Nouvelles fluoro-prostacyclines ,
leur préparation et leur application pharmaceutique La présente invention concerne de nouvelles fluoroprostacyclines, un procédé pour leur préparation, les intermédiaires utilisés dans ce but et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent.
Les nouvelles fluoro-prostacyclines de l'invention répondent à la formule générale
<EMI ID=1.1>
où l'une des doubles liaisons indiquées par des lignes pointillées est présente en position 4,5 ou 5,6; R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur; R est un méthyle,
<EMI ID=2.1>
<EMI ID=3.1>
trifluorométhyle ou un méthyle; avec la précision que
<EMI ID=4.1>
ou un méthyle.
L'invention concerne également leurs sels, antipodes optiques ou racémates pharmaceutiquement acceptables.
Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
Dans un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule
<EMI ID=7.1>
<EMI ID=8.1>
Tel qu'il est utilisé dans la présente demande, le
terme "alcoyle inférieur" comprend les groupes alcoyle à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme le méthyle et l'éthyle. Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "acides alcanoiques inférieurs" comprend les acides alcanoiques ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme l'acide formique et l'acide acétique. Tel qu'il est en outre utilisé ici, le terme "halogène" ou "halo", sauf indications contraires, comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode.
"Métal alcalin" comprend tous les métaux alcalins comme
le lithium, le sodium et le potassium.
Dans le procédé de l'invention, tous les composés ayant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent être produits sous forme de mélanges racémiques. Ces mélanges racémiques qui sont obtenus peuvent être dédoublés aux étapes appropriées dans le procédé de l'invention par des procédés bien connus des spécialistes après quoi on peut obtenir les produits ultérieurs sous la forme des énantiomères optiquement purs correspondants. D'un autre côté, l'énantiomère op-
<EMI ID=9.1>
peuvent être produits selon la forme optique du composé de formule II utilisé comme produit de départ.
Dans la représentation graphique des composés donnée dans toute la présente demande,une ligne qui s'épaissit
<EMI ID=10.1>
bêta (au-dessus du plan de la molécule), une ligne hachurée (/////) indique un substituant qui est dans l'orientation alpha (en-dessous du plan de la molécule) et une ligne
<EMI ID=11.1>
orientation alpha, soit en orientation bêta, ou les mélanges de ces isomères. Il faut comprendre que les représentations graphiques des composés données dans toute la description sont présentées pour plus de commodité et doivent être comprises comme comprenant les autres formes, y compris les énantiomères etles racémates, et non comme limitées à la forme particulière présentée.
Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "aryle" dénote les groupes hydrocarbonés aromatiques mononucléaires comme le phényle, le tolyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués dans une ou plusieurs positions avec un alcoylènedioxy inférieur, un nitro, un halo, un alcoyle inférieur ou un substituant alcoxy inférieur,
et les groupes aryle polynucléaires comme le naphtyle, l'anthryle, le phénanthryle, l'azulyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs des groupes mentionnés ci-dessus. Les groupes aryle préférés sont les groupes aryle mononucléaires substitués et non substitués, en particulier le phényle.
L'expression " groupe protecteur éther enlevable par clivage catalysé à l'acide" désigne n'importe quel éther qui, par clivage catalysé à l'acide, donne le groupe hydroxy. Un groupe protecteur éther approprié est, par exemple, le
<EMI ID=12.1>
pyranyl-éther. D'autres sont des arylméthyléthers comme
le benzyl-, le benzyhydryl- ou le trityléther ou des alpha-
<EMI ID=13.1>
méthoxyméthyléther ou les éthers allyliques, ou les tri(alcoyle inférieur)silyléthers comme le triméthylsilyléther ou le diméthyl-tert-butyl-silyléther. Les éthers préférés que l'on retire par clivage catalysé à l'acide
sont les t-butyl-, tétrahydropyranyl- et tri(alcoyle inférieur) silyl-éthers, en particulier le diméthyl-tert-butyl-éther.
Le clivage catalysé à l'acide s'effectue par traitement avec un acide organique ou inorganique fort. Parmi les acides inorganiques préférés il faut citer les acides minéraux
comme l'acide sulfurique, les acides halohydriques, etc.
Parmi les acides organiques préférés il faut citer les
<EMI ID=14.1>
l'acide paratoluènesulfonique, etc. Le clivage catalysé à l'acide peut s'effectuer en milieu aqueux ou dans un milieu solvant organique. Lorsqu'on utilise un acide organique, l'acide organique peut être le milieu solvant. Dans le
cas du t-butyle, on utilise généralement un acide organique avec l'acide formant le milieu solvant. Dans le cas des tétrahydropyranyléthers, le clivage s'effectue généralement en milieu aqueux. Lorsqu'on conduit cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et cette réaction peut s'effectuer à la température ambiante et à la pression atmosphérique.
<EMI ID=15.1>
ceux où le substituant 7-fluoro est dansla configuration
<EMI ID=16.1>
suivants:
<EMI ID=17.1>
Lorsque R est un alcoyle inférieur dans le composé de formules I-Ai, I-Aii, I-Aiii et I-Aiiii, R est de préférence un méthyle ou un éthyle.
<EMI ID=18.1>
composé de formule
<EMI ID=19.1>
où R <1> , R 2 et R 21 sont tels que ci-dessus, ou de leurs antipodes optiques ou racémates, en passant par les Intermédiaires IV à XII;
<EMI ID=20.1>
<EMI ID=21.1>
<EMI ID=22.1>
On transforme le composé de formule VII en composé de formule VIII en traitant le composé de formule VII avec un agent réducteur. En effectuant cette réaction, on peut utiliser n'importe quel agent réducteur classique qui réduit sélectivement un groupe céto en un groupe hydroxy. Les agents réducteurs préférés sont les hydrures, en particulier les
hydrures d'aluminium comme l'hydrure de métal alcalin-aluminium, et les borohydrures comme les borohydrures de métaux alcalins, l'hydrure de diisobutyl-aluminium étant particulièrement préféré. On peut également conduire cette réaction en utilisant des di(alcoyle inférieur à chaîne ramifiée)boranes comme le bis(3-méthyl-2-butyl)borane. Lorsqu'on conduit cette réaction, la température et la pression ne sont
pas critiques et on peut conduire la réaction à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et des pressions augmentées ou réduites. Généralement, on préfère conduire cette réaction à une température comprise entre -80[deg.]C et la température de reflux du mélange réactionnel. Cette réaction de réduction peut être conduite en présence d'un solvant organique inerte. On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte en conduisant cette réaction. Parmi les solvants préférés, on peut citer le diméthoxyéthylèneglycol, et les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le dioxanne.
On obtient le composé de formule IX à partir du composé
de formule VIII en faisant réagir le composé de formule VIII avec des sels de phosphonium de formule
<EMI ID=23.1>
<EMI ID=24.1>
inférieeur)amino; et Y est un halogène,
par une réaction classique du type Wittig. On peut utiliser n'importe laquelle des conditions classiques dans les réactions de Wittig pour effectuer cette.réaction.
On peut transformer le composé de formule IX en un composé de formule X par estérification avec du diazométhane ou un dérivé réactif d'un alcanol inférieur comme un halogénure d'alcoyle inférieur. On peut utiliser n'importe laquelle des conditions classiques utilisées dans ces réactions d'estérification pour former le composé de formule X à partir du composé de formule IX.
On transforme le composé de formule IX en composé de formule XI en traitant le composé de formule X avec un
agent halogénant. Parmi les agents halogénants préférés
il faut comprendre les N-halosuccinimides, en particulier
le N-iodosuccinimide. Généralement, cette réaction est conduite en présence d'un solvant polaire comme l'acétonitrile et d'hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc. En fait, on peut utiliser n'importe quel solvant organique polaire classique. Lorsqu'on conduit cette réaction, on peut utiliser
des températures allant de 0 à 35[deg.]C. Généralement, on péfère conduire cette réaction à la température ambiante.
On transforme le composé de formule XI en composé
de formule XII par une hydrolyse d'éther. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'éther pour conduire cette réaction. Généralement, on préfère utiliser une hydrolyse acide douce comme avec l'acide acétique aqueux.
Dans l'étape suivante, on traite le composé de formule XII avec un agent déshydrohalogénant pour produire les composés de formules XIII et XIV mélangés. Lorsqu'on conduit cette réaction, on peut utiliser n'importe quel agent déshydrohalogénant classique. Parmi les agents déshydrohalogénants préférés , il faut citer les diazabicycloalcanes ou les <EMI ID=25.1>
le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane. En outre, on peut employer n'importe quel autre base organique classique utilisée pour la déshydrohalogénation pour conduire cette réaction. Cette réaction produit les composés de formule XIII et les composés de formule XIV mélangés. On peut séparer les composés de formule XIII des composés de formule XIV par n'importe quel procédé classique comme la chromatographie.
On transforme le composé de formule XIII en composé de formule XV et le composé de formule XIV en composé de formule XVI par hydrolyse. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'ester pour conduire ces réactions. Parmi les procédés préférés d'hydrolyse d'esther on peut traiter soit le composé de formule XIII, soit le composé de formule XIV avec un hydroxyde de métal alcalin. Parmi les hydroxydes de métaux alcalins préférés utilisés dans cette réaction il faut citer les hydroxydes de sodium et de potassium.
Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser n'importe quel sel basique pharmaceutiquement acceptable du
<EMI ID=26.1>
basiques pharmaceutiquement acceptables préférés sont compris les sels de métaux alcalins tels que le lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. D'autres sels qui sont également préférés sont les sels de métaux alcalins tels que le calcium et le magnésium, les sels d'amines telles que les alcoyle inférieur-amines, p. ex. l'éthylamine et les sels d'alcoyle inférieur-amines hydroxysubstitués et le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On préfère également les sels d'ammonium. Parmi les autres sels il faut citer la dibenzylamine, les monoalcoylamines ou dialcoylamines et les sels avec des acides aminés (p. ex. les sels avec l'arginine et la glycine).
Parmi les composés préférés de l'invention il faut
<EMI ID=27.1> tous deux des hydrogènes.
Les composés de formule I, leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs antipodes optiques et racématés sont utiles comme agents anti-sécrétoires, anti-hypertenseurs, anti-ulcérogènes et pour combattre l'hyper-acidité gastrique, ainsi que comme agents s'opposant à l'agglutination des plaquettes sanguines.
<EMI ID=28.1>
tion sont actives comme agents s'opposant à l'agglutination des plaquettes sanguines par l'administration d'ester méthy-
<EMI ID=29.1>
oique selon l'expérience suivante.
On prélève 30 ml de sang dans la veine jugulaire d'un beagle conscient en utilisant 2 tubes Vacutainer de 15 ml , sans additif, relié à une aiguille pour prélèvements multiples de 25,4 mm pesant 20 g. On transfère immédiatement le sang dans un tube de centrifugation en plastique conique
<EMI ID=30.1>
<EMI ID=31.1>
d'eau distillée), on ferme et on mélange doucement. On centrifuge le sang citré à 160 g pendant 15 minutes à 20[deg.]C. On retire avec soin le plasma riche en plaquettes (PRP) avec une pipette, sans déranger la couche leucocytaire etla couche érythrocytaire. On dispose le PRP dans des tubes en plastique de 16 x 125 mm, on ferme et on garde à la température ambiante, 19-21[deg.]C. On jette les préparations de PRP présentant une nuance de rougeur, indiquant une hémolyse. On recentrifuge le sang restant, après avoir enlevé le PRP, à une vitesse supérieure, 900 g pendant 10 minutes, pour donner du plasma pauvre en plaquettes (PPP). On utilise le PRP immédiatement
et on complète l'étude de l'agglutination dans les trois heures qui suivent la préparation.
On mesure l'agglutination des plaquettes avec un module d'agglutination à double canal de Payton relié à un enre-gistreur à deux pointes pour enregistrer continuellement l'accroissement de transmission de la lumière dû à l'agglutination des plaquettes. On règle l'échelle de transmission de 0 à 100% avec du PRP (0%) et du PPP (100%).
<EMI ID=32.1>
à 900 tpm. On ajoute 0,45 ml de PRP 'à une cuvette contenant une barre d'agitation revêtue de téflon et on pré-chauffe
à 37[deg.] dans un bain d'eau. On ajoute 5 u 1 de diverses con-
<EMI ID=33.1>
avec un sel physiologique tamponné au phosphate contenant
1 mg/ml de sérumalbumine de boeuf, fraction V, et on agite
<EMI ID=34.1>
l'inducteur de l'agglutination, l'acide arachidonique, à
une concentration pouvant provoquer une agglutination à 50-
70% au bout de 5 minutes. On calcule le pourcentage d'inhibition, présenté dans le tableau suivant, à partir du rapport du pourcentage d'agglutination avec l'ester méthylique de
<EMI ID=35.1>
que l'on a avec le véhicule x 100.
Concentration d'ester méthylique de l'acide
<EMI ID=36.1>
<EMI ID=37.1>
La préparation du sel physiologique tamponné au phosphate et de la solution d'acide arachidonique utilisée ci-dessus s'effectue comme suit: on prépare le sel physiologique tamponné au phosphate (STP) en ajoutant une solution 1 mM de
<EMI ID=38.1>
poids/volume d'une solution aqueuse de chlorure de sodium.
On prépare la solution d'acide arachidonique comme suit: On prépare une solution de réserve de 10 mg/ml dans EtOH absolu et on la conserve dans un congélateur. Pour préparer une solu-
<EMI ID=39.1>
à presque siccité sous azote et on redissout dans 0,75 ml
de NH40H 0,02 M (franchement préparée) et 0,2 ml de STP. On effectue des dilutions supplémentaires d'acide arachidonique avec un mélange de NH�OH et de STP.
<EMI ID=40.1>
sels pharmaceutiquement acceptables dans diverses préparations pharmaceutiques. Dans ces préparations, les nouveaux composés sont administrables sous la forme de comprimés, de pillules, de poudres, de capsules, de solutions injectables, de suppositoires, d'émulsions, de dispersions, et sous d'autres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques
<EMI ID=41.1>
commodément en mélangeant avec un support organique pharmaceutique non toxique ou un support inorganique pharmaceutique non toxique. Comme supports pharmaceutiquement acceptables typiques il faut citer, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc,
les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et d'autres supports pharmaceutiquement acceptables classiquement employés. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des agents émulsifiants, des agents de conservation
et des agents mouillants, etc, tels , par exemple, que le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylènesorbitan, le sulfosuccinate de dioctylsodium, etc.
La dose quotidienne administrée pour les composés varie naturellement avec le nouveau composé particulier employé
à cause de la puissance même des composés, avec les mode d'administration choisi et la taille de l'organisme récepteur. La dose administrée n'est pas sujette à des limites définies mais se situe généralement dans les quantités efficaces de la fonction pharmacologique de la prostacycline. L'administration orale est représentative d'un procédé typique d'administration des composés de prostacycline de formule I. Par cette voie, on peut administrer les prostacyclines de
<EMI ID=42.1>
par jour par kilogramme de poids corporel.
Les exemples suivants précisent l'invention sans la limiter. Dans les exemples, l'éther utilisé est le diéthyléther. Toutes les températures sont en degrés Celsius. L'éther de pétrole utilisé dans les exemples a un point d'ébullition compris entre 35 et60[deg.]C. Dans les exemples, "h" indique les heures.
Exemole 1
<EMI ID=43.1>
formamide (qualité réactif, séché sur tamis moléculaires 3A) sous une pression positive d'argon. On ajoute 1,045 g
(6,93 mMoles = 4,09 éq.) de t-butyldiméthylchlorosilane (distillé avant l'emploi) et 587,6 mg (8,63 mMoles : 5,09 éq.) d'imidazole (qualité réactif). On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 18 h, on verse dans 60 ml d'HCl aqueux 0,5 N glacé et on extrait 3 fois avec 60 ml
de diéthyléther. On lave les extraits avec 60 ml d'un mélange
<EMI ID=44.1>
[b]furan-2-one
<EMI ID=45.1>
Exemple 2
<EMI ID=46.1>
goutte à goutte à +3[deg.]C 2,5 ml (3,75 mMoles) de N-butyllithium 1,5 N dans l'hexane. Après avoir agité à +3[deg.]C
<EMI ID=47.1>
un bain de glace carbonique/acétone. On ajoute goutte à goutte 1,757 g (3,35 mMoles) de
<EMI ID=48.1>
[b]furan-2-one
dissoute dans 6 ml de THF à la solution de diisopropylamide de lithium à -40[deg.]C. Après avoir agité à -40[deg.]C pendant encore
<EMI ID=49.1>
triméthylchlorosilane (dist.). 2 minutes après l'addition,
on retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange se réchauffer à +15[deg.]C pendant une période de 20 minutes.
On retire le solvant sous vide (env. 0,2 mm Hg) à la température ambiante ou en-dessous et on sèche le résidu sous un vide poussé pendant 15 minutes. On ajoute 10 ml d'éther
(fraîchement distillé à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon et on filtre le mélange à travers un entonnoir en verre fritté. On lave le résidu blanc 3 fois avec 3 ml d'éther. On concentre sous vide le filtrat légèrement jaune et on sèche le résidu huileux sous un vide poussé
(température ambiante) pendant 1 h ce qui produit le <EMI ID=50.1>
penta[b]furan-2-one
On dissout le composé
<EMI ID=51.1>
dans 15 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtré
à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon.
On refroidit le mélange à +2[deg.]C avec un bain de glace et d'eau. On ajoute 680 mg (6,8 mMoles) de bicarbonate de potas-
<EMI ID=52.1>
suivi par 632,9 mg (3,73 mMoles) de difluorure de xénon tout en agitant. Une réaction immédiate se produit alors comme on en juge d'après le vigoureux dégagement de gaz dans le
<EMI ID=53.1>
le mélange à +2[deg.]C pendant 20 minutes, on verse dans 150 ml d'eau glacée et on extrait 3 fois avec 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits 2 fois avec 150 ml de
<EMI ID=54.1>
une pression réduite. On sèche le résidu sous un vide poussé pendant 18 h ce qui laisse 1,92 g d'une huile jaunâtre.
On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en utilisant la technique de chromatographie à vaporisation. On utilise comme solvants d'élution de l'acétate d'éthyle à 5% en volume/éther de pétrole à 95% en volume (1 litre) suivi
par de l'acétate d'éthyle à 10%/éther de pétrole. On obtient les produits suivants dans l'ordre d'élution: 1,06 g
<EMI ID=55.1>
On dissout 1,597 g (2,94 mMoles) de la fluorolactone
[3S-[*a,-
<EMI ID=56.1>
furan-2-one dans 60 ml d'acide acétique (qualité réactif) et on chauffe le mélange à 55[deg.]C sous une pression d'argon positive. On ajoute 6 ml d'eau tout en agitant à 55[deg.]C. Au bout de 7 h, on ajoute encore 4 ml d'eau et on continue d'agiter à 55[deg.]C pendant 64 h (71 h au total). Après avoir refroidi à la température ambiante, on retire le solvant mous vide
<EMI ID=57.1>
un vide poussé pendant 2 h à la température ambiante, puis
on chromatographie sur 200 g de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en utilisant des mélanges de solvants allant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 1:1 parties en volume à l'acétate d'éthyle pur pour l'élution.
On obtient 351,2 mg de matière partiellement hydrolysée contenant de grandes quantités d'impuretés et 571,5 mg
(1,82 mMole, 62%) de
<EMI ID=58.1>
penta[b]furan-2-one
(huile). Si l'on resoumet les 351,2 mg de matière partiellement hydrolysée à des conditions réactionnelles analogues
(HOAC, H20) pendant 42 h on aboutit à la formation de 39,6 mg
<EMI ID=59.1>
[b]furan-2-one.
supplémentaire. Le rendement total en
<EMI ID=60.1>
est de 611,1 mg (1,94 mmol) 66%, huile, claire.
Exemple 5
<EMI ID=61.1>
dans 20 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtré à travers de
l'oxyde d'aluminium, activité I) sous une pression d'argon positive.
On ajoute 2,0 ml (21,9 mMol) de dihydropyranne (fraîchement distillé à partir de sodium) tout en agitant, puis un cristal d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (9,7 mg; 0,05 mMole).
On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on le verse dans 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé
et on extrait 3 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène.
On lave les extraits 2 fois avec 50 ml de saumure, on combine,
<EMI ID=62.1>
On chromatographie le produit brut (1,14 g, huile) sur une colonne de 100 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole (1:1) ce qui donne 797 mg (1,65 mMole) 91% de
[3S-[3a,-
<EMI ID=63.1>
Exemple 6
<EMI ID=64.1>
on refroidit le mélange à environ -70[deg.]C avec un bain de glace carbonique et d'acétone. On ajoute goutte à goutte à -70[deg.]C
<EMI ID=65.1>
butylaluminium dans l'hexane. On agite le mélange à -70[deg.]C pendant 20 minutes. On ajoute goutte à goutte à -70[deg.]C 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on transfère le mélange obtenu avec 20 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle dans un entonnoir de séparation. Lorsqu'on agite il se forme une suspension très épaisse que l'on filtre à travers de la célite. On lave le résidu à fond avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On transfère à nouveau le filtrat dans
un entonnoir de séparation et on le lave une fois avec 60 ml de saumure/eau (1:1 parties en volume) et une fois avec
100 ml de saumure. On réextrait une fois les eaux de lavage aqueuses avec 80 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques, on sèche sur MgSO� et on concentre sous une pression réduite. La chromatographie instantanée sur 200 g
de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) du produit brut (806 mg; huile) avec de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole (4:6) donne 661,5 mg (1,36 mMole) 90% de <EMI ID=66.1>
-12,83[deg.]C dans CHC13 , c = 1,0290.
Exemple 7
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=67.1>
1-01 que
On dispose dans un ballon à trois goulots sous argon 1,54 g (3,47 mMoles) de bromure de (4-carboxybutyl)triphényl-
<EMI ID=68.1>
2 h) et 1,275 g (6,95 mMoles) d'hexaméthyldisilazane sodique
(dist.). On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement dis-
<EMI ID=69.1>
phosphoramide (dist.). On agite ce mélange à la température
<EMI ID=70.1>
sion rouge orange une solution de 560,5 mg (1,16 mMole) de
[3S-[3a,3aa,-
<EMI ID=71.1>
dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange jaune orange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. On éteint la réaction en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique glacial (couleur jaune pâle). On fait évaporer la plus grande partie du solvant sous un vide poussé à la température ambiante ou en-dessous. On transfère le résidu avec 100 ml d'éther
et 100 ml d'eau dans un entonnoir de séparation. On acidifie la phase aqueuse à pH 3 avec 13 ml d'HCl 1 N. Après agitation et séparation des deux phases, on réextrait 2 fois la phase aqueuse avec 70 ml d'éther. On lave 2 fois les extraits organiques avec 70 ml de saumure, on combine et on sèche sur MgSOj.. Après avoir retiré le solvant, on sèche le résidu hui-
<EMI ID=72.1>
d'une huile. On dissout cet acide brut dans 10 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtréà travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) et on estérifie à la température ambiante par addition de 15 ml (3,75 mMoles) d'une solution 0,25 N
<EMI ID=73.1>
avec un aspirateur, on. dissout l'huile restante (1,27 g) dans
10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 2,8 ml (2,8 mMoles) d'une solution 1,0 M de fluorure de tétra-n-butylammonium
dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, on verse dans 100 ml d'une solution aqueuse semi-concentrée de chlorure d'ammonium et on extrait 3 fois avec 100 ml d'éther. On lave 2 fois les extraits avec 70 ml de saumure, on combine, on sèche sur MgSO� et on concentre sous une pression réduite. On obtient 1,24 g d'une huile jaune. La chromatographie sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (3:7) (700 ml) suivie par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1 parties
en volume) donne 20,8 mg (3,7%) de
<EMI ID=74.1>
(produit de départ) et 496,3 mg (0,85 mMole) 73% d'ester méthylique de l'acide <EMI ID=75.1>
Exemple 8
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=76.1>
2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en1-oi que.
<EMI ID=77.1>
dans 10 ml d'acétonitrile (séché sur des tamis moléculaires 3A) sous une pression d'argon positive. On ajoute 476,9 mg
(2,12 mMoles, 5 éq.) de N-iodo-succinimide tout en agitant, on balaie le ballon avec de l'argon, on ferme avec un bouchon et on l'enveloppe dans une feuille d'aluminium pour protéger le mélange réactionnel de la lumière. On agite le mélange à la température ambiante pendant 27 h, on le verse dans 100 ml d'unesolution à 10% p/v de thiosulfate de sodium dans l'eau et on extrait 3 foiss avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques 2 fois avec 100 ml de saumure,
<EMI ID=78.1>
donnée par un aspirateur. On obtient 285,9 mg d'un résidu huileux. La chromatographie sur 75 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole (1:1 parties en volume) donne
186,8 mg (0,263 mMole) 62% d'ester méthylique de l'acide <EMI ID=79.1>
(huile) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères.
Exemple 9
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=80.1>
On dissout 10,6 mg (15 Umoles) d'ester méthylique de l'acide
<EMI ID=81.1>
dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement distillé à partir de LAH), 6 ml d'acide acétique glacial
<EMI ID=82.1>
le mélange dans un bain d'huile à 40[deg.]C et on agite pendant
19 h. Après refroidissement à la température ambiante, on retire le solvant sous un vide poussé à 25[deg.]. On ajoute 2 ml de toluène et on retire encore le solvant sous un vide poussé
<EMI ID=83.1>
une plaque de gel de silice encouche mince avec de l'éther, ce qui donne 6,3 mg (11,65 Moles, 78%) d'ester méthylique de
<EMI ID=84.1>
(huile) sous la forme d'un mélange d'isomères.
Exemple 10
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=85.1>
(mélange d'isomères) dans 2,0 ml de toluène (distillé à partir de CaH2) sous une pression d'argon positive. On ajoute
<EMI ID=86.1>
maintient à 90[deg.]C pendant 22 h. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans 75 ml de saumure semi-saturée et on extrait 3 fois avec 20 ml d'éther. On lave une fois les extraits avec 20 ml de saumure, on
dans 0,5 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau sous argon. On ajoute
73 ul (7,3 Moles = 1 éq.) d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h.
<EMI ID=87.1>
donnée par un aspirateur. On sèche l'huile restante sous
un vide poussé pendant 3 h et on chromatographie les 6,2 mg d'huile résiduelle sur une plaque de gel de silice en couche mince avec de l'acétate d'éthyle. On isole deux produits:
3,0 mg (7,27 Moles? 62% d'ester méthylique de l'acide
(5Z,76.-
<EMI ID=88.1>
(huile ) ,
Exemple 1
Sel de sodium de l'acide
<EMI ID=89.1>
<EMI ID=90.1>
l'acide
<EMI ID=91.1>
On retire le méthanol à pression réduite et on lyophilise la solution aqueuse restante pour donner le sel de sodium de
<EMI ID=92.1>
5, que
<EMI ID=93.1>
Exemple 12
<EMI ID=94.1>
cyclopenta[b]furan-2-one
en [3aR-[3aa,4a-
<EMI ID=95.1>
Exemple 13
<EMI ID=96.1>
2H-cyclopenta[b]furan-2-one
Par le procédé des exemples 2 et 3, on'transforme la
<EMI ID=97.1>
Exemple 14
<EMI ID=98.1>
cyclopenta[b]furan-2-one.
Exemple 15
<EMI ID=99.1>
Exemple 16
<EMI ID=100.1>
cyclopenta[bJfur an-2-ol
Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la
<EMI ID=101.1>
Exemple 17
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=102.1>
Exemple 18
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=103.1>
Exemple 19
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=104.1>
Exemple 20
Ester méthylique de l'acide
(5Z,9ct,13E,15R,16?,)-7,16-Difluoro-6,9-*époxy-15-hyclroxy-
<EMI ID=105.1>
Exemple 21
Sel de sodium de l'acide
<EMI ID=106.1>
Exemple 22
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=107.1>
Exemole 23
Par le procédé de l'exemple 11,
<EMI ID=108.1>
Exemple 24
On prépare un comprimé contenant:
<EMI ID=109.1>
On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de mais et
<EMI ID=110.1>
<EMI ID=111.1>
alors ce pré-mélange avec du phosphate dicalcique et la moitié du stéarate de magnésium, on fait passer à travers un
<EMI ID=112.1>
couteaux en avant, et on frappe. On fait passer les produits obtenus à travers une plaquer 2A dansun moulin Fitzmill modèle "D" à basse vitesse avec les couteaux en avant et on ajoute le reste du stéarate de magnésium. On mélange le mélange et on comprime.
Exemple 25
On formule un comprimé de la même manière que dans l'exemple 24 sauf que l'ester méthylique de l'acide
<EMI ID=113.1>
est l'ingrédient actif.
Exemple 26
On prépare une capsule contenant les ingrédients suivants:
<EMI ID=114.1>
*Huile de coton hydrogénée (pleinement saturée).
On mélange tous les ingrédients ci-dessus jusqu'à ce que le mélange soit réalisé de manière approfondie dans un récipient de taille appropriée. On verse la poudre dans
<EMI ID=115.1>
jusqu'à obtenir un poids de 350 mg une fois les capsules remplies en utilisant une encapsuleuse.
Exemple 27
<EMI ID=116.1>
sauf que l'ester méthylique de l'acide
<EMI ID=117.1>
est l'ingrédient actif.
Exemple 28
<EMI ID=118.1>
cyclopenta[b]furan-2-one
A une solution de diisopropylamine dans 9 ml de THF
(tétrahydrofuranne) refroidie à 0-5[deg.]C on ajoute goutte à goutte 1,32 ml d'une solution 2,2 M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant 5 minutes et on le
<EMI ID=119.1>
dans 6 ml de THF (tétrahydrofuranne) et on agite à -45[deg.]C pendant 5 minutes. On ajoute alors du triméthylchlorosilane
<EMI ID=120.1>
On laisse alors le mélange se réchauffer à 0[deg.]C et on retire le solvant sous un vide poussé. On ajoute du diéthyléther
(5 ml) au résidu et on filtre le mélange froid à travers un entonnoir en verre fritté. On retire alors le solvant sous un vide poussé (bain glacé) et on dissout le résidu dans
<EMI ID=121.1>
de bicarbonate de potassium suivis par 429 mg de difluorure de xénon. Lorsque le dégagement de gaz cesse, on agite le
<EMI ID=122.1>
CH Cl . On lave alors la solution avec 50 ml d'H20 + 2 x 50 ml de saumure. On sépare la phase aqueuse et on la lave à
<EMI ID=123.1>
on sèche (MgSO�) et on retire les solvants sous une pression réduite pour donner 0,95 g de produit brut. La chromatographie sur 50 g de gel de silice donne <EMI ID=124.1>
cyclopenta[b]furan-2-ol
Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la
<EMI ID=125.1>
Exemple 30
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=126.1>
Exemple 31
Méthylester de l'acide
<EMI ID=127.1> ester méthylique de l'acide
<EMI ID=128.1>
Exemple 32
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=129.1>
Par le procédé de l'exemple 9, l'ester méthylique de l'acide
(9S,11R,13E,15R)-
<EMI ID=130.1>
Exemple 33
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=131.1>
(9S,11R,13E,1SR)-
<EMI ID=132.1> est transformé en un mélange que l'on sépare par le procédé de l'exemple 10 en ester méthylique de l'acide
<EMI ID=133.1>
<EMI ID=134.1>
<EMI ID=135.1>
12000)
et ester méthylique de l'acide
<EMI ID=136.1>
<EMI ID=137.1>
Exemple 3�
Sel de sodium de l'acide
<EMI ID=138.1>
Par le procédé de l'exemple 11, l'ester méthylique de l'acide <EMI ID=139.1>
que
<EMI ID=140.1>
(5Z,9S,-
<EMI ID=141.1>
Exemple 35
3, 3aS, 4, 5,6, 6aS-Hexahydro-3-f luoro-4R-[3S-(2-tétrahydra-
<EMI ID=142.1>
2H-cyclopenta[b]furan-2-one
Par le procédé de l'exemple 28, la
<EMI ID=143.1>
(2-tétrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one
est transformée en
<EMI ID=144.1>
Exemple 36
<EMI ID=145.1>
Par le procédé de l'exemple 6, la
3,3aS,4,S,6,6aS-hexa-
<EMI ID=146.1>
tétrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol.
Exemple 37
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=147.1>
Par le procédé de l'exemple 7, le
3,3aS,4,5,6,6aS-hexa-
<EMI ID=148.1>
2-ol
est transformé en ester méthylique de l'acide
<EMI ID=149.1>
Exemple 38
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=150.1>
Par le procédé de l'exemple 8, l'ester méthylique de l'acide
11R,15R-di-(2-tétra-
<EMI ID=151.1>
est transformé en ester méthylique de l'acide
(9S.11R.-
<EMI ID=152.1>
Exemple 39
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=153.1> est transformé en ester méthylique de l'acide
<EMI ID=154.1>
<EMI ID=155.1>
Ester méthylique de l'acide
<EMI ID=156.1>
est transformé en un mélange que l'on sépare selonle procédé de l'exemple 10 pour produire l'ester méthylique de l'acide
<EMI ID=157.1> <EMI ID=158.1>
Sel de sodium de l'acide
<EMI ID=159.1>
REVENDICATIONS
1 . Composé de formule
<EMI ID=160.1>
où l'une des doubles liaisons indiquées par les lignes pointillées est présente en position 4,5 ou 5,6 , R est un
<EMI ID=161.1>
hydrogène ou un hydroxy; R est un hydrogène, un méthyle ou
<EMI ID=162.1>
<EMI ID=163.1>
un trifluorométhyle, R<2> est un hydrogène ou un méthyle;
leurs sels, antipodes optiques et racémates pharmaceutiquement acceptables.
New fluoro-prostacyclins,
The present invention relates to new fluoroprostacyclines, a process for their preparation, the intermediates used for this purpose and the pharmaceutical preparations which contain them.
The new fluoro-prostacyclins of the invention correspond to the general formula
<EMI ID = 1.1>
where one of the double bonds indicated by dotted lines is present in position 4,5 or 5,6; R is hydrogen or lower alkyl; R is methyl,
<EMI ID = 2.1>
<EMI ID = 3.1>
trifluoromethyl or methyl; with the precision that
<EMI ID = 4.1>
or methyl.
The invention also relates to their pharmaceutically acceptable salts, optical antipodes or racemates.
A preferred aspect of the invention relates to the compounds of formula
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
In another aspect, the invention relates to the compounds of formula
<EMI ID = 7.1>
<EMI ID = 8.1>
As used in this application, the
The term "lower alkyl" includes straight and branched chain alkyl groups having from 1 to 7 carbon atoms such as methyl and ethyl. As also used herein, the term "lower alkanoic acids" includes alkanoic acids having from 1 to 7 carbon atoms such as formic acid and acetic acid. As further used herein, the term "halogen" or "halo", unless otherwise indicated, includes fluorine, chlorine, bromine and iodine.
"Alkali metal" includes all alkali metals such as
lithium, sodium and potassium.
In the process of the invention, all of the compounds having one or more asymmetric carbon atoms can be produced as racemic mixtures. These racemic mixtures which are obtained can be split at the appropriate stages in the process of the invention by processes well known to those skilled in the art, after which the subsequent products can be obtained in the form of the corresponding optically pure enantiomers. On the other hand, the enantiomer op-
<EMI ID = 9.1>
can be produced in the optical form of the compound of formula II used as the starting material.
In the graphic representation of the compounds given throughout this application, a line which thickens
<EMI ID = 10.1>
beta (above the plane of the molecule), a hatched line (/////) indicates a substituent which is in the alpha orientation (below the plane of the molecule) and a line
<EMI ID = 11.1>
alpha orientation, either in beta orientation, or mixtures of these isomers. It should be understood that the graphical representations of the compounds given throughout the description are presented for convenience and should be understood to include other forms, including enantiomers and racemates, and not to be limited to the particular form presented.
As also used herein, the term "aryl" denotes mononuclear aromatic hydrocarbon groups such as phenyl, tolyl, etc., which may be unsubstituted or substituted in one or more positions with lower alkylenedioxy, nitro, halo, lower alkyl or a lower alkoxy substituent,
and polynuclear aryl groups such as naphthyl, anthryl, phenanthryl, azulyl, etc. which may be unsubstituted or substituted by one or more of the groups mentioned above. Preferred aryl groups are substituted and unsubstituted mononuclear aryl groups, particularly phenyl.
The expression "ether protecting group removable by acid catalyzed cleavage" designates any ether which, by acid catalyzed cleavage, gives the hydroxy group. A suitable ether protecting group is, for example, the
<EMI ID = 12.1>
pyranyl-ether. Others are arylmethyl ethers such as
benzyl-, benzyhydryl- or tritylether or alpha-
<EMI ID = 13.1>
methoxymethyl ether or allyl ethers, or tri (lower alkyl) silyl ethers such as trimethylsilyl ether or dimethyl-tert-butyl-silyl ether. Preferred ethers which are removed by acid catalyzed cleavage
are t-butyl-, tetrahydropyranyl- and tri (lower alkyl) silyl-ethers, in particular dimethyl-tert-butyl-ether.
The acid catalyzed cleavage is carried out by treatment with a strong organic or inorganic acid. Among the preferred inorganic acids, mention should be made of mineral acids
such as sulfuric acid, hydrohalic acids, etc.
Among the preferred organic acids, mention should be made of:
<EMI ID = 14.1>
paratoluenesulfonic acid, etc. The acid catalyzed cleavage can be carried out in an aqueous medium or in an organic solvent medium. When an organic acid is used, the organic acid can be the solvent medium. In the
In the case of t-butyl, an organic acid is generally used with the acid forming the solvent medium. In the case of tetrahydropyranylethers, the cleavage is generally carried out in an aqueous medium. When this reaction is carried out, the temperature and the pressure are not critical and this reaction can be carried out at ambient temperature and at atmospheric pressure.
<EMI ID = 15.1>
those where the 7-fluoro substituent is in the configuration
<EMI ID = 16.1>
following:
<EMI ID = 17.1>
When R is a lower alkyl in the compound of formulas I-Ai, I-Aii, I-Aiii and I-Aiiii, R is preferably methyl or ethyl.
<EMI ID = 18.1>
compound of formula
<EMI ID = 19.1>
where R <1>, R 2 and R 21 are as above, or their optical antipodes or racemates, passing through Intermediaries IV to XII;
<EMI ID = 20.1>
<EMI ID = 21.1>
<EMI ID = 22.1>
The compound of formula VII is transformed into a compound of formula VIII by treating the compound of formula VII with a reducing agent. In carrying out this reaction, any conventional reducing agent which selectively reduces a keto group to a hydroxy group can be used. The preferred reducing agents are hydrides, especially
aluminum hydrides such as alkali metal-aluminum hydride, and borohydrides such as alkali metal borohydrides, diisobutyl-aluminum hydride being particularly preferred. This reaction can also be carried out using di (branched chain lower alkyl) boranes such as bis (3-methyl-2-butyl) borane. When conducting this reaction, the temperature and pressure are not
not critical and the reaction can be carried out at room temperature and atmospheric pressure or at increased or reduced temperatures and pressures. Generally, it is preferred to carry out this reaction at a temperature between -80 [deg.] C and the reflux temperature of the reaction mixture. This reduction reaction can be carried out in the presence of an inert organic solvent. Any inert organic solvent can be used in carrying out this reaction. Among the preferred solvents, mention may be made of dimethoxyethylene glycol, and ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether and dioxane.
The compound of formula IX is obtained from the compound
of formula VIII by reacting the compound of formula VIII with phosphonium salts of formula
<EMI ID = 23.1>
<EMI ID = 24.1>
lower) amino; and Y is a halogen,
by a classic Wittig type reaction. Any of the conventional conditions in Wittig reactions can be used to effect this reaction.
The compound of formula IX can be transformed into a compound of formula X by esterification with diazomethane or a reactive derivative of a lower alkanol such as a lower alkyl halide. Any of the conventional conditions used in these esterification reactions can be used to form the compound of formula X from the compound of formula IX.
The compound of formula IX is transformed into a compound of formula XI by treating the compound of formula X with a
halogenating agent. Among the preferred halogenating agents
understand N-halosuccinimides, especially
N-iodosuccinimide. Generally, this reaction is carried out in the presence of a polar solvent such as acetonitrile and of halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, ethylene chloride, etc. In fact, any conventional polar organic solvent can be used. When conducting this reaction, one can use
temperatures ranging from 0 to 35 [deg.] C. Generally, it is preferable to conduct this reaction at room temperature.
The compound of formula XI is transformed into a compound
of formula XII by a hydrolysis of ether. Any conventional ether hydrolysis process can be used to conduct this reaction. Generally, it is preferred to use mild acid hydrolysis as with aqueous acetic acid.
In the next step, the compound of formula XII is treated with a dehydrohalogenating agent to produce the compounds of formulas XIII and XIV mixed. When carrying out this reaction, any conventional dehydrohalogenating agent can be used. Among the preferred dehydrohalogenating agents, mention should be made of diazabicycloalkanes or <EMI ID = 25.1>
1,4-diazabicyclo [2.2.2] octane. In addition, any other conventional organic base used for dehydrohalogenation can be used to drive this reaction. This reaction produces the compounds of formula XIII and the compounds of formula XIV mixed. The compounds of formula XIII can be separated from the compounds of formula XIV by any conventional method such as chromatography.
The compound of formula XIII is transformed into a compound of formula XV and the compound of formula XIV into a compound of formula XVI by hydrolysis. Any conventional ester hydrolysis process can be used to conduct these reactions. Among the preferred methods of ester hydrolysis, either the compound of formula XIII or the compound of formula XIV can be treated with an alkali metal hydroxide. Among the preferred alkali metal hydroxides used in this reaction, mention should be made of sodium and potassium hydroxides.
In the practice of the invention, any basic pharmaceutically acceptable salt of
<EMI ID = 26.1>
preferred pharmaceutically acceptable bases are the alkali metal salts such as lithium, sodium and potassium, sodium being particularly preferred. Other salts which are also preferred are the alkali metal salts such as calcium and magnesium, the amine salts such as the lower alkylamines, e.g. ex. ethylamine and the lower alkyl salts-hydroxysubstituted amines and tris (hydroxymethyl) aminomethane. Ammonium salts are also preferred. Other salts include dibenzylamine, monoalkoylamines or dialkoylamines and salts with amino acids (eg salts with arginine and glycine).
Among the preferred compounds of the invention it is necessary
<EMI ID = 27.1> both hydrogens.
The compounds of formula I, their pharmaceutically acceptable salts as well as their optical and racematous antipodes are useful as anti-secretory, anti-hypertensive, anti-ulcerogenic agents and for combating gastric hyper-acidity, as well as agents opposing agglutination of blood platelets.
<EMI ID = 28.1>
are active as agents opposing the agglutination of blood platelets by the administration of methyl ester.
<EMI ID = 29.1>
oique according to the following experience.
30 ml of blood are taken from the jugular vein of a conscious beagle using two 15 ml Vacutainer tubes, without additives, connected to a 25.4 mm multiple sampling needle weighing 20 g. Blood is immediately transferred to a conical plastic centrifuge tube
<EMI ID = 30.1>
<EMI ID = 31.1>
of distilled water), close and mix gently. The cited blood is centrifuged at 160 g for 15 minutes at 20 [deg.] C. Carefully remove the platelet rich plasma (PRP) with a pipette, without disturbing the buffy coat and erythrocyte layer. The PRP is placed in 16 x 125 mm plastic tubes, closed and kept at room temperature, 19-21 [deg.] C. The PRP preparations with a shade of redness indicating hemolysis are discarded. The remaining blood is recentrifuged, after removing the PRP, at a higher speed, 900 g for 10 minutes, to give platelet-poor plasma (PPP). We use PRP immediately
and the agglutination study is completed within three hours of preparation.
Platelet agglutination is measured with a Payton dual channel agglutination module connected to a two-point recorder to continuously record the increase in light transmission due to platelet agglutination. The transmission scale is adjusted from 0 to 100% with PRP (0%) and PPP (100%).
<EMI ID = 32.1>
at 900 rpm. 0.45 ml of PRP 'is added to a cuvette containing a stirring bar coated with Teflon and preheated
at 37 [deg.] in a water bath. 5 u 1 of various con-
<EMI ID = 33.1>
with a phosphate buffered physiological salt containing
1 mg / ml beef serum albumin, fraction V, and shake
<EMI ID = 34.1>
the agglutination inducer, arachidonic acid, to
a concentration which can cause agglutination at 50-
70% after 5 minutes. The percentage of inhibition, presented in the following table, is calculated from the ratio of the percentage of agglutination with the methyl ester of
<EMI ID = 35.1>
that we have with the vehicle x 100.
Concentration of acid methyl ester
<EMI ID = 36.1>
<EMI ID = 37.1>
The preparation of the phosphate buffered physiological salt and the arachidonic acid solution used above is carried out as follows: the phosphate buffered physiological salt (STP) is prepared by adding a 1 mM solution of
<EMI ID = 38.1>
weight / volume of an aqueous solution of sodium chloride.
The arachidonic acid solution is prepared as follows: A stock solution of 10 mg / ml in absolute EtOH is prepared and stored in a freezer. To prepare a solution
<EMI ID = 39.1>
almost dry under nitrogen and redissolved in 0.75 ml
0.02 M NH40H (frankly prepared) and 0.2 ml STP. Additional dilutions of arachidonic acid are made with a mixture of NH OH OH and STP.
<EMI ID = 40.1>
pharmaceutically acceptable salts in various pharmaceutical preparations. In these preparations, the new compounds can be administered in the form of tablets, pills, powders, capsules, injectable solutions, suppositories, emulsions, dispersions, and other suitable forms. Pharmaceutical preparations
<EMI ID = 41.1>
conveniently by mixing with a non-toxic pharmaceutical organic carrier or a non-toxic pharmaceutical inorganic carrier. Typical pharmaceutical acceptable carriers include, for example, water, gelatin, lactose, starches, magnesium stearate, talc,
vegetable oils, polyalkylene glycols, petroleum jelly, and other pharmaceutically acceptable carriers conventionally used. Pharmaceutical preparations may also contain non-toxic auxiliary substances such as emulsifiers, preservatives
and wetting agents, etc., such as, for example, sorbitan monolaurate, triethanolamine oleate, polyoxyethylenesorbitan, dioctylsodium sulfosuccinate, etc.
The daily dose administered for the compounds naturally varies with the particular new compound employed
because of the very potency of the compounds, with the mode of administration chosen and the size of the recipient organism. The dose administered is not subject to defined limits but is generally within the effective amounts of the pharmacological function of prostacyclin. The oral administration is representative of a typical method of administration of the prostacyclin compounds of formula I. By this route, the prostacyclins of
<EMI ID = 42.1>
per day per kilogram of body weight.
The following examples illustrate the invention without limiting it. In the examples, the ether used is diethyl ether. All temperatures are in degrees Celsius. The petroleum ether used in the examples has a boiling point between 35 and 60 [deg.] C. In the examples, "h" indicates the hours.
Example 1
<EMI ID = 43.1>
formamide (reactive quality, dried on 3A molecular sieves) under positive argon pressure. 1.045 g are added
(6.93 mMoles = 4.09 eq.) Of t-butyldimethylchlorosilane (distilled before use) and 587.6 mg (8.63 mMoles: 5.09 eq.) Of imidazole (reactive quality). The mixture obtained is stirred at room temperature for 18 h, poured into 60 ml of ice-cold 0.5 N aqueous HCl and extracted 3 times with 60 ml
of diethyl ether. The extracts are washed with 60 ml of a mixture
<EMI ID = 44.1>
[b] furan-2-one
<EMI ID = 45.1>
Example 2
<EMI ID = 46.1>
drip at +3 [deg.] C 2.5 ml (3.75 mMoles) of 1.5 N N-butyllithium in hexane. After shaking at +3 [deg.] C
<EMI ID = 47.1>
a dry ice / acetone bath. 1.757 g (3.35 mMoles) of
<EMI ID = 48.1>
[b] furan-2-one
dissolved in 6 ml of THF with a solution of lithium diisopropylamide at -40 [deg.] C. After stirring at -40 [deg.] C for another
<EMI ID = 49.1>
trimethylchlorosilane (dist.). 2 minutes after the addition,
the cooling bath is removed and the mixture is allowed to warm to +15 [deg.] C for a period of 20 minutes.
The solvent is removed in vacuo (approx. 0.2 mm Hg) at room temperature or below and the residue is dried under high vacuum for 15 minutes. 10 ml of ether are added
(freshly distilled through aluminum oxide, activity I) under argon and the mixture is filtered through a sintered glass funnel. The white residue is washed 3 times with 3 ml of ether. The slightly yellow filtrate is concentrated under vacuum and the oily residue is dried under a high vacuum
(room temperature) for 1 h which produces the <EMI ID = 50.1>
penta [b] furan-2-one
We dissolve the compound
<EMI ID = 51.1>
in 15 ml of methylene chloride (freshly filtered
through aluminum oxide, activity I) under argon.
The mixture is cooled to +2 [deg.] C with an ice and water bath. 680 mg (6.8 mMoles) of potassium bicarbonate are added.
<EMI ID = 52.1>
followed by 632.9 mg (3.73 mMoles) of xenon difluoride while shaking. An immediate reaction then occurs as judged by the vigorous evolution of gas in the
<EMI ID = 53.1>
the mixture at +2 [deg.] C for 20 minutes, poured into 150 ml of ice water and extracted 3 times with 150 ml of methylene chloride. The extracts are washed twice with 150 ml of
<EMI ID = 54.1>
reduced pressure. The residue is dried under a high vacuum for 18 h, which leaves 1.92 g of a yellowish oil.
The crude product is chromatographed on 200 g of silica gel (0.062-0.031 mm mesh size) using the spray chromatography technique. 5% by volume ethyl acetate / 95% by volume petroleum ether (1 liter) is used as the elution solvents.
with 10% ethyl acetate / petroleum ether. The following products are obtained in order of elution: 1.06 g
<EMI ID = 55.1>
1.597 g (2.94 mMoles) of the fluorolactone are dissolved
[3S - [* a, -
<EMI ID = 56.1>
furan-2-one in 60 ml of acetic acid (reactive quality) and the mixture is heated to 55 [deg.] C under a positive argon pressure. 6 ml of water are added while stirring at 55 [deg.] C. After 7 h, another 4 ml of water are added and the stirring is continued at 55 [deg.] C for 64 h (71 h in total). After cooling to room temperature, the empty soft solvent is removed
<EMI ID = 57.1>
a high vacuum for 2 h at room temperature, then
chromatography on 200 g of silica gel (0.062-0.031 mm mesh size) using mixtures of solvents ranging from ethyl acetate / petroleum ether 1: 1 parts by volume to acetate pure ethyl for elution.
351.2 mg of partially hydrolyzed material containing large quantities of impurities are obtained and 571.5 mg
(1.82 mMole, 62%) of
<EMI ID = 58.1>
penta [b] furan-2-one
(oil). If the 351.2 mg of partially hydrolyzed material is resubmitted to analogous reaction conditions
(HOAC, H2O) for 42 h we result in the formation of 39.6 mg
<EMI ID = 59.1>
[b] furan-2-one.
additional. The total yield in
<EMI ID = 60.1>
is 611.1 mg (1.94 mmol) 66%, oil, clear.
Example 5
<EMI ID = 61.1>
in 20 ml of methylene chloride (freshly filtered through
aluminum oxide, activity I) under a positive argon pressure.
2.0 ml (21.9 mMol) of dihydropyran (freshly distilled from sodium) are added while stirring, then a crystal of p-toluenesulfonic acid monohydrate (9.7 mg; 0.05 mMole).
The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes, poured into 50 ml of saturated aqueous sodium bicarbonate
and extracted 3 times with 30 ml of methylene chloride.
The extracts are washed twice with 50 ml of brine, combined,
<EMI ID = 62.1>
The crude product (1.14 g, oil) is chromatographed on a column of 100 g of silica gel with ether / petroleum ether (1: 1), which gives 797 mg (1.65 mMole) 91% of
[3S- [3a, -
<EMI ID = 63.1>
Example 6
<EMI ID = 64.1>
the mixture is cooled to about -70 [deg.] C with a dry ice and acetone bath. It is added drop by drop at -70 [deg.] C
<EMI ID = 65.1>
butylaluminum in hexane. The mixture is stirred at -70 [deg.] C for 20 minutes. 3 ml of a saturated aqueous ammonium chloride solution are added dropwise at -70 [deg.] C and the mixture obtained is transferred with 20 ml of water and 50 ml of ethyl acetate to a funnel of seperation. When stirred, a very thick suspension forms which is filtered through celite. The residue is washed thoroughly with 100 ml of ethyl acetate. The filtrate is again transferred to
a separating funnel and washed once with 60 ml of brine / water (1: 1 parts by volume) and once with
100 ml of brine. The aqueous washing waters are re-extracted once with 80 ml of ethyl acetate. The organic extracts are combined, dried over MgSO & and concentrated under reduced pressure. Instant chromatography on 200 g
silica gel (0.062-0.031 mm mesh size) the crude product (806 mg; oil) with ethyl acetate / petroleum ether (4: 6) gives 661.5 mg (1.36 mMole) 90% of <EMI ID = 66.1>
-12.83 [deg.] C in CHC13, c = 1.0290.
Example 7
Acid methyl ester
<EMI ID = 67.1>
1-01 that
1.54 g (3.47 mMoles) of (4-carboxybutyl) triphenyl- bromide are placed in a three-necked flask under argon.
<EMI ID = 68.1>
2 h) and 1.275 g (6.95 mMoles) sodium hexamethyldisilazane
(dist.). 20 ml of tetrahydrofuran (freshly available
<EMI ID = 69.1>
phosphoramide (dist.). This mixture is stirred at temperature
<EMI ID = 70.1>
orange red sion a solution of 560.5 mg (1.16 mMole) of
[3S- [3a, 3aa, -
<EMI ID = 71.1>
in 4 ml of tetrahydrofuran. The yellow-orange mixture obtained is stirred at ambient temperature for 4 h. The reaction is quenched by adding glacial acetic acid (pale yellow color) dropwise. Most of the solvent is evaporated under a high vacuum at room temperature or below. The residue is transferred with 100 ml of ether
and 100 ml of water in a separation funnel. The aqueous phase is acidified to pH 3 with 13 ml of 1N HCl. After stirring and separation of the two phases, the aqueous phase is reextracted 2 times with 70 ml of ether. The organic extracts are washed twice with 70 ml of brine, combined and dried over MgSOj. After removing the solvent, the oil residue is dried.
<EMI ID = 72.1>
of an oil. This crude acid is dissolved in 10 ml of methylene chloride (freshly filtered through aluminum oxide, activity I) and esterified at room temperature by the addition of 15 ml (3.75 mMoles) of a solution 0 , 25 N
<EMI ID = 73.1>
with a vacuum cleaner, we. dissolves the remaining oil (1.27 g) in
10 ml of tetrahydrofuran and 2.8 ml (2.8 mMoles) of a 1.0 M solution of tetra-n-butylammonium fluoride are added
in tetrahydrofuran. The mixture is stirred at room temperature for 15 minutes, poured into 100 ml of a semi-concentrated aqueous solution of ammonium chloride and extracted 3 times with 100 ml of ether. The extracts are washed twice with 70 ml of brine, combined, dried over MgSO & and concentrated under reduced pressure. 1.24 g of a yellow oil are obtained. Chromatography on 100 g of silica gel with ethyl acetate / petroleum ether (3: 7) (700 ml) followed by ethyl acetate / petroleum ether (1: 1 parts
by volume) gives 20.8 mg (3.7%) of
<EMI ID = 74.1>
(starting material) and 496.3 mg (0.85 mMole) 73% methyl acid ester <EMI ID = 75.1>
Example 8
Acid methyl ester
<EMI ID = 76.1>
2H-pyran-2-yl) oxy] -6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en1-oi que.
<EMI ID = 77.1>
in 10 ml of acetonitrile (dried on 3A molecular sieves) under a positive argon pressure. 476.9 mg are added
(2.12 mMoles, 5 eq.) Of N-iodo-succinimide while stirring, sweep the balloon with argon, close with a stopper and wrap in aluminum foil to protect the mixture light reaction. The mixture is stirred at room temperature for 27 h, poured into 100 ml of a 10% w / v solution of sodium thiosulfate in water and extracted 3 times with 100 ml of methylene chloride. The organic extracts are washed twice with 100 ml of brine,
<EMI ID = 78.1>
given by a vacuum cleaner. 285.9 mg of an oily residue are obtained. Chromatography on 75 g of silica gel with ether / petroleum ether (1: 1 parts by volume) gives
186.8 mg (0.263 mMole) 62% acid methyl ester <EMI ID = 79.1>
(oil) in the form of a mixture of diastereoisomers.
Example 9
Acid methyl ester
<EMI ID = 80.1>
10.6 mg (15 Umoles) of methyl acid ester are dissolved
<EMI ID = 81.1>
in a mixture of 3 ml of tetrahydrofuran (freshly distilled from LAH), 6 ml of glacial acetic acid
<EMI ID = 82.1>
the mixture in an oil bath at 40 [deg.] C and stirred for
7 p.m. After cooling to room temperature, the solvent is removed under a high vacuum at 25 [deg.]. 2 ml of toluene are added and the solvent is still removed under a high vacuum
<EMI ID = 83.1>
a thin layer silica gel plate with ether, which gives 6.3 mg (11.65 mol, 78%) of methyl ester
<EMI ID = 84.1>
(oil) in the form of a mixture of isomers.
Example 10
Acid methyl ester
<EMI ID = 85.1>
(mixture of isomers) in 2.0 ml of toluene (distilled from CaH2) under a positive argon pressure. We add
<EMI ID = 86.1>
maintains at 90 [deg.] C for 22 h. After cooling to room temperature, the mixture is poured into 75 ml of semi-saturated brine and extracted 3 times with 20 ml of ether. The extracts are washed once with 20 ml of brine,
in 0.5 ml of methanol and 0.5 ml of water under argon. We add
73 µl (7.3 Moles = 1 eq.) 0.1 N sodium hydroxide and the mixture was stirred at room temperature for 2 h.
<EMI ID = 87.1>
given by a vacuum cleaner. The remaining oil is dried under
a high vacuum for 3 h and the 6.2 mg of residual oil are chromatographed on a thin layer silica gel plate with ethyl acetate. We isolate two products:
3.0 mg (7.27 Moles? 62% acid methyl ester
(5Z, 76.-
<EMI ID = 88.1>
(oil ) ,
Example 1
Acid sodium salt
<EMI ID = 89.1>
<EMI ID = 90.1>
acid
<EMI ID = 91.1>
The methanol is removed at reduced pressure and the remaining aqueous solution is lyophilized to give the sodium salt of
<EMI ID = 92.1>
5, that
<EMI ID = 93.1>
Example 12
<EMI ID = 94.1>
cyclopenta [b] furan-2-one
in [3aR- [3aa, 4a-
<EMI ID = 95.1>
Example 13
<EMI ID = 96.1>
2H-cyclopenta [b] furan-2-one
By the process of Examples 2 and 3, the
<EMI ID = 97.1>
Example 14
<EMI ID = 98.1>
cyclopenta [b] furan-2-one.
Example 15
<EMI ID = 99.1>
Example 16
<EMI ID = 100.1>
cyclopenta [bJfur an-2-ol
By the method of Example 6, the
<EMI ID = 101.1>
Example 17
Acid methyl ester
<EMI ID = 102.1>
Example 18
Acid methyl ester
<EMI ID = 103.1>
Example 19
Acid methyl ester
<EMI ID = 104.1>
Example 20
Acid methyl ester
(5Z, 9ct, 13E, 15R, 16?,) - 7,16-Difluoro-6,9- * époxy-15-hyclroxy-
<EMI ID = 105.1>
Example 21
Acid sodium salt
<EMI ID = 106.1>
Example 22
Acid methyl ester
<EMI ID = 107.1>
Example 23
By the method of Example 11,
<EMI ID = 108.1>
Example 24
A tablet is prepared containing:
<EMI ID = 109.1>
The active ingredient and the corn starch are mixed and
<EMI ID = 110.1>
<EMI ID = 111.1>
then this premix with dicalcium phosphate and half of the magnesium stearate, we pass through a
<EMI ID = 112.1>
knives in front, and we strike. The products obtained are passed through a 2A plate into a Fitzmill model “D” mill at low speed with the knives in front and the rest of the magnesium stearate is added. The mixture is mixed and compressed.
Example 25
A tablet is formulated in the same manner as in Example 24 except that the methyl ester of the acid
<EMI ID = 113.1>
is the active ingredient.
Example 26
A capsule is prepared containing the following ingredients:
<EMI ID = 114.1>
* Hydrogenated cottonseed oil (fully saturated).
All of the above ingredients are mixed until mixing is thoroughly done in an appropriately sized container. We pour the powder into
<EMI ID = 115.1>
until a weight of 350 mg is obtained once the capsules are filled using a wrapper.
Example 27
<EMI ID = 116.1>
except that the methyl ester of the acid
<EMI ID = 117.1>
is the active ingredient.
Example 28
<EMI ID = 118.1>
cyclopenta [b] furan-2-one
To a solution of diisopropylamine in 9 ml of THF
(tetrahydrofuran) cooled to 0-5 [deg.] C 1.32 ml of a 2.2 M solution of n-butyllithium in hexane is added dropwise. The mixture is stirred for 5 minutes and is
<EMI ID = 119.1>
in 6 ml of THF (tetrahydrofuran) and the mixture is stirred at -45 [deg.] C for 5 minutes. Trimethylchlorosilane is then added
<EMI ID = 120.1>
The mixture is then allowed to warm to 0 [deg.] C and the solvent is removed under a high vacuum. Add diethyl ether
(5 ml) to the residue and the cold mixture is filtered through a sintered glass funnel. The solvent is then removed under a high vacuum (ice bath) and the residue is dissolved in
<EMI ID = 121.1>
of potassium bicarbonate followed by 429 mg of xenon difluoride. When the evolution of gas ceases, the
<EMI ID = 122.1>
CH Cl. The solution is then washed with 50 ml of H20 + 2 x 50 ml of brine. The aqueous phase is separated and washed with
<EMI ID = 123.1>
dried (MgSO &) and the solvents are removed under reduced pressure to give 0.95 g of crude product. Chromatography on 50 g of silica gel gives <EMI ID = 124.1>
cyclopenta [b] furan-2-ol
By the method of Example 6, the
<EMI ID = 125.1>
Example 30
Acid methyl ester
<EMI ID = 126.1>
Example 31
Acid methylester
<EMI ID = 127.1> methyl ester of the acid
<EMI ID = 128.1>
Example 32
Acid methyl ester
<EMI ID = 129.1>
By the method of Example 9, the methyl ester of the acid
(9S, 11R, 13E, 15R) -
<EMI ID = 130.1>
Example 33
Acid methyl ester
<EMI ID = 131.1>
(9S, 11R, 13E, 1SR) -
<EMI ID = 132.1> is transformed into a mixture which is separated by the method of Example 10 into the methyl ester of the acid
<EMI ID = 133.1>
<EMI ID = 134.1>
<EMI ID = 135.1>
12000)
and acid methyl ester
<EMI ID = 136.1>
<EMI ID = 137.1>
Example 3 #
Acid sodium salt
<EMI ID = 138.1>
By the method of Example 11, the methyl ester of the acid <EMI ID = 139.1>
than
<EMI ID = 140.1>
(5Z, 9S, -
<EMI ID = 141.1>
Example 35
3, 3aS, 4, 5,6, 6aS-Hexahydro-3-f luoro-4R- [3S- (2-tetrahydra-
<EMI ID = 142.1>
2H-cyclopenta [b] furan-2-one
By the method of Example 28, the
<EMI ID = 143.1>
(2-tetrahydropyranyloxy) -2H-cyclopenta [b] furan-2-one
is transformed into
<EMI ID = 144.1>
Example 36
<EMI ID = 145.1>
By the method of Example 6, the
3.3aS, 4, S, 6.6aS-hexa-
<EMI ID = 146.1>
tetrahydropyranyloxy) -2H-cyclopenta [b] -furan-2-ol.
Example 37
Acid methyl ester
<EMI ID = 147.1>
By the method of Example 7, the
3.3aS, 4,5,6,6aS-hexa-
<EMI ID = 148.1>
2-ol
is transformed into the methyl ester of the acid
<EMI ID = 149.1>
Example 38
Acid methyl ester
<EMI ID = 150.1>
By the method of Example 8, the methyl ester of the acid
11R, 15R-di- (2-tetra-
<EMI ID = 151.1>
is transformed into the methyl ester of the acid
(9S.11R.-
<EMI ID = 152.1>
Example 39
Acid methyl ester
<EMI ID = 153.1> is transformed into the methyl ester of the acid
<EMI ID = 154.1>
<EMI ID = 155.1>
Acid methyl ester
<EMI ID = 156.1>
is transformed into a mixture which is separated according to the method of Example 10 to produce the methyl ester of the acid
<EMI ID = 157.1> <EMI ID = 158.1>
Acid sodium salt
<EMI ID = 159.1>
CLAIMS
1. Compound of formula
<EMI ID = 160.1>
where one of the double bonds indicated by the dotted lines is present in position 4,5 or 5,6, R is a
<EMI ID = 161.1>
hydrogen or hydroxy; R is hydrogen, methyl or
<EMI ID = 162.1>
<EMI ID = 163.1>
trifluoromethyl, R <2> is hydrogen or methyl;
their pharmaceutically acceptable salts, optical antipodes and racemates.