CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK
La présente invention concerne certains nouveaux déri-
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les préparer.
Plus particulièrement, cette invention concerne de nouveaux dérivés 1?-aza-PGF� et des isomères de ces corps, ainsi que leurs sels non-toxiques utilisables en pharmacie.
Tels qu'ils sont décrits plus précisément ci-dessous, les composés de la présente invention, sans compter leurs antipodes optiquement actifs, possèdent des propriétés pharmaceutiques utiles et peuvent donc être employés comme ingrédients actifs de compositions pharmaceutiques qui relèvent également
de la présente invention.
Les prostaglandines naturelles sont les dérivés de l'acide prostanoique qui est un acide gras de 20 atomes de carbone contenant un noyau cyclopentane. Il est bien connu qu'elles sont extrêmement susceptibles de provoquer diverses réponses biologiques et que, pour cette raison, elles sont utiles en pharmacie (Pharmacol. Rev. 20, 1/1968/). Le PGF2a
peut être utilisé en gynécologie avec des résultats particulièrement bons (Brevet belge n[deg.] 738 177).
On trouve dans de nombreuses publications des exposés sur les composés ayant une structure similaire à celle des prostaglandines, par exemple les analogues de la prostaglandine.
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oxygène, un sulfinyle ou un alcoylimino en position 17, et un aryle, benzyle ou furfuryle éventuellement substitué à l'extrémité terminale de la chaîne latérale; ce brevet décrit également leur activité contraceptive et spasmolytique hypotensive. Le brevet néerlandais n[deg.] 7 313 322 concerne les analogues de la prostaglandine de structure similaire contenant des groupes hétérocycliques monovalents à l'extrémité terminale de la chaîne latérale inférieure de la prostaglandine.
Cette invention a pour but de fournir de nouveaux composés 1?-aza-PGF� de formule (XII)
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ou un racémate de ces corps, où
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noyle, un benzoyle éventuellement substitué, un alcoxy-
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ou un phénoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle éventuellement substitué;
R2 est un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de
carbone;
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Q est un hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un cation non-toxique utilisable en pharmacie.
Cette invention concerne non seulement les isomères optiquement actifs de ces composés mais aussi le racémate constitué par un des isomères optiquement actifs et son image dans un miroir.
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fère à des radicaux acides aliphatiques à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone (par exemple l'acétyle,
le propionyle, le n-butyryle, etc).
Le terme "groupe trihaloalcanoyle" tel qu'il est utilisé ici représente de préférence un groupe trifluoroacétyle. Le
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désigner un benzoyle qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe constitué par un halogène, un alcoyle, un alcoxy, un hydroxyle, un nitro et un amino. Le terme "alcoxycarbonyle inférieur" est utilisé ici pour identifier par exemple le méthoxycarbonyle, l'éthoxycarbonyle ou le butoxycarbonyle. Le terme "aryloxycarbonyle" tel qu'il est utilisé
ici représente de préférence le phénoxycarbonyle, qui peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi le groupe mentionné avec la définition du terme "benzoyle éventuel-
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de préférence le trichloroéthoxycarbonyle.
En ce qui concerne les symboles R2 et Q, les exemples
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des groupes hydrocarbures saturés à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone, par exemple le méthyle, l'éthyle, le n-propyle, l'isopropyle ou le n-butyle.
Comme exemples de sels non-toxiques utilisables en pharmacie des composés de formule (XII), on trouve les sels
de sodium, de potassium, de calcium ou d'ammonium, etc.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, il est fourni un procédé de préparation de composés optiquement actifs de formule générale (XII), où d'un racémate de
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dessus. On peut préparer les nouveaux composés de la présente invention de la manière suivante :
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hydrogène ou un groupe protecteur classique dans la chimie des prostaglandines, avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; ou
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hydrure métallique complexe, puis on fait réagir un composé de formule (XI) obtenu avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; ou
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borohydrure complexe, puis on réduit un composé de formule (X) obtenu avec un hydrure métallique complexe, et enfin on fait réagir un composé de formule (XI) obtenu avec un phosphorane préparé à partir d'un sel de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium; et, si on le désire, on effectue une ou plusieurs des étapes suivantes :
(1) On._introduit un groupe protecteur R4 dans un composé de formule (X) ou (XI) ou on sépare un groupe protecteur R4 d'un composé de formule (VIII), (IX), (X) ou (XI) ;
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(2) Si dans un composé de formule (XII) obtenu R4 représente un groupe protecteur, on sépare ce groupe;
(3) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,
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nyle ou trihaloalcoxycarbonyle éventuellement substitué, en un
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par hydrolyse effectuée dans un milieu acide;
(4) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,
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lement substitué, en le faisant réagir avec un agent permettant d'introduire un alcanoyle inférieur, ou un benzoyle éventuellement substitué, dans la molécule;
(5) On transforme un composé de formule (XII) obtenu,
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(XII), où Q est un alcoyle inférieur;
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où Q est un hydrogène, en un sel de ce corps non-toxique;
(7) On sépare un composé de formule (IX), (X), (XI) ou (XII) en un épimère.
Les nouveaux composés préparés selon cette invention
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effets classiques des.prostaglandines avec un effet stimulant a-adrénergique.
Selon un exemple préféré du procédé selon cette in-
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acétyle, est un n-propyle et Q est un hydrogène.
Dans les produits de départ de formule (VIII), (X)
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Comme groupes protecteurs on peut employer tous les groupes protecteurs généralement utilisés dans la chimie des prostaglandines.
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du traitement alcalin et facilement enlevable en milieu acide. Comme exemples de groupes protecteurs convenables, on trouve :
le tétrahydropyranyle ou le trialcoylsilyle, par exemple le
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représenter le p-phénylbenzoyle.
On introduit les groupes protecteurs dans la molécule par des techniques classiques.
Par exemple, on peut introduire un groupe tétrahydropyranyle en faisant réagir un composé contenant un hydroxyle libre avec le 3,4-dihydro-2H-pyrane. La réaction s'effectue dans un solvant ou en l'absence de solvant, en présence de traces
de catalyseur acide. Les solvants adéquats pour cette réaction sont les hydrocarbures chlorés (par exemple le dichlorométhane) et, comme catalyseur acide, on peut utiliser des traces d'oxychlorure de phosphore ou de sulfochlorure de p-toluène.
On peut introduire dans la molécule le groupe protecteur trialcoylsilyle en utilisant le chlcrure de trialcoylsilyle. La réaction s'effectue de préférence en présence d'un liant acide, par exemple la pyridine.
Le groupe protecteur p-phénylbenzoyle peut être dérivé du chlorure de p-phénylbenzoyle. Ce groupe protecteur peut également être introduit dans les composés de formules (X) et (XI).
On peut séparer les groupes protecteurs tétrahydropyranyls et trialcoylsilyle par traitement acide lorsque la réaction désirée s'est produite. On utilise de préférence dans ce but une solution aqueuse d'acide acétique.
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matiquement séparé dans les conditions de la réaction de Wittig. Si le groupe p-phénylbenzoyle doit être éliminé dans une phase antérieure du procédé (par exemple à partir de la formule (IX)) on peut le retirer au moyen du carbonate de potassium dans un milieu méthanolique.
On peut transformer les composés de formule (XI) pour donner les composés correspondants de formule (XII) par une réaction de Wittig, d'une manière classique. Comme réactif de <EMI ID=34.1>
de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium. Dans un exemple préféré, on prépare une solution dans le diméthylsulfoxyde de dimésyl-sodium en faisant réagir du diméthylsulfoxyde et de l'hydrure de sodium à quoi l'on ajoute du bromure de triphényl-
(4-carboxybutyl)-phosphonium, suivi par l'addition d'un composé de formule (XI). On peut isoler le composé de formule (XII) préparé en utilisant une quelconque des méthodes connues, de préférence la chromatographie sur colonne (effectuée par exemple sur gel de silice).
On peut préparer les composés de formule (XI) en réduisant des composés de formule (X). La réduction s'effectue par des procédés généralement connus dans la chimie des prostaglandines. La réduction s'effectue de préférence avec de l'hydrure de diisobutylaluminium dans un solvant aprotique (par exemple
le toluène) à une température comprise entre 0[deg.] et -100[deg.]C, de
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On peut également bloquer les deux hydroxyles des
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groupes protecteurs convenables (par exemple le tétrahydropyranyle). La réaction s'effectue comme il est dit ci-dessus.
On prépare les composés de formule (X) en réduisant les composés correspondants de formule (VIII). Comme agents réducteurs on utilise des borohydrures complexes.On peut par exemple utiliser dans ce but du borohydrure de zinc ou du borohydrure de sodium dans un milieu éthéré. A la suite de cette réduction on obtient les isomères (S) et (R), selon la configuration du groupe 15-hydroxyle. Lorsque la réduction s'effectue avec du borohydrure de zinc, on obtient l'isomère (S), correspondant à la structure naturelle de la prostaglandine, et l'isomère
(R), dans une proportion de 1:1.
Selon un exemple préféré, la réduction s'effectue
avec du tri-(sec-butyl)-borohydrure de lithium, et environ 80 % du produit est l'isomère (S) désiré, tandis que l'on obtient seulement environ 20 % de l'isomère (R). La réduction s'effectue dans un milieu éthéré, de préférence dans un mélange de tétrahydrofuranne et d'éther, de préférence à une température infé-
<EMI ID=37.1> d'environ -130[deg.]C, que l'on peut atteindre en utilisant un bain refroidissant azoté au méthyl-cyclohexane. Si on le désire, on sépare les isomères (S) et (R) de formule (IX) par un moyen classique, généralement par chromatographie sur colonne. On peut cependant omettre cette étape - surtout si la réduction s'effectue en utilisant du tri-(sec-butyl)-borohydrure de lithium- tant donné que le produit final est de toute façon isolé par chromatographie sur colonne, ce qui rend possible la séparation de l'isomère non désiré présente en faible quantité.
A partir des composés de formule générale (IX) ou (X),
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teur p-phénylbenzoyle par traitement alcalin, de préférence avec du carbonate de potassium.
On peut transformer les composés de formule (XII), où
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alcoxycarbonyle pour donner les composés correspondants de for-
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tue de préférence dans un mélange bromure d'hydrogène-acide acétique glacial.
On peut alcanoyler ou benzyler les composés de formule
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nables, pour introduire un alcanoyle inférieur, ou un benzoyle éventuellement substitué, dans la molécule. Comme exemples de réactifs convenables, on trouve le chlorure d'acétyle, l'anhydride acétique on le chlorure de benzoyle.
On peut transformer le composé de formule (XII) obtenu, où Q est un hydrogène, pour donner les esters correspondants, où Q est un alcoyle inférieur. L'estérification s'effectue de manière connue, par exemple avec du diazo-méthane.
On transforme les composés/Le cette invention en leurs sels correspondants par des moyens classiques, par interaction
de l'acide avec une base correspondante.
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et se préparent par un procédé décrit ci-dessous. On acyle une amine de formule (I)
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avec un chlorure d'acide de formule (II)
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en présence d'un liant acide d'une manière classique. Dans la
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benzoyle éventuellement substitué. Si l'on doit préparer les composés de formule (III)
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aralcoxycarbonyle, on fait réagir une amine de formule (I)
avec un alcoyl- ou arylester d'acide chloroformique.
On remplace le proton acide du composé de formule (III) par un atome de métal alcalin au moyen de bases fortes, par exemple'd'alcoyllithium, de préférence le butyllithium, ou d'hydrures de métaux alcalins, pour préparer un composé de formule
(IV)
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donnée ci-dessus. On fait alors réagir plus avant ce composé avec un phosphorane de formule (V)
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où Hlg est un halogène. La réaction s'effectue d'une manière connue. On fait réagir le composé de formule (VI)
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ci-dessus, avec un aldéhyde de Corey de formule (VII)
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sique. Etant donné son caractère instable, l'aldéhyde de Corey de formule (VII) se prépare de préférence in situ, en oxydant un alcool correspondant de formule (VIIa).
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On sépare le composé de formule (VIII) obtenu de l'oxyde de triphénylphosphine d'une manière décrite avec la réaction de Wittig.(Chromatographie sur colonne).
Les composés de formule (XII) ont des propriétés pharmacologiques utiles. On a prouvé.par des études biochimiques effectuées sur un utérus de rat femelle gardé dans une solution de bicarbonate de Krebs-Ringer que les composés de la présente
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Ils provoquent une contraction plus forte en présence d'agents bloquants adrénergiques.
Ils augmentent la lipolyse des tissus adipeux épidermiques des rats. De ce point de vue ils ont un effet plus prononcé que les catécholamines naturelles.
D'après les résultats ci-dessus, ces composés ont un effet double. Ils peuvent agir soit comme une catécholamine, soit comme une prostaglandine, selon les organes traités et le milieu utilisé pendant le traitement. Lorsque l'on emploie des inhibiteurs des catécholamines, le caractère prostaglandinique est prédominant. Du point de vue thérapeutique, l'action exercée sur les tissus adipeux et les muscles lisses, de préférence sur l'utérus, est d'une importance spéciale.
Les composés de cette invention sont utiles pour régler la sécrétion gastrique et dissoudre les caillots de plaquettes sanguines qui sont à l'origine de thromboses.
Les composés de la présente invention s'administrent de préférence à des doses allant de 0,1 micro-gramme à 5 micro- <EMI ID=57.1>
les marnes doses pour régler le métabolisme des acides gras.
On peut utiliser l'effet de stimulation de la musculature lisse que présentent ces composés pour renforcer les agents de stimulation de la musculature lisse connus, à des doses allant de 0,001 à 25 micro-grammes/kg. Par ailleurs, ces composés sont utiles chéries mammifères, y compris l'homme, pour l'avortement provoqué, pour le début de l'accouchement, et pour régler la menstruation ou pour dilater le col de l'utérus, par administra-
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des objectifs ci-dessus mentionnés, on administre les composés de cette invention à des doses unitaires de 1 micro-gramme à
20 mg, ou par voie intra-veineuse à un taux d'infusion de 5 à
50 mg/kg/h. La dose exacte dépend de l'âge, de l'état et du poids de la personne ou de l'animal à traiter.
On peut formuler les composés relevant de la formule
(XII) et les sels non-toxiques de ces corps utilisables en pharmacie, afin d'obtenir des compositions pharmaceutiques, par les techniques classiques de l'industrie pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiquement administrables peuvent se présenter sous forme solide (capsules, comprimés); serai -solides (par exemple onguents); ou liquides (par exemple solutions, suspensions ou émulsions). L'administration des compositions se fait de préférence par voie parentérale ou vaginale. Ces compositions comprennent un support ou excipient pharmaceutique solide ou liquide classique (par exemple l'eau, une solution aqueuse d'acétate de sodium, une solution normale de sel physiologique).
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne doivent pas en limiter la portée.
Exemple 1
On verse exactement 12 g d'une suspension d'hydrure de sodium (0,1 Mol; suspension à 20 % dans l'huile de paraffine)
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d'un réfrigérant, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un entonnoir à robinet sous une atmosphère d'azote. On ajoute alors
358 ml de diméthoxy-éthane sec et on verse sur la suspension obtenue une solution de 10,1 g (0,1 Mol) de N-propyl-acétamide dans 50 ml de diméthoxy-éthane sec à la température ambiante, tout en agitant. On fait refluer le mélange pendant 2 heures, on refroidit à la température ambiante lorsque le sel de sodium de l'amide préparé est obtenu sous forme de précipité gélifié. On
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chloroacétonyl-phosphorane mis en suspension dans 50 ml de diméthoxyéthane sec.
On agite encore le mélange pendant 2 heures pour dissoudre lentement le précipité de sel d'amide. On sépare le diméthoxyéthane par distillation, on absorbe le résidu dans l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau puis avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium et on fait évaporer.
On obtient 44 à 46 g de triphényl-(N-propyl-acétylamino)-acétonyl-phosphcrane brut. Pf (après recristallisation à partir d'un mélange tétrahydrofuranne-éther) : 147 à 148[deg.]C. Rendement : 34,7 g (83 %)
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Exemple 2
On verse exactement 290 ml d'une solution de chlore à 0,049 g/ml dans un ballon de 2000 ml à fond rond et à 4 goulots équipé d'un entonnoir à robinet, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un tube de séchage rempli de chlorure de calcium. On refroidit la solution dans un bain de chloroforme-glace carbonique à -10[deg.]C et on ajoute à la même température 24,8 g (0,2 Mol) de thioanisol dans 200 ml de dichlorométhane sec. On agite le mélange pendant 30 minutes, on le refroidit à -25[deg.]C et on le
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oxo-cyclopenta[b]furanne. Lorsque l'addition est terminée, on agite le mélange réactionnel à la même température pendant
2 heures.
On ajoute alors goutte à goutte 40,4 g (0,4 Mol) de triéthylamine dans 200 ml de dichlorométhane, et on laisse la température s'élever jusqu'à la température ambiante. On verse alors le mélange réactionnel sur 1 litre d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On sépare la phase aqueuse, on lave
à l'eau la phase organique, on sèche sur sulfate de magnésium
et on fait évaporer sous une pression réduite.
Après solidification, on met le produit brut en suspension dans l'éther froid et on sépare par filtration les cris-
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[bjfuranne.
On ajoute le composé de formule (VII) à une solution de 34,2 g (0,082 Mol) de triphényl-(N-propyl-acétylamino)acétonyl-phosphorane dans 100 ml de dichlorométhane, dans un ballon à fond rond de 250 ml. Si on le désire, on peut ajouter au mélange réactionnel 0,01 Mol de catalyseur à l'acide butyrique. On laisse la solution reposer pendant la nuit, on dilue avec
200 ml de dichlorométhane puis on lave avec 200 ml d'une solution 1 N d'acide chlorhydrique à 0[deg.]C puis avec 100 ml d'eau. On sèche la phase organique et on fait évaporer. On obtient 63 g
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cyclopenta[b]-furanne sous forme d'une huile jaune.
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thyle)
IR (film liquide) : 3080, 2900, 1780; 1720, 1700, 1650, 975,
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Exemple 3
On verse dans un ballon de 250 ml sec à fond rond et à 4 goulots équipé d'un agitateur, d'un thermomètre à résistance et d'un raccordement au gaz, d'un barboteur à tétrahydrofuranne et d'un capuchon de gomme au silicium, 30 ml (0,03 Mol) de sélectride de lithium [tri-(sec-butyl)-borohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne (1 Mol)], 160 ml d'éther sec et 20 ml de tétrahydrofuranne sec. On refroidit cette solution dans un lent flux d'argon (avec du méthylcyclo-hexane ou de l'éther/ <EMI ID=68.1>
dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec pendant 30 minutes, tout en agitant vigoureusement. On agite le mélange réactionnel entre <EMI ID=69.1> chromatographie sur couche mince (solution à 5 % de méthanol/acétate d'éthyle). Rf pour le composé de formule (VIII) = 0,3; Rf pour le composé de formule (IX) = 0,27.
On décompose l'excès d'agent réducteur avec 5 ml de méthanol, et on verse le mélange réactionnel sur 500 ml d'une solution aqueuse 1 M de bicarbonate de sodium pendant qu'elle refroidit. On sépare la phase organique et on l'agite avec 3 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'ensemble des phases organiques avec de la saumure, on sèche sur sulfate de sodium, on concentre sous vide à 100 ml, on dilue avec 200 ni d'éther de pétrole et on soumet la solution à une chromatographie sur gel de silice (200 g; granulométrie; 0,063 à 0,2 en).
On lave les boranes de métaux alcalins avec un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle, et on élue le (-)-3,3ap,
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[bjfuranne avec un mélange de méthanol à 5 %/acétate d'éthyle.
On réunit et on fait évaporer les fractions correspon-
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Rendement : 3,1 g (63,3 %), huile jaune
Deuxième génération d'une fraction de transition : 0,4 g (8,15%). Rendement total : 3,5 g (71,5%)
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Exemple 4
Dans un ballon de 250 ml à fond rond on dissout 4,9 g
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benzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furanne dans 50 ml de méthanol sec et on ajoute 1,5 g (0,011 Mol) de carbonate de potassium brûlé et,réduit en poudre. On équipe le ballon d'un tube de dessication rempli de chlorure de calcium et on agite la suspension avec un agitateur magnétique à la température ambiante.
On contrôle le cours de la réaction par chromatographie sur couche mince (méthanol à 5 %/acétate d'éthyle). On apprend
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un composé de formule (IX) = 0,27; Rf pour un composé de formule (X) = 0,05; Rf pour l'ester méthylique de l'acide 4-phénylbenzoïque = 0,95'
On neutralise le mélange réactionnel avec 1 M d'acide chlorhydrique dans le méthanol à pH 6 puis on sépare le méthanol par distillation sous vide. On absorbe le résidu contenant le plus grand nombre de composants et les phases solides et liquides dans 100 ml d'un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle et on verse sur une colonne de gel de silice. On élue l'ester méthylique de l'acide 4-phényl-benzoique avec un mélange 2:1 d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle, et le
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hydroxy-4-(N-propylacétylamino)-trans-1-butényl]-2H-cyclopenta[b]furanne avec un mélange méthanol à 10 %/acétate d'éthyle. Rendement : 2,93 g (93,4 %), huile jaune.
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Exemple 5
Dans un ballon sec de 250 ml, à 4 goulots et à fond rond équipé d'un agitateur, d'un thermomètre, d'un raccord de gaz, d'un entonnoir à robinet et d'un barboteur de tétrahydro-furanne sec, on verse une solution de 3,1 g (0,01 mole) de
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hydroxy-4-(N-propylacétylamino)-trans-1-butényl]-2H-cyclopenta[b]furanne dans 70 ml de tétrahydrofuranne sec, on fait passer
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un bain d'acétone/glace carbonique, en faisant passer lentement de l'argon.
Pendant 30 minutes, tout en agitant vigoureusement,
on ajoute à la solution refroidie 6,4 g (0,046 mole) d'hydrure
de diisobutyl-aluminium dans 70 ml de toluène sec. Le dégagement de gaz cesse avant la fin de l'addition. Lorsque celle-ci est terminée, on agite le mélange réactionnel à -78"C pendant 1 heure. On contrôle la réaction par chromatographie en couche mince, qui indique, après que l'on ait agité pendant 1 heure (après un microtraitement à l'acétate d'éthyle/chlorure d'ammonium) que la réaction est terminée.
On décompose le mélange réactionnel avec 10 ml de solution 2 N de sulfate acide de sodium. On retire alors le
bain et on laisse la température du mélange s'élever à 0[deg.]C. On ajuste le pH du mélange entre 3 et 4 avec une solution 2 M de sulfate acide de sodium. On sépare la phase organique dans un entonnoir à décantation. On agite la phase aqueuse avec 6 fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle, on sèche les phases organiques réunies sur sulfate de sodium et on fait évaporer sous
une pression réduite. On obtient, sous forme d'une huile jaune,
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2H-cyclopenta[b]furanne brut.
Aux fins d'analyse, on prépare un échantillon sur une colonne de gel de silice, en utilisant un mélange méthanol à
20 % /acétate d'éthyle; on réunit les fractions correspondant
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Exemple 6
Dans un ballon de 500 ml à fond rond et à 4 goulots contenant un agitateur en forme de barre magnétique et équipé d'un raccord de gaz, d'un capuchon en gomme de silicium, d'un raccord permettant de faire le vide et d'un bouchon rodé, on verse exactement 10,8 g (0,09 mole) d'une suspension à 20 % d'hydrure de sodium dans l'buile de paraffine, après avoir fait passer de l'argon. On injecte alors dans la suspension 10 ml d'éther de pétrole sec. On met le mélange en suspension avec l'agitateur magnétique, on laisse reposer et on aspire avec une seringue la phase huileuse d'éther de pétrole. On répète deux fois l'opération ci-dessus et on retire sous vide le reste d'éther
de pétrole.
A l'hydrure de sodium retiré de l'huile on ajoute
150 ml de diméthylsulfoxyde sec, et on équipe le ballon d'un thermomètre, un barbotteur de diméthylsulfoxyde et on fait passer
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un bain d'huile. A partir de 60[deg.]C on observe un dégagement d'hydrogène de plus en plus fort, qui cesse au bout de 30 minutes environ. On agite la solution jaune pâle obtenue entre 70 et
75[deg.]C pendant environ 60 minutes, on refroidit jusqu'à 15 à
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de triphényl-(4-carboxybutyl)-phosphonium, en rinçant le récipient servant de mesure avec 50 ml de diméthylsulfoxyde sec.
La formation de phosphorane se voit immédiatement grâce à l'apparition d'une couleur rouge. On agite la solution à la température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute au mélange réactionnel dissous dans 100 ml en tout de diméthylsulfoxyde sec 3,12 g
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biante. Au bout de 18 heures, la réaction est complète, comme on le voit par chromatographie en couche mince (après avoir décomposé l'échantillon provenant du mélange réactionnel avec de l'acétate d'éthyle et du sulfate acide de sodium). Pour un composé de formule (XII), Rf = 0,23; et pour un composé de formule
(XI), Rf = 0,09 (acétate d'éthyle/acide acétique 20:4).
On verse le mélange réactionnel sur un mélange de
400 ml de sulfate acide de sodium 2 M, 100 ml d'eau glacée et
150 ml d'acétate d'éthyle. On agite les phases dans un entonnoir à décantation, on sépare la phase organique et on extrait la phase aqueuse (pH = 1) avec 6 fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. On refroidit et on mélange les phases organiques, puis on
<EMI ID=87.1>
On réunit les extraits alcalins, on ajoute 100 ml d'acétate d'é-
<EMI ID=88.1>
<EMI ID=89.1>
phase organique sur sulfate de sodium et on la fait évaporer pour donner 3,7 g de produit brut sous forme d'une huile brun foncé.
On chromatographie le produit brut sur 300 g de gel
de silice avec un mélange 20:4 d'acétate d'éthyle et d'acide acétique. On recueille des produits correspondant à une tache à Rf = 0,62 dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle/acide acétique 5:20:4. Rendement: 2,2 g (62,5 %). On contamine l'acide
<EMI ID=90.1>
20-tétranor-5-cis-13-trans-prostadiénique obtenu avec les traces d'acide (N-acétyl-7-aza-PGF�)-acétique. On le purifie encore par chromatographie sur colonne répétée effectuée sur 100 g
de gel de silice, en utilisant l'acétone comme éluant.
Comme fraction principale on obtient 1,73 g d'une huile jaune visqueuse (78 % calculé pour un produit brut chromatographié). Rf = 0,62 (méthanol/acétate d'éthyle/acide acétique 5:20:4).
<EMI ID=91.1>
<EMI ID=92.1>
<EMI ID=93.1>
hydrofuranne) .
Exemple 7
De manière semblable à ce qui est décrit dans l'exemple
<EMI ID=94.1>
au lieu de N-propyl-acétamide, on obtient 39,7 g (78 %) de tri-phényl-(N-propyl-benzyloxycarbonylamino)-acétonyl-phosphorane.
<EMI ID=95.1>
Exemple 8
De manière semblable à ce qui est décrit dans l'exem-
<EMI ID=96.1>
uréthane à la N-propyl-acétamine on obtient 35,1 g (78,3 %)
de triphényl-(N-propyl-éthoxycarbonylamino)-acétonyl-phosphorane.
<EMI ID=97.1>
IR (KBr) : 1695, <1>580, <1>390, 1240, 1100, 750, 715 et 695 cm"<1>.
<EMI ID=98.1>
Exemple 9
De manière semblable à ce qui est décrit dans l'exemple 2, mais en substituant 41,8 g (0,082 Mol) de triphényl-(N-propylbenzyloxycarbonylamino)-acétonyl-phosphorane au triphényl-(Npropyl-acétylamino)-acétonyl-phosphorane on obtient 35,9 g (63 %) de (-)-3,3ap,4,5,6,6ap-hexahydro-2-oxo-4p-[3-oxo-4-(N-propyl-
<EMI ID=99.1>
2H-cyclopenta[b]furanne.
<EMI ID=100.1>
tate d'éthyle)
<EMI ID=101.1>
Exemple 10
On suit le procédé décrit dans l'exemple 3 mais on
<EMI ID=102.1> benzyloxycarbonyl-amino)-1-trans-1-butényl]-5a-(4-phénylbenzoyloxy)-2H-cyclopenta[b]furanne.
<EMI ID=103.1>
composé de formule (IX) ayant une configuration (R) = 0,31
(acétate d'éthyle/éther de pétrole 3:2).
<EMI ID=104.1>
Exemple 11
De manière analogue à ce qui est décrit dans l'exemple
<EMI ID=105.1>
[b]furanne. Rf = 0,09 (acétate d'éthyle/éther de pétrole 2:1).
<EMI ID=106.1>
Exemple 12
En employant sensiblement le procédé décrit dans
<EMI ID=107.1>
4,5,6,6ap-hexahydro-2,5a-dihydroxy-4p-[(3S)-3-hydroxy-4-(Npropyl-benzyloxycarbonyl-amino)-1-trans-butényl]-2H-cyclopenta-
<EMI ID=108.1>
cyclopenta[b]furanne on obtient 3,17 g (65 %) d'acide (+)-9a,
11a,15(S)-trihydroxy-16(N-propyl-benzyloxycarbonyl-amino)-
<EMI ID=109.1>
terminaux).
- REVENDICATIONS -
1 - Les composés optiquement actifs de formule (XII)
<EMI ID=110.1>
ou les racémates de ces corps, où
R1 est un hydrogène, un alcanoyle inférieur, un trihaloalcanoyle,
un benzoyle éventuellement substitué, un alcoxy-carbonyle inférieur, un trihaloalcoxycarbonyle inférieur, ou un phénoxycarbonyle ou benzyloxycarbo�le éventuellement substitué;
R2 est un hydrogène ou un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone;
<EMI ID=111.1>
Q est un hydrogène, un alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone
ou un cation non-toxique utilisable en pharmacie.
CHINOIN GYOGYSZER ES VEGYESZETI TERMEKEK
The present invention relates to certain novel derivatives
<EMI ID = 1.1>
prepare them.
More particularly, this invention relates to novel 1? -Aza-PGF � and isomers of these substances, as well as their non-toxic salts which can be used in pharmacy.
As described more specifically below, the compounds of the present invention, not counting their optically active antipodes, possess useful pharmaceutical properties and can therefore be employed as active ingredients of pharmaceutical compositions which also fall within the scope of
of the present invention.
Natural prostaglandins are derivatives of prostanoic acid which is a fatty acid of 20 carbon atoms containing a cyclopentane ring. It is well known that they are extremely capable of eliciting a variety of biological responses and therefore are useful in pharmacy (Pharmacol. Rev. 20, 1/1968 /). PGF2a
can be used in gynecology with particularly good results (Belgian patent n [deg.] 738 177).
Numerous publications disclose compounds having a structure similar to prostaglandins, for example prostaglandin analogues.
<EMI ID = 2.1>
oxygen, a sulfinyl or an alkyllimino in position 17, and an aryl, benzyl or furfuryl optionally substituted at the terminal end of the side chain; this patent also describes their contraceptive and hypotensive spasmolytic activity. Dutch Patent No. 7,313,322 relates to structurally similar prostaglandin analogs containing monovalent heterocyclic groups at the terminal end of the lower side chain of prostaglandin.
The object of this invention is to provide novel compounds 1? -Aza-PGF � of formula (XII)
<EMI ID = 3.1>
or a racemate of these bodies, where
<EMI ID = 4.1>
Noyl, an optionally substituted benzoyl, an alkoxy-
<EMI ID = 5.1>
or an optionally substituted phenoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl;
R2 is hydrogen or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
carbon;
<EMI ID = 6.1>
Q is hydrogen, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms or a non-toxic cation usable in pharmacy.
This invention relates not only to the optically active isomers of these compounds but also to the racemate consisting of one of the optically active isomers and its mirror image.
<EMI ID = 7.1>
Fires straight or branched chain aliphatic acid radicals having 1 to 4 carbon atoms (e.g. acetyl,
propionyl, n-butyryl, etc.).
The term "trihaloalkanoyl group" as used herein preferably represents a trifluoroacetyl group. The
<EMI ID = 8.1>
denote a benzoyl which may be substituted by one or more substituents selected from the group consisting of a halogen, an alkyl, an alkoxy, a hydroxyl, a nitro and an amino. The term "lower alkoxycarbonyl" is used herein to identify, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl or butoxycarbonyl. The term "aryloxycarbonyl" as used
here preferably represents phenoxycarbonyl, which may be substituted by one or more substituents chosen from the group mentioned with the definition of the term "optional benzoyl-
<EMI ID = 9.1>
preferably trichloroethoxycarbonyl.
With regard to the symbols R2 and Q, the examples
<EMI ID = 10.1>
straight or branched chain saturated hydrocarbon groups having 1 to 4 carbon atoms, for example methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl or n-butyl.
As examples of non-toxic salts which can be used in pharmacy of the compounds of formula (XII), there are the salts
sodium, potassium, calcium or ammonium, etc.
According to another feature of the present invention there is provided a process for preparing optically active compounds of general formula (XII), where a racemate of
<EMI ID = 11.1>
above. The novel compounds of the present invention can be prepared as follows:
<EMI ID = 12.1>
<EMI ID = 13.1>
<EMI ID = 14.1>
hydrogen or a protecting group conventional in prostaglandin chemistry, with a phosphorane prepared from a triphenyl- (4-carboxybutyl) -phosphonium salt; or
<EMI ID = 15.1>
<EMI ID = 16.1>
<EMI ID = 17.1>
complex metal hydride, then reacting a compound of formula (XI) obtained with a phosphorane prepared from a triphenyl- (4-carboxybutyl) -phosphonium salt; or
<EMI ID = 18.1>
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
complex borohydride, then reducing a compound of formula (X) obtained with a complex metal hydride, and finally reacting a compound of formula (XI) obtained with a phosphorane prepared from a salt of triphenyl- (4-carboxybutyl ) -phosphonium; and, if desired, one or more of the following steps is carried out:
(1) A protective group R4 is introduced into a compound of formula (X) or (XI) or a protective group R4 is separated from a compound of formula (VIII), (IX), (X) or (XI) ;
<EMI ID = 21.1>
(2) If in a compound of formula (XII) obtained R4 represents a protecting group, this group is separated;
(3) A compound of formula (XII) obtained is converted,
<EMI ID = 22.1>
optionally substituted nyl or trihaloalkoxycarbonyl, in a
<EMI ID = 23.1>
by hydrolysis carried out in an acidic medium;
(4) A compound of formula (XII) obtained is converted,
<EMI ID = 24.1>
<EMI ID = 25.1>
lement substituted, by reacting it with an agent making it possible to introduce a lower alkanoyl, or an optionally substituted benzoyl, into the molecule;
(5) A compound of formula (XII) obtained is converted,
<EMI ID = 26.1>
(XII), where Q is lower alkyl;
<EMI ID = 27.1>
where Q is hydrogen, in a salt of this non-toxic body;
(7) A compound of formula (IX), (X), (XI) or (XII) is separated into an epimer.
The new compounds prepared according to this invention
<EMI ID = 28.1>
classic effects of prostaglandins with α-adrenergic stimulating effect.
According to a preferred example of the process according to this in-
<EMI ID = 29.1>
acetyl, is n-propyl and Q is hydrogen.
In the starting products of formula (VIII), (X)
<EMI ID = 30.1>
As protecting groups, all the protecting groups generally used in prostaglandin chemistry can be employed.
<EMI ID = 31.1>
alkaline treatment and easily removable in acidic environment. Examples of suitable protecting groups are:
tetrahydropyranyl or trialkylsilyl, for example
<EMI ID = 32.1>
represent p-phenylbenzoyl.
Protecting groups are introduced into the molecule by conventional techniques.
For example, a tetrahydropyranyl group can be introduced by reacting a compound containing a free hydroxyl with 3,4-dihydro-2H-pyran. The reaction is carried out in a solvent or in the absence of solvent, in the presence of traces
of acid catalyst. Suitable solvents for this reaction are chlorinated hydrocarbons (eg dichloromethane) and, as the acid catalyst, traces of phosphorus oxychloride or p-toluene sulfochloride can be used.
The trialkylsilyl protecting group can be introduced into the molecule using trialkylsilyl chloride. The reaction is preferably carried out in the presence of an acid binder, for example pyridine.
The p-phenylbenzoyl protecting group can be derived from p-phenylbenzoyl chloride. This protecting group can also be introduced into the compounds of formulas (X) and (XI).
The tetrahydropyranyl and trialkylsilyl protecting groups can be separated by acid treatment when the desired reaction has occurred. An aqueous solution of acetic acid is preferably used for this purpose.
<EMI ID = 33.1>
matically separated under the conditions of the Wittig reaction. If the p-phenylbenzoyl group is to be removed in an earlier phase of the process (eg from formula (IX)) it can be removed by means of potassium carbonate in a methanolic medium.
The compounds of formula (XI) can be transformed to give the corresponding compounds of formula (XII) by a Wittig reaction in a conventional manner. As reagent of <EMI ID = 34.1>
of triphenyl- (4-carboxybutyl) -phosphonium. In a preferred example, a solution in sodium dimethylsulfoxide is prepared by reacting dimethylsulfoxide and sodium hydride to which is added triphenylbromide.
(4-carboxybutyl) -phosphonium, followed by the addition of a compound of formula (XI). The compound of formula (XII) prepared can be isolated using any of the known methods, preferably column chromatography (performed for example on silica gel).
Compounds of formula (XI) can be prepared by reducing compounds of formula (X). The reduction is effected by methods generally known in prostaglandin chemistry. The reduction is preferably carried out with diisobutylaluminum hydride in an aprotic solvent (for example
toluene) at a temperature between 0 [deg.] and -100 [deg.] C, from
<EMI ID = 35.1>
It is also possible to block the two hydroxyls of
<EMI ID = 36.1>
suitable protecting groups (eg tetrahydropyranyl). The reaction is carried out as stated above.
The compounds of formula (X) are prepared by reducing the corresponding compounds of formula (VIII). As reducing agents, complex borohydrides can be used, for example zinc borohydride or sodium borohydride in an ethereal medium can be used for this purpose. As a result of this reduction, the (S) and (R) isomers are obtained, depending on the configuration of the 15-hydroxyl group. When the reduction is carried out with zinc borohydride, we obtain the (S) isomer, corresponding to the natural structure of prostaglandin, and the isomer
(R), in a proportion of 1: 1.
According to a preferred example, the reduction is carried out
with lithium tri- (sec-butyl) -borohydride, and about 80% of the product is the desired (S) -isomer, while only about 20% of the (R) -isomer is obtained. The reduction is carried out in an ethereal medium, preferably in a mixture of tetrahydrofuran and ether, preferably at a temperature below
<EMI ID = 37.1> of about -130 [deg.] C, which can be achieved by using a nitrogen-containing methyl-cyclohexane cooling bath. If desired, the (S) and (R) isomers of formula (IX) are separated by conventional means, generally by column chromatography. However, this step can be omitted - especially if the reduction is carried out using tri- (sec-butyl) lithium boronhydride - since the end product is anyway isolated by column chromatography, which makes possible the separation of the unwanted isomer present in small quantity.
From compounds of general formula (IX) or (X),
<EMI ID = 38.1>
p-phenylbenzoyl tor by alkali treatment, preferably with potassium carbonate.
It is possible to transform the compounds of formula (XII), where
<EMI ID = 39.1>
alkoxycarbonyl to give the corresponding compounds of
<EMI ID = 40.1>
preferably kills in a hydrogen bromide-glacial acetic acid mixture.
The compounds of formula can be alkanoylated or benzylated
<EMI ID = 41.1>
nables, to introduce a lower alkanoyl, or an optionally substituted benzoyl, into the molecule. Examples of suitable reagents are acetyl chloride, acetic anhydride or benzoyl chloride.
The compound of formula (XII) obtained can be transformed, where Q is hydrogen, to give the corresponding esters, where Q is lower alkyl. The esterification is carried out in a known manner, for example with diazo methane.
The compounds of this invention are converted to their corresponding salts by conventional means, by interaction
acid with a corresponding base.
<EMI ID = 42.1>
and are prepared by a method described below. An amine of formula (I) is acylated
<EMI ID = 43.1>
with an acid chloride of formula (II)
<EMI ID = 44.1>
in the presence of an acidic binder in a conventional manner. In the
<EMI ID = 45.1>
optionally substituted benzoyl. If the compounds of formula (III) are to be prepared
<EMI ID = 46.1>
<EMI ID = 47.1>
aralkoxycarbonyl, an amine of formula (I) is reacted
with an alkyl- or aryl ester of chloroformic acid.
The acidic proton of the compound of formula (III) is replaced by an alkali metal atom by means of strong bases, for example alkyl lithium, preferably butyllithium, or alkali metal hydrides, to prepare a compound of formula
(IV)
<EMI ID = 48.1>
<EMI ID = 49.1>
given above. This compound is then reacted further with a phosphorane of formula (V)
<EMI ID = 50.1>
where Hlg is halogen. The reaction is carried out in a known manner. The compound of formula (VI) is reacted
<EMI ID = 51.1>
<EMI ID = 52.1>
above, with a Corey aldehyde of formula (VII)
<EMI ID = 53.1>
<EMI ID = 54.1>
if that. Given its unstable nature, the Corey aldehyde of formula (VII) is preferably prepared in situ, by oxidizing a corresponding alcohol of formula (VIIa).
<EMI ID = 55.1>
The compound of formula (VIII) obtained is separated from triphenylphosphine oxide in a manner described with the Wittig reaction (column chromatography).
The compounds of formula (XII) have useful pharmacological properties. It has been proven by biochemical studies performed on a female rat uterus kept in Krebs-Ringer's bicarbonate solution that the compounds of this
<EMI ID = 56.1>
They cause a stronger contraction in the presence of adrenergic blockers.
They increase the lipolysis of the epidermal adipose tissue of rats. From this point of view they have a more pronounced effect than natural catecholamines.
From the above results, these compounds have a dual effect. They can act either as a catecholamine or as a prostaglandin, depending on the organs treated and the medium used during treatment. When catecholamine inhibitors are used, the prostaglandin character is predominant. From the therapeutic point of view, the action exerted on adipose tissue and smooth muscles, preferably on the uterus, is of special importance.
The compounds of this invention are useful for regulating gastric secretion and dissolving blood platelet clots which cause thrombosis.
The compounds of the present invention are preferably administered in doses ranging from 0.1 microgram to 5 micrograms <EMI ID = 57.1>
marls doses to regulate fatty acid metabolism.
The smooth muscle stimulating effect of these compounds can be used to enhance known smooth muscle stimulating agents at dosages ranging from 0.001 to 25 micrograms / kg. Furthermore, these compounds are useful to mammals, including man, for induced abortion, for the onset of childbirth, and for regulating menstruation or for dilating the cervix, by adminis- tration.
<EMI ID = 58.1>
for the above mentioned purposes, the compounds of this invention are administered in unit doses of 1 microgram to
20 mg, or intravenously at an infusion rate of 5 to
50 mg / kg / h. The exact dose depends on the age, condition and weight of the person or animal to be treated.
It is possible to formulate compounds falling under the formula
(XII) and the non-toxic salts of these bodies which can be used in pharmacy, in order to obtain pharmaceutical compositions, by conventional techniques of the pharmaceutical industry. The pharmaceutically administrable compositions can be provided in solid form (capsules, tablets); semi-solid (eg ointments); or liquids (eg solutions, suspensions or emulsions). The administration of the compositions is preferably carried out parenterally or vaginally. These compositions comprise a conventional solid or liquid pharmaceutical carrier or excipient (eg, water, aqueous sodium acetate solution, normal physiological salt solution).
The following examples illustrate the invention but should not limit its scope.
Example 1
Exactly 12 g of a suspension of sodium hydride (0.1 Mol; 20% suspension in paraffin oil) is poured.
<EMI ID = 59.1>
condenser, stirrer, thermometer and funnel with a tap under a nitrogen atmosphere. We then add
358 ml of dry dimethoxyethane and poured onto the suspension obtained a solution of 10.1 g (0.1 Mol) of N-propyl-acetamide in 50 ml of dry dimethoxy-ethane at room temperature, while stirring. The mixture is refluxed for 2 hours, cooled to room temperature when the sodium salt of the prepared amide is obtained as a gelled precipitate. We
<EMI ID = 60.1>
chloroacetonyl-phosphorane suspended in 50 ml of dry dimethoxyethane.
The mixture was further stirred for 2 hours to slowly dissolve the amide salt precipitate. The dimethoxyethane is separated by distillation, the residue is absorbed in ethyl acetate, washed with water and then with brine, dried over sodium sulphate and evaporated.
44 to 46 g of crude triphenyl- (N-propyl-acetylamino) -acetonyl-phosphcrane are obtained. Mp (after recrystallization from a tetrahydrofuran-ether mixture): 147 to 148 [deg.] C. Yield: 34.7 g (83%)
<EMI ID = 61.1>
<EMI ID = 62.1>
Example 2
Exactly 290 ml of a 0.049 g / ml chlorine solution are poured into a 2000 ml round-bottomed, 4-neck flask equipped with a funnel with stopcock, a stirrer, a thermometer and a drying tube filled with calcium chloride. The solution is cooled in a chloroform-dry ice bath to -10 [deg.] C and 24.8 g (0.2 Mol) of thioanisol in 200 ml of dry dichloromethane are added at the same temperature. The mixture is stirred for 30 minutes, cooled to -25 [deg.] C and stirred.
<EMI ID = 63.1>
oxo-cyclopenta [b] furan. When the addition is complete, the reaction mixture is stirred at the same temperature for
2 hours.
40.4 g (0.4 mol) of triethylamine in 200 ml of dichloromethane are then added dropwise, and the temperature is allowed to rise to room temperature. The reaction mixture is then poured into 1 liter of a 1N aqueous hydrochloric acid solution. The aqueous phase is separated, washed
with water the organic phase, dried over magnesium sulfate
and evaporated under reduced pressure.
After solidification, the crude product is suspended in cold ether and the crystals are separated by filtration.
<EMI ID = 64.1>
[bjfuranne.
The compound of formula (VII) is added to a solution of 34.2 g (0.082 Mol) of triphenyl- (N-propyl-acetylamino) acetonyl-phosphorane in 100 ml of dichloromethane, in a 250 ml round-bottom flask. If desired, 0.01 mol of butyric acid catalyst can be added to the reaction mixture. The solution is left to stand overnight, diluted with
200 ml of dichloromethane then washed with 200 ml of a 1N solution of hydrochloric acid at 0 [deg.] C then with 100 ml of water. The organic phase is dried and evaporated. We obtain 63 g
<EMI ID = 65.1>
cyclopenta [b] -furan as a yellow oil.
<EMI ID = 66.1>
thyle)
IR (liquid film): 3080, 2900, 1780; 1720, 1700, 1650, 975,
<EMI ID = 67.1>
Example 3
It is poured into a dry 250 ml round-bottomed 4-neck flask equipped with a stirrer, a resistance thermometer and a gas connection, a tetrahydrofuran bubbler and a rubber cap. silicon, 30 ml (0.03 Mol) of lithium selectride [tri- (sec-butyl) -borohydride lithium in tetrahydrofuran (1 Mol)], 160 ml of dry ether and 20 ml of dry tetrahydrofuran. This solution is cooled in a slow flow of argon (with methylcyclo-hexane or ether / <EMI ID = 68.1>
in 20 ml of dry tetrahydrofuran for 30 minutes, while stirring vigorously. The reaction mixture is stirred between <EMI ID = 69.1> thin layer chromatography (5% methanol / ethyl acetate solution). Rf for the compound of formula (VIII) = 0.3; Rf for the compound of formula (IX) = 0.27.
The excess reducing agent is decomposed with 5 ml of methanol, and the reaction mixture is poured onto 500 ml of a 1 M aqueous solution of sodium bicarbonate while it is cooled. The organic phase is separated and stirred with 3 portions of 100 ml of ethyl acetate. All the organic phases are washed with brine, dried over sodium sulphate, concentrated under vacuum to 100 ml, diluted with 200 μl of petroleum ether and the solution is subjected to chromatography on silica gel. (200 g; particle size; 0.063 to 0.2 in).
The alkali metal boranes are washed with a 2: 1 mixture of petroleum ether and ethyl acetate, and the (-) - 3.3ap is eluted,
<EMI ID = 70.1>
[bjfuran with a mixture of 5% methanol / ethyl acetate.
The corresponding fractions are combined and evaporated.
<EMI ID = 71.1>
Yield: 3.1 g (63.3%), yellow oil
Second generation of a transition fraction: 0.4 g (8.15%). Total yield: 3.5 g (71.5%)
<EMI ID = 72.1>
Example 4
4.9 g are dissolved in a 250 ml round-bottomed flask
<EMI ID = 73.1>
benzoyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan in 50 ml of dry methanol and 1.5 g (0.011 Mol) of burnt and reduced potassium carbonate are added. The flask is fitted with a desiccation tube filled with calcium chloride and the suspension is stirred with a magnetic stirrer at room temperature.
The course of the reaction is monitored by thin layer chromatography (5% methanol / ethyl acetate). We learn
<EMI ID = 74.1>
a compound of formula (IX) = 0.27; Rf for a compound of formula (X) = 0.05; Rf for 4-phenylbenzoic acid methyl ester = 0.95 '
The reaction mixture is neutralized with 1M hydrochloric acid in methanol at pH 6 and then the methanol is separated by distillation under vacuum. The residue containing the largest number of components and the solid and liquid phases are taken up in 100 ml of a 2: 1 mixture of petroleum ether and ethyl acetate and poured onto a column of silica gel. 4-Phenyl-benzoic acid methyl ester is eluted with a 2: 1 mixture of petroleum ether and ethyl acetate, and the
<EMI ID = 75.1>
hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl] -2H-cyclopenta [b] furan with a mixture of 10% methanol / ethyl acetate. Yield: 2.93 g (93.4%), yellow oil.
<EMI ID = 76.1>
<EMI ID = 77.1>
<EMI ID = 78.1>
<EMI ID = 79.1>
Example 5
In a dry 250 ml round-bottomed, 4-neck flask equipped with a stirrer, a thermometer, a gas connection, a funnel with a stopcock and a dry tetrahydrofuran bubbler, a solution of 3.1 g (0.01 mol) of
<EMI ID = 80.1>
hydroxy-4- (N-propylacetylamino) -trans-1-butenyl] -2H-cyclopenta [b] furan in 70 ml of dry tetrahydrofuran, one passes
<EMI ID = 81.1>
an acetone / dry ice bath, slowly passing argon through.
For 30 minutes, while stirring vigorously,
6.4 g (0.046 mol) of hydride are added to the cooled solution
of diisobutylaluminum in 70 ml of dry toluene. The evolution of gas ceases before the end of the addition. When this is complete, the reaction mixture is stirred at -78 ° C. for 1 hour. The reaction is monitored by thin-layer chromatography, which indicates, after stirring for 1 hour (after a microtreatment with 1 hour). (ethyl acetate / ammonium chloride) until the reaction is complete.
The reaction mixture is decomposed with 10 ml of 2N sodium acid sulfate solution. We then remove the
bath and the temperature of the mixture is allowed to rise to 0 [deg.] C. The pH of the mixture is adjusted to between 3 and 4 with a 2 M solution of sodium acid sulfate. The organic phase is separated in a separating funnel. The aqueous phase is stirred with 6 fractions of 50 ml of ethyl acetate, the combined organic phases are dried over sodium sulfate and evaporated under
reduced pressure. This gives, in the form of a yellow oil,
<EMI ID = 82.1>
Crude 2H-cyclopenta [b] furan.
For analysis, a sample is prepared on a silica gel column, using a mixture of methanol to
20% / ethyl acetate; we combine the corresponding fractions
<EMI ID = 83.1>
Example 6
In a 500 ml round-bottomed, 4-neck flask containing a magnetic bar-shaped stirrer and fitted with a gas connection, a silicon rubber cap, a connection for evacuating and Exactly 10.8 g (0.09 mole) of a 20% suspension of sodium hydride in paraffin oil are poured into a ground stopper after passing argon. 10 ml of dry petroleum ether are then injected into the suspension. The mixture is suspended with the magnetic stirrer, allowed to stand and the oil phase of petroleum ether is aspirated with a syringe. The above operation is repeated twice and the remainder of ether is removed under vacuum.
of oil.
To the sodium hydride removed from the oil is added
150 ml of dry dimethylsulfoxide, and the flask is fitted with a thermometer, a dimethylsulfoxide bubbler and passed
<EMI ID = 84.1>
an oil bath. From 60 [deg.] C, an increasingly strong evolution of hydrogen is observed, which ceases after approximately 30 minutes. The pale yellow solution obtained is stirred between 70 and
75 [deg.] C for about 60 minutes, cooled to 15 to
<EMI ID = 85.1>
of triphenyl- (4-carboxybutyl) -phosphonium, rinsing the measuring vessel with 50 ml of dry dimethylsulfoxide.
The formation of phosphorane is immediately visible thanks to the appearance of a red color. The solution was stirred at room temperature for 30 minutes then added to the reaction mixture dissolved in 100 ml in all of dry dimethyl sulfoxide 3.12 g
<EMI ID = 86.1>
biante. After 18 hours the reaction is complete, as seen by thin layer chromatography (after decomposing the sample from the reaction mixture with ethyl acetate and sodium acid sulfate). For a compound of formula (XII), Rf = 0.23; and for a compound of formula
(XI), Rf = 0.09 (ethyl acetate / acetic acid 20: 4).
The reaction mixture is poured onto a mixture of
400 ml of 2 M sodium acid sulfate, 100 ml of ice water and
150 ml of ethyl acetate. The phases are stirred in a separating funnel, the organic phase is separated and the aqueous phase is extracted (pH = 1) with 6 100 ml portions of ethyl acetate. The organic phases are cooled and mixed, then
<EMI ID = 87.1>
The alkaline extracts are combined, 100 ml of e- acetate are added.
<EMI ID = 88.1>
<EMI ID = 89.1>
organic phase over sodium sulfate and evaporated to give 3.7 g of crude product in the form of a dark brown oil.
The crude product is chromatographed on 300 g of gel.
of silica with a 20: 4 mixture of ethyl acetate and acetic acid. Products corresponding to a spot at Rf = 0.62 are collected in a 5: 20: 4 methanol / ethyl acetate / acetic acid mixture. Yield: 2.2 g (62.5%). We contaminate the acid
<EMI ID = 90.1>
20-tetranor-5-cis-13-trans-prostadienic obtained with traces of (N-acetyl-7-aza-PGF �) - acetic acid. It is further purified by repeated column chromatography carried out on 100 g.
of silica gel, using acetone as the eluent.
As main fraction, 1.73 g of a viscous yellow oil are obtained (78% calculated for a chromatographed crude product). Rf = 0.62 (methanol / ethyl acetate / acetic acid 5: 20: 4).
<EMI ID = 91.1>
<EMI ID = 92.1>
<EMI ID = 93.1>
hydrofuran).
Example 7
Similar to what is described in the example
<EMI ID = 94.1>
instead of N-propyl-acetamide, 39.7 g (78%) of tri-phenyl- (N-propyl-benzyloxycarbonylamino) -acetonyl-phosphorane are obtained.
<EMI ID = 95.1>
Example 8
Similar to what is described in the example
<EMI ID = 96.1>
urethane with N-propyl-acetamine, 35.1 g (78.3%) are obtained
Triphenyl- (N-propyl-ethoxycarbonylamino) -acetonyl-phosphorane.
<EMI ID = 97.1>
IR (KBr): 1695, <1> 580, <1> 390, 1240, 1100, 750, 715 and 695 cm "<1>.
<EMI ID = 98.1>
Example 9
Similar to that described in Example 2, but substituting 41.8 g (0.082 Mol) of triphenyl- (N-propylbenzyloxycarbonylamino) -acetonyl-phosphorane for triphenyl- (Npropyl-acetylamino) -acetonyl-phosphorane on obtains 35.9 g (63%) of (-) - 3,3ap, 4,5,6,6ap-hexahydro-2-oxo-4p- [3-oxo-4- (N-propyl-
<EMI ID = 99.1>
2H-cyclopenta [b] furan.
<EMI ID = 100.1>
ethyl tate)
<EMI ID = 101.1>
Example 10
The process described in Example 3 is followed but
<EMI ID = 102.1> benzyloxycarbonyl-amino) -1-trans-1-butenyl] -5a- (4-phenylbenzoyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan.
<EMI ID = 103.1>
compound of formula (IX) having a configuration (R) = 0.31
(ethyl acetate / petroleum ether 3: 2).
<EMI ID = 104.1>
Example 11
Analogously to what is described in the example
<EMI ID = 105.1>
[b] furan. Rf = 0.09 (ethyl acetate / petroleum ether 2: 1).
<EMI ID = 106.1>
Example 12
By substantially employing the method described in
<EMI ID = 107.1>
4,5,6,6ap-hexahydro-2,5a-dihydroxy-4p - [(3S) -3-hydroxy-4- (Npropyl-benzyloxycarbonyl-amino) -1-trans-butenyl] -2H-cyclopenta-
<EMI ID = 108.1>
cyclopenta [b] furan, 3.17 g (65%) of acid (+) - 9a are obtained,
11a, 15 (S) -trihydroxy-16 (N-propyl-benzyloxycarbonyl-amino) -
<EMI ID = 109.1>
terminals).
- CLAIMS -
1 - Optically active compounds of formula (XII)
<EMI ID = 110.1>
or the racemates of these bodies, where
R1 is hydrogen, lower alkanoyl, trihaloalkanoyl,
optionally substituted benzoyl, lower alkoxycarbonyl, lower trihaloalkoxycarbonyl, or optionally substituted phenoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl;
R2 is hydrogen or an alkyl having 1 to 4 carbon atoms;
<EMI ID = 111.1>
Q is hydrogen, an alkyl having 1 to 4 carbon atoms
or a non-toxic cation usable in pharmacy.