BE892434A

BE892434A - Nouvelles fluoroprostacyclines, leur preparation et leur application pharmaceutique

Info

Publication number: BE892434A
Application number: BE0/207519A
Authority: BE
Inventors: George William Holland; Hans Maag; Perry Rosen
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1981-03-11
Filing date: 1982-03-10
Publication date: 1982-09-10
Also published as: KR830009079A; KR860002049B1; JPS57171988A; ZA821449B; GR76075B

Description


  Nouvelles fluoro-prostacyclines ,

  
leur préparation et leur application pharmaceutique La présente invention concerne de nouvelles fluoroprostacyclines, un procédé pour leur préparation, les intermédiaires utilisés dans ce but et les préparations pharmaceutiques qui les contiennent.

  
Les nouvelles fluoro-prostacyclines de l'invention répondent à la formule générale 

  

 <EMI ID=1.1> 


  
où l'une des doubles liaisons indiquées par des lignes pointillées est présente en position 4,5 ou 5,6; R est un hydrogène ou un alcoyle inférieur; R est un méthyle,

  
 <EMI ID=2.1> 

  
 <EMI ID=3.1> 

  
trifluorométhyle ou un méthyle; avec la précision que

  
 <EMI ID=4.1> 

  
ou un méthyle.

  
L'invention concerne également leurs sels, antipodes optiques ou racémates pharmaceutiquement acceptables.

  
Un aspect préféré de l'invention concerne les composés de formule 
 <EMI ID=5.1> 
 <EMI ID=6.1> 

  
Dans un autre aspect, l'invention concerne les composés de formule

  

 <EMI ID=7.1> 


  
 <EMI ID=8.1> 

  
Tel qu'il est utilisé dans la présente demande, le

  
terme "alcoyle inférieur" comprend les groupes alcoyle à chaîne droite et ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme le méthyle et l'éthyle. Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "acides alcanoiques inférieurs" comprend les acides alcanoiques ayant de 1 à 7 atomes de carbone comme l'acide formique et l'acide acétique. Tel qu'il est en outre utilisé ici, le terme "halogène" ou "halo", sauf indications  contraires, comprend le fluor, le chlore, le brome et l'iode. 

  
"Métal alcalin" comprend tous les métaux alcalins comme

  
le lithium, le sodium et le potassium.

  
Dans le procédé de l'invention, tous les composés ayant un ou plusieurs atomes de carbone asymétriques peuvent être produits sous forme de mélanges racémiques. Ces mélanges racémiques qui sont obtenus peuvent être dédoublés aux étapes appropriées dans le procédé de l'invention par des procédés bien connus des spécialistes après quoi on peut obtenir les produits ultérieurs sous la forme des énantiomères optiquement purs correspondants. D'un autre côté, l'énantiomère op-

  
 <EMI ID=9.1> 

  
peuvent être produits selon la forme optique du composé de formule II utilisé comme produit de départ.

  
Dans la représentation graphique des composés donnée dans toute la présente demande,une ligne qui s'épaissit

  
 <EMI ID=10.1> 

  
bêta (au-dessus du plan de la molécule), une ligne hachurée (/////) indique un substituant qui est dans l'orientation alpha (en-dessous du plan de la molécule) et une ligne

  
 <EMI ID=11.1> 

  
orientation alpha, soit en orientation bêta, ou les mélanges de ces isomères. Il faut comprendre que les représentations graphiques des composés données dans toute la description sont présentées pour plus de commodité et doivent être comprises comme comprenant les autres formes, y compris les énantiomères etles racémates, et non comme limitées à la forme particulière présentée.

  
Tel qu'il est également utilisé ici, le terme "aryle" dénote les groupes hydrocarbonés aromatiques mononucléaires comme le phényle, le tolyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués dans une ou plusieurs positions avec un alcoylènedioxy inférieur, un nitro, un halo, un alcoyle inférieur ou un substituant alcoxy inférieur,

  
et les groupes aryle polynucléaires comme le naphtyle, l'anthryle, le phénanthryle, l'azulyle, etc, qui peuvent être non substitués ou substitués par un ou plusieurs des groupes mentionnés ci-dessus. Les groupes aryle préférés sont les groupes aryle mononucléaires substitués et non substitués, en particulier le phényle.

  
L'expression " groupe protecteur éther enlevable par clivage catalysé à l'acide" désigne n'importe quel éther qui, par clivage catalysé à l'acide, donne le groupe hydroxy. Un groupe protecteur éther approprié est, par exemple, le

  
 <EMI ID=12.1> 

  
pyranyl-éther. D'autres sont des arylméthyléthers comme

  
le benzyl-, le benzyhydryl- ou le trityléther ou des alpha-

  
 <EMI ID=13.1> 

  
méthoxyméthyléther ou les éthers allyliques, ou les tri(alcoyle inférieur)silyléthers comme le triméthylsilyléther ou le diméthyl-tert-butyl-silyléther. Les éthers préférés que l'on retire par clivage catalysé à l'acide

  
sont les t-butyl-, tétrahydropyranyl- et tri(alcoyle inférieur) silyl-éthers, en particulier le diméthyl-tert-butyl-éther.

  
Le clivage catalysé à l'acide s'effectue par traitement avec un acide organique ou inorganique fort. Parmi les acides inorganiques préférés il faut citer les acides minéraux

  
comme l'acide sulfurique, les acides halohydriques, etc.

  
Parmi les acides organiques préférés il faut citer les

  
 <EMI ID=14.1> 

  
l'acide paratoluènesulfonique, etc. Le clivage catalysé à l'acide peut s'effectuer en milieu aqueux ou dans un milieu solvant organique. Lorsqu'on utilise un acide organique, l'acide organique peut être le milieu solvant. Dans le

  
cas du t-butyle, on utilise généralement un acide organique avec l'acide formant le milieu solvant. Dans le cas des tétrahydropyranyléthers, le clivage s'effectue généralement en milieu aqueux. Lorsqu'on conduit cette réaction, la température et la pression ne sont pas critiques et cette réaction peut s'effectuer à la température ambiante et à la pression atmosphérique.

  
 <EMI ID=15.1> 

  
ceux où le substituant 7-fluoro est dansla configuration

  
 <EMI ID=16.1> 

  
suivants: 

  

 <EMI ID=17.1> 
 

  
Lorsque R est un alcoyle inférieur dans le composé de formules I-Ai, I-Aii, I-Aiii et I-Aiiii, R est de préférence un méthyle ou un éthyle.

  
 <EMI ID=18.1> 

  
composé de formule

  

 <EMI ID=19.1> 


  
où R <1> , R 2 et R 21 sont tels que ci-dessus, ou de leurs antipodes optiques ou racémates, en passant par les Intermédiaires IV à XII; 

  

 <EMI ID=20.1> 
 

  

 <EMI ID=21.1> 
 

  

 <EMI ID=22.1> 
 

  
On transforme le composé de formule VII en composé de formule VIII en traitant le composé de formule VII avec un agent réducteur. En effectuant cette réaction, on peut utiliser n'importe quel agent réducteur classique qui réduit sélectivement un groupe céto en un groupe hydroxy. Les agents réducteurs préférés sont les hydrures, en particulier les

  
hydrures d'aluminium comme l'hydrure de métal alcalin-aluminium, et les borohydrures comme les borohydrures de métaux alcalins, l'hydrure de diisobutyl-aluminium étant particulièrement préféré. On peut également conduire cette réaction en utilisant des di(alcoyle inférieur à chaîne ramifiée)boranes comme le bis(3-méthyl-2-butyl)borane. Lorsqu'on conduit cette réaction, la température et la pression ne sont

  
pas critiques et on peut conduire la réaction à la température ambiante et à la pression atmosphérique ou à des températures et des pressions augmentées ou réduites. Généralement, on préfère conduire cette réaction à une température comprise entre -80[deg.]C et la température de reflux du mélange réactionnel. Cette réaction de réduction peut être conduite en présence d'un solvant organique inerte. On peut utiliser n'importe quel solvant organique inerte en conduisant cette réaction. Parmi les solvants préférés, on peut citer le diméthoxyéthylèneglycol, et les éthers comme le tétrahydrofuranne, le diéthyléther et le dioxanne.

  
On obtient le composé de formule IX à partir du composé

  
de formule VIII en faisant réagir le composé de formule VIII avec des sels de phosphonium de formule
 <EMI ID=23.1> 
  <EMI ID=24.1> 

  
inférieeur)amino; et Y est un halogène,

  
par une réaction classique du type Wittig. On peut utiliser n'importe laquelle des conditions classiques dans les réactions de Wittig pour effectuer cette.réaction.

  
On peut transformer le composé de formule IX en un composé de formule X par estérification avec du diazométhane ou un dérivé réactif d'un alcanol inférieur comme un halogénure d'alcoyle inférieur. On peut utiliser n'importe laquelle des conditions classiques utilisées dans ces réactions d'estérification pour former le composé de formule X à partir du composé de formule IX.

  
On transforme le composé de formule IX en composé de formule XI en traitant le composé de formule X avec un

  
agent halogénant. Parmi les agents halogénants préférés

  
il faut comprendre les N-halosuccinimides, en particulier

  
le N-iodosuccinimide. Généralement, cette réaction est conduite en présence d'un solvant polaire comme l'acétonitrile et d'hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chlorure d'éthylène, etc. En fait, on peut utiliser n'importe quel solvant organique polaire classique. Lorsqu'on conduit cette réaction, on peut utiliser

  
des températures allant de 0 à 35[deg.]C. Généralement, on péfère conduire cette réaction à la température ambiante.

  
On transforme le composé de formule XI en composé

  
de formule XII par une hydrolyse d'éther. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'éther pour conduire cette réaction. Généralement, on préfère utiliser une hydrolyse acide douce comme avec l'acide acétique aqueux.

  
Dans l'étape suivante, on traite le composé de formule XII avec un agent déshydrohalogénant pour produire les composés de formules XIII et XIV mélangés. Lorsqu'on conduit cette réaction, on peut utiliser n'importe quel agent déshydrohalogénant classique. Parmi les agents déshydrohalogénants préférés , il faut citer les diazabicycloalcanes ou les  <EMI ID=25.1> 

  
le 1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane. En outre, on peut employer n'importe quel autre base organique classique utilisée pour la déshydrohalogénation pour conduire cette réaction. Cette réaction produit les composés de formule XIII et les composés de formule XIV mélangés. On peut séparer les composés de formule XIII des composés de formule XIV par n'importe quel procédé classique comme la chromatographie.

  
On transforme le composé de formule XIII en composé de formule XV et le composé de formule XIV en composé de formule XVI par hydrolyse. On peut utiliser n'importe quel procédé classique d'hydrolyse d'ester pour conduire ces réactions. Parmi les procédés préférés d'hydrolyse d'esther on peut traiter soit le composé de formule XIII, soit le composé de formule XIV avec un hydroxyde de métal alcalin. Parmi les hydroxydes de métaux alcalins préférés utilisés dans cette réaction il faut citer les hydroxydes de sodium et de potassium.

  
Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser n'importe quel sel basique pharmaceutiquement acceptable du

  
 <EMI ID=26.1> 

  
basiques pharmaceutiquement acceptables préférés sont compris les sels de métaux alcalins tels que le lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. D'autres sels qui sont également préférés sont les sels de métaux alcalins tels que le calcium et le magnésium, les sels d'amines telles que les alcoyle inférieur-amines, p. ex. l'éthylamine et les sels d'alcoyle inférieur-amines hydroxysubstitués et le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On préfère également les sels d'ammonium. Parmi les autres sels il faut citer la dibenzylamine, les monoalcoylamines ou dialcoylamines et les sels avec des acides aminés (p. ex. les sels avec l'arginine et la glycine).

  
Parmi les composés préférés de l'invention il faut

  
 <EMI ID=27.1>  tous deux des hydrogènes.

  
Les composés de formule I, leurs sels pharmaceutiquement acceptables ainsi que leurs antipodes optiques et racématés sont utiles comme agents anti-sécrétoires, anti-hypertenseurs, anti-ulcérogènes et pour combattre l'hyper-acidité gastrique, ainsi que comme agents s'opposant à l'agglutination des plaquettes sanguines.

  
 <EMI ID=28.1> 

  
tion sont actives comme agents s'opposant à l'agglutination des plaquettes sanguines par l'administration d'ester méthy-

  
 <EMI ID=29.1> 

  
oique selon l'expérience suivante.

  
On prélève 30 ml de sang dans la veine jugulaire d'un beagle conscient en utilisant 2 tubes Vacutainer de 15 ml , sans additif, relié à une aiguille pour prélèvements multiples de 25,4 mm pesant 20 g. On transfère immédiatement le sang dans un tube de centrifugation en plastique conique

  
 <EMI ID=30.1> 

  
 <EMI ID=31.1> 

  
d'eau distillée), on ferme et on mélange doucement. On centrifuge le sang citré à 160 g pendant 15 minutes à 20[deg.]C. On retire avec soin le plasma riche en plaquettes (PRP) avec une pipette, sans déranger la couche leucocytaire etla couche érythrocytaire. On dispose le PRP dans des tubes en plastique de 16 x 125 mm, on ferme et on garde à la température ambiante, 19-21[deg.]C. On jette les préparations de PRP présentant une nuance de rougeur, indiquant une hémolyse. On recentrifuge le sang restant, après avoir enlevé le PRP, à une vitesse supérieure, 900 g pendant 10 minutes, pour donner du plasma pauvre en plaquettes (PPP). On utilise le PRP immédiatement

  
et on complète l'étude de l'agglutination dans les trois heures qui suivent la préparation.

  
On mesure l'agglutination des plaquettes avec un module d'agglutination à double canal de Payton relié à un enre-gistreur à deux pointes pour enregistrer continuellement l'accroissement de transmission de la lumière dû à l'agglutination des plaquettes. On règle l'échelle de transmission de 0 à 100% avec du PRP (0%) et du PPP (100%).

  
 <EMI ID=32.1> 

  
à 900 tpm. On ajoute 0,45 ml de PRP 'à une cuvette contenant une barre d'agitation revêtue de téflon et on pré-chauffe

  
à 37[deg.] dans un bain d'eau. On ajoute 5 u 1 de diverses con-

  
 <EMI ID=33.1> 

  
avec un sel physiologique tamponné au phosphate contenant

  
1 mg/ml de sérumalbumine de boeuf, fraction V, et on agite

  
 <EMI ID=34.1> 

  
l'inducteur de l'agglutination, l'acide arachidonique, à

  
une concentration pouvant provoquer une agglutination à 50-
70% au bout de 5 minutes. On calcule le pourcentage d'inhibition, présenté dans le tableau suivant, à partir du rapport du pourcentage d'agglutination avec l'ester méthylique de

  
 <EMI ID=35.1> 

  
que l'on a avec le véhicule x 100.

  
Concentration d'ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=36.1> 

  

 <EMI ID=37.1> 


  
La préparation du sel physiologique tamponné au phosphate et de la solution d'acide arachidonique utilisée ci-dessus s'effectue comme suit: on prépare le sel physiologique tamponné au phosphate (STP) en ajoutant une solution 1 mM de

  
 <EMI ID=38.1> 

  
poids/volume d'une solution aqueuse de chlorure de sodium.

  
On prépare la solution d'acide arachidonique comme suit: On prépare une solution de réserve de 10 mg/ml dans EtOH absolu et on la conserve dans un congélateur. Pour préparer une solu-

  
 <EMI ID=39.1> 

  
à presque siccité sous azote et on redissout dans 0,75 ml

  
de NH40H 0,02 M (franchement préparée) et 0,2 ml de STP. On effectue des dilutions supplémentaires d'acide arachidonique avec un mélange de NH&#65533;OH et de STP.

  
 <EMI ID=40.1> 

  
sels pharmaceutiquement acceptables dans diverses préparations pharmaceutiques. Dans ces préparations, les nouveaux composés sont administrables sous la forme de comprimés, de pillules, de poudres, de capsules, de solutions injectables, de suppositoires, d'émulsions, de dispersions, et sous d'autres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques

  
 <EMI ID=41.1> 

  
commodément en mélangeant avec un support organique pharmaceutique non toxique ou un support inorganique pharmaceutique non toxique. Comme supports pharmaceutiquement acceptables typiques il faut citer, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, les amidons, le stéarate de magnésium, le talc,

  
les huiles végétales, les polyalcoylèneglycols, la vaseline, et d'autres supports pharmaceutiquement acceptables classiquement employés. Les préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques comme des agents émulsifiants, des agents de conservation

  
et des agents mouillants, etc, tels , par exemple, que le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylènesorbitan, le sulfosuccinate de dioctylsodium, etc. 

  
La dose quotidienne administrée pour les composés varie naturellement avec le nouveau composé particulier employé

  
à cause de la puissance même des composés, avec les mode d'administration choisi et la taille de l'organisme récepteur. La dose administrée n'est pas sujette à des limites définies mais se situe généralement dans les quantités efficaces de la fonction pharmacologique de la prostacycline. L'administration orale est représentative d'un procédé typique d'administration des composés de prostacycline de formule I. Par cette voie, on peut administrer les prostacyclines de

  
 <EMI ID=42.1> 

  
par jour par kilogramme de poids corporel.

  
Les exemples suivants précisent l'invention sans la limiter. Dans les exemples, l'éther utilisé est le diéthyléther. Toutes les températures sont en degrés Celsius. L'éther de pétrole utilisé dans les exemples a un point d'ébullition compris entre 35 et60[deg.]C. Dans les exemples, "h" indique les heures. 

  
Exemole 1

  
 <EMI ID=43.1> 

  
formamide (qualité réactif, séché sur tamis moléculaires 3A) sous une pression positive d'argon. On ajoute 1,045 g

  
(6,93 mMoles = 4,09 éq.) de t-butyldiméthylchlorosilane (distillé avant l'emploi) et 587,6 mg (8,63 mMoles : 5,09 éq.) d'imidazole (qualité réactif). On agite le mélange obtenu à la température ambiante pendant 18 h, on verse dans 60 ml d'HCl aqueux 0,5 N glacé et on extrait 3 fois avec 60 ml

  
de diéthyléther. On lave les extraits avec 60 ml d'un mélange

  
 <EMI ID=44.1> 

  
[b]furan-2-one

  
 <EMI ID=45.1>  

Exemple 2

  
 <EMI ID=46.1> 

  
goutte à goutte à +3[deg.]C 2,5 ml (3,75 mMoles) de N-butyllithium 1,5 N dans l'hexane. Après avoir agité à +3[deg.]C

  
 <EMI ID=47.1> 

  
un bain de glace carbonique/acétone. On ajoute goutte à goutte 1,757 g (3,35 mMoles) de

  
 <EMI ID=48.1> 

  
[b]furan-2-one

  
dissoute dans 6 ml de THF à la solution de diisopropylamide de lithium à -40[deg.]C. Après avoir agité à -40[deg.]C pendant encore

  
 <EMI ID=49.1> 

  
triméthylchlorosilane (dist.). 2 minutes après l'addition,

  
on retire le bain de refroidissement et on laisse le mélange se réchauffer à +15[deg.]C pendant une période de 20 minutes.

  
On retire le solvant sous vide (env. 0,2 mm Hg) à la température ambiante ou en-dessous et on sèche le résidu sous un vide poussé pendant 15 minutes. On ajoute 10 ml d'éther
(fraîchement distillé à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon et on filtre le mélange à travers un entonnoir en verre fritté. On lave le résidu blanc 3 fois avec 3 ml d'éther. On concentre sous vide le filtrat légèrement jaune et on sèche le résidu huileux sous un vide poussé
(température ambiante) pendant 1 h ce qui produit le  <EMI ID=50.1> 

  
penta[b]furan-2-one

  
On dissout le composé

  
 <EMI ID=51.1> 

  
dans 15 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtré

  
à travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) sous argon.

  
On refroidit le mélange à +2[deg.]C avec un bain de glace et d'eau. On ajoute 680 mg (6,8 mMoles) de bicarbonate de potas-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
suivi par 632,9 mg (3,73 mMoles) de difluorure de xénon tout en agitant. Une réaction immédiate se produit alors comme on en juge d'après le vigoureux dégagement de gaz dans le

  
 <EMI ID=53.1> 

  
le mélange à +2[deg.]C pendant 20 minutes, on verse dans 150 ml d'eau glacée et on extrait 3 fois avec 150 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits 2 fois avec 150 ml de

  
 <EMI ID=54.1> 

  
une pression réduite. On sèche le résidu sous un vide poussé pendant 18 h ce qui laisse 1,92 g d'une huile jaunâtre. 

  
On chromatographie le produit brut sur 200 g de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en utilisant la technique de chromatographie à vaporisation. On utilise comme solvants d'élution de l'acétate d'éthyle à 5% en volume/éther de pétrole à 95% en volume (1 litre) suivi

  
par de l'acétate d'éthyle à 10%/éther de pétrole. On obtient les produits suivants dans l'ordre d'élution: 1,06 g

  
 <EMI ID=55.1> 

  
On dissout 1,597 g (2,94 mMoles) de la fluorolactone

  
[3S-[*a,-

  
 <EMI ID=56.1> 

  
furan-2-one dans 60 ml d'acide acétique (qualité réactif) et on chauffe le mélange à 55[deg.]C sous une pression d'argon positive. On ajoute 6 ml d'eau tout en agitant à 55[deg.]C. Au bout de 7 h, on ajoute encore 4 ml d'eau et on continue d'agiter à 55[deg.]C pendant 64 h (71 h au total). Après avoir refroidi à la température ambiante, on retire le solvant mous vide

  
 <EMI ID=57.1> 

  
un vide poussé pendant 2 h à la température ambiante, puis

  
on chromatographie sur 200 g de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) en utilisant des mélanges de solvants allant de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole 1:1 parties en volume à l'acétate d'éthyle pur pour l'élution.

  
On obtient 351,2 mg de matière partiellement hydrolysée contenant de grandes quantités d'impuretés et 571,5 mg

  
(1,82 mMole, 62%) de

  
 <EMI ID=58.1> 

  
penta[b]furan-2-one

  
(huile). Si l'on resoumet les 351,2 mg de matière partiellement hydrolysée à des conditions réactionnelles analogues
(HOAC, H20) pendant 42 h on aboutit à la formation de 39,6 mg

  
 <EMI ID=59.1> 

  
[b]furan-2-one.

  
supplémentaire. Le rendement total en

  
 <EMI ID=60.1> 

  
est de 611,1 mg (1,94 mmol) 66%, huile, claire. 

Exemple 5

  
 <EMI ID=61.1> 

  
dans 20 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtré à travers de

  
l'oxyde d'aluminium, activité I) sous une pression d'argon positive.

  
On ajoute 2,0 ml (21,9 mMol) de dihydropyranne (fraîchement distillé à partir de sodium) tout en agitant, puis un cristal d'acide p-toluènesulfonique monohydraté (9,7 mg; 0,05 mMole).

  
On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, on le verse dans 50 ml de bicarbonate de sodium aqueux saturé

  
et on extrait 3 fois avec 30 ml de chlorure de méthylène.

  
On lave les extraits 2 fois avec 50 ml de saumure, on combine,

  
 <EMI ID=62.1> 

  
On chromatographie le produit brut (1,14 g, huile) sur une colonne de 100 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole (1:1) ce qui donne 797 mg (1,65 mMole) 91% de

  
[3S-[3a,-

  
 <EMI ID=63.1>  

Exemple 6

  
 <EMI ID=64.1> 

  
on refroidit le mélange à environ -70[deg.]C avec un bain de glace carbonique et d'acétone. On ajoute goutte à goutte à -70[deg.]C

  
 <EMI ID=65.1> 

  
butylaluminium dans l'hexane. On agite le mélange à -70[deg.]C pendant 20 minutes. On ajoute goutte à goutte à -70[deg.]C 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on transfère le mélange obtenu avec 20 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle dans un entonnoir de séparation. Lorsqu'on agite il se forme une suspension très épaisse que l'on filtre à travers de la célite. On lave le résidu à fond avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On transfère à nouveau le filtrat dans

  
un entonnoir de séparation et on le lave une fois avec 60 ml de saumure/eau (1:1 parties en volume) et une fois avec

  
100 ml de saumure. On réextrait une fois les eaux de lavage aqueuses avec 80 ml d'acétate d'éthyle. On combine les extraits organiques, on sèche sur MgSO&#65533; et on concentre sous une pression réduite. La chromatographie instantanée sur 200 g

  
de gel de silice (0,062-0,031 mm d'ouverture de maille) du produit brut (806 mg; huile) avec de l'acétate d'éthyle/ éther de pétrole (4:6) donne 661,5 mg (1,36 mMole) 90% de  <EMI ID=66.1> 
-12,83[deg.]C dans CHC13 , c = 1,0290.

Exemple 7

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=67.1> 

  
1-01 que

  
On dispose dans un ballon à trois goulots sous argon 1,54 g (3,47 mMoles) de bromure de (4-carboxybutyl)triphényl-

  
 <EMI ID=68.1> 

  
2 h) et 1,275 g (6,95 mMoles) d'hexaméthyldisilazane sodique
(dist.). On ajoute 20 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement dis-

  
 <EMI ID=69.1> 

  
phosphoramide (dist.). On agite ce mélange à la température

  
 <EMI ID=70.1> 

  
sion rouge orange une solution de 560,5 mg (1,16 mMole) de

  
[3S-[3a,3aa,-

  
 <EMI ID=71.1> 

  
dans 4 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange jaune orange obtenu à la température ambiante pendant 4 h. On éteint la réaction en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique glacial (couleur jaune pâle). On fait évaporer la plus grande partie du solvant sous un vide poussé à la température ambiante ou en-dessous. On transfère le résidu avec 100 ml d'éther

  
et 100 ml d'eau dans un entonnoir de séparation. On acidifie la phase aqueuse à pH 3 avec 13 ml d'HCl 1 N. Après agitation et séparation des deux phases, on réextrait 2 fois la phase aqueuse avec 70 ml d'éther. On lave 2 fois les extraits organiques avec 70 ml de saumure, on combine et on sèche sur MgSOj.. Après avoir retiré le solvant, on sèche le résidu hui-

  
 <EMI ID=72.1> 

  
d'une huile. On dissout cet acide brut dans 10 ml de chlorure de méthylène (fraîchement filtréà travers de l'oxyde d'aluminium, activité I) et on estérifie à la température ambiante par addition de 15 ml (3,75 mMoles) d'une solution 0,25 N

  
 <EMI ID=73.1> 

  
avec un aspirateur, on. dissout l'huile restante (1,27 g) dans
10 ml de tétrahydrofuranne et on ajoute 2,8 ml (2,8 mMoles) d'une solution 1,0 M de fluorure de tétra-n-butylammonium

  
dans le tétrahydrofuranne. On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 minutes, on verse dans 100 ml d'une solution aqueuse semi-concentrée de chlorure d'ammonium et on extrait 3 fois avec 100 ml d'éther. On lave 2 fois les extraits avec 70 ml de saumure, on combine, on sèche sur MgSO&#65533; et on concentre sous une pression réduite. On obtient 1,24 g d'une huile jaune. La chromatographie sur 100 g de gel de silice avec de l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (3:7) (700 ml) suivie par l'acétate d'éthyle/éther de pétrole (1:1 parties

  
en volume) donne 20,8 mg (3,7%) de

  
 <EMI ID=74.1> 

  
(produit de départ) et 496,3 mg (0,85 mMole) 73% d'ester méthylique de l'acide  <EMI ID=75.1> 

Exemple 8

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=76.1> 

  
2H-pyran-2-yl)oxy]-6,9-epoxy-7-fluoro-5-iodo-prosta-13-en1-oi que.

  
 <EMI ID=77.1> 

  
dans 10 ml d'acétonitrile (séché sur des tamis moléculaires 3A) sous une pression d'argon positive. On ajoute 476,9 mg
(2,12 mMoles, 5 éq.) de N-iodo-succinimide tout en agitant, on balaie le ballon avec de l'argon, on ferme avec un bouchon et on l'enveloppe dans une feuille d'aluminium pour protéger le mélange réactionnel de la lumière. On agite le mélange à la température ambiante pendant 27 h, on le verse dans 100 ml d'unesolution à 10% p/v de thiosulfate de sodium dans l'eau et on extrait 3 foiss avec 100 ml de chlorure de méthylène. On lave les extraits organiques 2 fois avec 100 ml de saumure,

  
 <EMI ID=78.1> 

  
donnée par un aspirateur. On obtient 285,9 mg d'un résidu huileux. La chromatographie sur 75 g de gel de silice avec de l'éther/éther de pétrole (1:1 parties en volume) donne

  
186,8 mg (0,263 mMole) 62% d'ester méthylique de l'acide  <EMI ID=79.1> 

  
(huile) sous la forme d'un mélange de diastéréoisomères.

Exemple 9 

  
Ester méthylique de l'acide 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
On dissout 10,6 mg (15 Umoles) d'ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=81.1> 

  
dans un mélange de 3 ml de tétrahydrofuranne (fraîchement distillé à partir de LAH), 6 ml d'acide acétique glacial

  
 <EMI ID=82.1> 

  
le mélange dans un bain d'huile à 40[deg.]C et on agite pendant

  
19 h. Après refroidissement à la température ambiante, on retire le solvant sous un vide poussé à 25[deg.]. On ajoute 2 ml de toluène et on retire encore le solvant sous un vide poussé

  
 <EMI ID=83.1> 

  
une plaque de gel de silice encouche mince avec de l'éther, ce qui donne 6,3 mg (11,65 Moles, 78%) d'ester méthylique de

  
 <EMI ID=84.1> 

  
(huile) sous la forme d'un mélange d'isomères. 

Exemple 10

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=85.1> 

  
(mélange d'isomères) dans 2,0 ml de toluène (distillé à partir de CaH2) sous une pression d'argon positive. On ajoute

  
 <EMI ID=86.1> 

  
maintient à 90[deg.]C pendant 22 h. Après refroidissement à la température ambiante, on verse le mélange dans 75 ml de saumure semi-saturée et on extrait 3 fois avec 20 ml d'éther. On lave une fois les extraits avec 20 ml de saumure, on

  
dans 0,5 ml de méthanol et 0,5 ml d'eau sous argon. On ajoute
73 ul (7,3 Moles = 1 éq.) d'hydroxyde de sodium 0,1 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 2 h.

  
 <EMI ID=87.1> 

  
donnée par un aspirateur. On sèche l'huile restante sous

  
un vide poussé pendant 3 h et on chromatographie les 6,2 mg d'huile résiduelle sur une plaque de gel de silice en couche mince avec de l'acétate d'éthyle. On isole deux produits:
3,0 mg (7,27 Moles? 62% d'ester méthylique de l'acide

  
(5Z,76.-

  
 <EMI ID=88.1> 

  
(huile ) , 

Exemple 1 

  
Sel de sodium de l'acide

  
 <EMI ID=89.1> 

  
 <EMI ID=90.1> 

  
l'acide

  
 <EMI ID=91.1> 

  
On retire le méthanol à pression réduite et on lyophilise la solution aqueuse restante pour donner le sel de sodium de

  
 <EMI ID=92.1> 

  
5, que

  
 <EMI ID=93.1> 

Exemple 12

  
 <EMI ID=94.1> 

  
cyclopenta[b]furan-2-one

  
en [3aR-[3aa,4a-

  
 <EMI ID=95.1>  

Exemple 13

  
 <EMI ID=96.1> 

  
2H-cyclopenta[b]furan-2-one

  
Par le procédé des exemples 2 et 3, on'transforme la

  
 <EMI ID=97.1> 

Exemple 14 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
cyclopenta[b]furan-2-one.

Exemple 15

  
 <EMI ID=99.1>  

Exemple 16

  
 <EMI ID=100.1> 

  
cyclopenta[bJfur an-2-ol

  
Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la

  
 <EMI ID=101.1> 

Exemple 17

  
Ester méthylique de l'acide 

  
 <EMI ID=102.1> 

Exemple 18

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=103.1>  

Exemple 19

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=104.1> 

Exemple 20

  
Ester méthylique de l'acide

  
(5Z,9ct,13E,15R,16?,)-7,16-Difluoro-6,9-*époxy-15-hyclroxy-

  
 <EMI ID=105.1> 

Exemple 21

  
Sel de sodium de l'acide

  
 <EMI ID=106.1>  

Exemple 22

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=107.1> 

  
Exemole 23

  
Par le procédé de l'exemple 11,

  
 <EMI ID=108.1> 

Exemple 24

  
On prépare un comprimé contenant:

  

 <EMI ID=109.1> 
 

  
On mélange l'ingrédient actif et l'amidon de mais et

  
 <EMI ID=110.1> 

  
 <EMI ID=111.1> 

  
alors ce pré-mélange avec du phosphate dicalcique et la moitié du stéarate de magnésium, on fait passer à travers un

  
 <EMI ID=112.1> 

  
couteaux en avant, et on frappe. On fait passer les produits obtenus à travers une plaquer 2A dansun moulin Fitzmill modèle "D" à basse vitesse avec les couteaux en avant et on ajoute le reste du stéarate de magnésium. On mélange le mélange et on comprime.

Exemple 25

  
On formule un comprimé de la même manière que dans l'exemple 24 sauf que l'ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=113.1> 

  
est l'ingrédient actif.

Exemple 26

  
On prépare une capsule contenant les ingrédients suivants:

  

 <EMI ID=114.1> 


  
*Huile de coton hydrogénée (pleinement saturée). 

  
On mélange tous les ingrédients ci-dessus jusqu'à ce que le mélange soit réalisé de manière approfondie dans un récipient de taille appropriée. On verse la poudre dans

  
 <EMI ID=115.1> 

  
jusqu'à obtenir un poids de 350 mg une fois les capsules remplies en utilisant une encapsuleuse.

Exemple 27

  
 <EMI ID=116.1> 

  
sauf que l'ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=117.1> 

  
est l'ingrédient actif.

Exemple 28

  
 <EMI ID=118.1> 

  
cyclopenta[b]furan-2-one

  
A une solution de diisopropylamine dans 9 ml de THF
(tétrahydrofuranne) refroidie à 0-5[deg.]C on ajoute goutte à goutte 1,32 ml d'une solution 2,2 M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite le mélange pendant 5 minutes et on le

  
 <EMI ID=119.1> 

  
dans 6 ml de THF (tétrahydrofuranne) et on agite à -45[deg.]C pendant 5 minutes. On ajoute alors du triméthylchlorosilane

  
 <EMI ID=120.1> 

  
On laisse alors le mélange se réchauffer à 0[deg.]C et on retire le solvant sous un vide poussé. On ajoute du diéthyléther
(5 ml) au résidu et on filtre le mélange froid à travers un entonnoir en verre fritté. On retire alors le solvant sous un vide poussé (bain glacé) et on dissout le résidu dans

  
 <EMI ID=121.1> 

  
de bicarbonate de potassium suivis par 429 mg de difluorure de xénon. Lorsque le dégagement de gaz cesse, on agite le

  
 <EMI ID=122.1> 

  
CH Cl . On lave alors la solution avec 50 ml d'H20 + 2 x 50 ml de saumure. On sépare la phase aqueuse et on la lave à

  
 <EMI ID=123.1> 

  
on sèche (MgSO&#65533;) et on retire les solvants sous une pression réduite pour donner 0,95 g de produit brut. La chromatographie sur 50 g de gel de silice donne  <EMI ID=124.1> 

  
cyclopenta[b]furan-2-ol

  
Par le procédé de l'exemple 6, on transforme la

  
 <EMI ID=125.1> 

Exemple 30

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=126.1> 

Exemple 31

  
Méthylester de l'acide

  
 <EMI ID=127.1>  ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=128.1> 

Exemple 32

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=129.1> 

  
Par le procédé de l'exemple 9, l'ester méthylique de l'acide

  
(9S,11R,13E,15R)-

  
 <EMI ID=130.1> 

Exemple 33

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=131.1> 

  
(9S,11R,13E,1SR)-

  
 <EMI ID=132.1>  est transformé en un mélange que l'on sépare par le procédé de l'exemple 10 en ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=133.1> 

  

 <EMI ID=134.1> 


  
 <EMI ID=135.1> 

  
12000)

  
et ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=136.1> 

  

 <EMI ID=137.1> 

Exemple 3&#65533;

  
Sel de sodium de l'acide

  
 <EMI ID=138.1> 

  
Par le procédé de l'exemple 11, l'ester méthylique de l'acide  <EMI ID=139.1> 

  
que

  
 <EMI ID=140.1> 

  
(5Z,9S,-

  
 <EMI ID=141.1> 

Exemple 35

  
3, 3aS, 4, 5,6, 6aS-Hexahydro-3-f luoro-4R-[3S-(2-tétrahydra-

  
 <EMI ID=142.1> 

  
2H-cyclopenta[b]furan-2-one

  
Par le procédé de l'exemple 28, la

  
 <EMI ID=143.1> 

  
(2-tétrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]furan-2-one

  
est transformée en

  
 <EMI ID=144.1>  

Exemple 36

  
 <EMI ID=145.1> 

  
Par le procédé de l'exemple 6, la

  
3,3aS,4,S,6,6aS-hexa-

  
 <EMI ID=146.1> 

  
tétrahydropyranyloxy)-2H-cyclopenta[b]-furan-2-ol.

Exemple 37

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=147.1> 

  
Par le procédé de l'exemple 7, le

  
3,3aS,4,5,6,6aS-hexa-

  
 <EMI ID=148.1> 

  
2-ol

  
est transformé en ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=149.1>  

Exemple 38

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=150.1> 

  
Par le procédé de l'exemple 8, l'ester méthylique de l'acide

  
11R,15R-di-(2-tétra-

  
 <EMI ID=151.1> 

  
est transformé en ester méthylique de l'acide

  
(9S.11R.-

  
 <EMI ID=152.1> 

Exemple 39

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=153.1>  est transformé en ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=154.1> 

  
 <EMI ID=155.1> 

  
Ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=156.1> 

  
est transformé en un mélange que l'on sépare selonle procédé de l'exemple 10 pour produire l'ester méthylique de l'acide

  
 <EMI ID=157.1>   <EMI ID=158.1> 

  
Sel de sodium de l'acide

  
 <EMI ID=159.1>  

REVENDICATIONS

  
1 . Composé de formule

  

 <EMI ID=160.1> 


  
où l'une des doubles liaisons indiquées par les lignes pointillées est présente en position 4,5 ou 5,6 , R est un

  
 <EMI ID=161.1> 

  
hydrogène ou un hydroxy; R est un hydrogène, un méthyle ou

  
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
un trifluorométhyle, R<2> est un hydrogène ou un méthyle;

  
leurs sels, antipodes optiques et racémates pharmaceutiquement acceptables.

Claims

2. Composé selon la revendication 1 de formule <EMI ID=164.1> où R, R <1> , R2 et R <2><1> sont tels que dans la revendication 1.

3. Composé selon la revendication 1 ou la revendication 2 où le substituant 7-fluoro est en configuration bêta.

4. Composé selon la revendication 3 où R est un hydroxy <EMI ID=165.1>

est un hydrogène et R est un fluoro.

5. Sel de sodium de l'acide

<EMI ID=166.1>

8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1-7 aux fins d'application comme agent pharmaceutiquement actif.

<EMI ID=167.1>

revendication 1 dans lequel on déshydrohalogène un composé de formule <EMI ID=168.1> <EMI ID=169.1>

R2 et R21 sont tels que dans la revendication 1,

et, si on le désire, on hydrolyse le groupe ester R6 et,

si on le désire en outre, on transforme l'acide carboxylique ainsi obtenu en un sel pharmaceutiquement acceptable.

10. Préparations pharmaceutiques contenant un composé de formu-

<EMI ID=170.1>

tiquement acceptables, et un support pharmaceutiquement acceptable.

<EMI ID=171.1>

qu'il soit préparé selon le procédé de la revendication 1 ou par un équivalent chimique évident.

12. Composé de formule <EMI ID=172.1> <EMI ID=173.1>

méthyle ou -OR , R est un méthyle, un hydrogène ou un fluoro; R est un fluoro, un hydrogène, un trifluorométhyle

<EMI ID=174.1>

ou forme un groupe protecteur éther hydrolysable avec la pré-

<EMI ID=175.1>

un hydrogène ou un méthyle;

leurs antipodes optiques et racémates.

13. Composé de formule

<EMI ID=176.1>

<EMI ID=177.1>

dications 12. <EMI ID=178.1>

<EMI ID=179.1>

<EMI ID=180.1>

dication 12.

15. Composé de formule

<EMI ID=181.1>

<EMI ID=182.1>

revendication 12.

16. Les nouveaux composés, intermédiaires, formulations, procédés et modes opératoires pratiquement tels qu'ici décrits.