KR840001569B1 - △ 2-pgf_₂및 △2-pge_₂계열의 프로스타글란딘 유도체의 제조방법 - Google Patents

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KR840001569B1
KR840001569B1 KR7902632A KR790002632A KR840001569B1 KR 840001569 B1 KR840001569 B1 KR 840001569B1 KR 7902632 A KR7902632 A KR 7902632A KR 790002632 A KR790002632 A KR 790002632A KR 840001569 B1 KR840001569 B1 KR 840001569B1
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바르트만 빌헬름
베크 게르하르트
레르흐 울리히
콘쯔 엘마
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하인리히 벡커
훽스트 아크리엔 게젤샤프트
베른하르트 벡크
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Abstract

내용 없음.

Description

△ 2-PGF2및 △2-PGE2계열의 프로스타글란딘 유도체의 제조방법
본 발명은 생식, 기관지근 발원적 긴장(bronchial myogenic tonus), 혈압 및 위장병학 분야에서 약리적작용을 나타내며, 천연 프로스타글란딘과 구조적으로 관련성을 갖는 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기일반식에서 X1및 Y1뿐만 아니라 X2및 Y2는 같거나 다르며, 함께 산소를 나타내거나, 각각으로는 수소 또는 하이드록실이며;
R1은 a) 수소 또는 탄소수 10 이하의 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화의 지방족 또는 지환족탄화수소기 또는,
b) 생리적으로 무독한 금속이온 또는 NH4±이온, 또는 일급, 이급 또는 삼급 아민으로부터 유도된 암모늄 이온을 나타내며;
R2는 a) 핵이 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 α-또는 β-티에닐 또는 푸릴기, 또는 할로겐으로 치환되거나;
b) 핵이 할로겐, 트리플루오로메틸 및/또는 탄소수 1내지 6의 알킬 또는 알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 α- 또는 β-티에닐옥시 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알콕시기, 또는 탄소수 3내지 7의 사이클로알킬기로 치환될 수 있는 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 알킬라디칼을 나타내는데, 그의 비-말단 CH2그룹은 산소로 치환될 수도 있으며,
R3는 수소 또는 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹이고, 보호그룹의 예로는 적어도 하나의 알킬기로 임의 치환된 테트라하이드로피란-2-일 또는 테트라하이드로푸란-2-일 그룹, 또는 1-에톡시에틸기를 들수 있다.
특히 바람직한 치환체 R1으로는 수소, 메틸, 에틸, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, 2-푸로필, 2-부틸, 2-펜틸, 3-헥실, 2-메틸프로필, 2-메틸부틸, 4,4-디메틸펜틸, 5,5-디메틸헥실, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸이 있다.
R2는 특히, 상술한 바와 같이 치환되거나 비말단의 CH2그룹이 산소로 치환되는 직쇄 또는 측쇄알킬 라디칼이다. 매우 바람직한 R2로는 1,1-디메틸-2-부톡시-에틸, 1,1-디메틸-2-에톡시-에틸, 1,1-디메틸-2-메톡시-에틸, 1,1-디메틸-사이클로헥실-옥시메틸, 1-플루오로펜틸, 1-클로로펜틸, 5-플루오로펜틸, 5-클로로펜틸, 3-티에닐-2-에틸, 2-티에닐-2-에틸, 3-(2-클로로-티에닐)-2-에틸, 2-(5-클로로-티에닐)-2-에틸, 페녹시메틸, 3-클로로-페녹시메틸, 2-티에닐-옥시메틸, 3-(2-클로로티에닐)-옥시메틸, 2-(5-클로로티에닐)-옥시메틸, 3-푸릴-2-에틸, 2-푸릴-2-에틸이 있다.
프로스타글란딘은 사람과 동물의 수 많은 조직 및 기관에 존재하는 지방산 그룹이며, 천연 프로스타글란딘의 기본골격은 2개의 근접한 측쇄를 갖는 5원환 형태로 배열된 20개의 탄소로 구성되어 있다. 천연 프로스타글란딘의 약리적 성질은 다음 참조문헌에 기술되어 있다. (N.H. Anderson 및 P.W. Ramwell Arch. Internal Med. 133, 30 (1974); R.L. Jones Pathobiology Ann. 1972, 359; J. Pike Scient American 225, 84 (1972) 또는 M.P.L. Caton Progress in Med. Chem. Vol.8, ed; Butterworth, London 1971)자연계에 존재하지 않으며, 천연 프로스다글란딘의 여러 약리적 특성이 분화된 프로스타노산 유사체합성의 중요성이 증대되었다.
본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음과 같은 방법으로 제조한다.
a1) 다음 일반식(Ⅱ)의 락톨을 일반식(Ⅲ)의 그리나드 시약과 반응시켜 일반식(Ⅳ)의 화합물을 수득하고
Figure kpo00002
Figure kpo00003
(상기 일반식에서 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같고 R3는 쉽게 떼어낼 수 있는 보호그룹이고 Z1은 -CH2그룹, -C(CH3)2그룹 또는 단일 결합이고, Hal은 염소, 브롬, 요오드를 나타낸다.);
b1) 수득한 일반식(Ⅳ)의 알콜을, 산 가수분해시켜 보호그룹을 떼어내어 일반식(Ⅴ)의 알데하이드를 수득하고
Figure kpo00004
(상기 일반식에서 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.),
c1) 수득된 일반식(Ⅵ)의 알데하이드를 일반식(Ⅵ)의 일리드와 반응시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고
Figure kpo00005
(상기 일반식에서 R4는 같거나 다르며, 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 페닐 그룹이고 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.);
d1) 일반식(Ⅳ)의 알콜을 산화시켜 일반식(Ⅷ)의 화합물로 전환시키고
Figure kpo00006
(상기 일반식에서 R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며 길은 일반식(Ⅲ)에서 정의한 바와 같다.)
e1) 일반식(Ⅷ)의 케톤내의 보호그룹을 산 가수분해로 떼어내어 일반식(Ⅸ)의 알데하이드를 수득하고
Figure kpo00007
(여기에서 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
f1) 일반식(Ⅸ)의 알데하이드를 일반식(Ⅵ)의 일리드와 반응시켜 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득하거나
Figure kpo00008
(여기서 R4는 같거나 다른 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬 또는 페닐이고 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
a2) 일반식(Ⅱ)의 락톨을 일반식(ⅩⅠ)의 그리나드화합물과 반응시켜 일반식(ⅩⅡ)의 알콜화합물을 수득하고
Figure kpo00009
Figure kpo00010
Figure kpo00011
(상기 일반식에서 R2, R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, Hal은 염소, 브롬, 요오드를 나타낸다.)
b2) 수득된 일반식(ⅩⅡ)의 알콜 화합물을 산화시켜 일반식(ⅩⅢ)의 케톤 화합물을 수득하고
Figure kpo00012
(여기서 R2, R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다)
c2) 수득된 일반식(ⅩⅢ)의 디케톤 화합물내의 말단의 2중 결합을 선택적으로 산화시켜 일반식(ⅩⅣ)의 디올 화합물을 수득하고,
Figure kpo00013
(여기서 R2, R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
d2) 수득된 일반식(ⅩⅣ)의 디올화합물을 산화하여 일반식(ⅩⅤ)의 디케토 알데하이드를 수득하고
Figure kpo00014
(여기서 R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
e2) 일반식(ⅩⅤ)의 디케토 알데하이드를 일반식(Ⅵ)의 일리드와 반응시켜 일반식(ⅩⅥ)의 화합물을 수득하거나
Figure kpo00015
(여기서 R4는 같거나 다른 탄소수 1 내지 4의 직쇄 알킬그룹이거나 페닐그룹이고, R2, R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
f2) 일반식(ⅩⅤ)의 화합물내의 보호그룹을 산가수분해로 떼어내어 일반식(Ⅸ)의 화합물을 수득하고(f1) 공정에서 얻어진 화합물을 일반식(Ⅹ)의 화합물로 전환시키거나
Figure kpo00016
(여기서 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.)
g2) 일반식(ⅩⅥ)의 화합물내의 보호그룹 R3를 임의로 산가수분해하여 떼어내어 일반식(Ⅹ)의 화합물을 수득하고
Figure kpo00017
(R2, R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며)
h) 임의로 일반식(Ⅹ)인 화합물을 금속착수소화물을 사용하여 환원시켜 일반식(Ⅶ)의 화합물을 수득하고,
i) 임의로 일반식(Ⅶ),(Ⅹ) 또는 (ⅩⅥ)의 화합물을 가수분해하여, 일반식(Ⅰ)(여기서 R1은 수소이며, X1, Y1, X2, Y2, R2및 R3는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같음)의 화합물을 수득하고,
k) R1및 R3는 수소를 나타내고, R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같으며, X2및 Y2뿐만 아니라 X1및 Y1은 함께 산소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 임의로 금속착수소화물로 환원시켜, X2및 Y2뿐만 아니라 X1및 Y1은 서로 다르며, 각각 수소 또는 하이드록시를 나타내는 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하고,
l) X1, X2, Y1, Y2및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고 R1은 수소를 나타내는 일반식(Ⅰ)의 화합물을 임의로 에스테르화하여, X1, X2, Y1, Y2및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같고 R1은 수소가 아닌 일반식(Ⅰ) 화합물을 생성하고,
m) 임의로 일반식(Ⅰ)의 화합물(여기서 X1, X2, Y1, Y2및 R2는 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같으며, R1은 수소를 나타냄)을 생리학적으로 무독한 금속염이나 아민염으로 전환시킨다.
일반식(ⅩⅠ) 혹은 (ⅩⅤ)의 알데하이드는 분자내 세미아세탈인 일반식(Ⅸa)와 평형상태로 존재한다.
R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 a1) 내지 f1) 및 i) 공정에 의하여 제조될 수 있으며, 상세한 것은 독일공개공보2,546,313호에 기재되어 있다. R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물은 독일공개공보2,628,564호에 기재된 방법으로 에스테르화 시킬 수 있다. 일반식(Ⅲ)으로 표시되는 그리나드 시약은 다음 문헌에 기재된 대로 제조할 수 있다. [H. Wust, J. Vrg. Chem. 34, 1121 (1969)].
일반적으로 본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)의 화합물은 라세미체의 형태로 얻어지며, 이들 라세미체는 통상의 광학이성체 분할법에 의해 광학적 활성 대장체로 분할시킬 수 있다. 출발물질인 일반식(Ⅱ)의 화합물은 독일공개공보2,416,193호에 기재된 공정에 의해 제조될 수 있다. 제조공정 a2) 내지 e2)에서는 똑같이 락톨화합물인 일반식(Ⅱ)를 출발물질로 사용한다.
Figure kpo00018
일반식(Ⅱ)의 화합물을 비양자성 용매내에서 온도조건을 -20내지 +60℃로 하여 그리나드화합물과 반응시켜 일반식(ⅩⅡ)인 디올화합물을 생성한다. 바람직하게 이 반응을 시키기 위해서, 일반식(ⅩⅠ)의 그리나드화합물은, THF(테트라하이드로푸란) 중 4-할로게노부텐-1,2상에 금속 마그네슘을 반응시켜 제조하고, 이 그리나드화합물을 일반식(Ⅱ)의 락톨화합물과 24시간동안 실온에서 반응시킨다.
일반식(ⅩⅢ)의 디케톤은, 크롬산, 크롬산-피리딘복합체, 존스시약, 피리디늄 클로로크로메이트 피리디늄디크로메이트 및 디메틸설폭사이드 혹은 디메틸설파이드를 필요로 하는 기타 산화제로 일반식(ⅩⅡ)인 디올 화합물을 산화시켜 수득한다. 이 산화반응은 비양자성 용매중에서 온도범위 -60℃내지 실온에서 양호하게 진행되며, 더 바람직한 온도조건은 -60° 내지 -5℃이며 불활성 대기가 바람직하다. 적당한 용매로는, 벤젠, 톨루엔 같은 방향족 탄화수소, 혹은 사염화탄소, 메틸린클로라이드 같은 염소화 지방족탄화수소가 있다.
화합물(ⅩⅢ)에 있어, 말단 이중결합은 OsO4, KMnO4, 과산등의 산화제에 의해, 물 및 디옥산 같은 그 자체는 산화될 수 없는 적절한 용매 중에서, -20° 내지 +50℃에서 선택적으로 산화되어 일반식(ⅩⅣ)의 디올이 수득되며, 필요하면 분리시키거나, 과옥소산 또는 그의 알칼리금속염을 가해 더 산화시켜 일반식(ⅩⅤ)의 알데하이드를 생성하기도 한다. 특히 산화공정은 다음 문헌에 기술된 대로 수행된다. [Advanced Organic Chemistry (edition/1976), Chapter B, 748-752 p.1087-1089 p.]
생성된 일반식(ⅩⅣ)의 알데하이드를 더 이상 정제하지 않고 바로 비-티히(wittig) 반응을 수행하여 일반식(ⅩⅥ)의 지방산 에스테르를 생성한다. 바람직하게는, [Fasciculus, Melv. Chim, acta XL, 1247 (1957)]에 기재된 대로 반응시킨다.
일반식(ⅩⅣ) 및 (ⅩⅥ)화합물의 보호 에테르그룹을 완화한 조건하에 수성유기산으로 산가수분해시켜 떼어내어, 바람직하게는 20℃ 내지 50℃에서 2% 수성-알콜성 옥살산 중에서 산가수분해 시키거나 60 내지 70%아세트산 중에서 1시간내지 2시간동안 40℃로 가열하여 일반식(Ⅸ)인 알데하이드 또는 일반식(Ⅹ)인 에스테르를 수득한다. 실리카겔 칼럼상에서 여과한 후, 생성된 일반식(Ⅸ)인 알데하이드를 일반식(Ⅵ)의 일리드와 비-티히 반응을 시키면, 일빈식(Ⅹ)인 유기산에스테르가 생성되며 상기한 방법이 바람직하다. 15-S 에피머는 일반식(Ⅹ)인 에스테르 상태에서, 유리하게는 실리카겔(Merck
Figure kpo00019
70내지 230 메쉬) 상에서 15-R에피머로부터 분리되며, 대부분의 경우, 15-S 에피머가 15-R 에피머 보다 나중에 용출된다.
일반식(Ⅹ)인 에스테르는, 리튬-알루미늄 하이드라이드 또는 나트륨 보로하이드라이드 같은 금속 착수소화물 또는 다른 적절한 환원제에 의해, X1, Y1및 X2, Y2각각이 수소 또는 하이드록시를 나타내고 X1및 Y1뿐 아니라 X2및 Y2는 서로 다른 일반식(Ⅰ)화합물로 전환시킬 수 있다. 화합물(Ⅹ)는 바람직하게는 비양자성 용매중 -20° 내지 실온의 조건에서 NaBH4를 사용하여 환원시킨다. 이 환원반응에서 얻어진 이성체들은 실리카겔칼럼상에서 분할시킬 수 있으며, Messrs. Merck사 칼럼제품이 바람직하다.
실시예에서 지적한 화합물 이외에도 예를들어 아래 화합물을 본원의 제조방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00020
본 발명에 의한 화합물은 한편으로는 경련작용을 나타내며 다른 한편으로는 혈소판 응집억제작용, 혈압강하작용, 관상동맥 확장작용 및 위액 분비억제작용을 나타낸다. 천연 프로스타글란딘과 비교하여, 본 발명의 화합물의 효과는 더 강력하고 지속적이다. 그러므로 이들은 약제로 사용될 수가 있는 것이다.
본 발명에 의한 일반식(Ⅰ)화합물은 유리산 그대로 사용될 수 있으며, 또한 생리학적으로 적합한 무기, 유기의 염의 형태로도 가능하며 에스테르의 형태로도 사용된다. 산 및 염 혹은 에스테르는 수용액이나 현탁액의 제형으로 사용되거나, 약리학적으로 적합한 용매 중의 용액 또는 현탁액으로 사용되거나(용매의 예:일가 또는 다가 알콜 예를 들면 에탄올, 에틸렌글리클, 글리세롤; 해바라기유 또는 대구간유 등의 오일; 예를 들면, 디에틸렌글리클 디메틸에텔 등의 에테르류; 폴리에틸렌 글이콜 등의 폴리에테르), 약리학적으로 적합한 고분자 담체(예를 들면, 폴리비닐 피롤리돈) 존재하에 용액이나 현탁액 상태로 하여 사용할 수 있다.
사용될 수 있는 제형으로는 통상적인 생약침출제, 또는 주사제 및 정제, 연고제와 같은 국소용제제, 유화제, 좌제 및 특히 에어로졸이 있다.
신규 화합물의 또 다른 용도는 다른 활성화합물과 병용하는 것이다. 본 발명의 화합물은 특히 다음과 같은 화합물과 병용할 수 있다; 비졸본 등의 분비물 분해제; 살부타몰, 알루드린 같은 β-교감신경흥분제, 코데인 같은 진해제; LH-FSH, 에스트라디올, LH-RH 같은 임신조절 호르몬 또는 방출 호르몬; 후로세마이드 같은 이뇨제; 글리코다이아진, 톨부타마이드, 글리벤클라마이드, 펜포민, 부포민, 메트포민 같은 당뇨병치료제; 넓은 의미로 순환계에 작용하는 물질로서, 즉, 크로모나르 또는 프레닐아민 같은 관상동맥 확장제; 레설핀, α-메틴-도파, 또는 클로니딘 같은 혈압강하제; 부정맥치료제; 혈중지방의 농도를 낮추는 물질; 노인정치료제 및 대사 작용제; 클로로디아제폭사이드, 다이아제팜, 메푸로바메이트 같은 정신병치료제; 비타민; 프로스타글란딘; 프로스타글란딘 유사체 및 프로스타글라딘 길항제, 비스테로이성 소염제 등과 같은 프로스타글란딘의 생합성을 억제하는 물질.
본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물은 혈소판의 응집을 억제하며 혈압강하 작용을 나타내는데, 이는 아라키돈산으로 유도한 혈소판 응집에 대한 시험관내 시험으로, 또는 잠을 자지 않는 개에 대해 체중 kg 당 0.01 내지 1mg을 정맥주사 할 때 확인될 수 있다. 인체에 대한 치료용량은 0.01 내지 1mg/kg이며 바람직하게는 0.05 내지 0.5mg/kg이며, 1일 투여용량은 0.03 내지 3mg/kg, 바람직하기로는 0.15 내지 1.5mg/kg이다.
화합물(Ⅳ),(Ⅴ),(Ⅵ),(Ⅶ),(Ⅷ),(Ⅸ),(Ⅹ),(ⅩⅡ),(ⅩⅢ),(ⅩⅣ),(ⅩⅤ) 및 (ⅩⅥ)는 신규 물질이며, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하기 위한 중간 물질이다.
다음 실시예는 본 발명을 설명한다.
[실시예 1]
1-브로모-2(1,3-디옥소-2-사이클로헥실)-에탄
350g의 HBr(브롬화수소)를 -5℃에서 851g의 1,3-프로판디올에 도입하고 다음에, 165g 또는 195ml의 아크롤레인을 적가하고 그 동안에 온도가 10℃를 넘지 않도록 냉각한다. 실온에서 1시간동안 계속 교반하고, 이 반응 혼합물을 n-헥산으로 4회 추출한다. 유기상을 분리하고, 고체 NaHCO3와 함께 2시간 교반한 다음, 이 반응 혼합문을 흡인 여과하고 감압하에서 용매를 제거한다. 408g의 조생성물이 얻어진다. 이것을 10cm 칼럼상에서 분별증류 한다. 비점이 89° 내지 91℃(15mmHg)인 313g의 무색액체를 수득한다.
Figure kpo00021
[실시예 2]
2-옥사-3-하이드록시-6(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-7-테트라하이드로피라닐옥시-비사이클로[3,3,0]-옥탄(Ⅱ)
10.32g(0.025몰)의 2-옥사-3-하이드록시-6(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-7-테트라하이드로피라닐옥시-비사이클로[3,3,0] 옥탄(독일공개공보 2,4 16 ,193에 기재된 대로 제조된 것)을 250ml의 무수톨루엔에 취하고 -70℃로 냉각하고, 29.25ml의 20%디이소부틸 알루미늄 하이드라이드무수톨루엔 용액을 1시간내에 적가한다. 반응혼합물을 2시간동안 -70℃에서 교반한 다음에 톨루엔중 2.5ml의 아세트산을 적가하고, 이 반응혼합물을 0℃까지 가온하고, 100ml의 포화염화나트륨용액을 가한다. 이 반응 혼합물을 정화층을 통해 여과하고 에테르-물을 여액에 가한다. 유기상을 분리하고, 건조하여 감압 농축한다. 무색오일 9.4g을 얻는다.
TLC의 Rf 치는 0.06(벤젠 : 에틸아세테이트-4:1)이다. IR-스펙트럼(염화나트륨판) 3400(OH 밴드) 2930cm-1(카보닐 밴드가 나타나지 않음) 1450, 1200, 1122, 1035 및 980cm-1
[실시예 2b 내지 2h]
아래 화합물들은 실시예 2a에 기재된 바와 같이 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 환원시켜 제조한다.
Figure kpo00022
[실시예 3]
1 [4-(3-하이드록시-1-(1,3-디옥시-2-사이클로헥실)-부틸] 2-(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-하이드록시사이클로펜탄(IV)
170g의 마그네슘을 요오드 결정으로 부식시키고 5ml의 무수테트라하이드로푸란을 하가하고 5ml의 테트라하이드로푸란 중 1g의 1-브로모-2-(1,3-디옥소-2-사이클로헥실)-에탄(실시예 1)을 20분에 걸쳐 적가한다. 약간 가열하면 반응이 시작된다. 50℃에서 2시간동안 교반을 계속하고, 여기에 10ml의 무수디에틸에테르 중 440mg의 2-옥시-3-하이드록-6-(3-시테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-7-테트라하이드로피라닐옥시-비사이클로[3,3,0]-옥탄(실시예 2)을 적가한다. 이 반응 혼합물은 다시 3시간동안 실온에서 교반한다. 다음에 얼음과 희염산을 가하고, 반응 혼합물을 염화나트륨으로 포화시켜 에테르로 추출한다. 이 유기상을 NaCl/비카보네이트 용액으로 2회 세척하고, MgSO4로 건조한 다음 감압 농축한다. 610mg의 조생성물을 수득한다. 불순물은 에테르를 용출제로 하여 실리카겔상에서 제거한다. 400mg의 연황색의 유상물질을 수득한다.
Figure kpo00023
[실시예 4]
1 [4(1-포밀-3-하이드록시)-부틸-2-(3-하이드록시-1-옥테닐) 3,5-디하이드록시-사이클로펜탄(Ⅴ)
390mg의 1 [4(3-하이드록시-1(1,3-디옥시-2-사이클로헥실)-부틸]-2-(3-테트라하이드로피라닐-옥시-옥테닐)-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-하이드록시-사이클로펜탄(실시예 3), ml의 디메틸글리콜, 5ml의 물 및 1ml의 포화수산용액을 50℃에서 13시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 10ml의 포화염화나트륨용액을 가하고, 전체를 NaCl로 포화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 이 유기상을 포화NaCl/비카보네이트 액으로 한번 세척하고, MgSO4상에서 건조하고 감압 농축한다.
용출제로 처음에는 에테르/에틸아세테이트(1:1)를, 다음에는 에틸아세테이트/빙초산(99:1)을 사용하여 실리카겔칼럼상에서 불순물을 분리한다. 연황색오일 200mg을 수득하며, 두 이성체의 Rf 치는 각각 0.19 및 0.13이다(에틸아세테이트/빙초산9:1)
Figure kpo00024
[실시예 5]
6,9,11,15-테트라하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디엔산 메틸에스테르(Ⅶ)
10ml의 무수벤젠 중 190mg의 1 [4(1-포밀-3-하이드록시)-부틸-2-(3-하이드록시-1-옥테닐-3,5-디하이드록시-사이클로펜탄(V) (실시예 4)와 290mg의 카보메톡시메틸렌-트리페닐포스포란(Ⅵ)(참조V. Fasciculus Helv. Chim. acta XL, 페이지 1247(1957)을 16시간동안 실온에서 질소기류하에 교반시킨다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔사를 실리카겔칼럼상에서 정제하며, 이때 용출제로는 처음에는 에테르, 다음에는/에테르에틸아세테이트, 끝으로 에틸아세테이트/메틸아세테이트를 사용한다. 43mg의 연황색오일을 수득하며, 2개의 이성체의 Rf 치는=0,26 및 0.22(에틸아세테이트:빙초산=9:1)이다.
Figure kpo00025
[실시예 6a]
6,9,11,15-테트라하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디엔산(Ⅰ)
300mg의 6,9,11,15-테트라하이드록-(E)-2, (E)-13-시프로스타디엔산 메틸에스테르(Ⅷ)(실시예 5)를 10ml의 메탄올에 녹이고 3당량의 0.5N-수산화 나트륨용액을 가한다. 혼합물을 실온에서 8시간 교반하고 반응 진행상황을 TLC로 조사한다. 검화가 모두 끝났을 때, 용매를 조심스럽게 암압하에 제거하고, 에틸아세테이트/물을 잔사에 가하고 혼합물을 1N 구연산으로 산성화하여 pH를 4내지 5로 조절한다. 유기상을 분리하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압 농축한다.
270mg의 연갈색 오일을 수득하고 실리카겔칼럼을 사용하여 정제하였으며, 용출제로는 에틸아세테이트/빙초산(95:5)을 사용하였다. 순수물질인 160mg의 연황색 오일을 수득한다.
Figure kpo00026
[실시예 6b 내지 6h]
실시예 6a의 방법대로, 실시예 21b 내지 21h의 화합물을 출발화합물로 하여 에스테르 검화법에 의해 X1,Y1,X2,Y2가 수소 또는 하이드록시이고 R1은 수소인 일반식(Ⅰ)화합물을 제조한다.
Figure kpo00027
[실시예 7]
1 [4(3-옥소-1(1,3-디옥시-2-사이클로헥실)-부틸]-2(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-2(테트라하이드로피라닐옥시-5-옥소-사이클로펜탄(Ⅷ)
0.45g의 1 [4(3-하이드록시-1(1,3-디옥시-2-사이클로헥실)부틸]-2-(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-하이드록시-사이클로펜탄(IV) (실시예 3)을 30ml의 아세톤에 용해한다. -20° 내지 -25℃에서 2ml의 존스시약(2.1g의 크롬산, 6ml의 물, 1.7ml의 농황산)을 알곤가스 기류하에서 가한다. 이 혼합물을 30분간 교반하고, 3ml의 이소프로필알콜을 가하고 교반을 10분 더 계속하여 과잉의 산화제를 분해시킨다. 다음에, 100ml의 메틸렌클로라이드와 100ml의 물을 가하고, 이 반응 혼합물을 진탕하고 상을 분리한다. 유기상을 MgSO4상에서 건조하고, 용매를 최소 5℃에서 감압하에 제거한다. 0.32g의 일반식(Ⅷ)화합물을 거의 무색의 유상물질로 수득한다.
TLC (Messrs. Merck 실리카겔, 에틸아세테이트:아세트산=97.5:2.5) Rf=0.75
[실시예 8]
1 [4(1-포밀-3-옥소)-부틸]-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-3-하이드록시-사이클로펜탄-5-온(Ⅸ)
280mg의 1 [4(1-포밀-3-하이드록시)-부틸]-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-3,5-디하이드록시-사이클로메탄(V) (실시예 4) 5ml의 디메틸글리콜, 5ml의 물과 1ml의 포화수산용액을 50℃에서 13시간동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 냉각하고 10ml의 포화 NaCl 용액을 가한다. 전체를 NaCl로 포화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 유기상을 포화 NaCl/비카보네이트 용액으로 한번 세척하고 MgSO4상에서 건조하여 감압하에 농축시켰다. 실리카겔칼럼상에서 에틸에테르/에틸아세테이트(1:1), 이어서 에틸아세테이트/빙초산 (99:1)을 용출제로 하여 불순물을 분리하고, 170mg의 무색오일을 수득한다.
TLC (Messrs. Merck 실리카겔판, 에틸아세테이트:빙초산=97.5:2.5) Rf=0.55
[실시예 9a]
6,9-디옥소-11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 메틸에스테르(Ⅹ).
170mg의 1 [4-(1-포밀-3-옥소)-부틸]-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-3-하이드록시-사이클로펜탄-5-온(Ⅸ) (실시예 8)과 240mg의 카보메톡시메틸린-트리페닐포스포란(Ⅵ)(참고 : V. Fasciculus Helv. Chim. acta XL 1247(1957))을 15ml의 무수 벤젠에 가하고 실온 및 질소기류하에서 16시간동안 교반한다.이 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔칼럼상에서 정제한다. 용출제로는 먼저 에틸에테르, 에틸에테르/에틸아세테이트 및 최종적으로 에틸아세테이트/메틸아세테이트를 사용하여 123mg의 연황색 오일을 수득한다. Messrs. Merck 실리카겔판상의 TLC 결과, 두가지 이성체의 Rf 치는 각각 0.5 및 0.45이다. 이때 전개용매는 에틸아세테이트/빙초산(97.5:2.5)이다.
Figure kpo00028
[실시예 9b 내지 9h]
실시예 9a에 기재된대로 아래의 화합물을 실시예 19b 내지 19h의 물질(일반식 Ⅹ)로부터 비-티히반응에 의하여 제조한다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
[실시예 10a]
6,9-디옥소-11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타-디에노산(I )
123mg의 6,9-디옥소-11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 메틸에스테르(실시예 9)를 15ml의 메틸알코올에 녹이고 4당량의 0.5N수산화나트륨을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 8시간 교반하고 반응의 진행을 TLC로 추적하였다. 검화가 모두 끝나면, 용매를 조심스럽게 감압하에서 제거하고, 에틸아세테이트 및 물을 잔사에 가하고 전체를 1N 구연산으로 산성화하여 pH를 4 내지 5로 조절한다. 유기산을 분리하고, MgSO4상에서 건조하여 감압하에서 농축한다. 130mg의 황갈색 유상물질을 얻었으며 이것을 실리카겔칼럼에서 정제하는데 이때 용출제로는 에틸아세테이트 및 빙초산을 95:5 비로 사용한다. 86.0mg의 순수한 생성물을 연한색 오일로써 수득한다.
Figure kpo00031
[실시예 10b 내지 10h]
실시예 10a에 기재된대로 아래 일반식(Ⅰ)의 화합물들(X1=Y1=X2=Y2:산소)은 실시예 9b 내지 9h의 화합물을 검화하여 제조한다.
Figure kpo00032
[실시예 11a]
6,9,11,15-테트라하이드록시 (E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 에틸에스테르(Ⅰ)
빙냉하면서, 6ml의 에테르 중 80mg의 6,9,11,15-테트라하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산(Ⅰ)(실시예 6) 용액에 5ml의 디아조에탄 에테르용액 (1M)을 가하고, 30분간 교반하여, 감압하에 용매 및 과량의 다아조에탄을 증발시킨다. 수득 생성물의 크로마토그래피결과, 순수함을 확인한다. NMR결과는 실시예 6과 유사하다.
Figure kpo00033
[실시예 11b 내지 11h]
실시예 11a에 기재된대로 하여 실시예 6b 내지 6h에 의한 화합물들을 에틸에스테르로 전환시킬 수가 있다.
[실시예 12a]
6,9-디옥소-11,5-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 에틸에스테르(Ⅰ)
빙냉하면서 10ml의 에테르 중 50mg의 6,9-디옥소-11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산(실시예 10) 용액에, 5ml의 디아조에탄 에테르용액(1M)을 가한다. 이 반응 혼합물을 30분동안 교반하고 용매와 동시에 과잉의 디아조에탄을 감압하에 증발시킨다. 수득된 생성물은 크로마토그라피로 검색한 결과 순수하다. NMR 결과는 실시예 10과 유사하다.
Figure kpo00034
[실시예 12b 내지 12h]
실시예 12a에 기재된대로 하면, 실시예 10b 내지 10h의 화합물을 상응하는 에틸에스테르로 전환시킬 수 있다.
[실시예 13a]
6,9,11,15-테트라하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 트로메타민염(Ⅰ)
22.9mg의 트로메타민염기의 에탄올 용액을 4ml 에탄올 중에 녹인 70mg의 6,9,11,15-테트라하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산(실시예 6) 용액에 가하고, 최종적으로 고진공상태로 하여 용매를 증발시켜 제거한다. 92mg의 트로메타민염을 유상결정으로써 수득한다.
[실시예 13b 내지 13h]
실시예 13a에 기재된대로 하여 실시예 6b 내지 6h에서 제조된 화합물을 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 14a]
6,9-디옥소 11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 트로메탄민염(Ⅰ)
14.9g의 트로메타민염기를 함유한 에탄올용액을 46mg의 6,9-디옥소-11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-푸로스타디에노산(실시예 10)을 함유한 3ml의 에탄올용액에 가하였다. 최종적으로 고진공하에 용매를 증발시켜 59.5mg의 트로메탄민염(Ⅰ)을 수득한다.
[실시예 14b 내지 14h]
실시예 14a에 기재된대로 하여, 실시예 10b 내지 10h 화합물을 상응하는 염으로 전환시킬 수 있다.
[실시예 15a]
1 [6(5-하이드록시)-헥스-1-에닐]-2-(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-) 옥테닐-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-하이드록시-사이클로펜탄(ⅩⅡ)
250mg의 마그네슘을 0.2ml의 1,2-브로모에탄으로 부식시키고, 5ml의 무수 THF를 가하고 1.1g의 4-브로모부텐-1.2를 함유하는 무수 THF 5ml 용액을 20분에 걸쳐 적가한다. 약간 가열하면 반응이 개시된다. 반응 혼합물의 교반을 실온에서 3시간 계속하고 여기에 0.88g의 2-옥시-3-하이드록시-(3-테트라하이드로-피라닐옥시-1-옥테닐)-7(테트라하이드로 피라닐옥시)-비사이클로 [3,3,0]-옥탄(실시예 2)을 함유하는 10ml의 무수 디에틸에테르를 적가한다. 24시간동안 실온에서 교반을 한후, 얼음과 희염산을 가한다. 전체를 식염으로 포화시키고 에테르로 추출한다. 이 유기상을 NaCl/비카보네이트 용액으로 두번 세척하고, MgSO4상에서 건조하여 감압 농축한다. 조 생성물 1.0g을 얻었다. 조 생성물은 정제를 하지 않고 다음 반응에 사용한다.
Rf 0.13(벤젠/에틸아세테이트=1:1)
Figure kpo00035
[실시예 15b 내지 15h]
실시예 15a에 기재된대로 하여, 실시예 2b 내지 2h에서 생성된 화합물은 4-할로게노-부텐-1,2(일반식 ⅩⅡ)와 함께 그리나드 반응을 시켜 아래의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00036
[실시예 16]
1 [6-(5-옥소)-헥스-1-에닐)-2[3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-3-(테트라하이드로피랄닐옥시)-5-옥소-사이클로펜탄(ⅩⅢ)
2.1ml의 DMSO를 -60℃에서 20ml의 디클로로메탄에 적가하고 2.8ml의 트리플루오로아세트산을 함유하는 10ml의 디클로로메탄용액을 같은 온도에서 가한다. 이를 20분동안 교반하고, 여기에 1.0g의 1-[6(5-하이드록시)-헥스-1-에닐)-2[3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐)-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-옥소-하이드록시사이클로펜탄(ⅩII)을 함유한 10ml의 디클로로메탄용액을 -70℃에서 가한다. 그리고 이 혼합물을 20분동안 교반하고, 여기에 10ml의 트리에틸아민을 가한다. 30분동안 -60℃에서 교반하고, 실온까지 서서히 온도를 올린다. 30ml의 염화나트륨용액을 가하고 이 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출한다. 이 유기상을 포화염화나트륨/비카보네이트용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 감압 농축하였다. 실리카겔 컬럼에서 불순물은 제거한다. 이때 용출제는 사이클로헥산/에틸아세테이트(2:1)를 사용한다. 855mg의 유상물질을 수득한다.
Figure kpo00037
[실시예 16b 내지 16h]
실시예 16a에 기재된 대로하면, 실시예 15b 내지 15h에 의하여 제조된 화합물을 산화시켜 아래의 화합물(일반식 ⅩⅢ)로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00038
[실시예 17a]
1 [6(1,2-디하이드록시-5-옥소)-헥실] 2-[3-테트라하이드로-피라닐옥시-1-옥테닐)-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-옥소-사이클로펜탄(ⅩⅣ).
78.5mg의 1-[6(5-옥소)-헥스-1-에닐]-2-[3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐]-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-옥소-사이클로펜탄(XIII)을 3m l의 무수피리딘에 용해하고, 41mg의 OsO4를 0℃에서 가하고 이 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 교반한다. 1ml의 물에 용해한 90mg의 NaHSO3를 적가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반한 다음에 10ml의 포화 NaCl 용액을 가하고 반응 혼합물을 추출하고 이 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 감압 농축하였다. 조생성물을 톨루엔으로 3회 세척한다. 반응 생성물을 실리카겔에서 정제하여 미반응물질을 제거하였는데, 이때 용출제로는 먼저 사이클로헥산/에틸아세테이트(1:1)를, 이어서 에틸아세테이트를 사용한다. 41mg의 조생성물로부터 32mg의 순수한 생성물을 얻는다.
Figure kpo00039
[실시예 17b 내지 17h]
실시예 17a의 기술한대로 반응을 시키면, 실시예 16b 내지 16h의 생성물을 산화시켜 하기의 디올(일반식 ⅩⅣ)로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00040
[실시예 18a]
1 [4(4-포밀-3-옥소)-부틸]-2-[3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐]-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-옥소-사이클로펜탄(ⅩⅤ)
329mg의 1 [6(1,2-디하이드록시-5-옥소-헥실]-2-[3-테트라히이드로피라닐옥시-1-옥테닐]-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-옥소 사이클로펜탄(ⅩⅣ)을 20ml의 디옥산 및 65ml의 물에 용해하고 775mg의 과옥소산나트륨(NaIO4)를 가하고, 전체를 실온에서 30분간 교반한다. 반응을 완결시키기 위하여 30ml의 포화염화나트륨용액을 가하고, 이 반응 혼합물을 50ml씩의 에테르로 4회에 걸쳐 추출하고 포화 NaCl 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 감압 농축한다. 300mg의 알데히드를 수득하는데, 이는 정제하지 않고 다음 단계 반응에 사용한다. Rf 0.48(에틸아세테이트 용매로 전개).
Figure kpo00041
[실시예 18b 내지 18h]
실시예 18a에 기재된 방법처럼 반응시켜 디올을 선택적으로 분해하여 실시예 17b내지 17h의 생성물을, 하기화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00042
[실시예 19a]
6,9-디옥소-11,15-비스테트라하이드로피라닐옥시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 메틸에스테르(ⅩⅥ)
300mg의 1-[4-(1-포밀-2-옥소)-부틸]-2-(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐]-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-옥소-사이클로펜탄(XV)과 570 mg의 카보메톡시메틸렌-트리페닐-포스포란(상기 인용문 중에 있음)을 함유한 20ml의 무수톨루엔을 질소 기류내에서 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축하고 잔사를 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔컬럼상에서 정제한다. 232g의 황색 유상물질을 얻는다.
Figure kpo00043
[실시예 19b 내지 19h]
실시예 19a에서 예시한 대로 하여, 실시예 18b 내지 18h의 반응 혼합물을 비-티히 반응시키면 하기 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00044
[실시예 20a]
1-[4-(1-포밀-3-옥소)-2-(3-하이드록시-1-옥테닐)-3-하이드록시사이클로펜탄-5-온(Ⅹ)
280mg의 1-[4-(1-포밀-3-옥소)-부틸-2-(3-테트라하이드로피라닐옥시-1-옥테닐_-3-(테트라하이드로피라닐옥시)-5-옥소-사이클로펜탄(IX) (실시예 17)과 5ml의 디메틸글리콜, 5ml의 물, 1ml의 포화수산용액을 50℃에서 13시간 교반한다. 이 반응혼합물을 냉각하고 10ml의 포화염화나트륨용액을 가하고, 전체를 NaCl로 포화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 이 유기상을 포화 Nacl/비카보네이트 용액으로 한번 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 감압 농축한다. 불순물을 실리카겔상에서 제거한다. 용출제로는 먼저 에테르/에틸아세테이트(1:1), 이어서 에틸아세테이트/빙초산(99:1)을 사용한다. 170mg의 무색 유상물질을 수득한다.
TLC(에틸아세테이트/빙초산(97.5:2.5):Messrs. Merck 실리카겔판) Rf=0.55
[실시예 20b 내지 20h]
실시예 20a에 기재된 바와 같이, 실시예 18b 내지 18h의 화합물의 보호그룹을 떼어내면 하기 화합물(일반식 Ⅸ)로 전환시킬 수 있다.
Figure kpo00045
[실시예 21a]
6,9-디옥소-11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 메틸에스테르(Ⅹ)
168mg의 6,9-디옥소-11,15-비스테트라하이드로-피라닐옥시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 메틸에스테르(ⅩⅥ), 5ml의 물 및 1ml의 포화수산용액을 50℃에서 13시간 교반한다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 10ml의 포화염화나트륨용액을 가하고, 전체를 NaCl로 포화시키고 에틸아세테이트로 추출한다. 이 유기상을 포화 NaCl/비카보네이트 용액으로 세척하고 MgSO4상에서 건조하고 감압 농축한다. 실리카겔상에서 반응생성물의 불순물을 제거하는데, 용출제로는 먼저 에테르/에틸 아세테이트 (1:1)를, 이어서 에틸아세테이트를 사용한다. 연황색 유상물질을 얻는데, 2가지의 이성체로 이루어진다. Rf 치 0.5(에틸아세테이트:빙초산=97.5:2.5) 0.45
Figure kpo00046
[실시예 21b 내지 21h]
실시예 21a에 기재된 바와 같이, 실시예 19b 내지 19h 화합물에서 보호그룹을 떼어내어 상응하는 화합물(Ⅹ)을 수득한다.
[실시예 22a]
6,9,11,15-테트라하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 메틸에스테르(Ⅶ)
100mg의 6,9-디옥소-11,15-디하이드록시-(E)-2, (E)-13-프로스타디에노산 메틸에스테르(Ⅹ)를 20ml의 메탄올 및 물 2ml에 용해시키고, 2g의 NaBH4를 0° 내지 5℃에서 가한다. 이 반응 혼합물을 2시간동안 교반하고, 과잉의 NaBH4를 아세트산으로 분해한다. 20ml의 포화 NaCl 용액을 가하고 반응 혼합물을 각각 30ml씩의 클로로포름으로 4회 추출한다. 이것을 MgSO4상에서 건조하고 감압농축한다. 잔사는 에틸아세테이트를 용출제로 써서 실리카겔상에서 여과한다. 90mg의 연황색 유상물질을 얻는데, 2개치 이성체로서 이루어진다.
Figure kpo00047
[실시예 22b 내지 22h]
실시예 22a에 기재된 바와 같이, 실시예 9b 내지 9h의 화합물은 환원시켜 하기 화합물을 생성한다.(일반식 Ⅰ,X1,Y1,X2,Y2는 수소 또는 하이드록실그룹이고 X1과 Y1및 X2와 Y2는 서로 다르다.)
Figure kpo00048

Claims (1)

  1. 일반식(ⅩⅦ)의 화합물을 일반식(Ⅵ)의 일리드와 반응시켜 일반식(ⅠA)의 에스테르를 생성시키고, 이를 산가수분해하여 11 및 15위치의 보호그룹을 제거하여 일반식(ⅠB)의 화합물을 생성시키고, 이를 가수분해하여 일반식(Ⅰ) 화합물로 전환시킴을 특징으로 하는, 일반식(Ⅰ) 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00049
    Figure kpo00050
    Figure kpo00051
    Figure kpo00052
    Figure kpo00053
    상기 일반식에서 X1및 Y1은 함께 산소를 나타내거나, 또는 각기 다르게 수소 또는 하이드록실을 나타내고, R2는 비말단 CH2그룹이 산소로 치환될 수 있는, 탄소수 3 내지 7의 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내는데, 이 기는 핵이 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 α-또는 β-티에닐 또는 푸릴기 또는 할로겐으로 치환될 수 있거나, 핵이 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬 또는 알콕시로 1 내지 3회 치환될 수 있는 α-또는 β-티에닐옥시 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알콕시기, 또는 탄소수 3 내지 7의 사이클로알킬기로 치환될 수 있으며, R3는 보호그룹을 나타내고, R4는 같거나 다르며, 탄소수 1 내기 4의 직쇄 알킬 또는 페닐을 나타낸다.
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