La présente invention est relative à des
16,16-diméthyl-prostaglandines, à un procédé pour
les préparer et à des compositions pharmaceutiques
en contenant.
Les composés conformes à l'invention sont
des prostaglandines optiquement actives ou racémiques
de la formule CI) suivante:
<EMI ID=1.1>
dans laquelle:
A représente un groupe -CH20H ou -COOR où R est choisi
<EMI ID=2.1>
les cations de bases pharmaceutiquement acceptables;
le symbole - représente une liaison simple ou
<EMI ID=3.1>
<EMI ID=4.1>
<EMI ID=5.1>
lorsque le symbole - - représente une simple liai-
son, R3 représente de l'hydrogène ou un groupe hydroxy
<EMI ID=6.1>
cependant que l'autre représente un groupe hydroxy,
<EMI ID=7.1>
oxo;
B représente un radical trans -CH=CH- ou -C=C-;
<EMI ID=8.1>
avec la condition que X ne représente un groupe -CH2qu'uniquement lorsque B représente un groupe -C=C-;
n est égal à zéro ou est un nombre entier dont la
<EMI ID=9.1>
cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone cycliques ou un groupe phényle non substitué ou éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes, les radicaux
<EMI ID=10.1>
La double liaison en positions 5(6) est une souble liaison cis.
Dans les formules qui figurent dans le présent mémoire et les revendications qui le terminent,
<EMI ID=11.1>
<EMI ID=12.1>
dire en-dessous du plan du cycle ou de la chaîne,
<EMI ID=13.1>
quent que les substituants se trouvent dans la con- <EMI ID=14.1> configurât! 01 a, c'est-à-dire en-dessous du plan de cycle ou de la chaîne, soit en configuration c'est-à-dire au-dessus du plan de cycle ou de
la chaîne. Ainsi qutil ressort de toute évidencé de la formule CI), le groupe hydroxy ou respectivement le groupe alcoxy en C1-C4, lié à l'atone <EMI ID=15.1>
<EMI ID=16.1>
Il est également évident que lorsque le
<EMI ID=17.1>
<EMI ID=18.1>
cet hydrogène, lié à un atome de carbone qui n'est plus asymétrique, ne peut manifestement se trouver quten une seule position fixée, c'est-à-dire sur le plan du cycle et, par conséquent, il ne peut être ni en position a (c'est-à-dire au-dessous du
<EMI ID=19.1>
dessus du plan du cycle).
Les groupes alkyle et alcoxy peuvent être des radicaux à chaîne droite ou à chaîne ramifiée.
<EMI ID=20.1>
Lorsque R6 représente un groupe alkyle en <EMI ID=21.1> isopropyle, isobutyle ou tert.-butyle.
Lorsque R6 représente un groupe cycloalkyle, il est de préférence un radical cyclopentyle ou cyclohexyle.
Lorsque R6 représente un groupe phényle
à substitution trihalométhylique, le groupe trihalométhyle est de préférence un radical trichlorométhyle ou trichlorométhyle.
Lorsque R6 représente un groupe cycloalkyle ou phényle, n est de préférence égal à 0 ou à 1.
Comme exemples de cations de bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer des cations métalliques, comme des cations sodium, potassium, calcium et aluminium, ou des cations amine organique, comme ceux provenant de trialkylamines.
Comme exemples spécifiques de composés conformes à l'invention, on peut citer les substances suivantes:
<EMI ID=22.1> <EMI ID=23.1> aussi bien que leurs 15R-épimères et leurs esters méthyliques.
Les composés de formule (I) se préparent selon un procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé optiquement actif ou le racémique d'un composé de formule (II)
<EMI ID=24.1>
dans laquelle:
<EMI ID=25.1>
Y
<EMI ID=26.1>
H
où Y est choisi dans le groupe formé par l'hydrogène
<EMI ID=27.1>
teur connu lié à la chaîne par l'intermédiaire d'un
<EMI ID=28.1>
A' est choisi dans le groupe formé par les radicaux -COOR où R possède les significations susmentionnées et -CH2-R " où R " est un groupe protecteur connu tel que défini plus haut, de façon à obtenir un composé de formule (III)
<EMI ID=29.1>
dans laquelle
<EMI ID=30.1>
fications précitées qui, après estérification éven-
<EMI ID=31.1>
groupe carboxy, est ensuite éventuellement transformé en dérivé 9P-hydroxy correspondant et on enlève ensuite éventuellement les groupements protecteurs dans les positions 1 et/ou 11 et/ou 15, de façon à obtenir un
<EMI ID=32.1>
R5' X, n et R6 possèdent les significations susmentionnées, le symbole - représente une simple
<EMI ID=33.1>
l'hydrogène tandis qae l'autre représente un groupe
<EMI ID=34.1>
l'hydrogène tandis que l'autre représente un groupe
<EMI ID=35.1>
de formule (Illa)
<EMI ID=36.1>
dans laquelle:
<EMI ID=37.1>
significations susmentionnées, l'un des symboles
<EMI ID=38.1>
l'autre représente un groupe hydroxy, de façon à obtenir un composé de formule (IV)
<EMI ID=39.1>
dans laquelle:
<EMI ID=40.1>
gnifications précitées qui, à son tour, est soumis à l'enlèvement des groupes protecteurs en positions 1 et/ou 11 et/ou 15 pour engendrer, conformément aux conditions réactionnelles mises en oeuvre, soit un composé de formule (I) dans laquelle le symbole <EMI ID=41.1> un atome d'hydrogène ou le groupe hydroxy et R1 et R2, considérés ensemble, forment un groupe oxo, soit
<EMI ID=42.1>
un atome d'hydrogène et R.. et R2 forment ensemble un groupe oxo, et/ou si on le souhaite, on fait réagir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupement -COOR où R représente de l'hydrogène
et le groupe hydroxy en positions 11 et/ou 15, s'il est présent, est éventuellement protégé de la manière définie plus haut, sur une base, cette réaction étant suivie, si cela se révèle nécessaire, de l'élimination des groupes protecteurs, de façon à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical -COOR dans lequel R représente un cation, ou bien on estérifie un composé de formule (I) dans laquelle A représente un groupement -COOR dans lequel R représente de l'hydrogène et le groupe hydroxy en positions
11 et/ou 15, s'il est présent, est éventuellement protégé de la manière définie plus haut, cette estérification étant, au besoin, suivie de l'élimination des groupes protecteurs, de façon à obtenir un composé de
<EMI ID=43.1>
-COOR dans lequel R représente un radical alkyle en C1-C4, ou bien on hydrolyse un composé de la formule
(I) dans laquelle A représente un groupement -COOR - <EMI ID=44.1> et le groupe hydroxy en positions 11 et/ou 15,
s'il est présent, est éventuellement protégé de
la. manière définie plus haut, cette hydrolyse étant, en cas de nécessité, suivie de l'élimination des groupes protecteurs, de façon à engendrer un composé
<EMI ID=45.1>
pe -COOR où R représente un atome d'hydrogène.
L'expression "réactif de Wittig " comprend des composés répondant à la formule suivante:
<EMI ID=46.1>
dans laquelle Ra représente un groupe alkyle ou
<EMI ID=47.1>
fications précitées et Hal représente un halogène,
de préférence le brome ou le chlore.
Lorsque Ra représente un groupe alkyle, il est de préférence le radical éthyle.
La préparation du réactif de Wittig est décrite en détail par Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406.
La réaction de Wittig se réalise en mettant en oeuvre les conditions généralement utilisées pour ce type de réaction, c'est-à-dire dans un solvant organique, par exemple, l'éther diéthylique (Et20), l'hexane, le sulfoxyde de diméthyle (DMSO), le tétrahydrofuranne (THF), le diméthylformamide (DMF) ou
<EMI ID=48.1>
base, de préférence un hydrure alcalin, par exemple l'hydrure de sodium, ou un tert.-butylate alcalin, par exemple le tert.-butylate de potassium, ou
le diméthylsulfonylcarbanion sodique, à une tempéra-
<EMI ID=49.1>
mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante ou à une température inférieure à la température ambiante.
<EMI ID=50.1>
dans le lactol de formule (II), on obtient des composés de formule (III) dans laquelle B représente
<EMI ID=51.1>
de Wittig par mole de lactol et la réaction se déroule pendant 10-20 minutes à 2-3 heures.
<EMI ID=52.1>
dire des groupes éther) doivent pouvoir être transformés en groupes hydroxy dans des conditions réactionnelles modérées, par exemple par hydrolyse acide. A titre d'exemples de tels groupes, on peut citer les radicaux éther éther vinylique, éther
<EMI ID=53.1>
<EMI ID=54.1>
où W est -0- ou -CH2- et Alk est un groupe alkyle inférieur.
La conversion des dérivés 9a-hydroxy de formule (III) en dérivés 9�-hydroxy correspondants
<EMI ID=55.1>
hydroxy avec un acide carboxylique, en présence d'un
<EMI ID=56.1>
des métalloïdes du groupe V et Y représente un radical alkyle, un radical dialkylamino ou un radical aryle, et d'un agent accepteur d'hydrogène, de manière à obtenir des dérivés 98-acyloxy, c'est-à-dire avec une inversion complète de la configuration du groupe hydroxy en position 9.
Cette réaction se réalise de préférence à la température ambiante dans un solvant inerte anhydre, de préférence, un solvant choisi dans le groupe formé par les hydrocarbures aromatiques, comme le benzène et le toluène, les éthers linéaires ou cycliques, par exemple, l'éther diéthylique, le diméthoxyéthane
(DME),,le tétrahydrofuranne et le dioxanne. Tous les réactifs utilisés que sont les composés de formule
<EMI ID=57.1>
accepteur d'hydrogène, s'utilisent en une proportion d'au moins 1,5 mole par chaque mole d'alcool; on utilise, de préférence, de 2 à 4 moles des réactifs par mole d'alcool.
<EMI ID=58.1>
sente de préférence le phosphore, l'arsenic, l'étain et en particulier le phosphore. Dans le même composé, lorsque Y représente un groupe alkyle, ce dernier est de préférence un radical méthyle, tandis que lorsque Y représente un groupe aryle, ce dernier est de préférence un groupe phényle; lorsque Y représente un groupe dialkylanino, ce dernier représente de préférence
<EMI ID=59.1>
est, de préférence, choisi dans le groupe formé par la triphénylphosphine, la triphénylarsine, la triphénylstibine et l'hexaméthyltriaminophosphine de formule:
<EMI ID=60.1>
préférence, un ester ou un amide de l'acide azodicarboxylique, de préférence, l'azodicarboxylate d'éthyle, mais on peut également utiliser d'autres accepteurs d'hydrogène, par exemple la 2,3,5,6-tétrachloro-
<EMI ID=61.1>
Ensuite, le dérivé du type 9�-acyloxy, obtenu de la réaction d'estérification avec inversion de la configuration du groupe 9-hydroxy, est saponifié d'une manière classique, de façon à engendrer le composé correspondant possédant un groupe 9P-hydroxy libre.
L'enlèvement des groupes protecteurs lorsqu'ils sont présents, en positions 1 et/ou 11 et/ou 15 du composé de formule (III ) ou du dérivé 9P-hydroxyle
<EMI ID=62.1>
l'hydrolyse avec des acides mono= ou poly-carboxyliques, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique et l'acide tartrique et dans un solvant, tel. que, par exemple, l'eau, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane
<EMI ID=63.1>
on utilise un acide poly-carboxylique 0,1 à 0,25 N
(par exemple l'acide oxalique ou l'acide citrique),
<EMI ID=64.1>
d'ébullition peu élevé qui est miscible à l'eau et que. l'on peut aisément chasser sous vide à la fin de la réaction.
<EMI ID=65.1>
pour engendrer un groupe oxo peut se réaliser, par exemple, avec un réactif de Jones ou un réactif de Moffatt.-
<EMI ID=66.1>
mination des groupes protecteurs dans un composé de formule (IV) peut engendrer selon les conditions réactionnelles mises en oeuvre, soit un composé de. formule (I) dans laquelle le symbole (IV) représente
<EMI ID=67.1>
<EMI ID=68.1>
premier composé comme unique produit en travaillant à des températures variant d'environ 25[deg.]C à environ
35-38[deg.]C, tandis qu'en opérant à des températures plus élevées, par exemple, à la température de reflux pendant environ 3 heures, on obtient le dernier composé comme unique produit. De même, dans ce cas,
on utilise des acides mono- ou poly-carboxyliques, par exemple, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide oxalique, l'acide citrique et l'acide tartrique et un solvant, tel que l'un des solvants susmentionnés.
Les étapes de salification, d'estérification et d'hydrolyse subséquentes facultatives se réalisent d'une manière classique. Cependant, l'hydrolyse d'un composé de formule (I) dans laquelle
<EMI ID=69.1>
sente un groupe -COOR où R représente un groupe alkyle
<EMI ID=70.1>
<EMI ID=71.1>
et A représente un groupe -COOR où R représente de l'hydrogène, se réalise, de préférence, de manière enzymatique, par exemple en utilisant une estérase de levure.
Le lactol de la formule (II) peut, à son tour, se préparer-selon un procédé à étapes multiples utilisant, comme matière de départ, une lactone optiquement active ou son racémique de formule (V)
<EMI ID=72.1>
dans laquelle
<EMI ID=73.1>
acyloxy, Y, X, n et R6 possèdent les significations précitées et la double liaison est une double liaison trans.
<EMI ID=74.1>
lactone de formule (V), ce radical est de préférence un groupe formyloxy, acétoxy, propionyloxy, benzoyloxy
<EMI ID=75.1>
pour préparer le lactol de formule (II) en partant de la lactone de formule (V) comprend les étapes suivantes:
(a) réduction du groupe 15-oxo (numérotation des prostaglandines) de la lactone de formule (V), de façon à obtenir un mélange des 15S- et 15R-ols répondant aux formules (Via) et (VIb):
<EMI ID=76.1>
<EMI ID=77.1>
dans lesquelles:
<EMI ID=78.1>
susmentionnées, cette réduction étant suivie de la séparation du 15S-ol du 15R-ol et, si on le souhaite, de la déshydrobromation des alcools séparés dans lesquels Y représente du brome, de façon à obtenir un composé de la formule (VIIa)
<EMI ID=79.1>
ou un composé de la formule (VIIb)
<EMI ID=80.1>
dans laquelle:
<EMI ID=81.1>
tées.
Si on le souhaite, la réduction peut suivre là déshydrobromation. La réduction du groupe 15-oxo peut s'effectuer, de manière appropriée, dans un
<EMI ID=82.1>
tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dio:canne,
le benzène, le chlorure de méthylène ou leurs mélanges, en utilisant, par exemple, des borohydrures de métaux, en particulier le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le borohydrure de zinc ou le triméthoxyborohydrure de sodium.
La séparation du 15S-ol du 15R-ol peut se réaliser par chromatographie, par exemple, par chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation fractionnée.
La déshydrobromation peut se réaliser dans
un solvant, tel que le sulfoxyde de diméthyle, le diméthylformamide ou l'hexaméthylphosphoramide, en présence d'une base qui peut être par exemple, un amidure de métal alcalin, du tert.-butylate de potassium ou
<EMI ID=83.1>
<EMI ID=84.1>
(b) Conversion éventuelle du composé de formule (VIII)
<EMI ID=85.1>
dans laquelle:
<EMI ID=86.1>
représente un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente un groupe hydroxy, en un composé de formule (IX)
<EMI ID=87.1>
dans laquelle:
<EMI ID=88.1>
La conversion en question s'effectue d'une manière classique, par exemple, par réaction du composé de formule (VIII) sur un diazoalcane, dans du chlorure de méthylène, en présence d'acide fluoroborique et/ou d'éthérate de trifluorure de bore.
(c) Conversion d'un composé de formule (X)
<EMI ID=89.1>
dans laquelle:
<EMI ID=90.1>
<EMI ID=91.1>
sente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente un
<EMI ID=92.1>
un composé de formule (XI)
<EMI ID=93.1>
dans laquelle:
<EMI ID=94.1>
<EMI ID=95.1>
sente de l'hydrogène, tandis que l'autre représente
<EMI ID=96.1>
connu lié à la chaîne par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré. La conversion du composé de formule (X) en un composé de formule (XI) est pré-
<EMI ID=97.1>
composé de formule (X), d'une saponification, réalisée, par exemple, par un traitement modéré par un alcali, de façon à obtenir un composé de formule (X)
<EMI ID=98.1>
sion du composé de formule (X) en un composé de formule (XI ) s'effectue, de préférence, avec un éther acétalique ou un éther vinylique, par exemple des
<EMI ID=99.1>
où 1-1 est -0- ou -CH2-, en présence de quantités catalytiques, par exemple, d'oxychlorure de phosphore, d'acide p-toluènesulfonique ou d'acide benzènesulfonique, ou avec un éther sylylique, par exemple, en faisant réagir un chlorosilane trisubstitué, en présence d'un accepteur basique (par exemple d'une trialkylamine) de l'acide halogénhydrique formé, ou avec un éther énolique, par exemple, par réaction, en présence d'un catalyseur acide, sur un 1,1-dialcoxy cyclopentane ou cyclohexane ou sur un cyclopentanoneou cyclohexanone-diacétal, à la température de reflux, dans un solvant inerte, l'opération étant suivie
d'une distillation des alcools formés de façon à obtenir les éthers dialcoxyliques mixtes ou les acétals mixtes ou les éthers énoliques, selon la quantité de catalyseur utilisée pour la durée du chauffage.
(d) Réduction du composé de formule (XI) de façon à obtenir le lactol de formule (II).
La réduction peut s'effectuer, par exemple,
<EMI ID=100.1>
(DIBA) ou de l'hydrure de sodium bis-(2-méthoxyéthoxy)aluminium, dans un solvant inerte, tel que par exemple, le toluène, le n-hexane, le n-heptane, le benzène ou leurs Mélanges, à une température inférieure à 30[deg.]C.
Tous les composés mentionnés dans les étapes a) à d) peuvent être soit des composés optiquement actifs, soit des racémiques.
La lactone de la formule (V) peut, à son tour, être préparée en faisant réagir un composé optiquement actif ou son racémique de formule (XII )
<EMI ID=101.1>
dans laquelle:
<EMI ID=102.1>
phosphonate carbanion de formule (XIII)
<EMI ID=103.1>
dans laquelle:
Ra représente un groupe alkyle inférieur, Y, X, n
et R6 possèdent les significations précitées. La réaction se réalise commodément dans un solvant choisi, par exemple, dans le groupe formé par le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane et le benzène sec ou leurs
<EMI ID=104.1>
2 équivalents molaires du phosphonate carbanion par mole d'aldéhyde_
L'aldéhyde de formule (XII) peut se préparer sensiblement de la manière décrite par E.J. Corey
<EMI ID=105.1>
24 (1971).
Le phosphonate carbanion de formule (XIII) peut, à son tour, être préparé en faisant réagir un phosphonate de formule (XIV )
<EMI ID=106.1>
dans laquelle:
Ra, Y, X, n et R6 possèdent les significations susmentionnées, sur un équivalent d'une base choisie, de préférence, dans le groupe formé par l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de calcium,
un dérivé du type alkyl lithium et un anion de for-
<EMI ID=107.1>
Le phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, peut être préparé selon des procédés connus, par exemple, conformément au procédé décrit par E.J. Corey et coll., J. Am. Chem.
Soc., 90, 3247 (1968) et E.J. Corey et G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966). De préférence, le phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, se prépare par réaction de méthylphosphonate de lithium sur un
ester alkylique inférieur, ou sur un halogénure, de l'acide aliphatique éventuellement substitué. Ainsi, par exemple, le phosphonate de formule (XIV) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène et X est -0peut se préparer en faisant réagir un méthylphosphonate de lithium de formule (XV)
<EMI ID=108.1>
<EMI ID=109.1>
susmentionnées, sur un composé de formule
o
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
tions susmentionnées et Z représente an groupe alcoxy inférieur ou un atome d'halogène.
On peut préparer le composé de formule (XVI) d'une manière classique à partir de l'acide correspondant qui peut, à son tour, être préparé conformément au procédé décrit dans la description du brevet britannique n[deg.] 578 082 ou dans J. Gen. Chem.
<EMI ID=113.1>
Le phosphonate de formule (YIV) dans laquelle Y représente du brome, peut être préparé en faisant réagir un phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, par réaction sur un excès d'un agent de bromation choisi dans le groupe formé par le brome, le bromo-dioxanne, l'hydrotribromure de pyrrolidone, l'hydrotribromure de pyridine, dans un solvant inerte, tel que le benzène, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dioxanne, le chlorure de méthylène et leurs mélanges.
La bromation du phosphonate de formule (XIV) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, s'effectue de préférence dans du chlorure de méthylène, à la température ambiante et en utilisant 1,05 équivalent molaire de Br2. Les rendements obtenus à partir de la réaction d'un aldéhyde de formule (XII) sur le phosphonate carbanion de formule (XIII), dans laquelle Y représente un atome de brome, de façon à obtenir une lactone de la formule (V) dans laquelle Y représente un atome de brome, sont habituellement insatisfaisants et ainsi, éventuellement, on peut obtenir les composés de formule (V) dans laquelle Y représente du brome,
à partir des composés de formule (V) dans laquelle Y représente de l'hydrogène, par la réaction d'un excès d'un agent de bromation choisi dans le groupe formé par le brome, le bromo-dioxanne, l'hydroxybromure de pyrrolidone, l'hydroxybromure de pyridine, dans un solvant inerte, comme le benzène, le tétrahydrofuranne,
<EMI ID=114.1>
méthylène et leurs mélanges, de façon à obtenir un mélange de dérivés dibromés des formules (XVIIa),
(XVIIb) et (XVIIc):
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1>
<EMI ID=117.1>
dans lesquelles:
<EMI ID=118.1>
tionnées et on soumet ensuite le mélange de composés dibromés à une déshydrobromation de façon à obtenir les composés de formule (V) dans laquelle Y représente un atome de brome.
La réaction de déshydrobromation peut être réalisée soit sur des mélanges de composés des
<EMI ID=119.1>
obtenir les isomères séparés peut se réaliser, par exemple, par chromatographie sur du gel de silice:
Dans les deux cas, la réaction de déshydrobromation engendre les deux composés dans lesquels l'atome d'hydrogène liés à l'atome de carbone dans la position 13 et l'atome de brome lié à l'atome de carbone dans la position 14 (numérotation des prostaglandlnes) se trouvent en position- trans (isomères géométriques trans ou isomères Z) et les composés dans lesquels lesdits atomes se trouvent en position
<EMI ID=120.1>
Les isomères géométriques trans (isomères Z) répondant à la formule suivante:
<EMI ID=121.1>
peuvent aisément se distinguer des isomères géométriques cis de la formule suivante:
<EMI ID=122.1>
par le fait que les protons vinyliques HA des deux isomères résonnent à des positions différentes et par le fait que les constantes de couplage du pro-
<EMI ID=123.1>
rentes (respectivement 9Hz pour ^isomère trans et
10,2 Hz pour l'isomère cis).
La bromation des composés de la formule
(V) dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène pour engendrer les dérivés dibromés des formules
(XVIIa), (XVIIb) et (XVIIc), se réalise, de préférence, dans du chlorure de méthylène, à la température ambiante et en utilisant.. ) 1)5 équivalent molaire
<EMI ID=124.1>
La réaction de déshydrobromation peut s'effectuer, par exemple, en se servant de pyridine,
à une température qui varie de la température ambiante' à la température de reflux. La même déshydrobromation peut également être réalisée en se servant d'un acétate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux dans un solvant inerte, tel qu'un alcool aliphatique
<EMI ID=125.1>
une cétone, comme l'acétone ou la méthyl éthyl cétone,. comme aussi dans un amide, de préférence le diméthyl-
<EMI ID=126.1>
variant de la température ambiante à la température de reflux.
Les pourcentages des isomères cis (isomères E) et des isomères trans) isomères 2) varient en fonctions des conditions réactionnelles mises en oeuvre pour réaliser la déshydrobromation. Ainsi, en travaillant dans de la pyridinc à une température d'environ 80[deg.]C, l'isomère trans est pratiquement le seul produit obtenu.
Si on le souhaite, on peut séparer les isomères trans des isomères cis par exemple, par cristallisation et par purification chromatographique.
Parmi les composés intermédiaires décrits dans le présent mémoire descriptif, ceux qui suivent sont des composés conformes à l'invention:
<EMI ID=127.1>
<EMI ID=128.1>
<EMI ID=129.1>
cations susmentionnées;
2) les composés de formule (XIX)
<EMI ID=130.1>
dans laquelle:
B', X, n et R6 possèdent les significations sus-
<EMI ID=131.1>
présente un atome d'hydrogène cependant que l'autre
<EMI ID=132.1>
sidérés ensemble, forment un groupe oxo, le symbo-
<EMI ID=133.1>
groupe hydroxy, un groupe acyloxy ou un groupe pro-
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
à la chaîne par l'intermédiaire d'un atome d'oxygène éthéré ou bien, lorsque Q1 et Q2, considérés ensem-
<EMI ID=136.1>
ensemble, peuvent également former un groupe oxo;
3) les composés de formule (XX)
<EMI ID=137.1>
dans laquelle:
<EMI ID=138.1>
<EMI ID=139.1>
un atome d'hydrogène, tandis que l'autre représente <EMI ID=140.1>
<EMI ID=141.1>
<EMI ID=142.1>
avec la condition que lorsque A' est différent
<EMI ID=143.1>
<EMI ID=144.1>
que défini plus haut.
Les composés de la formule (I) peuvent être utilisés pour les mêmes indications thérapeutiques que les prostaglandines naturelles par rapport auxquelles ils offrent cependant l'avantage de ne pas constituer de substrats pour l'enzyme qu'est la
<EMI ID=145.1>
sait parfaitement bien, inactive rapidement les prostaglandines naturelles et, par conséquent, les composés conformes à l'invention se caractérisent par une action thérapeutique bien sélective.
Les composés de la formule (I) inhibent
au surplus compétitivement l'utilisation de prostaglandines natureLles comme substrat pour l'enzyme préci-tée.
En particulier, les composés de la formule
(I) sont dotés d'une activité enti-hypertension,
<EMI ID=146.1>
et ils sont par conséquent tout particulièrement intéressants comme agents anti-ulcère et anti-sécrétion gastrique, ainsi qu'on, peut le voir à la lec-ture du tableau suivant qui montre également qu'ils possèdent une très faible activité spasmogène, c'est-à-dire une très faible capacité de stimuler les muscles lisses, comme l'iléon des cobayes et l'utérus de rates.
TABLEAU
<EMI ID=147.1>
(*) Dans un bain thermostatique de 10 ml maintenu à 35[deg.]C, on a soumis des iléons de cobayes mâles, sous une traction de 0,5 g, à l'action d'anhydride carbonique dans une solution de Tyrode; on a laissé reposer la préparation pendant 30 minutes afin de la stabiliser avant de procéder à l'essai des composés. On a enregistré la réponse en utilisant un levier frontal isotonique suffisamment long pour amplifier 4,5 fois la réponse.
(**) Dans un bain thermostatique de 10 ml maintenu à 29[deg.]C, on a soumis des utérus de rates oestrogéniséeq sous une traction de 0,5 g, à l'action d'anhydride carbonique dans une solution saline de Dejalon. On a laissé reposer la préparation à des fins de
<EMI ID=148.1>
tester les composés. On a mesuré La réponse en se servant d'un levier frontal isotonique d'une longueur suffisante pour amplifier 4,5 fois la réponse.
<EMI ID=149.1>
Takagi-Okabe (K. Takagi et coll., Jap. J. Pharm.,
<EMI ID=150.1>
(****) Selon le procédé de Shay (H. Shay et coll.,
Gastroenter., 26, 906 (1954).
Ainsi qu'on, peut le constater à la lecture du tableau, l'indice thérapeutique du composé qu'est
<EMI ID=151.1>
favorable, en ce sens que ce composé possède une acti-. vité anti-ulcère et anti-sécrétion gastrique atteignant
<EMI ID=152.1>
que son activité spasmogène est 30 à 40 fois inférieure cette dernière caractéristique impliquant la non apparition d'effets secondaires indésirables, tels que, par exemple, les nausées, les vomissements, la diarrhée et les douleurs abdominales que l'on doit justement à la stimulation des muscles lisses.
Les composés de la formule (I) peuvent s'administrer par la voie orale, parentérale ou
par voie intraveineuse ou intra-utérine (extraamniotique ou intra-amniotique) ou encore, à l'aide de suppositoires rectaux ou par des inhalations. Par exemple, on peut les administrer sous la forme de perfusion intraveineuse en solution saline isotonique stérile au débit de 0,01 à 10, de préférence, 0,05 à 1, �g/kg de poids du corps du mammifère par minute.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui comprennent au
<EMI ID=153.1>
ou excipient pharmaceutiquement acceptable.
On peut préparer les compositions selon des procédés classiques et ces dernières peuvent se présenter, par exemple, sous la forme de comprimés, de capsules, de pilules, suppositoires ou de bougies ou bien encore, sous la forme de liquides, par exemple, des solutions, de suspensions ou d'émulsions.
Comme exemples de substances qui peuvent servir d'excipients ou diluants, on peut citer l'eau,
la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc, l'huile végétale, l'alcool benzylique et le cholestérol.
La présente invention sera à présent illustrée à l'aide des exemples suivants, où les abréviations
<EMI ID=154.1> <EMI ID=155.1> cation contraire, on a mesuré les pouvoirs rotatoires en solution dans du chloroforme à une concentration
<EMI ID=156.1>
EXEMPLE 1
On a traité une solution agitée de 4-pphénylbenzoate de la Y-lacto-ne de l'acide 5P-hydroxy-
<EMI ID=157.1>
par une solution de trifluoracétate de pyridine (3,5 ml)
<EMI ID=158.1>
obtenue à partir de pyridine (2 ml) et d'acide trifluoracétique (1 ml) dans du sulfcxyde de diméthyle
<EMI ID=159.1>
Après 3 heures on a détruit l'excès de carbodiimide par addition d'une solution aqueuse (40 ml) d'acide oxalique (1,4 g); on a dilué le mélange réac-
<EMI ID=160.1>
lavé la couche organique jusqu'à neutralité, on l'a séchée et évaporée jusqu'à siccité sous vide de façon
-à obtenir du 4-p-phénylbenzoate de la Y-lactone de <EMI ID=161.1>
dans un mélange de bichlorure de méthylène et d'éther éthylique.
En se servant du même mode opératoire, on a préparé, au départ des composés du type 5�-hydroxyméthyle correspondant une Y-lactone de
<EMI ID=162.1>
sous la forme optiquement active, soit sous la forme racémique.
EXEMPLE 2
On a ajouté, goutte à goutte, du (2-oxo-
<EMI ID=163.1>
(25 g) dans du benzène sec (35 ml) à une suspension
<EMI ID=164.1>
dans une huile minérale (2,8 g) dans du benzène sec
<EMI ID=165.1>
supplémentaires, puis on y a ajouté une solution de
<EMI ID=166.1>
<EMI ID=167.1>
(26,4 g). Après une heure et demie, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau, puis on a séparé la phase organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité et on l'a évaporée jusqu'à siccité de façon à obtenir, après cristallisation dans un mélange d'hexane et d'éther éthylique, du 4-p-phénylbenzoate de la Y-lac-
<EMI ID=168.1>
En répétant le même mode opératoire, on a pu préparer les cétones suivantes par alkylation
<EMI ID=169.1>
<EMI ID=170.1>
EXEMPLE 4
On a agité une solution de borohydrure de zinc (0,07 mole) dans de l'éther éthylique
(700 ml), puis on y a ajouté une solution de 4-p-
<EMI ID=171.1>
dans du diméthoxyé-thane sec. Après 2 heures, on a détruit l'excès de réactif par l'addition précau-
<EMI ID=172.1>
que, on l'a lavée avec de l'eau jusqu'à neutralité et on l'a évaporée jusqu'à siccité, puis on a absorbé le résidu sur une colonne de silice (2 kg). L'élution avec un mélange d'éther éthylique et
<EMI ID=173.1>
EXEMPLE 5
En utilisant les cétones décrites dans les exemples 2 et 3 et en répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 4, on a obtenu les alcools énumérés ci-dessous:
<EMI ID=174.1>
pentane-la-acétique et son 3'R-isomère,
après séparation chromatographique sur une colonne de gel de silice en se servant, comme éluants, d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique
(980:20) ou de mélanges d'éther isopropylique et d'éther éthylique (800:200, 700:300, 500:500).
EXEMPLE 6
On a ajouté un excès de diazométhane dans du bi chlorure de méthylène à une solution de 4-p-
<EMI ID=175.1> <EMI ID=176.1>
de trifluorure de bore (0,02 ml), refroidie jusqu'à <EMI ID=177.1> sur du Na2S04 et on l'a évaporée jusqu'à un petit volume. La filtration réalisée sur une colonne de
gel de silice a permis d'obtenir une 4-p-phénylbenzoate
<EMI ID=178.1>
p entane-1a-acétique (0,72 g).
En répétant ce mode opératoire, on a converti les alcools des exemples 4 et 5 en leurs dérivés <EMI ID=179.1> thane ou du diazoéthane.
EXEMPLE 7
On a fait réagir une solution de 4-p-phényl-
<EMI ID=180.1>
et on a poursuivi l'agitation pendant 1 heure.
On a soumis le mélange réactionnel, après dilution avec de l'eau et élimination du méthanol sous vide, à une extraction à l'aide d'éther éthylique, de façon à obtenir un produit brut que l'on a purifié par chromatographie sur du gel de silice.
L'élution avec de l'éther éthylique et un mélange d'éther éthylique et d'acétate d'éthyle (70:30)
a permis d'obtenir la Y-lactone de l'acide 5P-(3'S-
<EMI ID=181.1>
En utilisant un ester tel que décrit dans l'un des exemples 4, 5 et 6 dans le procédé décrit à l'exemple 7, on a préparé les alcools suivants:
<EMI ID=182.1>
EXEMPLE 8
On a agité une solution de Y-lactone
<EMI ID=183.1>
que (22 mg) pendant 3 heures et. demi à la température ambiante. On a lavé le mélange avec une solu-
<EMI ID=184.1>
EXEMPLE
On a agité une solution de Y-lactone de
<EMI ID=185.1>
EXEMPLE 10
On a traité une solution de Y-lactone de
<EMI ID=186.1>
(0,31 g) dans du chlorure de méthylène (8 ml) par du 1,4-DIOX-2-ène (0,11 g) et de l'acides-toluène sulfonique (2,1 mg) pendant 2 heures, à la tempéra-
<EMI ID=187.1>
De manière analogue, par traitement avec un vinyléther choisi parmi le 2,3-dihydropyranne, le
<EMI ID=188.1>
éthoxy)éthyl éthers.
EXEMPLE 11
Sous atmosphère d'azote, on a 'ajouté goutte
<EMI ID=189.1>
<EMI ID=190.1>
(15 ml), préalablement agitée, puis refroidie jusqu'à -65[deg.]C. On a poursuivi l'agitation pendant 3 heures, on a détruit l'excès de réactif par addition d'acétone <EMI ID=191.1> <EMI ID=192.1> solution aqueuse saturée de NaH2P04, puis on a procédé à la filtration. On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité sous vide de façon à obtenir le Y-lactol du
<EMI ID=193.1>
EXEMPLE 12
On a ajouté, goutte à goutte, une solution de DIBA (0,5 mole) dans du toluène (55 ml) à une so-
<EMI ID=194.1>
à -70[deg.]C.
Après une heure et demie, on a traité le mélange réactionnel par une solution d'isopropanol 2M dans du toluène (65 ml), on l'a chauffé à 0-2[deg.]C,
<EMI ID=195.1>
(3 g) et du sulfate de sodium anhydre (5 g) . Après filtration, on a évaporé les solvants sous vide de
<EMI ID=196.1>
EXEMPLE 14
On a agité une solution d'acide 5-bromopentanoîque (18,1 g) dans du tétrahydrofuranne
(50 ml), puis on l'a refroidie à 0-5[deg.]C et on l'a
<EMI ID=197.1>
du tétrahydrofuranne (100 ml). Après trois heures, on a détruit l'excès de réactif par l'addition d'eau, on a chassé le tétrahydrofuranne par distillation sous vide et on a extrait la phase aqueuse avec de l'éther de façon à obtenir du 5-bromo-pentan-1-ol-
(13,4 g). On a traité une solution de ce composé dans
<EMI ID=198.1>
(0,12 g) pendant trois heures à la température ambiante. On a lavé le mélange réactionnel avec une solution
<EMI ID=199.1>
l'acétonitrile (50 ml) au reflux avec de la triphénylphosphine pendant 38 heures de façon à obtenir du
<EMI ID=200.1>
EXEMPLE 15
Sous atmosphère d'azote, on a ajouté du
<EMI ID=201.1>
(4,43 g) à une solution, préalablement agitée, de tert.-butylate de potassium (2,25 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (12 ml), puis on a refroidi le
<EMI ID=202.1>
orange profond de l'ylur.e que l'on a fait réagir <EMI ID=203.1>
de diméthyle sec (1,1 ml). Après trois heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (15 ml),
on l'a extrait avec de l'éther éthylique, de façon
à éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. On a réextrait les extraits éthérés réunis avec du KOH 0,5 N et on a écarté les phases organiques. On a acidifié les phases aqueuses réunies jusqu'à un pH de 4,9 et on les a extraites par un mélange d'éther éthylique et de pentane
(1:1). On a lavé les extraits organiques réunis jusqu'à neutralités, on les a séchés et évaporés de façon à obtenir le 15-méthyl-éther de l'acide 5c,13t-9a,15S-
<EMI ID=204.1>
5,13-diénoIque (0,73 g).
D'une manière similaire, au départ de 4-THP-
<EMI ID=205.1>
EXEMPLE 16
Soys atmosphère d'azote, on a chauffé une suspension de NaH (3,55 g) (dispersion à 80 % dans une huile minérale) dans du sulfoxyde de diméthyle sec)
50 ml) à une température de 58-64[deg.]C, pendant 3 heures, jusqu'à ce qu'il ne se dégageât plus d'hydrogène.
Après refroidissement jusqu'à 8[deg.]C, on a ajouté du bromure de triphényl-(4-carboxy-butyl)phosphonium
(24 g) et on a agité le mélange jusqu'à ce qu'il
se fût totalement dissous et qu'il se formât une solution rouge foncé de l'ylur.e. On a ensuite ajouté une solution de 3',4-bis-THP-éther du Y-lactol du
<EMI ID=206.1>
(4,7 g). On a agité le mélange pendant 4 heures,
on l'a dilué avec une solution de KOH 0,5 N (60 ml) et on l'a extrait par de l'éther de façon à éliminer l'oxyde de triphény�phosphine . On a réextrait les extraits éthérés réunis avec du KOH 0,5 N et de l'eau, puis on a écarté les couches organiques. On a acidifié les couches aqueuses réunies jusqut à un pH de 4,9
<EMI ID=207.1>
par un mélange d'éther éthylique et de pentane (1:1). On a lavé les extraits organiques réunis jusqu'à neutralité, on les a séché sur du Na2S04 et on les a évaporés jusqu'à siccité de façon à obtenir du 11,15bis-THP-éther de l'acide 5c,13t-9a,11a,15S-trihydroxy-
<EMI ID=208.1>
On a obtenu l'ester méthylique correspondant par traitement d'une solution du 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=209.1>
de l'éther éthylique (10 ml) par une solution de diazométhane dans de l'éther et évaporation subséquente du solvant sous vide.
EXEMPLE 17
Sous atmosphère d'azote, on a refroidi une solution de tert.-butylate de potassium (0,67 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (8 ml), préalablement agitée, jusqu'à 8-10[deg.]C, puis on l'a traitée par une
<EMI ID=210.1>
du sulfoxyde de diméthyle sec, puis on a procédé à un traitement, après la dissolution, par une solution de
<EMI ID=211.1>
sulfoxyde de diméthyle sec (2 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 4 heures, puis on a dilué le mélange avec de l'eau (10 ml) et, après neutralisation jusqu'à un pH de 7 avec de l'acide sulfurique 2N, on a procédé
à une extraction avec un mélange d'éther éthylique et de pentane (1:1). On a réuni les phases organiques,
<EMI ID=212.1>
et évaporées jusqu'à siccité. On a adsorbé le produit brut sur du gel de silice de façon à obtenir du 11,15-
<EMI ID=213.1>
En répétant le même mode opératoire mais en utilisant l'un des lactols mentionnés dans les exemples 11 et 13, on a obtenu les dérivés prostanoîques qui figurent ci-dessous:
<EMI ID=214.1>
<EMI ID=215.1>
On répétant l'un des modes opératoires décrits dans les exemples 15 et 16, mais en faisant réagir une solution dans du suif oxyde de diméthyle
<EMI ID=216.1>
phosphonium (6 Mies) sur une mole d'un des Y-lactols des exemples 11, 12 et 13, on a obtenu les acides
<EMI ID=217.1>
<EMI ID=218.1>
(acétone);
15-DIOX-éther de l'acide 5c,13t-9a,15S-dihydroxy-
16-méthyl-16-propoxy-18,19,20-trinor-prost-5,13diénolque
<EMI ID=219.1>
composés que l'on peut convertir en esters par réaction sur une solution d'un diazoalkone doruie de l'éther.
EXEMPLE 19
On a ajouté, goutte à goutte et en l'espace d'une heure, une solution de brome (1,45 g) dans du tétrachlorure de carbone (50 ml) à une solution de
<EMI ID=220.1>
du chlorure de méthylène, préalablement agitée. On a évaporé le solvant sous vide et en a chauffé une solu-
<EMI ID=221.1>
de la pyridine sèche (25 ml) pendant 2 heures à 80[deg.]Ce On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'eau (30 ml) et du benzène (30 ml) et, après élimination des solvants sous vide, on a procédé à une acidification avec de l'acide sulfurique 4N et à
une extraction subséquente avec de l'acétate d'éthyle.
On a recueilli les phases organiques, on les a lavées jusqu'à neutralité, on les a séchées sur du sulfate de sodium anhydre et on les a évaporées. On a purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice de façon à obtenir du 4-p-phénylbenzoate de la
<EMI ID=222.1>
éthylique (180 ml), préalablement agitée. Après 3 heures, on a détruit l'excès de réactif par de l'acide sulfurique 2N, on a séparé la couche organique, on l'a
<EMI ID=223.1>
jusqu'à siccité de façon à obtenir un produit brut que l'on a absorbé sur une colonne de gel de silice
(350 g).
<EMI ID=224.1>
un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique (985:15) a donné le 4-p-phénylbenzoate de la
<EMI ID=225.1> <EMI ID=226.1>
L'élution plus poussée avec un mélange de chlorure de méthylène et d'éther éthylique (90:10)
<EMI ID=227.1>
<EMI ID=228.1>
la température ambiante, pendant 4 heures, puis on l'a neutralisée avec de l'acide sulfurique 2N et
on l'a évaporée jusqu'à siccité. Après dilution avec de l'eau, on a extrait la couche aqueuse avec du bichlorure de méthylène, on a évaporé les phases organiques réunies jusqu'à siccité et on a provoqué l'absorption du résidu sur du gel de silice. Ltélution subséquente avec du chlorure de méthylène et un
<EMI ID=229.1>
<EMI ID=230.1>
et de l'acide p-toluènesulfonique (2 mg) dans du chlorure de méthylène (8 ml), pendant 3 heures, à la -température ambiante. On a dilué le mélange réactionnel avec de la pyridine (0,1 ml) et de l'éther diéthylique (50 ml), on l'a lavé avec une solution aqueuse à <EMI ID=231.1>
séché et on l'a évaporé jusqu .'à siccité. En travaillant sous atmosphère d'azote sans humidité, on a ajouté
une solution de DIBA (0,5 mole) dans du toluène (6,4 ml), en l'espace de 20 minutes, à une solution de 3'S,4-
<EMI ID=232.1>
poursuivi l'agitation pendant 30 minutes et on a ensuite traité le mélange réactionnel par de l'isopropanol 2N dans du toluène et, après 15 minutes, on l'a chauffé jusqu'à 0-2[deg.]C, puis on l'a traité par de l'eau (0,5 ml), de la célite, (1,2 g) et du sulfate de sodium anhydre
(2 g), puis on l'a finalement filtré. On a évaporé le filtrat jusqu'à siccité sous vide de façon à obtenir
<EMI ID=233.1>
de diméthyle sec (4 ml), puis on a refroidi le tout jusqu'à 10-12[deg.]C. On a ensuite ajouté une solution de
<EMI ID=234.1> <EMI ID=235.1>
dans du suif oxyde de diméthyle (1,1 ml) à la solution de teinte rouge orange profond obtenue
de l'ylur.e et on a poursuivi l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante. On a dilué
le mélange réactionnel avec une solution aqueuse N/10 de KOH et on l'a extraite de manière répétée avec de l'éther éthylique de façon à éliminer l'oxyde de triphénylphosphine. On a réuni les phases éthérées et on les a lavées avec une solution de KOH 0,1 N et on a écarté les phases organiques. On a recueilli les phases alcalines aqueuses réunies, on
<EMI ID=236.1>
a extraites à plusieurs reprises par un mélange d'éther éthylique et de pentane 50:50. On a lavé les extraits organiques réunis avec une solution saturée de sulfate d'ammonium, on les a séchés sur du Na2S04 et on les a évaporés jusqu'à siccité de façon à obte-
<EMI ID=237.1> On a obtenu. Le 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=238.1>
EXEMPLE 20
On a ajouté goutte à goutte du brome (1,7 g)
<EMI ID=239.1>
persistance d'une couleur rouge faible. On a évaporé les solvants sous vide et on a chauffé la Y-lactone de
<EMI ID=240.1>
refroidi le mélange, on l'a acidifié avec de l'acide sulfurique 2N et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir, après purification chromatographique sur du gel de silice (100 g) en se servant, comme éluant, d'un mélange de cyclohexane et de dichlorure
<EMI ID=241.1>
la-acétique (0,98 g) dans de l'éther sec à une solution de borohydrure de zinc (0,14 mole) dans de l'éther <EMI ID=242.1>
détruit l'excès de réactif par l'action de l'acide
<EMI ID=243.1>
qu'à neutralité et on l'a évaporée jusqu'à siccité afin d'obrenir, après chromatographie sur du gel de silice (70 g), en se servant, comme éluant, d'un mélange de cyclohexane et de bichlorure de méthylène
<EMI ID=244.1>
3'R-hydroxy épimère (0,41 g).
On a converti la Y-lactone de l'acide
<EMI ID=245.1>
duction avec une solution de DIBA (0,5 mole) dans du toluène.
On a chauffé une suspension de NaH (dispersion à 80 % dans de l'huile minérale, 1,22 g) dans du suif oxyde de diméthyle sec (30 ml), préalablement agitée, à 58-65[deg.]C, jusqu'à ce qu'il ne se dégageât plus d'hydrogène, puis on a ajouté, sous agitation et refroidissement externe, du bromure de triphényl-(4-car- <EMI ID=246.1>
façon à obtenir une solution rouge de l'ylure,' que l'on a ensuite fait réagir sur une solution du lactel (0,82 g dans du suif oxyde de diméthyle sec
(4 ml). On a agité le mélange réactionnel pendant 4 heures, on l'a ensuite dilué avec de l'eau (35 ml) et on l'a extrait de manière répétée avec de l'éther
<EMI ID=247.1>
Après lavage des extraits organiques réunis avec du NaOH 0,5 N, on a recueilli les phases aqueuses alcalines, on les a acidifiées jusqu'à un pH de 4,2-4,4
<EMI ID=248.1>
que et de pentane (1:1). On a réuni les extraits organiques, on les a: lavés jusqu'à neutralité, on les a évaporés jusqu'à un faible volume, on les a finalement traités par une solution de diazométhane dans de l'éther éthylique, de façon à obtenir un ester méthylique brut
<EMI ID=249.1>
d'éther éthylique comme éluant., la purification de l'ester méthylique brut précité sur une colonne de gel
<EMI ID=250.1> <EMI ID=251.1>
<EMI ID=252.1>
EXEMPLE 21
On a saponifié une solution de 15-THPéther de l'ester méthylique de l'acide dl-5c-9a-
<EMI ID=253.1>
(0,25 g) dans du méthanol (4 ml) et de l'eau (0,5 ml) par traitement avec de l'hydroxyde de lithium (0,05 g), à la température ambiante, pendant 4 heures. Après élimination du méthanol sous vide, on a procédé à l'acidification du mélange réactionnel avec une solu-
<EMI ID=254.1>
quente par de l'acétate d'éthyle de façon à obtenir l'acide libre brut (0,25 g) dont on a traité la solution dans de l'acétone (6 ml), refroidie jusqu'à une température de -10[deg.]C à -12[deg.]C, par du réactif de Jones
(0,3 ml). Après 45 minutes, on a dilué le mélange réactionnel par du benzène (60 ml), on l'a lavé jusqu'à neutralité avec une solution aqueuse saturée de sulfate d'ammonium et on l'a évaporé jusqu'à siccité sous vide de façon à obtenir du 15-THP-éther de l'acide dl-5c-
<EMI ID=255.1>
extrait la phase aqueuse avec de l'éther éthylique.
On a lavé les extraits organiques réunis jusqu'à neutralité, on les a évaporés, puis on a procédé
à l'absorption du résidu sur du gel de silice lavé
à l'acide (6 g). L'élution plus poussée avec un mélange de cyclohexane et de bichlorure de méthylène
(10:90) et avec du bichlorure de méthylène a permis
<EMI ID=256.1>
prost-5-én-13-ynolque.
EXEMPLE 22
<EMI ID=257.1>
du bichlorure de méthylène (35 ml) à une solution de
<EMI ID=258.1>
(60 ml), préalablement agitée, en l'espace de 30 minutes, jusqu'à la persistance d'une teinte rouge faible.
On a précautionneusement traité le mélange réactionnel
<EMI ID=259.1>
pendant 12 heures, après l'élimination du bichlorure de méthylène en excès. On a évaporé la pyridine: sous vide; on a traité le résidu obtenu par du bichlorure de méthylène et de l'acide sulfurique 2N, on a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité, on l'a séchêe et évaporée jusqu'à siccité.
La purification chromatographique du résidu sur du gel de silice (45 g), en se servant d'un mélange de bichlorure de méthylène et de cyclohexane (65:35) comme éluant, a permis d'obtenir le
<EMI ID=260.1>
EXEMPLE 23
En utilisant les cétones mentionnées dans les exemples 2 et 3 et en répétant le mode opératoire
<EMI ID=261.1>
<EMI ID=262.1>
<EMI ID=263.1>
EXEMPLE 24
On a réduit du 4-p-phénylbenzoate de la
<EMI ID=264.1>
la-acétique (1,1 g) à l'aide de borohydrure de zinc
(0,07 mole) dans de l'éther éthylique (92 ml), en répétant le mode opératoire décrit dans les exemples 4 et 20.
On peut obtenir le mélange brut résultant des 3' S- et 3'R-alcools (dont on peut obtenir les
<EMI ID=265.1>
matographie en phase liquide de préparation, en se servant de chlorure de méthylène et d'éther éthylique
(980:20) comme éluant), a été dissous dans du méthanol absolu (30 ml) et traité par du K2C03 anhydre (0,37 g), pendant 4 heures, à la température ambiante, de façon', à obtenir, après neutralisation avec de l'Amberlite IR-400 (forme H+) et évaporation du solvant, un produit brut que l'on a fait réagir dans du chlorure de
<EMI ID=266.1>
et de l'acide p-toluènesulfonique (4,2 mg).
Après 2 heures, on a traité le mélange réactionnel avec de la pyridine (0,03 ml), on l'a évaporé jusqu'à siccité et on a absorbé le résidu sur de la silice (80 g). L'élution avec un mélange de cyclohexane, d'acétate d'éthyle et de pyridine
(900:100:1) a permis d'obtenir le 3',4-bis-THP-
<EMI ID=267.1>
EXEMPLE 25
<EMI ID=268.1>
dans du toluène (10 ml), en l'espace de 15 minutes, à une solution préalablement agitée de 3',4-bis-THP-
<EMI ID=269.1>
Après 30 minutes, on a traité le mélange par de l'isopropanol 2M dans du toluène (6 ml), on l'a chauffé à 0-2[deg.]C, puis on l'a traite par de l'eau
(1 ml), du sulfate de sodium anhydre (2 g) et de la
<EMI ID=270.1> <EMI ID=271.1>
éthanal (0,86 g). On a ajoiaté une solution de 3' ,4bis-THP-éther du Y-lactol du 5�(2'-bromo-3'R-hydroxy--
<EMI ID=272.1>
cyclopentane-1a-éthanal dans du sulfoxyde de diméthyle sec (2 ml) à une solution rouge de l'ylure, préalablement agitée, préparée par addition de bromure de
<EMI ID=273.1>
solution de tert.-butylate de potassium (3,45 g) dans du sulfoxyde de diméthyle sec (13 ml), refroidie à
10-12[deg.]C sous atmosphère d'azote. Après 3 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec une solution de KOH 0,1 N (15 ml), on l'a extrait par de l'éther éthylique de façon à séparer l'oxyde de triphényl-
<EMI ID=274.1>
avec de l'acide sulfurique 2N. L'extraction ultérieure avec un mélange d'éther éthylique et de pentane (1:1) a permis d'obrenir le 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=275.1>
éthérée de diazométhane.
Ensuite, la purification sur du gel de silice
<EMI ID=276.1> On a traité une solution du 11,15-bisTHP-épimère de l'ester éthylique de l'acide 5c-
<EMI ID=277.1>
froidie jusqu'à une température de -10[deg.]C à -12[deg.]C, par du réactif de Jones (0,3 ml. Après 30 minutes on a dilué le mélange avec du benzène (60 ml), on l'a lavé jusqu'à neutralité avec une solution sa-
<EMI ID=278.1>
sur du sulfate de sodium. Après élimination du solvant sous vide, on a procédé à la dissolution du résidu dans de l'acétone (20 ml), on a traité la solution ainsi obtenue par une solution aqueuse 0,2 N
<EMI ID=279.1>
Après élimination de l'acétone sous vide, on a soumis la phase aqueuse à une extraction avec de l'éther
<EMI ID=280.1>
que l'on a purifiée par mise en oeuvre du chromatographie sur gel de silice (4 g). L'élution avec un mélange d'éther éthylique et de cyclohexane (40:60) a permis
<EMI ID=281.1>
En procédant de manière analogue mais en partant du 3'S-alcool et du mélange des alcools
<EMI ID=282.1> <EMI ID=283.1>
esters méthyliques.
EXEMPLE 26
En répétant le mode opératoire décrit dans
<EMI ID=284.1>
du borohydrure de zinc de façon à obtenir un mélange des alcools 3'S- et 3'R-épimères que l'on a séparés par chromatographie sur du gel de silice en répétant les modes opératoires décrits dans les exemples 19 et 20. On a traité les alcools :
4-p-phénylbenzoate de la Y-lactone de l'acide
<EMI ID=285.1>
pentane-la-acétique,
4-p-phénylbenzoate de la Y-lactone de l'acide
<EMI ID=286.1> Y-lactol du 5�(2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-méthyl-4'-
<EMI ID=287.1>
3'-THP-éthers.
En répétant le mode opératoire décrit dans les exemples 11, 12, 19,20 et 25, la réduction de ces
<EMI ID=288.1>
suivants:
<EMI ID=289.1>
éthanal,
comme aussi les dérivés 3'R-épimères de tous ces composés.
EXEMPLE 27
On a fait réagir les lactols de l'exemple 26 sur un excès de l'ylure dérivé du bromure de triphényl-
(4-carboxybutyl)-phosphonium par réaction sur du -tert.butylate de potassium fraîchement sublimé, conformément au procédé décrit dans les exemples 15 et 25, ou sur
<EMI ID=290.1>
exemples 16 et 20, de façon à obtenir les acides prostynolques suivants:
<EMI ID=291.1>
<EMI ID=292.1>
On a agité un mélange constitué de 11,15bis-THP-éther de l'ester méthylique de l'acide 5c-
<EMI ID=293.1>
20-trinor-prosta-5,13-diénolque (0,58 g) de triphénylphosphine (1,01 g) et d'acide formique (184 mg) dans
<EMI ID=294.1>
carboxylate de diéthyle (0,7 g) dans du tétrahydrofuranne (5 ml), en l'espace de 30 minutes. Après l'élimination du solvant sous vide, on a absorbé le résidu sur une colonne de gel de silice (30 g). L'élution réalisée avec un mélange de cyclohexanne et d'éther éthylique
<EMI ID=295.1>
(70 mg). Après 1 heure, on a évaporé le mélange jusqu'à siccité et on a traite le résidu par de l'éther éthylique et de l'eau. On a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à neutralité et on l'a évaporée de façon à obtenir le 11,15-bis-THP-éther
<EMI ID=296.1>
EXEMPLE 29
A un mélange constitué de triphénylphosphine
(525 mg), d'acide benzoïque (245 mg) et de 11,15-bisTHP-éther de l'ester méthylique de l'acide 5c-9a,11a,
<EMI ID=297.1>
préalablement agité, on a ajouté une solution d'azobis-carboxylate de diéthyle (250 mg) dans du benzène. Après 30 minutes, on a évaporé le solvant sous vide et on a procédé à l'absorption du mélange sur du gel de silice. L'élution réalisée avec un mélange d'éther éthylique et de cyclohexane (20:80) a permis d'obtenir le 9-benzoate de l'ester méthylique du 11,15-bis-THP-
<EMI ID=298.1>
trihydroxy-16-méthyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prost-
<EMI ID=299.1>
On a transformé le 9-benzoate de l'ester méthylique du '11,15-bis-THP-éther de l'ester méthyli-
<EMI ID=300.1>
acide 9P-hydroxy libre par traitement avec du K2C03 à 4 % dans du méthanol aqueux, à la température de reflux, pendant 2 heures. On a évaporé le solvant,
on a dilué le mélange avec de l'eau, on l'a acidifé
et extrait par de l'éther éthylique. On a traité le produit brut par de l'acide oxalique 0,2N (17 ml) et de l'acétone (12 ml), pendant 8 heures, à 50[deg.]C. Après élimination de l'acétone sous vide, on a extrait la phase aqueuse par de l'éther éthylique. La purification chromatographique sur du gel de silice lavé à l'acide
<EMI ID=301.1>
EXEMPLE 30
On a ajouté une solution d'azo-bis-carboxylate de diéthyle (0,7 g), en l'espace de 15 minutes,
<EMI ID=302.1>
Après 30 minutes, on a évaporé le solvant jusqu'à siccité sous vide et on a absorbé l'huile résiduelle sur une colonne de gel de silice. L'élution subséquente en utilisant un mélange de cyclohexane et d'éther éthylique (80:20) comme éluant, a permis d'obtenir le
<EMI ID=303.1> a été traité dans du méthanol aqueux à 80 % dans du K2CO3 (0,15 g), à la température de reflux, pendant 2 heures, de façon à donner le 9P-alcool libre correspondant après traitement usuel.
EXEMPLE 31
<EMI ID=304.1>
ques des exemples 15 à 20, 25 et 27 et en répérant les modes opératoires décrits dans les exemples 28, 29 et
<EMI ID=305.1>
correspondants:
15-DIOX-éther de l'ester méthylique de l'acide
<EMI ID=306.1>
leurs 15R-épimères. Ces composés ont été transformés en acides libres correspondants parfaitement avec du LiOH ou du K2C03 dans du méthanol aqueux.
EXEMPLE 32
A une solution agitée de 11,15-bis-THP-
<EMI ID=307.1>
refroidie jusqu'à une température de -12 à -15[deg.]C, on a ajouté du réactif de Jones (0,68 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 25 minutes, on a dilué le mélange réactionnel avec du benzène (50 ml) et on a lavé la phase organique avec du sulfate d'ammonium saturé, jusqu'à neutralité, on l'a
séché et on l'a évaporé jusqu'à siccité, de façon à obtenir du 11,15-bis-THP-éther de l'acide 5c,13t-9-
<EMI ID=308.1>
<EMI ID=309.1>
A une solution du 11,15-bis-THP-éther de
<EMI ID=310.1>
dans de l'acétone (14 ml), agitée, puis refroidie jusqu'à -12[deg.]C, on a ajouté du réactif de Jones (0,79 ml). On a dilué le mélange réactionnel avec du benzène,
après 30 minutes, on l'a lavé avec une solution saturée de sulfate d'ammonium et on l'a évaporé jusqu'à siccité de façon à obtenir du 11,15-bis-THP-éthér de l'acide 5c,13t-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16-méthyl-16-
<EMI ID=311.1>
EXEMPLES
On a obtenu du 11,15-bis-DIOX-éther de
<EMI ID=312.1>
(6 ml), à une température de -10[deg.]C.
<EMI ID=313.1>
<EMI ID=314.1>
(0,8 g) dans de l'acétone (20 ml), agitée et refroidie jusqu'à -12[deg.]C, on a ajouté du réactif de Jones (1,4 ml).
<EMI ID=315.1>
<EMI ID=316.1>
<EMI ID=317.1>
composés décrits ci-dessous:
<EMI ID=318.1>
<EMI ID=319.1>
On a ajouté une solution aqueuse 0,2 N en acide oxalique (15 ml) à une solution de 5c,13t-
<EMI ID=320.1>
mélange à 38[deg.]C pendant 12 heures. On a évaporé l'excès d'acétone sous vide, on a extrait la base aqueuse par de l'acétate d'éthyle, puis on a procédé à l'évaporation et à l'absorption du produit brut sur du gel de silice. L'élution avec un mélange de bichlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle a permis d'obtenir
<EMI ID=321.1>
En procédant de manière analogue, on a obtenu les composés suivants:
<EMI ID=322.1>
18,19,20-trinor-prosta-5,13-diène et leurs 15Répimères.
EXEMPLE 37
On a chauffé un mélange d'une solution aqueuse
<EMI ID=323.1>
de l'acétone (15 ml) à la température de reflux, pendant 3 heures, On a évaporé l'acétone et on a extrait la phase aqueuse dans de l'acétate d'éthyle, de façon à obtenir, après purification chromatographique sur du gel de silice en utilisant de l'acétate d'éthyle et un mélange d'acétate d'éthyle et d'acétone (95:5)
<EMI ID=324.1>
diène (0,25 g). En répétant ce mode opératoire avec les alcools de l'exemple 17, on a pu préparer les composés suivants:
<EMI ID=325.1>
18,19,20-trinor-prost-5-en-13-yne;
<EMI ID=326.1>
EXEMPLE 38
A une solution de 15-méthyl éther de
<EMI ID=327.1>
taires à cette température, puis on l'a dilué avec du benzène (100 ml). On a lavé la phase organique jusqu'à neutralité avec une solution saturée de sulfate d'ammonium et on'l'a évaporée jusqu'à siccité. On a absorbé le résidu sur du gel de silice (30 g) et on
a procédé à l'élution avec des mélanges de chlorure
<EMI ID=328.1> par oxydation de l'ester méthylique, il a été possible d'obtenir le 15-méthyl éther de l'ester méthyli-
<EMI ID=329.1>
EXEMPLE 39
En répétant le procédé décrit à l'exem-
<EMI ID=330.1>
trinor-prosta-5,13-diénolque dans de l'acétone
(25 ml) a été traitée par une solution aqueuse d'acide oxalique 0,2 N (15 ml), pendant 12 heures , à 38[deg.]C. On a évaporé le solvant organique sous vide et on
a soumis la phase aqueuse à une extraction par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique jusqu'à neutralité, on l'a évaporée jusqu' à siccité et le résidu a permis d'obtenir le 15-méthyl éther de l'acide 5c,13t-9-oxo-11a,15S-dihydroxy-16-méthyl-
<EMI ID=331.1>
EXEMPLE 40
En réalisant une réaction de désacétalisation à la température de reflux dans le procédé décrit à l'exemple 39, on a obtenu le 15-méthyl éther
<EMI ID=332.1>
(0,26 g).
EXEMPLE 41
La désacétalisation réalisée avec une solution aqueuse d'acide oxalique 0,2 N (15 ml) dans
<EMI ID=333.1>
5,13-diénoïque, à la température de reflux, pendant 3 heures et la purification subséquente du produit brut obtenu par extraction du mélange réactionnel, après élimination de l'acétone sous vide avec de l'acétate d'éthyle, ont permis d'obtenir l'ester mé-
<EMI ID=334.1>
(120 mg) dans du méthanol aqueux à 80 % (6 ml), pendant 2 heures à la température de reflux. Après élimination du méthanol sous vide, on a dilué le mélange avec de l'eau et on l'a extrait par de l'acétate d'éthyle (3 x 5 ml). On a lavé les extraits organiques avec du KOH 0,2 N et de l'eau, puis on les a écartés. On a recueilli les phases aqueuses alcalines, on les a acidifiées jusqu'à un pH de 5,2 et on les
a extraites par de l'acétate d'éthyle. On a recueilli les extraits organiques, on les a lavés avec.de l'eau et on les a évaporés jusqu'à sicci-
<EMI ID=335.1>
15S-trihydroxy-16-méthyl-16-butoxy-18,19,20-
<EMI ID=336.1>
EXEMPLE 42
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 41, dans la désacétalisation des dérivés li,15-bis- aussi bien que 11- et 15-mono-acétaliques
<EMI ID=337.1>
ples 15, 16, 18, 19, 20, 25, 27,28, 29 et.30, on a obtenu les composés suivants:
<EMI ID=338.1>
18,19,20-trinor-prosta-5,13-diénolque ;
<EMI ID=339.1>
éther ;
<EMI ID=340.1>
comme aussi leurs 15R-épimères, sous la forme des acides libres ou sous la formé de leurs esters méthyliques.
EXEMPLE 43
On a agité une solution du 11,15-bis-
<EMI ID=341.1>
refroidi la solution jusqu'à puis on l'a traitée par du réactif de Jones (0, 9 ml). On a poursuivi l'agitation pendant 40 minutes et on a dilué le mélange avec du benzène (80 ml). On a séparé la couche organique, on l'a lavée jusqu'à
<EMI ID=342.1>
dre. Après évaporation des solvants, on a purifié le produi t brut sur dU gel de silice lavé à l'acide de façon à obtenir du 11,15-bis-THP-éther de l'acide
<EMI ID=343.1>
EXEMPLE 44
En utilisant dans ? ' procédé décrit dans les exemples 32, 34 et 43 les acides acétaliques hydroxyprostanoiques (acides libres ou esters méthyliques) des exemples 15, 16, 18, 20 et 27, l'oxydation à l'aide du réactif de Jones a permis d'obtenir les composés 9-oxo suivants:
15-méthyl éther-11-(a-éthoxy)-éthyl éther de l'acide
<EMI ID=344.1>
11,15-bis-THP-éther de l'acide 5c-9-oxo-11cc,15S-dihydroxy-
<EMI ID=345.1>
15-THP-éther de l'acide 5c-9-oxo-15S-hydroxy-16-méthyl-
<EMI ID=346.1>
et leurs alcools 15R-épimères (ou les acides libres ou les esters méthyliques).
EXEMPLE 45
On a chauffé une solution de 11�15-bis-
<EMI ID=347.1>
dans de l'acétone (30 ml) à la température de reflux avec de l'acide oxalique 0,2 N (10 ml). Après 6 heu- ' res, on a procédé à l'évaporation de l'acétone sous vide et on a soumis la phase aqueuse à une extraction à l'aide d'acétate d'éthyle. On a séché la phase or- . ganique sur du MgS04 et on l'a évaporée de façon à obtenir un produit'brut que l'on a soumis à une chromatographie sur du gel de silice lavé à l'acide. En pro-
<EMI ID=348.1> méthylène et d'acétate d'éthyle (86:15), on a obtenu
<EMI ID=349.1>
En répétant ce mode opératoire avec les
-composés 9-oxo de l'exemple 44, on a pu obtenir les produits suivants:
<EMI ID=350.1>
et leurs 15R-épimères (sous la forme d'acides libres ou d'esters méthyliques).
EXEMPLE 46
On a ajouté une solution aqueuse d'acide
<EMI ID=351.1>
diénoique (0,22 g) dans de l'acétone (12 ml) et on
<EMI ID=352.1>
procédé à l'évaporation de l'acétone sous vide et on a, extrait la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle;
on a recueilli les extraits organiques, on les a lavés jusqu 'à neutralité et on les a évaporés jusqu'à siccité. On a ensuite purifié le produit brut par chromatographie sur du gel de silice lavé à l'acide (6 g) et en procédant à l'élution avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60:40) on a obtenu l'acide
<EMI ID=353.1>
En répétant le mode opératoire décrit à l'exemple 46, mais en partant des composés 9-oxoacétaliques de l'exemple 44, on a. pu obtenir les
<EMI ID=354.1> <EMI ID=355.1>
(sous la forme des acides libres ou des esters méthyliques) .
EXEMPLE 48
Sous agitation, on a ajouté du sodium
(24,3 g) par petits fragments à du n-butanol (405 ml) et on a chauffé le mélange à la température de reflux de façon à obtenir l'entrée en solution totale du métal. 'On a refroidi la solution ainsi obtenue de butylate de sodium dans du n-butanol jusqu'à une température
de 0 à 5[deg.]C et on l'a ensuite traitée par une solution de 2-méthyl-1,1,1-trichloro-2-propanol anhydre (48 g) dans du n-butanol (67,5 ml) que l'on a ajoutes en l'espace d'une heure. On a chassé l'excès de butanol par distillation et on a traité le résidu par de l'acide sulfurique 4N (122 ml) et on l'a extrait par
de l'éther éthylique de façon à recueillir, après distillation sous vide, de l'acide 2-méthyl-2-butoxy-
<EMI ID=356.1>
par traitement d'une solution du sel de sodium dans du triamide hexaméthylphosphorique par de l'iodure de méthyle .
En procédant d'une manière analogue, on a
<EMI ID=357.1>
125-127[deg.]C).
EXEMPLE 49
On a ajouté, goutte à goutte, du butyl
<EMI ID=358.1>
lution agitée d'ester diméthylique d'acide méthyl phosphorique (19 g) dans du THF sec (138 ml), puis
<EMI ID=359.1> vi l'agitation pendant 15 minutes supplémentaires, puis on a ajouté une solution d'ester méthylique de
<EMI ID=360.1>
poursuivi l'agitation pendant 1 heure et demie, puis on a chauffé le mélange jusqu'à la température ambiante (20-25[deg.]C) et, après 3 heures, on l'a traité par
de l'acide acétique (14,5 ml). Après élimination du tétrahydrofurannesous vide, on a dilué le résidu
avec de l'eau (100 ml) et on l'a extrait à plusieurs reprises avec de l'éther éthylique. La distillation subséquente a permis d'obtenir du (2-oxo-3-méthyl3-butoxy-butyl)phosphonate de diméthyle (13 g;
<EMI ID=361.1>
En procédant de manière analogue, on a pu préparer les composés suivants:
<EMI ID=362.1>
(P.E.2 123-125[deg.]C),
(2-oxo-3-méthyl-3-pentyloxy-butyl)phosphonate de diméthyle
<EMI ID=363.1>
The present invention relates to
16,16-dimethyl-prostaglandins, to a process for
to prepare them and to pharmaceutical compositions
by containing.
The compounds in accordance with the invention are
optically active or racemic prostaglandins
of the following formula CI):
<EMI ID = 1.1>
in which:
A represents a group -CH20H or -COOR where R is chosen
<EMI ID = 2.1>
pharmaceutically acceptable base cations;
the symbol - represents a single bond or
<EMI ID = 3.1>
<EMI ID = 4.1>
<EMI ID = 5.1>
when the symbol - - represents a simple link
bran, R3 represents hydrogen or a hydroxy group
<EMI ID = 6.1>
while the other represents a hydroxy group,
<EMI ID = 7.1>
oxo;
B represents a trans radical -CH = CH- or -C = C-;
<EMI ID = 8.1>
with the proviso that X represents a -CH2 group only when B represents a -C = C- group;
n is equal to zero or is an integer whose
<EMI ID = 9.1>
cycloalkyl containing from 3 to 7 cyclic carbon atoms or a phenyl group which is unsubstituted or optionally substituted by one or more substituents chosen from halogens, radicals
<EMI ID = 10.1>
The double bond in positions 5 (6) is a cis weak bond.
In the formulas contained in this specification and the claims which terminate it,
<EMI ID = 11.1>
<EMI ID = 12.1>
say below the plane of the cycle or the chain,
<EMI ID = 13.1>
that the substituents are in the con- <EMI ID = 14.1> configurât! 01 a, i.e. below the cycle plane or the chain, either in configuration i.e. above the cycle plane or
chain. As emerges from any recess of formula CI), the hydroxy group or respectively the C1-C4 alkoxy group, bonded to the atone <EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
It is also evident that when the
<EMI ID = 17.1>
<EMI ID = 18.1>
this hydrogen, bonded to a carbon atom which is no longer asymmetric, can obviously only be found in a single fixed position, that is to say on the plane of the ring and, therefore, it can neither be in position a (i.e. below the
<EMI ID = 19.1>
above the cycle plane).
The alkyl and alkoxy groups can be straight chain or branched chain radicals.
<EMI ID = 20.1>
When R6 represents an alkyl group in <EMI ID = 21.1> isopropyl, isobutyl or tert.-butyl.
When R6 represents a cycloalkyl group, it is preferably a cyclopentyl or cyclohexyl radical.
When R6 represents a phenyl group
With trihalomethyl substitution, the trihalomethyl group is preferably a trichloromethyl or trichloromethyl radical.
When R6 represents a cycloalkyl or phenyl group, n is preferably equal to 0 or to 1.
As examples of pharmaceutically acceptable base cations, mention may be made of metal cations, such as sodium, potassium, calcium and aluminum cations, or organic amine cations, such as those derived from trialkylamines.
As specific examples of compounds in accordance with the invention, the following substances may be mentioned:
<EMI ID = 22.1> <EMI ID = 23.1> as well as their 15R-epimers and methyl esters.
The compounds of formula (I) are prepared according to a process characterized in that one reacts an optically active compound or the racemic of a compound of formula (II)
<EMI ID = 24.1>
in which:
<EMI ID = 25.1>
Y
<EMI ID = 26.1>
H
where Y is chosen from the group formed by hydrogen
<EMI ID = 27.1>
known tor linked to the chain through a
<EMI ID = 28.1>
A 'is chosen from the group formed by the radicals -COOR where R has the abovementioned meanings and -CH2-R "where R" is a known protecting group as defined above, so as to obtain a compound of formula (III)
<EMI ID = 29.1>
in which
<EMI ID = 30.1>
aforementioned details which, after possible esterification
<EMI ID = 31.1>
carboxy group, is then optionally transformed into the corresponding 9P-hydroxy derivative and then optionally removing the protective groups in positions 1 and / or 11 and / or 15, so as to obtain a
<EMI ID = 32.1>
R5 'X, n and R6 have the above meanings, the symbol - represents a simple
<EMI ID = 33.1>
hydrogen while the other represents a group
<EMI ID = 34.1>
hydrogen while the other represents a group
<EMI ID = 35.1>
of formula (Illa)
<EMI ID = 36.1>
in which:
<EMI ID = 37.1>
aforementioned meanings, one of the symbols
<EMI ID = 38.1>
the other represents a hydroxy group, so as to obtain a compound of formula (IV)
<EMI ID = 39.1>
in which:
<EMI ID = 40.1>
gnifications which, in turn, is subjected to the removal of the protective groups in positions 1 and / or 11 and / or 15 to generate, in accordance with the reaction conditions employed, either a compound of formula (I) in which the symbol <EMI ID = 41.1> a hydrogen atom or the hydroxy group and R1 and R2, taken together, form an oxo group, i.e.
<EMI ID = 42.1>
a hydrogen atom and R .. and R2 together form an oxo group, and / or if desired, reacting a compound of formula (I) in which A represents a -COOR group where R represents hydrogen
and the hydroxy group in the 11 and / or 15 positions, if present, is optionally protected as defined above, on a base, this reaction being followed, if necessary, by the removal of the protecting groups , so as to obtain a compound of formula (I) in which A represents a -COOR radical in which R represents a cation, or else a compound of formula (I) in which A represents a -COOR group in which R represents hydrogen and the hydroxy group in positions
11 and / or 15, if it is present, is optionally protected as defined above, this esterification being, if necessary, followed by the removal of the protecting groups, so as to obtain a compound of
<EMI ID = 43.1>
-COOR in which R represents a C1-C4 alkyl radical, or else a compound of the formula is hydrolyzed
(I) in which A represents a group -COOR - <EMI ID = 44.1> and the hydroxy group in positions 11 and / or 15,
if present, is possibly protected from
the. manner defined above, this hydrolysis being, if necessary, followed by the elimination of the protecting groups, so as to generate a compound
<EMI ID = 45.1>
pe -COOR where R represents a hydrogen atom.
The expression "Wittig's reagent" includes compounds corresponding to the following formula:
<EMI ID = 46.1>
in which Ra represents an alkyl group or
<EMI ID = 47.1>
aforementioned details and Hal represents a halogen,
preferably bromine or chlorine.
When Ra represents an alkyl group, it is preferably the ethyl radical.
The preparation of Wittig's reagent is described in detail by Tripett, Quart. Rev., 1963, XVII, No. 4, 406.
The Wittig reaction is carried out by implementing the conditions generally used for this type of reaction, that is to say in an organic solvent, for example, diethyl ether (Et20), hexane, sodium sulfoxide. dimethyl (DMSO), tetrahydrofuran (THF), dimethylformamide (DMF) or
<EMI ID = 48.1>
base, preferably an alkali hydride, for example sodium hydride, or an alkali tert.-butoxide, for example potassium tert.-butoxide, or
sodium dimethylsulfonylcarbanion, at a temperature
<EMI ID = 49.1>
reaction mixture, preferably at room temperature or at a temperature below room temperature.
<EMI ID = 50.1>
in the lactol of formula (II), compounds of formula (III) are obtained in which B represents
<EMI ID = 51.1>
of Wittig per mole of lactol and the reaction proceeds for 10-20 minutes to 2-3 hours.
<EMI ID = 52.1>
say ether groups) should be capable of being converted into hydroxy groups under mild reaction conditions, for example by acid hydrolysis. As examples of such groups, mention may be made of the vinyl ether and ether radicals.
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
where W is -O- or -CH2- and Alk is lower alkyl.
The conversion of the 9α-hydroxy derivatives of formula (III) into the corresponding 9 -hydroxy derivatives
<EMI ID = 55.1>
hydroxy with a carboxylic acid, in the presence of a
<EMI ID = 56.1>
metalloids of group V and Y represents an alkyl radical, a dialkylamino radical or an aryl radical, and a hydrogen acceptor agent, so as to obtain 98-acyloxy derivatives, that is to say with an inversion complete configuration of the hydroxy group at position 9.
This reaction is preferably carried out at room temperature in an anhydrous inert solvent, preferably a solvent chosen from the group formed by aromatic hydrocarbons, such as benzene and toluene, linear or cyclic ethers, for example ether. diethyl, dimethoxyethane
(DME), tetrahydrofuran and dioxane. All the reagents used which are the compounds of formula
<EMI ID = 57.1>
hydrogen acceptor, are used in a proportion of at least 1.5 moles per each mole of alcohol; 2 to 4 moles of the reactants are preferably used per mole of alcohol.
<EMI ID = 58.1>
preferably smells phosphorus, arsenic, tin and in particular phosphorus. In the same compound, when Y represents an alkyl group, the latter is preferably a methyl radical, while when Y represents an aryl group, the latter is preferably a phenyl group; when Y represents a dialkylanino group, the latter preferably represents
<EMI ID = 59.1>
is preferably chosen from the group formed by triphenylphosphine, triphenylarsine, triphenylstibine and hexamethyltriaminophosphine of formula:
<EMI ID = 60.1>
preferably an ester or an amide of azodicarboxylic acid, preferably ethyl azodicarboxylate, but other hydrogen acceptors can also be used, for example 2,3,5,6-tetrachloro-
<EMI ID = 61.1>
Then, the derivative of the 9 � -acyloxy type, obtained from the esterification reaction with reversal of the configuration of the 9-hydroxy group, is saponified in a conventional manner, so as to generate the corresponding compound having a 9P group. -free hydroxy.
Removal of the protective groups when they are present, in positions 1 and / or 11 and / or 15 of the compound of formula (III) or of the 9P-hydroxyl derivative
<EMI ID = 62.1>
hydrolysis with mono = or poly-carboxylic acids, for example, formic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid and tartaric acid and in a solvent, such. as, for example, water, acetone, tetrahydrofuran, dimethoxyethane
<EMI ID = 63.1>
0.1 to 0.25 N poly-carboxylic acid is used
(for example oxalic acid or citric acid),
<EMI ID = 64.1>
of low boiling point which is miscible with water and that. one can easily remove in vacuo at the end of the reaction.
<EMI ID = 65.1>
to generate an oxo group can be carried out, for example, with a Jones reagent or a Moffatt reagent.
<EMI ID = 66.1>
mination of the protecting groups in a compound of formula (IV) can generate, depending on the reaction conditions used, either a compound of. formula (I) in which the symbol (IV) represents
<EMI ID = 67.1>
<EMI ID = 68.1>
first compound as sole produced by working at temperatures varying from about 25 [deg.] C to about
35-38 [deg.] C, while operating at higher temperatures, for example, reflux temperature for about 3 hours, the last compound is obtained as the only product. Likewise, in this case,
mono- or poly-carboxylic acids are used, for example, formic acid, acetic acid, oxalic acid, citric acid and tartaric acid and a solvent, such as one of the aforementioned solvents .
The optional subsequent salification, esterification and hydrolysis steps are carried out in a conventional manner. However, the hydrolysis of a compound of formula (I) in which
<EMI ID = 69.1>
feels a -COOR group where R represents an alkyl group
<EMI ID = 70.1>
<EMI ID = 71.1>
and A represents a -COOR group where R represents hydrogen, is preferably carried out enzymatically, for example using a yeast esterase.
The lactol of formula (II) can, in turn, be prepared by a multi-step process using, as starting material, an optically active lactone or its racemic of formula (V).
<EMI ID = 72.1>
in which
<EMI ID = 73.1>
acyloxy, Y, X, n and R6 have the above meanings and the double bond is a trans double bond.
<EMI ID = 74.1>
lactone of formula (V), this radical is preferably a formyloxy, acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy group
<EMI ID = 75.1>
to prepare the lactol of formula (II) starting from the lactone of formula (V) comprises the following steps:
(a) reduction of the 15-oxo group (numbering of prostaglandins) of the lactone of formula (V), so as to obtain a mixture of 15S- and 15R-ols corresponding to formulas (Via) and (VIb):
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
in which:
<EMI ID = 78.1>
mentioned above, this reduction being followed by the separation of the 15S-ol from the 15R-ol and, if desired, the dehydrobromation of the separated alcohols in which Y represents bromine, so as to obtain a compound of the formula (VIIa)
<EMI ID = 79.1>
or a compound of the formula (VIIb)
<EMI ID = 80.1>
in which:
<EMI ID = 81.1>
tees.
If desired, reduction can follow dehydrobromation. The reduction of the 15-oxo group may suitably be carried out in a
<EMI ID = 82.1>
tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dio: cane,
benzene, methylene chloride or mixtures thereof, using, for example, metal borohydrides, in particular sodium borohydride, lithium borohydride, zinc borohydride or sodium trimethoxyborohydride.
The separation of 15S-ol from 15R-ol can be achieved by chromatography, for example, by chromatography on silica gel or by fractional crystallization.
Dehydrobromation can occur in
a solvent, such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide or hexamethylphosphoramide, in the presence of a base which can be, for example, an alkali metal amide, potassium tert.-butoxide or
<EMI ID = 83.1>
<EMI ID = 84.1>
(b) Optional conversion of the compound of formula (VIII)
<EMI ID = 85.1>
in which:
<EMI ID = 86.1>
represents a hydrogen atom, while the other represents a hydroxy group, to a compound of formula (IX)
<EMI ID = 87.1>
in which:
<EMI ID = 88.1>
The conversion in question is carried out in a conventional manner, for example, by reacting the compound of formula (VIII) with a diazoalkane, in methylene chloride, in the presence of fluoroboric acid and / or trifluoride etherate of boron.
(c) Conversion of a compound of formula (X)
<EMI ID = 89.1>
in which:
<EMI ID = 90.1>
<EMI ID = 91.1>
smells of hydrogen, while the other represents a
<EMI ID = 92.1>
a compound of formula (XI)
<EMI ID = 93.1>
in which:
<EMI ID = 94.1>
<EMI ID = 95.1>
smells of hydrogen, while the other represents
<EMI ID = 96.1>
known chain linked through an ethereal oxygen atom. The conversion of the compound of formula (X) into a compound of formula (XI) is pre-
<EMI ID = 97.1>
compound of formula (X), of a saponification, carried out, for example, by a moderate treatment with an alkali, so as to obtain a compound of formula (X)
<EMI ID = 98.1>
Sion of the compound of formula (X) into a compound of formula (XI) is preferably carried out with an acetal ether or a vinyl ether, for example
<EMI ID = 99.1>
where 1-1 is -O- or -CH2-, in the presence of catalytic amounts, for example, of phosphorus oxychloride, p-toluenesulfonic acid or benzenesulfonic acid, or with a sylyl ether, for example, in reacting a trisubstituted chlorosilane, in the presence of a basic acceptor (for example of a trialkylamine) of the hydrogen halide formed, or with an enol ether, for example, by reaction, in the presence of an acid catalyst, on a 1,1-dialkoxy cyclopentane or cyclohexane or on a cyclopentanone or cyclohexanone-diacetal, at reflux temperature, in an inert solvent, the operation being followed
a distillation of the alcohols formed so as to obtain the mixed dialkoxylic ethers or the mixed acetals or the enolic ethers, depending on the amount of catalyst used for the duration of the heating.
(d) Reduction of the compound of formula (XI) so as to obtain the lactol of formula (II).
The reduction can take place, for example,
<EMI ID = 100.1>
(DIBA) or sodium bis- (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, in an inert solvent, such as for example, toluene, n-hexane, n-heptane, benzene or their mixtures, at a temperature below 30 [deg.] C.
All the compounds mentioned in steps a) to d) can be either optically active compounds or racemates.
The lactone of formula (V) can, in turn, be prepared by reacting an optically active compound or its racemic compound of formula (XII)
<EMI ID = 101.1>
in which:
<EMI ID = 102.1>
phosphonate carbanion of formula (XIII)
<EMI ID = 103.1>
in which:
Ra represents a lower alkyl group, Y, X, n
and R6 have the above meanings. The reaction is conveniently carried out in a solvent selected, for example, from the group consisting of tetrahydrofuran, dimethoxyethane and dry benzene or theirs.
<EMI ID = 104.1>
2 molar equivalents of phosphonate carbanion per mole of aldehyde_
The aldehyde of formula (XII) can be prepared substantially as described by E.J. Corey
<EMI ID = 105.1>
24 (1971).
The phosphonate carbanion of formula (XIII) can, in turn, be prepared by reacting a phosphonate of formula (XIV)
<EMI ID = 106.1>
in which:
Ra, Y, X, n and R6 have the aforementioned meanings, on an equivalent of a base chosen, preferably, from the group formed by sodium hydride, lithium hydride, calcium hydride,
a derivative of the alkyl lithium type and an anion of
<EMI ID = 107.1>
The phosphonate of formula (XIV) in which Y represents hydrogen can be prepared according to known methods, for example, according to the method described by E.J. Corey et al., J. Am. Chem.
Soc., 90, 3247 (1968) and E.J. Corey and G.K. Kwiatkowsky, J. Am. Chem. Soc., 88, 5654 (1966). Preferably, the phosphonate of formula (XIV) in which Y represents hydrogen, is prepared by reaction of lithium methylphosphonate on a
lower alkyl ester, or on a halide, of optionally substituted aliphatic acid. Thus, for example, the phosphonate of formula (XIV) in which R represents a hydrogen atom and X is -0 can be prepared by reacting a lithium methylphosphonate of formula (XV)
<EMI ID = 108.1>
<EMI ID = 109.1>
aforementioned, on a compound of formula
o
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
mentioned above and Z represents a lower alkoxy group or a halogen atom.
The compound of formula (XVI) can be prepared in a conventional manner from the corresponding acid which in turn can be prepared according to the process described in British Patent Specification No. [deg.] 578 082 or in J. Gen. Chem.
<EMI ID = 113.1>
The phosphonate of formula (YIV) in which Y represents bromine can be prepared by reacting a phosphonate of formula (XIV) in which Y represents hydrogen, by reaction with an excess of a brominating agent selected from group formed by bromine, bromodioxane, pyrrolidone hydrotribromide, pyridine hydrotribromide, in an inert solvent, such as benzene, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane, methylene chloride and mixtures thereof.
The bromination of the phosphonate of formula (XIV) in which Y represents hydrogen is preferably carried out in methylene chloride, at room temperature and using 1.05 molar equivalent of Br2. The yields obtained from the reaction of an aldehyde of formula (XII) on the phosphonate carbanion of formula (XIII), in which Y represents a bromine atom, so as to obtain a lactone of formula (V) in which Y represents a bromine atom, are usually unsatisfactory and thus, optionally, the compounds of formula (V) in which Y represents bromine can be obtained,
from the compounds of formula (V) in which Y represents hydrogen, by the reaction of an excess of a brominating agent chosen from the group formed by bromine, bromo-dioxane, pyrrolidone hydroxybromide , pyridine hydroxybromide, in an inert solvent, such as benzene, tetrahydrofuran,
<EMI ID = 114.1>
methylene and mixtures thereof, so as to obtain a mixture of dibrominated derivatives of formulas (XVIIa),
(XVIIb) and (XVIIc):
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1>
<EMI ID = 117.1>
in which:
<EMI ID = 118.1>
and the mixture of dibromo compounds is then subjected to dehydrobromation so as to obtain the compounds of formula (V) in which Y represents a bromine atom.
The dehydrobromination reaction can be carried out either on mixtures of compounds of
<EMI ID = 119.1>
obtaining the separated isomers can be achieved, for example, by chromatography on silica gel:
In both cases, the dehydrobromation reaction generates the two compounds in which the hydrogen atom bonded to the carbon atom in position 13 and the bromine atom bonded to the carbon atom in position 14 ( numbering of prostaglandins) are found in trans position (trans geometric isomers or Z isomers) and the compounds in which said atoms are in position
<EMI ID = 120.1>
The geometric trans isomers (Z isomers) corresponding to the following formula:
<EMI ID = 121.1>
can easily be distinguished from the cis geometric isomers of the following formula:
<EMI ID = 122.1>
by the fact that the vinyl protons HA of the two isomers resonate at different positions and by the fact that the coupling constants of the pro-
<EMI ID = 123.1>
rents (respectively 9Hz for ^ trans isomer and
10.2 Hz for the cis isomer).
Bromination of compounds of the formula
(V) in which Y represents a hydrogen atom to generate the dibromo derivatives of the formulas
(XVIIa), (XVIIb) and (XVIIc), is carried out, preferably, in methylene chloride, at room temperature and using ..) 1) 5 molar equivalent
<EMI ID = 124.1>
The dehydrobromation reaction can be carried out, for example, by using pyridine,
at a temperature which varies from room temperature to reflux temperature. The same dehydrobromination can also be performed using an alkali metal or alkaline earth metal acetate in an inert solvent, such as an aliphatic alcohol.
<EMI ID = 125.1>
a ketone, such as acetone or methyl ethyl ketone ,. as also in an amide, preferably dimethyl-
<EMI ID = 126.1>
varying from room temperature to reflux temperature.
The percentages of the cis isomers (E isomers) and of the trans) isomers 2) areomers vary according to the reaction conditions used to carry out the dehydrobromation. Thus, working in pyridinc at a temperature of about 80 [deg.] C, the trans isomer is practically the only product obtained.
If desired, the trans isomers can be separated from the cis isomers, for example, by crystallization and by chromatographic purification.
Among the intermediate compounds described in this descriptive memory, those which follow are compounds in accordance with the invention:
<EMI ID = 127.1>
<EMI ID = 128.1>
<EMI ID = 129.1>
cations mentioned above;
2) the compounds of formula (XIX)
<EMI ID = 130.1>
in which:
B ', X, n and R6 have the meanings above
<EMI ID = 131.1>
has one hydrogen atom while the other
<EMI ID = 132.1>
stunned together, form an oxo group, the symbol
<EMI ID = 133.1>
hydroxy group, an acyloxy group or a pro- group
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
to the chain via an ethereal oxygen atom or, when Q1 and Q2, considered together
<EMI ID = 136.1>
together, can also form an oxo group;
3) compounds of formula (XX)
<EMI ID = 137.1>
in which:
<EMI ID = 138.1>
<EMI ID = 139.1>
one hydrogen atom, while the other represents <EMI ID = 140.1>
<EMI ID = 141.1>
<EMI ID = 142.1>
with the condition that when A 'is different
<EMI ID = 143.1>
<EMI ID = 144.1>
than defined above.
The compounds of formula (I) can be used for the same therapeutic indications as natural prostaglandins in relation to which they however offer the advantage of not constituting substrates for the enzyme which is
<EMI ID = 145.1>
knows perfectly well, rapidly inactivates natural prostaglandins and, consequently, the compounds according to the invention are characterized by a very selective therapeutic action.
The compounds of formula (I) inhibit
moreover competitively the use of natural prostaglandins as a substrate for the above-mentioned enzyme.
In particular, the compounds of the formula
(I) are endowed with enti-hypertension activity,
<EMI ID = 146.1>
and they are therefore very particularly useful as anti-ulcer and anti-gastric secretion agents, as can be seen from the reading of the following table which also shows that they have a very low spasmogenic activity, that is, that is, a very poor ability to stimulate smooth muscles, such as the ileum of guinea pigs and the uterus of spleens.
BOARD
<EMI ID = 147.1>
(*) In a 10 ml thermostatic bath maintained at 35 [deg.] C, ileums of male guinea pigs, under a traction of 0.5 g, were subjected to the action of carbon dioxide in Tyrode's solution ; the preparation was allowed to stand for 30 minutes in order to stabilize it before proceeding to test the compounds. The response was recorded using an isotonic front lever long enough to amplify the response 4.5 times.
(**) In a 10 ml thermostatic bath maintained at 29 [deg.] C, the uteri of estrogenized spleens, under a traction of 0.5 g, were subjected to the action of carbon dioxide in a saline solution of Dejalon. The preparation was left to stand for
<EMI ID = 148.1>
test the compounds. The response was measured using an isotonic front lever of sufficient length to amplify the response 4.5 times.
<EMI ID = 149.1>
Takagi-Okabe (K. Takagi et al., Jap. J. Pharm.,
<EMI ID = 150.1>
(****) According to the method of Shay (H. Shay et al.,
Gastroenter., 26, 906 (1954).
As can be seen from the table, the therapeutic index of the compound that is
<EMI ID = 151.1>
favorable, in that this compound has an activity. anti-ulcer and anti-gastric secretion rate reaching
<EMI ID = 152.1>
that its spasmogenic activity is 30 to 40 times lower this last characteristic implying the non appearance of undesirable side effects, such as, for example, the nausea, the vomiting, the diarrhea and the abdominal pains which one owes precisely to the stimulation smooth muscles.
The compounds of formula (I) can be administered orally, parenterally or
intravenously or intrauterine (extraamniotic or intra-amniotic) or, using rectal suppositories or by inhalations. For example, they can be administered as an intravenous infusion in sterile isotonic saline at a rate of 0.01 to 10, preferably 0.05 to 1. g / kg body weight of the mammal per minute.
The present invention also relates to pharmaceutical compositions which comprise at
<EMI ID = 153.1>
or a pharmaceutically acceptable excipient.
The compositions can be prepared according to conventional methods and they can be presented, for example, in the form of tablets, capsules, pills, suppositories or candles or alternatively, in the form of liquids, for example, solutions. , suspensions or emulsions.
As examples of substances which can serve as excipients or diluents, mention may be made of water,
gelatin, lactose, starches, magnesium stearate, talc, vegetable oil, benzyl alcohol and cholesterol.
The present invention will now be illustrated with the aid of the following examples, where the abbreviations
<EMI ID = 154.1> <EMI ID = 155.1> contrary cation, we measured the rotational powers in solution in chloroform at a concentration
<EMI ID = 156.1>
EXAMPLE 1
A stirred solution of 5P-hydroxy-acid Y-lactone 4-pphenylbenzoate was treated.
<EMI ID = 157.1>
with a solution of pyridine trifluoroacetate (3.5 ml)
<EMI ID = 158.1>
obtained from pyridine (2 ml) and trifluoroacetic acid (1 ml) in dimethyl sulfoxide
<EMI ID = 159.1>
After 3 hours the excess of carbodiimide was destroyed by adding an aqueous solution (40 ml) of oxalic acid (1.4 g); the reaction mixture was diluted
<EMI ID = 160.1>
washed the organic layer to neutrality, dried and evaporated to dryness in vacuo so
-to obtain 4-p-phenylbenzoate from Y-lactone of <EMI ID = 161.1>
in a mixture of methylene dichloride and ethyl ether.
Using the same procedure, a corresponding 5 composés -hydroxymethyl-type compounds was prepared from a Y-lactone of
<EMI ID = 162.1>
in the optically active form or in the racemic form.
EXAMPLE 2
(2-oxo-
<EMI ID = 163.1>
(25 g) in dry benzene (35 ml) to a suspension
<EMI ID = 164.1>
in mineral oil (2.8 g) in dry benzene
<EMI ID = 165.1>
and then a solution of
<EMI ID = 166.1>
<EMI ID = 167.1>
(26.4 g). After an hour and a half, the reaction mixture was diluted with water, then the organic phase was separated, washed until neutral and evaporated to dryness so as to obtain, after crystallization from a mixture of hexane and ethyl ether, 4-p-phenylbenzoate of Y-lac-
<EMI ID = 168.1>
By repeating the same procedure, the following ketones could be prepared by alkylation
<EMI ID = 169.1>
<EMI ID = 170.1>
EXAMPLE 4
A solution of zinc borohydride (0.07 mol) in ethyl ether was stirred
(700 ml), then a solution of 4-p-
<EMI ID = 171.1>
in dry dimethoxyethane. After 2 hours, the excess reagent was destroyed by the careful addition.
<EMI ID = 172.1>
that was washed with water until neutral and evaporated to dryness, then the residue was taken up on a column of silica (2 kg). Elution with a mixture of ethyl ether and
<EMI ID = 173.1>
EXAMPLE 5
Using the ketones described in Examples 2 and 3 and repeating the procedure described in Example 4, the alcohols listed below were obtained:
<EMI ID = 174.1>
pentane-la-acetic and its 3'R-isomer,
after chromatographic separation on a silica gel column using, as eluent, a mixture of methylene chloride and ethyl ether
(980: 20) or mixtures of isopropyl ether and ethyl ether (800: 200, 700: 300, 500: 500).
EXAMPLE 6
An excess of diazomethane in methylene bichloride was added to a solution of 4-p-
<EMI ID = 175.1> <EMI ID = 176.1>
of boron trifluoride (0.02 mL), cooled to <EMI ID = 177.1> over Na2SO4 and evaporated to a small volume. The filtration carried out on a column of
silica gel made it possible to obtain a 4-p-phenylbenzoate
<EMI ID = 178.1>
p entan-1α-acetic (0.72 g).
By repeating this procedure, the alcohols of Examples 4 and 5 were converted to their derivatives <EMI ID = 179.1> thane or diazoethane.
EXAMPLE 7
A solution of 4-p-phenyl- was reacted
<EMI ID = 180.1>
and stirring continued for 1 hour.
The reaction mixture, after dilution with water and removal of methanol in vacuo, was subjected to extraction with ethyl ether, so as to obtain a crude product which was purified by chromatography on silica gel.
Elution with ethyl ether and a mixture of ethyl ether and ethyl acetate (70:30)
made it possible to obtain the Y-lactone of the acid 5P- (3'S-
<EMI ID = 181.1>
Using an ester as described in one of Examples 4, 5 and 6 in the process described in Example 7, the following alcohols were prepared:
<EMI ID = 182.1>
EXAMPLE 8
A solution of Y-lactone was stirred
<EMI ID = 183.1>
that (22 mg) for 3 hours and. half at room temperature. The mixture was washed with a solution.
<EMI ID = 184.1>
EXAMPLE
A solution of Y-lactone of
<EMI ID = 185.1>
EXAMPLE 10
A solution of Y-lactone of
<EMI ID = 186.1>
(0.31 g) in methylene chloride (8 ml) with 1,4-DIOX-2-ene (0.11 g) and toluene sulfonic acid (2.1 mg) for 2 hours, at the temperature
<EMI ID = 187.1>
Similarly, by treatment with a vinyl ether chosen from 2,3-dihydropyran, the
<EMI ID = 188.1>
ethoxy) ethyl ethers.
EXAMPLE 11
Under a nitrogen atmosphere, was added dropwise
<EMI ID = 189.1>
<EMI ID = 190.1>
(15 ml), stirred beforehand, then cooled to -65 [deg.] C. Stirring was continued for 3 hours, the excess reagent was destroyed by adding acetone <EMI ID = 191.1> <EMI ID = 192.1> saturated aqueous NaH2PO4 solution, then filtration was carried out. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo to obtain the Y-lactol of the
<EMI ID = 193.1>
EXAMPLE 12
A solution of DIBA (0.5 mole) in toluene (55 ml) was added dropwise to a solution.
<EMI ID = 194.1>
at -70 [deg.] C.
After an hour and a half, the reaction mixture was treated with a solution of 2M isopropanol in toluene (65 ml), heated to 0-2 [deg.] C,
<EMI ID = 195.1>
(3 g) and anhydrous sodium sulfate (5 g). After filtration, the solvents were evaporated under vacuum from
<EMI ID = 196.1>
EXAMPLE 14
A solution of 5-bromopentanoic acid (18.1 g) in tetrahydrofuran was stirred.
(50 ml), then cooled to 0-5 [deg.] C and left
<EMI ID = 197.1>
tetrahydrofuran (100 ml). After three hours, the excess reagent was destroyed by the addition of water, the tetrahydrofuran was distilled off in vacuo and the aqueous phase was extracted with ether to obtain 5-bromo. pentan-1-ol-
(13.4 g). A solution of this compound was treated in
<EMI ID = 198.1>
(0.12 g) for three hours at room temperature. The reaction mixture was washed with a solution.
<EMI ID = 199.1>
acetonitrile (50 ml) under reflux with triphenylphosphine for 38 hours so as to obtain
<EMI ID = 200.1>
EXAMPLE 15
Under a nitrogen atmosphere, was added
<EMI ID = 201.1>
(4.43 g) to a previously stirred solution of potassium tert.-butoxide (2.25 g) in dry dimethyl sulfoxide (12 ml), then the mixture was cooled.
<EMI ID = 202.1>
deep orange ylur.e reacted <EMI ID = 203.1>
dry dimethyl (1.1 ml). After three hours, the reaction mixture was diluted with water (15 ml),
it was extracted with ethyl ether, so
removing triphenylphosphine oxide. The combined ethereal extracts were back-extracted with 0.5N KOH and the organic phases discarded. The combined aqueous phases were acidified to pH 4.9 and extracted with a mixture of ethyl ether and pentane.
(1: 1). The combined organic extracts were washed until neutral, dried and evaporated to obtain 5c, 13t-9a, 15S- acid 15-methyl-ether.
<EMI ID = 204.1>
5.13-dienoic (0.73 g).
Similarly, starting from 4-THP-
<EMI ID = 205.1>
EXAMPLE 16
In a nitrogen atmosphere, a suspension of NaH (3.55 g) (80% dispersion in mineral oil) in dry dimethyl sulfoxide was heated)
50 ml) at 58-64 [deg.] C, for 3 hours, until no more hydrogen is evolved.
After cooling to 8 [deg.] C, triphenyl- (4-carboxy-butyl) phosphonium bromide was added.
(24 g) and the mixture was stirred until it
would have completely dissolved and a dark red solution of ylur.e formed. A solution of 3 ', 4-bis-THP-ether of Y-lactol from
<EMI ID = 206.1>
(4.7 g). The mixture was stirred for 4 hours,
it was diluted with 0.5 N KOH solution (60 ml) and extracted with ether so as to remove triphenylphosphine oxide. The combined ethereal extracts were re-extracted with 0.5N KOH and water, then the organic layers were discarded. The combined aqueous layers were acidified to pH 4.9.
<EMI ID = 207.1>
with a mixture of ethyl ether and pentane (1: 1). The combined organic extracts were washed until neutral, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness to obtain 11,15bis-THP-ether of 5c, 13t-9a acid, 11a, 15S-trihydroxy-
<EMI ID = 208.1>
The corresponding methyl ester was obtained by treating a solution of the 11,15-bis-THP-ether of the acid
<EMI ID = 209.1>
ethyl ether (10 ml) with a solution of diazomethane in ether and subsequent evaporation of the solvent in vacuo.
EXAMPLE 17
Under a nitrogen atmosphere, a solution of potassium tert.-butoxide (0.67 g) in dry dimethyl sulfoxide (8 ml), previously stirred, was cooled to 8-10 [deg.] C, then we treated her by a
<EMI ID = 210.1>
dry dimethyl sulfoxide, followed by treatment, after dissolution, with a solution of
<EMI ID = 211.1>
Dry dimethyl sulfoxide (2 mL). Stirring was continued for 4 hours, then the mixture was diluted with water (10 ml) and, after neutralization to pH 7 with 2N sulfuric acid, the procedure was carried out.
extraction with a mixture of ethyl ether and pentane (1: 1). The organic phases were combined,
<EMI ID = 212.1>
and evaporated to dryness. The crude product was adsorbed on silica gel to obtain 11,15-
<EMI ID = 213.1>
By repeating the same procedure but using one of the lactols mentioned in Examples 11 and 13, the prostanoic derivatives which appear below were obtained:
<EMI ID = 214.1>
<EMI ID = 215.1>
One of the procedures described in Examples 15 and 16 is repeated, but reacting a solution in dimethyl tallow
<EMI ID = 216.1>
phosphonium (6 Mies) on one mole of one of the Y-lactols of Examples 11, 12 and 13, the acids were obtained
<EMI ID = 217.1>
<EMI ID = 218.1>
(acetone);
15-DIOX-ether of 5c, 13t-9a, 15S-dihydroxy- acid
16-methyl-16-propoxy-18,19,20-trinor-prost-5,13 dienolque
<EMI ID = 219.1>
compounds which can be converted to esters by reaction with a solution of a diazoalkone or of ether.
EXAMPLE 19
A solution of bromine (1.45 g) in carbon tetrachloride (50 ml) was added dropwise over one hour to a solution of
<EMI ID = 220.1>
methylene chloride, previously stirred. The solvent was evaporated in vacuo and a solution heated.
<EMI ID = 221.1>
dry pyridine (25 ml) for 2 hours at 80 ° C. The reaction mixture was then diluted with water (30 ml) and benzene (30 ml) and, after removing the solvents in vacuo, acidification was carried out with 4N sulfuric acid and
subsequent extraction with ethyl acetate.
The organic phases were collected, washed to neutrality, dried over anhydrous sodium sulfate and evaporated. The crude product was purified by chromatography on silica gel to obtain 4-p-phenylbenzoate from
<EMI ID = 222.1>
ethyl (180 ml), previously stirred. After 3 hours, the excess reagent was destroyed with 2N sulfuric acid, the organic layer was separated, it was left.
<EMI ID = 223.1>
to dryness so as to obtain a crude product which has been absorbed on a column of silica gel
(350 g).
<EMI ID = 224.1>
a mixture of methylene chloride and ethyl ether (985: 15) gave the 4-p-phenylbenzoate of
<EMI ID = 225.1> <EMI ID = 226.1>
Elution further with a mixture of methylene chloride and ethyl ether (90:10)
<EMI ID = 227.1>
<EMI ID = 228.1>
at room temperature, for 4 hours, then neutralized with 2N sulfuric acid and
it was evaporated to dryness. After dilution with water, the aqueous layer was extracted with methylene bichloride, the combined organic phases were evaporated to dryness and the residue was allowed to absorb on silica gel. Subsequent elution with methylene chloride and a
<EMI ID = 229.1>
<EMI ID = 230.1>
and p-toluenesulfonic acid (2 mg) in methylene chloride (8 ml), for 3 hours, at room temperature. The reaction mixture was diluted with pyridine (0.1ml) and diethyl ether (50ml), washed with an aqueous solution to <EMI ID = 231.1>
dried and evaporated to dryness. Working under a nitrogen atmosphere without humidity, we added
a solution of DIBA (0.5 mol) in toluene (6.4 ml), over 20 minutes, to a solution of 3'S, 4-
<EMI ID = 232.1>
Stirring continued for 30 minutes and then the reaction mixture was treated with 2N isopropanol in toluene and after 15 minutes was heated to 0-2 [deg.] C, followed by heating. 'treated with water (0.5 ml), celite (1.2 g) and anhydrous sodium sulfate
(2 g), then it was finally filtered. The filtrate was evaporated to dryness in vacuo to obtain
<EMI ID = 233.1>
of dry dimethyl (4 ml), then cooled to 10-12 [deg.] C. Then a solution of
<EMI ID = 234.1> <EMI ID = 235.1>
in tallow dimethyl ether (1.1 ml) to the deep orange red tint solution obtained
ylur.e and stirring continued for 2 hours at room temperature. We have diluted
the reaction mixture with N / 10 aqueous KOH solution and repeatedly extracted with ethyl ether so as to remove triphenylphosphine oxide. The ethereal phases were combined and washed with 0.1N KOH solution and the organic phases discarded. The combined aqueous alkaline phases were collected,
<EMI ID = 236.1>
a extracted several times with a mixture of ethyl ether and 50:50 pentane. The combined organic extracts were washed with saturated ammonium sulfate solution, dried over Na2SO4 and evaporated to dryness to obtain.
<EMI ID = 237.1> We have obtained. 11,15-bis-THP-ether acid
<EMI ID = 238.1>
EXAMPLE 20
Bromine (1.7 g) was added dropwise.
<EMI ID = 239.1>
persistence of a weak red color. The solvents were evaporated in vacuo and the Y-lactone was heated.
<EMI ID = 240.1>
the mixture was cooled, acidified with 2N sulfuric acid and extracted with ethyl acetate so as to obtain, after chromatographic purification on silica gel (100 g) using , as eluent, of a mixture of cyclohexane and dichloride
<EMI ID = 241.1>
la-acetic acid (0.98 g) in dry ether to a solution of zinc borohydride (0.14 mol) in ether <EMI ID = 242.1>
destroys excess reagent by the action of acid
<EMI ID = 243.1>
to neutrality and evaporated to dryness in order to obtain, after chromatography on silica gel (70 g), using, as eluent, a mixture of cyclohexane and methylene bichloride
<EMI ID = 244.1>
3'R-hydroxy epimer (0.41 g).
We converted the Y-lactone from the acid
<EMI ID = 245.1>
duction with a solution of DIBA (0.5 mol) in toluene.
A suspension of NaH (80% dispersion in mineral oil, 1.22 g) in dry tallow dimethyl ether (30 ml), previously stirred, was heated to 58-65 [deg.] C, until heated to 58-65 [deg.] C. 'so that no more hydrogen was released, then was added, with stirring and external cooling, triphenyl bromide (4-car- <EMI ID = 246.1>
so as to obtain a red solution of the ylide, which was then reacted with a solution of the lactel (0.82 g in dry tallow dimethyl ether
(4 ml). The reaction mixture was stirred for 4 hours, then diluted with water (35 ml) and extracted repeatedly with ether.
<EMI ID = 247.1>
After washing the combined organic extracts with 0.5N NaOH, the alkaline aqueous phases were collected, acidified to pH 4.2-4.4.
<EMI ID = 248.1>
that and pentane (1: 1). The organic extracts were combined, they were: washed until neutrality, they were evaporated to a small volume, they were finally treated with a solution of diazomethane in ethyl ether, so as to obtain a crude methyl ester
<EMI ID = 249.1>
ethyl ether as eluent., purification of the above crude methyl ester on a gel column
<EMI ID = 250.1> <EMI ID = 251.1>
<EMI ID = 252.1>
EXAMPLE 21
A solution of 15-THP ether of dl-5c-9a- acid methyl ester was saponified.
<EMI ID = 253.1>
(0.25 g) in methanol (4 ml) and water (0.5 ml) by treatment with lithium hydroxide (0.05 g), at room temperature, for 4 hours. After removal of methanol in vacuo, the reaction mixture was acidified with a solution.
<EMI ID = 254.1>
quente with ethyl acetate so as to obtain the crude free acid (0.25 g), the solution of which was treated in acetone (6 ml), cooled to a temperature of -10 [ deg.] C to -12 [deg.] C, by Jones reagent
(0.3 ml). After 45 minutes, the reaction mixture was diluted with benzene (60 ml), washed to neutrality with saturated aqueous ammonium sulfate solution and evaporated to dryness in a vacuum of. so as to obtain 15-THP-ether from dl-5c- acid
<EMI ID = 255.1>
extract the aqueous phase with ethyl ether.
The combined organic extracts were washed until neutral, evaporated, then proceeded
absorption of the residue on washed silica gel
with acid (6 g). Further elution with a mixture of cyclohexane and methylene dichloride
(10:90) and with methylene bichloride allowed
<EMI ID = 256.1>
prost-5-en-13-ynolque.
EXAMPLE 22
<EMI ID = 257.1>
methylene bichloride (35 ml) to a solution of
<EMI ID = 258.1>
(60 ml), shaken beforehand over 30 minutes, until a faint red tint persists.
The reaction mixture was carefully worked up.
<EMI ID = 259.1>
for 12 hours, after removing excess methylene dichloride. The pyridine was evaporated: in vacuo; the obtained residue was treated with methylene bichloride and 2N sulfuric acid, the organic layer was separated, washed to neutrality, dried and evaporated to dryness.
Chromatographic purification of the residue on silica gel (45 g), using a mixture of methylene dichloride and cyclohexane (65:35) as eluent, gave the
<EMI ID = 260.1>
EXAMPLE 23
Using the ketones mentioned in Examples 2 and 3 and repeating the procedure
<EMI ID = 261.1>
<EMI ID = 262.1>
<EMI ID = 263.1>
EXAMPLE 24
4-p-phenylbenzoate was reduced from
<EMI ID = 264.1>
la-acetic acid (1.1 g) using zinc borohydride
(0.07 mol) in ethyl ether (92 ml), repeating the procedure described in Examples 4 and 20.
The resulting crude mixture of 3 'S- and 3'R-alcohols can be obtained (of which the
<EMI ID = 265.1>
preparation liquid phase matography, using methylene chloride and ethyl ether
(980: 20) as eluent), was dissolved in absolute methanol (30 ml) and treated with anhydrous K2CO3 (0.37 g), for 4 hours, at room temperature, so as to obtain, after neutralization with Amberlite IR-400 (H + form) and evaporation of the solvent, a crude product which was reacted in chloride of
<EMI ID = 266.1>
and p-toluenesulfonic acid (4.2 mg).
After 2 hours, the reaction mixture was treated with pyridine (0.03 ml), evaporated to dryness and the residue was taken up on silica (80 g). Elution with a mixture of cyclohexane, ethyl acetate and pyridine
(900: 100: 1) yielded the 3 ', 4-bis-THP-
<EMI ID = 267.1>
EXAMPLE 25
<EMI ID = 268.1>
in toluene (10 ml), over 15 minutes, to a previously stirred solution of 3 ', 4-bis-THP-
<EMI ID = 269.1>
After 30 minutes, the mixture was treated with 2M isopropanol in toluene (6 ml), heated to 0-2 [deg.] C, then treated with water.
(1 ml), anhydrous sodium sulfate (2 g) and
<EMI ID = 270.1> <EMI ID = 271.1>
ethanal (0.86 g). A solution of 3 ', 4bis-THP-ether of 5 � Y-lactol was added (2'-bromo-3'R-hydroxy--
<EMI ID = 272.1>
cyclopentane-1a-ethanal in dry dimethyl sulfoxide (2 ml) to a red solution of the ylide, previously stirred, prepared by addition of bromide
<EMI ID = 273.1>
solution of potassium tert-butoxide (3.45 g) in dry dimethyl sulfoxide (13 mL), cooled to
10-12 [deg.] C under nitrogen atmosphere. After 3 hours, the reaction mixture was diluted with 0.1 N KOH solution (15 ml), extracted with ethyl ether so as to separate the triphenyl oxide.
<EMI ID = 274.1>
with 2N sulfuric acid. Subsequent extraction with a mixture of ethyl ether and pentane (1: 1) made it possible to obtain 11,15-bis-THP-ether of the acid
<EMI ID = 275.1>
diazomethane ethereal.
Then purification on silica gel
<EMI ID = 276.1> A solution of the 11,15-bisTHP-epimer of 5c- acid ethyl ester was treated
<EMI ID = 277.1>
cooled to a temperature of -10 [deg.] C to -12 [deg.] C with Jones reagent (0.3 ml. After 30 minutes the mixture was diluted with benzene (60 ml), it was washed until neutral with a salt solution.
<EMI ID = 278.1>
over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo, the residue was dissolved in acetone (20 ml), the solution thus obtained was treated with a 0.2N aqueous solution.
<EMI ID = 279.1>
After removing the acetone in vacuo, the aqueous phase was extracted with ether.
<EMI ID = 280.1>
which was purified by carrying out chromatography on silica gel (4 g). Elution with a mixture of ethyl ether and cyclohexane (40:60) allowed
<EMI ID = 281.1>
By proceeding in a similar way but starting from 3'S-alcohol and the mixture of alcohols
<EMI ID = 282.1> <EMI ID = 283.1>
methyl esters.
EXAMPLE 26
By repeating the procedure described in
<EMI ID = 284.1>
zinc borohydride so as to obtain a mixture of 3'S- and 3'R-epimers alcohols which were separated by chromatography on silica gel by repeating the procedures described in Examples 19 and 20. The alcohols:
4-p-phenylbenzoate Y-lactone acid
<EMI ID = 285.1>
pentane-la-acetic,
4-p-phenylbenzoate Y-lactone acid
<EMI ID = 286.1> 5 � Y-lactol (2'-bromo-3'S-hydroxy-4'-methyl-4'-
<EMI ID = 287.1>
3'-THP-ethers.
By repeating the procedure described in Examples 11, 12, 19, 20 and 25, the reduction of these
<EMI ID = 288.1>
following:
<EMI ID = 289.1>
ethanal,
as also the 3'R-epimeric derivatives of all these compounds.
EXAMPLE 27
The lactols of Example 26 were reacted with an excess of the ylide derived from triphenyl bromide.
(4-carboxybutyl) -phosphonium by reaction with freshly sublimated potassium-tert.butoxide, in accordance with the process described in Examples 15 and 25, or on
<EMI ID = 290.1>
Examples 16 and 20, so as to obtain the following prostynolques acids:
<EMI ID = 291.1>
<EMI ID = 292.1>
A mixture consisting of 11,15bis-THP-ether of 5c- acid methyl ester was stirred.
<EMI ID = 293.1>
20-trinor-prosta-5,13-dienolque (0.58 g) of triphenylphosphine (1.01 g) and formic acid (184 mg) in
<EMI ID = 294.1>
Diethyl carboxylate (0.7 g) in tetrahydrofuran (5 ml), over 30 minutes. After removing the solvent in vacuo, the residue was taken up on a silica gel column (30 g). Elution carried out with a mixture of cyclohexane and ethyl ether
<EMI ID = 295.1>
(70 mg). After 1 hour, the mixture was evaporated to dryness and the residue was treated with ethyl ether and water. The organic layer was separated, washed until neutral and evaporated to obtain 11,15-bis-THP-ether.
<EMI ID = 296.1>
EXAMPLE 29
Has a mixture of triphenylphosphine
(525 mg), benzoic acid (245 mg) and 5c-9a, 11a acid methyl ester 11,15-bisTHP-ether,
<EMI ID = 297.1>
Stirred beforehand, a solution of diethyl azobis-carboxylate (250 mg) in benzene was added. After 30 minutes, the solvent was evaporated in vacuo and the mixture was absorbed on silica gel. Elution carried out with a mixture of ethyl ether and cyclohexane (20:80) gave the 9-benzoate of the methyl ester of 11,15-bis-THP-
<EMI ID = 298.1>
trihydroxy-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-trinor-prost-
<EMI ID = 299.1>
The 9-benzoate of the methyl ester of the 11,15-bis-THP-ether of the methyl ester was transformed.
<EMI ID = 300.1>
Free 9P-hydroxy acid by treatment with 4% K2CO3 in aqueous methanol, at reflux temperature, for 2 hours. The solvent was evaporated,
we diluted the mixture with water, we acidified it
and extracted with ethyl ether. The crude product was treated with 0.2N oxalic acid (17ml) and acetone (12ml) for 8 hours at 50 ° C. After removing the acetone in vacuo, the aqueous phase was extracted with ethyl ether. Chromatographic purification on acid washed silica gel
<EMI ID = 301.1>
EXAMPLE 30
A solution of diethyl azo-bis-carboxylate (0.7 g) was added over 15 minutes,
<EMI ID = 302.1>
After 30 minutes, the solvent was evaporated to dryness in vacuo and the residual oil was absorbed on a column of silica gel. The subsequent elution using a mixture of cyclohexane and ethyl ether (80:20) as eluent, gave the
<EMI ID = 303.1> was treated in 80% aqueous methanol in K2CO3 (0.15 g), at reflux temperature, for 2 hours, so as to give the corresponding free 9P-alcohol after usual treatment.
EXAMPLE 31
<EMI ID = 304.1>
ques Examples 15 to 20, 25 and 27 and repeating the procedures described in Examples 28, 29 and
<EMI ID = 305.1>
correspondents:
15-DIOX-ether of the methyl ester of the acid
<EMI ID = 306.1>
their 15R-epimers. These compounds were converted to perfectly matching free acids with LiOH or K2CO3 in aqueous methanol.
EXAMPLE 32
To a stirred solution of 11,15-bis-THP-
<EMI ID = 307.1>
cooled to -12 to -15 [deg.] C, Jones reagent (0.68 mL) was added. Stirring was continued for 25 minutes, the reaction mixture was diluted with benzene (50 ml), and the organic phase was washed with saturated ammonium sulfate, until neutral, was obtained.
dried and evaporated to dryness, so as to obtain 11,15-bis-THP-ether of 5c, 13t-9- acid
<EMI ID = 308.1>
<EMI ID = 309.1>
Has a solution of 11,15-bis-THP-ether of
<EMI ID = 310.1>
in acetone (14 mL), stirred then cooled to -12 [deg.] C, Jones's reagent (0.79 mL) was added. The reaction mixture was diluted with benzene,
after 30 minutes it was washed with saturated ammonium sulfate solution and evaporated to dryness so as to obtain 11,15-bis-THP-ether of 5c, 13t- acid. 9-oxo-11a, 15S-dihydroxy-16-methyl-16-
<EMI ID = 311.1>
EXAMPLES
11,15-bis-DIOX-ether was obtained from
<EMI ID = 312.1>
(6 ml), at a temperature of -10 [deg.] C.
<EMI ID = 313.1>
<EMI ID = 314.1>
(0.8g) in acetone (20ml), stirred and cooled to -12 [deg.] C, Jones's reagent (1.4ml) was added.
<EMI ID = 315.1>
<EMI ID = 316.1>
<EMI ID = 317.1>
compounds described below:
<EMI ID = 318.1>
<EMI ID = 319.1>
A 0.2N aqueous solution of oxalic acid (15 mL) was added to a solution of 5c, 13t-
<EMI ID = 320.1>
mixing at 38 [deg.] C for 12 hours. The excess acetone was evaporated in vacuo, the aqueous base was extracted with ethyl acetate, then the crude product was evaporated and absorbed on silica gel. Elution with a mixture of methylene dichloride and ethyl acetate gave
<EMI ID = 321.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 322.1>
18,19,20-trinor-prosta-5,13-diene and their 15Repimers.
EXAMPLE 37
A mixture of an aqueous solution was heated
<EMI ID = 323.1>
acetone (15 ml) at reflux temperature for 3 hours, the acetone was evaporated and the aqueous phase was extracted into ethyl acetate, so as to obtain, after chromatographic purification on silica gel using ethyl acetate and a mixture of ethyl acetate and acetone (95: 5)
<EMI ID = 324.1>
diene (0.25 g). By repeating this procedure with the alcohols of Example 17, the following compounds could be prepared:
<EMI ID = 325.1>
18,19,20-trinor-prost-5-en-13-yne;
<EMI ID = 326.1>
EXAMPLE 38
Has a solution of 15-methyl ether of
<EMI ID = 327.1>
at this temperature, then diluted with benzene (100 ml). The organic phase was washed to neutrality with saturated ammonium sulfate solution and evaporated to dryness. The residue was absorbed on silica gel (30 g) and
eluted with chloride mixtures
<EMI ID = 328.1> by oxidation of the methyl ester, it was possible to obtain 15-methyl ether from the methyl ester.
<EMI ID = 329.1>
EXAMPLE 39
By repeating the process described in example
<EMI ID = 330.1>
trinor-prosta-5,13-dienolque in acetone
(25ml) was treated with 0.2N aqueous oxalic acid solution (15ml), for 12 hours, at 38 [deg.] C. The organic solvent was evaporated in vacuo and
subjected the aqueous phase to extraction with ethyl acetate. The organic phase was washed until neutral, evaporated to dryness and the residue gave the 15-methyl ether of 5c, 13t-9-oxo-11a, 15S-dihydroxy acid. -16-methyl-
<EMI ID = 331.1>
EXAMPLE 40
By carrying out a deacetization reaction at reflux temperature in the process described in Example 39, 15-methyl ether was obtained.
<EMI ID = 332.1>
(0.26 g).
EXAMPLE 41
The deacetalization carried out with an aqueous solution of 0.2N oxalic acid (15 ml) in
<EMI ID = 333.1>
5,13-dienoic acid, at reflux temperature, for 3 hours and the subsequent purification of the crude product obtained by extraction of the reaction mixture, after removal of acetone in vacuo with ethyl acetate, made it possible to get the ester m-
<EMI ID = 334.1>
(120 mg) in 80% aqueous methanol (6 ml), for 2 hours at reflux temperature. After removing the methanol in vacuo, the mixture was diluted with water and extracted with ethyl acetate (3 x 5 ml). The organic extracts were washed with 0.2N KOH and water, then discarded. The alkaline aqueous phases were collected, acidified to pH 5.2, and dried.
a extracted with ethyl acetate. The organic extracts were collected, washed with water and evaporated to dryness.
<EMI ID = 335.1>
15S-trihydroxy-16-methyl-16-butoxy-18,19,20-
<EMI ID = 336.1>
EXAMPLE 42
By repeating the procedure described in Example 41, in the deacetization of the li, 15-bis- as well as 11- and 15-mono-acetal derivatives
<EMI ID = 337.1>
Ples 15, 16, 18, 19, 20, 25, 27, 28, 29 and 30, the following compounds were obtained:
<EMI ID = 338.1>
18,19,20-trinor-prosta-5,13-dienolque;
<EMI ID = 339.1>
ether;
<EMI ID = 340.1>
as also their 15R-epimers, in the form of free acids or in the form of their methyl esters.
EXAMPLE 43
A solution of 11,15-bis- was stirred
<EMI ID = 341.1>
cooled the solution to then treated with Jones reagent (0.9 mL). Stirring was continued for 40 minutes and the mixture was diluted with benzene (80 ml). The organic layer was separated, washed until
<EMI ID = 342.1>
dre. After evaporation of the solvents, the crude product was purified on acid-washed silica gel so as to obtain 11,15-bis-THP-ether of the acid.
<EMI ID = 343.1>
EXAMPLE 44
Using in? 'process described in Examples 32, 34 and 43 the hydroxyprostanoic acetal acids (free acids or methyl esters) of Examples 15, 16, 18, 20 and 27, the oxidation using Jones's reagent made it possible to obtain the following 9-oxo compounds:
15-methyl ether-11- (a-ethoxy) -ethyl ether of the acid
<EMI ID = 344.1>
5c-9-oxo-11cc acid 11,15-bis-THP-ether, 15S-dihydroxy-
<EMI ID = 345.1>
5c-9-oxo-15S-hydroxy-16-methyl- acid 15-THP-ether
<EMI ID = 346.1>
and their 15R-epimeric alcohols (or free acids or methyl esters).
EXAMPLE 45
A solution of 11-15-bis- was heated
<EMI ID = 347.1>
in acetone (30 ml) at reflux temperature with 0.2 N oxalic acid (10 ml). After 6 hours, the acetone was evaporated in vacuo and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate. The gold phase was dried. Ganic over MgSO4 and evaporated to give a crude product which was chromatographed on acid washed silica gel. In pro
<EMI ID = 348.1> methylene and ethyl acetate (86:15), we obtained
<EMI ID = 349.1>
By repeating this procedure with the
-9-oxo compounds of Example 44, the following products were obtained:
<EMI ID = 350.1>
and their 15R-epimers (in the form of free acids or methyl esters).
EXAMPLE 46
Aqueous acid solution was added
<EMI ID = 351.1>
dienoic (0.22 g) in acetone (12 ml) and
<EMI ID = 352.1>
evaporated the acetone in vacuo and the aqueous phase was extracted with ethyl acetate;
the organic extracts were collected, washed until neutral and evaporated to dryness. The crude product was then purified by chromatography on acid washed silica gel (6 g) and eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (60:40) was obtained. acid
<EMI ID = 353.1>
By repeating the procedure described in Example 46, but starting with the 9-oxoacetal compounds of Example 44, we have. could get the
<EMI ID = 354.1> <EMI ID = 355.1>
(in the form of free acids or methyl esters).
EXAMPLE 48
While stirring, sodium was added
(24.3 g) in small pieces to n-butanol (405 ml) and the mixture was heated to reflux temperature so as to obtain the total entry into solution of the metal. The thus obtained solution of sodium butoxide in n-butanol was cooled to a temperature
from 0 to 5 [deg.] C and then treated with a solution of anhydrous 2-methyl-1,1,1-trichloro-2-propanol (48 g) in n-butanol (67.5 ml ) that we added within an hour. The excess butanol was distilled off and the residue was treated with 4N sulfuric acid (122 mL) and extracted with
ethyl ether so as to collect, after vacuum distillation, 2-methyl-2-butoxy- acid
<EMI ID = 356.1>
by treating a solution of the sodium salt in hexamethylphosphoric triamide with methyl iodide.
Proceeding in an analogous manner, we have
<EMI ID = 357.1>
125-127 [deg.] C).
EXAMPLE 49
Butyl was added drop by drop.
<EMI ID = 358.1>
stirred solution of methyl phosphoric acid dimethyl ester (19g) in dry THF (138ml), then
<EMI ID = 359.1> with stirring for an additional 15 minutes, then a methyl ester solution of
<EMI ID = 360.1>
continued stirring for 1.5 hours, then the mixture was warmed to room temperature (20-25 [deg.] C) and after 3 hours was treated with
acetic acid (14.5 ml). After removing the tetrahydrofurans under vacuum, the residue was diluted.
with water (100 ml) and extracted several times with ethyl ether. The subsequent distillation afforded dimethyl (2-oxo-3-methyl3-butoxy-butyl) phosphonate (13 g;
<EMI ID = 361.1>
By proceeding in an analogous manner, the following compounds could be prepared:
<EMI ID = 362.1>
(P.E.2 123-125 [deg.] C),
Dimethyl (2-oxo-3-methyl-3-pentyloxy-butyl) phosphonate
<EMI ID = 363.1>