambiante (20-25[deg.]C) et, après 3 heures, on l'a traité par
de l'acide acétique (14,5 ml). Après élimination du tétrahydrofurannesous vide, on a dilué le résidu
avec de l'eau (100 ml) et on l'a extrait à plusieurs reprises avec de l'éther éthylique. La distillation subséquente a permis d'obtenir du (2-oxo-3-méthyl3-butoxy-butyl)phosphonate de diméthyle (13 g;
<EMI ID=361.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés suivants:
<EMI ID=362.1>
(P.E.2 123-125[deg.]C),
(2-oxo-3-méthyl-3-pentyloxy-butyl)phosphonate de diméthyle
<EMI ID=363.1>