JPS59227888A - ７−フルオロプロスタグランジン類の製造方法 - Google Patents
７−フルオロプロスタグランジン類の製造方法Info
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- JPS59227888A JPS59227888A JP58102885A JP10288583A JPS59227888A JP S59227888 A JPS59227888 A JP S59227888A JP 58102885 A JP58102885 A JP 58102885A JP 10288583 A JP10288583 A JP 10288583A JP S59227888 A JPS59227888 A JP S59227888A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
- C07D307/935—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans
- C07D307/937—Not further condensed cyclopenta [b] furans or hydrogenated cyclopenta [b] furans with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached in position 2, e.g. prostacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なフッ素化方法による７−フルオロプロス
タグランジン類の製造方法に関するものである。
タグランジン類の製造方法に関するものである。
下記式（Ｉ）で表わされる７−フルオロプロスタグラン
ジン江２．類（別名７−フルオロブロスタサイクリン類
）、およびＲ６が水素原子のときはその非毒性塩は公知
であシ、たとえば特開昭５７−９９５８０号公報、特開
昭５７−１６５３８２号公報、特開昭５７−１７１９８
８号公報などに記載されている。
ジン江２．類（別名７−フルオロブロスタサイクリン類
）、およびＲ６が水素原子のときはその非毒性塩は公知
であシ、たとえば特開昭５７−９９５８０号公報、特開
昭５７−１６５３８２号公報、特開昭５７−１７１９８
８号公報などに記載されている。
天然のブロスタグ２ンジンエ２類（以下ＰＧ工２ とい
う）は化学的に不安定で中性または弱酸性の条件下では
取シ扱うことが困難であるが、上記式（１）で表わされ
る７−フルオロプ四スタグランジンエ２類（以下７−
ＩＦＰＧ工２という）は上記条件下でも゛きわめて安定
であシ、また薬理作用の選択性向上の面でも有用である
と考えられている。
う）は化学的に不安定で中性または弱酸性の条件下では
取シ扱うことが困難であるが、上記式（１）で表わされ
る７−フルオロプ四スタグランジンエ２類（以下７−
ＩＦＰＧ工２という）は上記条件下でも゛きわめて安定
であシ、また薬理作用の選択性向上の面でも有用である
と考えられている。
この７− Ｆ’ＰＧ４．は７−ヒドロキシＰＧＩｆｉの
７ツ素化（上記特開昭５７−１６５３８２号公報参照）
などの方法で製造される。しかしながら公知の７− Ｉ
ＰＰＧ工２の製造方法は選択性や収率が低いこと、反応
工程が複雑すぎるなどの問題があシ、製造方法の改良が
望まれていた。本発明者は以前下記成製で表わされる新
規な７−フルオログロスタグランジン類を中間化合物と
し、この化合物を環化反応によ１）７−ｙｐＧ工２に変
換する方法を見い出し、特許出願した（特願昭５８−２
１９９５号参照）。
７ツ素化（上記特開昭５７−１６５３８２号公報参照）
などの方法で製造される。しかしながら公知の７− Ｉ
ＰＰＧ工２の製造方法は選択性や収率が低いこと、反応
工程が複雑すぎるなどの問題があシ、製造方法の改良が
望まれていた。本発明者は以前下記成製で表わされる新
規な７−フルオログロスタグランジン類を中間化合物と
し、この化合物を環化反応によ１）７−ｙｐＧ工２に変
換する方法を見い出し、特許出願した（特願昭５８−２
１９９５号参照）。
上記成製で表わされる化合物は９位の水酸基が保護され
た対応する７−ヒドロキシ化合物をフッ素化剤でフッ素
化した後、９位の水酸基の保護基を脱保護して製造され
る。しかしながら、この方法は下記式〔めで表わされる
出発原料から９位の水酸基のみを保護する方法が繁雑で
あった。即ち、下記式〔■で表わされる化合物の９位の
水酸基のみを保護するためには、まず７位の水酸基のみ
をトリメチルシリル基などの保護基で保護しく２つの水
酸基の反応性の差にょ力９位の水酸基には保護基が導入
されない条件で反応を行うことができる。）次いで９位
の水酸基にトリエチルシリル基などの７位の水酸基の保
護基よシも耐脱保護性の高い保護基を導入し、その後７
位の水酸基の脱保護が容易な保護基を脱保護して、目的
とする９位の水酸基が保護された７一ヒド四キシ化合物
を製造する必要があった。
た対応する７−ヒドロキシ化合物をフッ素化剤でフッ素
化した後、９位の水酸基の保護基を脱保護して製造され
る。しかしながら、この方法は下記式〔めで表わされる
出発原料から９位の水酸基のみを保護する方法が繁雑で
あった。即ち、下記式〔■で表わされる化合物の９位の
水酸基のみを保護するためには、まず７位の水酸基のみ
をトリメチルシリル基などの保護基で保護しく２つの水
酸基の反応性の差にょ力９位の水酸基には保護基が導入
されない条件で反応を行うことができる。）次いで９位
の水酸基にトリエチルシリル基などの７位の水酸基の保
護基よシも耐脱保護性の高い保護基を導入し、その後７
位の水酸基の脱保護が容易な保護基を脱保護して、目的
とする９位の水酸基が保護された７一ヒド四キシ化合物
を製造する必要があった。
本発明者は、上記７−ヒドロキシ化合物の問題点を解決
するために種々の研究検討を行った結果、７位の水酸基
が保護された状態であっても保護された水酸基とフッ素
原子の置換は可能であることを見い出した。この７位の
水酸基の保護基はトリメチルシリル基である必要があシ
、他の保護基では充分なフッ素化は困難であった。
するために種々の研究検討を行った結果、７位の水酸基
が保護された状態であっても保護された水酸基とフッ素
原子の置換は可能であることを見い出した。この７位の
水酸基の保護基はトリメチルシリル基である必要があシ
、他の保護基では充分なフッ素化は困難であった。
本発明は、この知見に基づく下記式（９）で表わされる
７−フルオログロスタグランジン類の製造方法に関する
ものでアシ、即ち、 下記式〇〕で表わされるグロスタグランジン類をフッ素
化剤でフッ素化することを特徴とする下記式（９）で表
わされる７−フルオロプはスタブ２ンジン類の製造方法
、 である。
７−フルオログロスタグランジン類の製造方法に関する
ものでアシ、即ち、 下記式〇〕で表わされるグロスタグランジン類をフッ素
化剤でフッ素化することを特徴とする下記式（９）で表
わされる７−フルオロプはスタブ２ンジン類の製造方法
、 である。
前記式〇〕〜■などの構造式において、先細の線（−）
はβ−配向（分子の面の上）にある置換基を示し、点線
（−・−ｍ−）はα−配向（分子の面の下）にある置換
基を示す。ま未波線（〜〜）はα−あるいはβ−配向ま
たはこれらの異性体の混合物である置換基を示す。さら
に、これらは光学異性体、２セミ体、その他の型の化合
物を示すものである。
はβ−配向（分子の面の上）にある置換基を示し、点線
（−・−ｍ−）はα−配向（分子の面の下）にある置換
基を示す。ま未波線（〜〜）はα−あるいはβ−配向ま
たはこれらの異性体の混合物である置換基を示す。さら
に、これらは光学異性体、２セミ体、その他の型の化合
物を示すものである。
上記式〇〕および（３）において Ｈｆは特にメチル基
が好ましい。Ｒ’ 、 Ｒ”、 Ｒ４はそれぞれ同一あ
るいは異る保護基であシ、たとえばトリアルキルシリル
基（３個のアルキル基は同一あるいは異るものであって
もよい）、アルカノイル基、ナト２ヒドロピラニル基、
テト２ヒドロフラニル基、ベンゾイル基、メトキシエト
キシメチル基などがある。特に本発明においては、保護
基は炭素数１〜４の同一あるいは異るアルキル基を有す
るトリアルキルシリル基が好ましい。サラにＲ３はＲ畠
およびＲ４と比べて耐脱保護性が低い、即ち脱保護し易
い保護基が適当であシ Ｈｌはトリメチルシリル基ある
いはトリエチルシリル基のような３個のアルキル基のい
ずれも炭素数１〜３のアルキル基であるトリアルキルシ
リル基が好ましく、ＨＲおよびＲ′ はジメチル−ｔ−
ブチルシリル基などのアルキル基の少くとも１−）が炭
素数４以上であるトリアルキルシリル基が好ましい。こ
れは、前記式Ｕで表わされる化合物を製造しい款終的に
は弐圓で表わされる７−ＦＰＧ工２を製造するためには
ＨＲがＲＪ 、 Ｒ４のいずれよシも脱保護し易いと
とが好ましいからである。Ｒｅは特に直鎖アルキル基お
よびシクロアルキル基が好ましく、その内でもη−アミ
ル基。
が好ましい。Ｒ’ 、 Ｒ”、 Ｒ４はそれぞれ同一あ
るいは異る保護基であシ、たとえばトリアルキルシリル
基（３個のアルキル基は同一あるいは異るものであって
もよい）、アルカノイル基、ナト２ヒドロピラニル基、
テト２ヒドロフラニル基、ベンゾイル基、メトキシエト
キシメチル基などがある。特に本発明においては、保護
基は炭素数１〜４の同一あるいは異るアルキル基を有す
るトリアルキルシリル基が好ましい。サラにＲ３はＲ畠
およびＲ４と比べて耐脱保護性が低い、即ち脱保護し易
い保護基が適当であシ Ｈｌはトリメチルシリル基ある
いはトリエチルシリル基のような３個のアルキル基のい
ずれも炭素数１〜３のアルキル基であるトリアルキルシ
リル基が好ましく、ＨＲおよびＲ′ はジメチル−ｔ−
ブチルシリル基などのアルキル基の少くとも１−）が炭
素数４以上であるトリアルキルシリル基が好ましい。こ
れは、前記式Ｕで表わされる化合物を製造しい款終的に
は弐圓で表わされる７−ＦＰＧ工２を製造するためには
ＨＲがＲＪ 、 Ｒ４のいずれよシも脱保護し易いと
とが好ましいからである。Ｒｅは特に直鎖アルキル基お
よびシクロアルキル基が好ましく、その内でもη−アミ
ル基。
シクロベンペンチル基、およびシクロヘキシル基が最も
好ましい。
好ましい。
弐〇〕で表わされる化合物のフッ素化は公知のフッ素化
方法で行いうる。フッ素化は通常、溶媒に溶解した弐〇
〕で表わされる化合物にフッ素化剤を加えることによっ
て行なわれる。フッ素化剤としては、たとえばＲＩＯＮ
−８Ｆ、 （ＢＩＯ：炭素数４〜７の酸素を有していて
もよい環を形成すＲ１す る炭化水素基）やＲ，、） Ｎ−８Ｆ３（Ｒ１１，押：
同一ちるいは異る炭素数１〜５のアルキル基）などのア
ミノサルファートリフルオライド系フッ素Ｒ１１Ｂ １
１ 化剤、およびＲ１４＞Ｎ ＳＦｘ Ｎ＜Ｒ，、（ＲＩＬ
、Ｈｌａ 、同一あるいは異る炭素数１〜５のアルキル
基、またはＢｌｌとＲ１４および／またはＲＩＩとＲ１
６の組は炭素数４〜７の酸素を有していてもよい環を形
成する炭化水素基）などのビスアミノサルファージフル
オライドである。好ましいフッ素化剤はピペリジノサル
ファートリフルオライド、ジエチルアミンサルファート
リフルオライドなどのアミノサルファートリフルオライ
ド系フッ素化剤である。フッ素化剤としてアミノサルフ
ァートリフルオライド系フッ素化剤などを使用する場合
、通常塩基を併用するとフッ素化物は得られ難い。溶媒
としては１．１．２− ）リクロロー１、２．２− ）
ＩＪフルオロエタンやトリクロロフルオロメタンなど
のフッ素化炭化水素系溶媒が好ましいが、塩化メチレン
、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩
素化炭化水素。
方法で行いうる。フッ素化は通常、溶媒に溶解した弐〇
〕で表わされる化合物にフッ素化剤を加えることによっ
て行なわれる。フッ素化剤としては、たとえばＲＩＯＮ
−８Ｆ、 （ＢＩＯ：炭素数４〜７の酸素を有していて
もよい環を形成すＲ１す る炭化水素基）やＲ，、） Ｎ−８Ｆ３（Ｒ１１，押：
同一ちるいは異る炭素数１〜５のアルキル基）などのア
ミノサルファートリフルオライド系フッ素Ｒ１１Ｂ １
１ 化剤、およびＲ１４＞Ｎ ＳＦｘ Ｎ＜Ｒ，、（ＲＩＬ
、Ｈｌａ 、同一あるいは異る炭素数１〜５のアルキル
基、またはＢｌｌとＲ１４および／またはＲＩＩとＲ１
６の組は炭素数４〜７の酸素を有していてもよい環を形
成する炭化水素基）などのビスアミノサルファージフル
オライドである。好ましいフッ素化剤はピペリジノサル
ファートリフルオライド、ジエチルアミンサルファート
リフルオライドなどのアミノサルファートリフルオライ
ド系フッ素化剤である。フッ素化剤としてアミノサルフ
ァートリフルオライド系フッ素化剤などを使用する場合
、通常塩基を併用するとフッ素化物は得られ難い。溶媒
としては１．１．２− ）リクロロー１、２．２− ）
ＩＪフルオロエタンやトリクロロフルオロメタンなど
のフッ素化炭化水素系溶媒が好ましいが、塩化メチレン
、ジクロルメタン、クロロホルム、四塩化炭素などの塩
素化炭化水素。
ベンゼン、トルエンなどの炭化水素、テトラヒドロ７：
７ンや各種アルキルエーテルナトノエーテル、その他の
溶媒も使用しうる。反応温度は−１００〜５０℃が適当
である。必要によシ抽出やクロマトグラフィーによる精
製を行い、式〔■で表わされる化合物を得る。
７ンや各種アルキルエーテルナトノエーテル、その他の
溶媒も使用しうる。反応温度は−１００〜５０℃が適当
である。必要によシ抽出やクロマトグラフィーによる精
製を行い、式〔■で表わされる化合物を得る。
出発物質である前記式■で表わされる化合物から弐〇〕
で表わされる化合物を製造するには通常の保護基導入方
法を採用しうる。この場合、弐〜〕で表わされる化合物
におけるＲ６は弐〇〕で表わされる化合物のＲ１に相当
するものであシ、同様Ｋｎ”ハＲ３Ｋ ｒ Ｒａ１ｊ：
Ｒ４Ｋ 、ｎ”ｉｔｎ” Ｉｔｃ相ａする。勿論、弐〇
〕で表わされる化合物を製造する途中でこれらＲ６〜Ｈ
ａを元の化合物とは異る基に変えることができる。弐〇
〕で表わされる化合物の９位の水酸基の保護基Ｒ宜がト
リメチルシリル基である場合、成域で表わされる化合物
の２つの水酸基に同時にトリメチルシリル基を導入する
ことができる。Ｈｌをトリメチルシリル基以外の保護基
、たとえばトリエチルシリル基とすることも可能で、た
とえば７位の水酸基のみをまずトリメチルクリル基で保
護し次いで９位の水酸基をトリエチルシリル基で保護す
ることができる。保護基の早入は公知の方法で行うこと
ができ、たとえばトリアルキルシリル基の導入はたとえ
ばトリアルキルシリルクロリドやトリアルキルシリルジ
アルキルアミドなどを反応させることによって行うこと
ができる。
で表わされる化合物を製造するには通常の保護基導入方
法を採用しうる。この場合、弐〜〕で表わされる化合物
におけるＲ６は弐〇〕で表わされる化合物のＲ１に相当
するものであシ、同様Ｋｎ”ハＲ３Ｋ ｒ Ｒａ１ｊ：
Ｒ４Ｋ 、ｎ”ｉｔｎ” Ｉｔｃ相ａする。勿論、弐〇
〕で表わされる化合物を製造する途中でこれらＲ６〜Ｈ
ａを元の化合物とは異る基に変えることができる。弐〇
〕で表わされる化合物の９位の水酸基の保護基Ｒ宜がト
リメチルシリル基である場合、成域で表わされる化合物
の２つの水酸基に同時にトリメチルシリル基を導入する
ことができる。Ｈｌをトリメチルシリル基以外の保護基
、たとえばトリエチルシリル基とすることも可能で、た
とえば７位の水酸基のみをまずトリメチルクリル基で保
護し次いで９位の水酸基をトリエチルシリル基で保護す
ることができる。保護基の早入は公知の方法で行うこと
ができ、たとえばトリアルキルシリル基の導入はたとえ
ばトリアルキルシリルクロリドやトリアルキルシリルジ
アルキルアミドなどを反応させることによって行うこと
ができる。
前記鵡〕で表わされる化合物は新規化合物である。辷記
のＲ２が水素原子である化合物、式α〕で表わされる化
合物を加水分解して得られるカルボン酸基を有する化合
物やその塩も新規化合物である。本発明はまた、これら
新規化合物に関するものである。
のＲ２が水素原子である化合物、式α〕で表わされる化
合物を加水分解して得られるカルボン酸基を有する化合
物やその塩も新規化合物である。本発明はまた、これら
新規化合物に関するものである。
前記式〔幻で表わされる化合物は９位の水酸基の保護基
Ｒ２を脱保護して前記式（転）で表わされる化合物とし
た後、環化反応によシ前記式圓で表わされる７−ＦＰＧ
工３とすることができる。この環化反応は基本的に公知
であシ、たとえばＪ、Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、
、集１０４巻１９８２年第５８４２頁〜第５８４４頁に
記載されている。即ち、トリフルオロ酢酸水銀によシ環
化せしめ、次いで水素化剤で水素化することによシ、上
記環化反応伴なわれる。トリフルオ目酢酸の代シに塩化
第二水銀や酢酸第二水銀を使用でき、水素化剤としては
水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素亜鉛などを使用
しうる。また、脱保護や加水分解などの反応は公知の方
法で行うことができる。
Ｒ２を脱保護して前記式（転）で表わされる化合物とし
た後、環化反応によシ前記式圓で表わされる７−ＦＰＧ
工３とすることができる。この環化反応は基本的に公知
であシ、たとえばＪ、Ａｍｅｒ、 Ｏｈｅｍ、Ｓｏｃ、
、集１０４巻１９８２年第５８４２頁〜第５８４４頁に
記載されている。即ち、トリフルオロ酢酸水銀によシ環
化せしめ、次いで水素化剤で水素化することによシ、上
記環化反応伴なわれる。トリフルオ目酢酸の代シに塩化
第二水銀や酢酸第二水銀を使用でき、水素化剤としては
水素化ホウ素ナトリウムや水素化ホウ素亜鉛などを使用
しうる。また、脱保護や加水分解などの反応は公知の方
法で行うことができる。
なお、前記式〔■で表わされる出発物質はたとえばＴｅ
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ 、第２３巻、１
９８２年ツ第５５６３頁〜第５５６６頁記載の化合物（
９位の炭素原子に＝０が結合している以外は式〔■と同
じ化合物）を水素化剤で環元するなどの方法にょシ容易
に得られる。
ｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ 、第２３巻、１
９８２年ツ第５５６３頁〜第５５６６頁記載の化合物（
９位の炭素原子に＝０が結合している以外は式〔■と同
じ化合物）を水素化剤で環元するなどの方法にょシ容易
に得られる。
以下、本発明を実施例にょシ具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限られるものではない。
明はこれら実施例に限られるものではない。
実施例１
５．６−ゾヒドロー７−ヒドロキシーＰＧＦ！αメチル
エステル１１．１５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シ
リルエーテル（式〔■においてＲ１１がｎ−７ミル基、
Ｒ１１がメチル基 Ｒ？およびＲ”がジメチル−ｔ−ブ
チルシリル基である化合物）２０５１Ｐ（０，３３６ｍ
ｍｏ１）の塩化メチレン溶液Ｃ３ｄ）に−４０℃でトリ
メチルシリルジエチルアミド４９０μｊ（２，５９ｍｍ
ｏｌ）を滴下し同条件下で２０時間攪拌した。これを氷
冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｔＪ）に注
ぎ、水層をエチルエーテル（１０ｍＪ）で２回抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、低沸点成分を減圧除去すると、５，６−デヒ
ド四−７−）リメチルシロキシーＰＧ−αメチルエステ
ル１１．１５−ビス（ジメチル−１−ブチル）シリルエ
ーテルが無色の粘稠な液体として得られた（収量２３０
■、収率＃１ぼ１００チ）。
エステル１１．１５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シ
リルエーテル（式〔■においてＲ１１がｎ−７ミル基、
Ｒ１１がメチル基 Ｒ？およびＲ”がジメチル−ｔ−ブ
チルシリル基である化合物）２０５１Ｐ（０，３３６ｍ
ｍｏ１）の塩化メチレン溶液Ｃ３ｄ）に−４０℃でトリ
メチルシリルジエチルアミド４９０μｊ（２，５９ｍｍ
ｏｌ）を滴下し同条件下で２０時間攪拌した。これを氷
冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｔＪ）に注
ぎ、水層をエチルエーテル（１０ｍＪ）で２回抽出した
。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム
で乾燥後、低沸点成分を減圧除去すると、５，６−デヒ
ド四−７−）リメチルシロキシーＰＧ−αメチルエステ
ル１１．１５−ビス（ジメチル−１−ブチル）シリルエ
ーテルが無色の粘稠な液体として得られた（収量２３０
■、収率＃１ぼ１００チ）。
上記生成物を無水塩化メチレン（２ｄ）に溶解し、この
溶液に０℃でトリエチルシリルジエチルアミド３２８μ
ノ（１，３４ｍｍｏ１）、次いでトリエチルシリルクロ
リド２０ ｐ ｌ （０，１３４ｍｍｏ１）を滴下した
。３０分間同条件で攪拌後、エチルエーテル（１ｏｖ）
、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｉ ０ｓｌ）
を加えた。水層をエチルエーテル（１０ｍ）で２回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、低沸点成分を減圧除去することにょシ収率
約９５チで５．６−ジヒドロ−ツートリメチルシロキシ
−ＰＧＦ、αメチルエステル１１．１５−ビス（ジメチ
ル−ｔ−ブチル）シリル９−トリエチｋ シＩ）ルエー
テル（式α〕で表わされる化合物）を得た。Ｉ” Ｏ−
ＮＭＲ（ＯＤＯ１３，ＴＭＳ 、 ｐｐｍ ） ：δ６
１６５（０−７）、７２．５（０−１１）、７３．２（
０−１５）。
溶液に０℃でトリエチルシリルジエチルアミド３２８μ
ノ（１，３４ｍｍｏ１）、次いでトリエチルシリルクロ
リド２０ ｐ ｌ （０，１３４ｍｍｏ１）を滴下した
。３０分間同条件で攪拌後、エチルエーテル（１ｏｖ）
、次いで飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（ｉ ０ｓｌ）
を加えた。水層をエチルエーテル（１０ｍ）で２回抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、低沸点成分を減圧除去することにょシ収率
約９５チで５．６−ジヒドロ−ツートリメチルシロキシ
−ＰＧＦ、αメチルエステル１１．１５−ビス（ジメチ
ル−ｔ−ブチル）シリル９−トリエチｋ シＩ）ルエー
テル（式α〕で表わされる化合物）を得た。Ｉ” Ｏ−
ＮＭＲ（ＯＤＯ１３，ＴＭＳ 、 ｐｐｍ ） ：δ６
１６５（０−７）、７２．５（０−１１）、７３．２（
０−１５）。
７７．２（０−９）
上記生成物１４０ｇｎｆ（０，１８ｍｍｏ１）の１．１
．２−トリク四ロー１．２．２−）リフルオ四エタン（
以下Ｒ−１１３という）溶液（２ｄ）に−１０℃でジエ
チルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）＋７）
ＩＭＲ−１１３溶液（０，２７ｔｄ ｒ Ｏ，２７ｍｍ
ｏｌｊを滴下し、−１０°〜−５℃で１７時間攪拌した
。
．２−トリク四ロー１．２．２−）リフルオ四エタン（
以下Ｒ−１１３という）溶液（２ｄ）に−１０℃でジエ
チルアミノサルファトリフルオリド（ＤＡＳＴ）＋７）
ＩＭＲ−１１３溶液（０，２７ｔｄ ｒ Ｏ，２７ｍｍ
ｏｌｊを滴下し、−１０°〜−５℃で１７時間攪拌した
。
無水エーテルで希釈した後、氷冷した飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液に注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した０残
渣を７０リジルカ２ムクロマトグラフイー（ベンゼン）
にょシ精製し、純粋なフルオロ体（式叩の化合物）を得
た（６０ｍｇ、収率５３チ）。
リウム水溶液に注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗滌
し、硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した０残
渣を７０リジルカ２ムクロマトグラフイー（ベンゼン）
にょシ精製し、純粋なフルオロ体（式叩の化合物）を得
た（６０ｍｇ、収率５３チ）。
’ Ｈ−ＮＭＲ（Ｃ！ＤＯＩ−３、ＴＭＳ 、 ｐｐｍ
） ：δ５．１７（ＩＨ。
） ：δ５．１７（ＩＨ。
ａｍ、Ｊ＝４８Ｈｚ、ＯＲ？）
実施例２
５．６−ジヒドロ−ツーヒドロキシ−ＰＧＦ２αメチル
エステ＃１１，１５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シ
リルエーテル（式〔■において Ｒ１１がｎ−アミル基
Ｈｆｌがメチル基、Ｒ丁およびＨａがジメチル−ｔ−
ブチルシリル基である化合物）５００■（０−８２ｍ
ｍｏｂ ）の塩化メチレン溶液（８ｄ）に０℃でピリジ
７１．６６ ｍｌ （２０，５４ｍｍｏｌ）つづいてト
リメチルクロ四シラン６９０μノ（４，１１ｍｍｏ１）
を滴下し、同条件下で一夜間攪づ・拌した。これを氷冷
した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｄ）に注ぎ、
水層をエーテルで２回抽出した。有機層を硫酸銅水溶液
、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
低沸点成分を減圧除去すると５．６−ジヒドロ−ツート
リメチルシロキシ−ＰＧＦ！α ｈチルエステル１１．
１５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル−９−トリ
メチルシリルエーテルが無色の粘稠な液体として得られ
た。（収量６１０１９収率はぼ１００％）。
エステ＃１１，１５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シ
リルエーテル（式〔■において Ｒ１１がｎ−アミル基
Ｈｆｌがメチル基、Ｒ丁およびＨａがジメチル−ｔ−
ブチルシリル基である化合物）５００■（０−８２ｍ
ｍｏｂ ）の塩化メチレン溶液（８ｄ）に０℃でピリジ
７１．６６ ｍｌ （２０，５４ｍｍｏｌ）つづいてト
リメチルクロ四シラン６９０μノ（４，１１ｍｍｏ１）
を滴下し、同条件下で一夜間攪づ・拌した。これを氷冷
した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｄ）に注ぎ、
水層をエーテルで２回抽出した。有機層を硫酸銅水溶液
、飽和食塩水で洗滌し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
低沸点成分を減圧除去すると５．６−ジヒドロ−ツート
リメチルシロキシ−ＰＧＦ！α ｈチルエステル１１．
１５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）シリル−９−トリ
メチルシリルエーテルが無色の粘稠な液体として得られ
た。（収量６１０１９収率はぼ１００％）。
上記生成物１５ ’Ｊｙ（０，２１７ｍｍｏ１）の無水
Ｒ−１１３溶液（３ｄ）に−１５℃でジエチルアミンサ
ルファトリフｐオレド４０μ７（０，３２６ｍｍｏ１）
を滴下し、−夜間同条件下で攪拌した。
Ｒ−１１３溶液（３ｄ）に−１５℃でジエチルアミンサ
ルファトリフｐオレド４０μ７（０，３２６ｍｍｏ１）
を滴下し、−夜間同条件下で攪拌した。
無水エーテルで希釈後氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液に注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。生成物を７
０リジルカ２ムク四マトグクフイ−（ベンゼン）にょ１
）ｙｎｔ展し、純粋なフルオロ体を得た（７４岬、収率
５２チ）：ＩＨ−ＮＭＲδ５．１５（ＩＥ、ａｍ、、Ｔ
−４８Ｈｚ、ａＨ’？ ）実施例３ ５．６−ジヒドロ−ツーヒドロキシ−１５−シフロベン
チルーＰＧＦ、αメチルエステル１１．１５−ビス（ジ
メチル−１−ブチル）シリルエーテル（式〔■において
、Ｒ・がシクロペンチル基、Ｒ＠がメチル基 Ｒ１およ
びＨａがジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
２０５ ”ｊ’（０，３３６ｍｍｏ１）の塩化メチレ
ン溶液（８＋ｔ７１）に０℃でトリメチルシリルジエチ
ルアミド４９０ｔｌｌ （２，５９ｍｍｏｌ ）を滴下
し、室温下で２０時間攪拌した。これを氷冷した飽和炭
酸水素す）ＩＪウム水溶液（２０ｄ）に注ぎ、水層をエ
チルエーテル（ｉ ｏｙ）で２回抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、低
沸点成分を減圧除去すると、５．６−ジヒドロ−７，９
−ビス（トリメチルシロキシ）−１５−シクロペンチル
−ＰＧＦ２αメチルエステル１１．１５−ビス（ジメチ
ル−ｔ−ブチル）シリルエーテル〔式α〕の化合物）が
無色の粘稠な液体として得られた（収量２４０キ、収率
９５％）。
水溶液に注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗滌し、硫
酸マグネシウムで乾燥した後減圧濃縮した。生成物を７
０リジルカ２ムク四マトグクフイ−（ベンゼン）にょ１
）ｙｎｔ展し、純粋なフルオロ体を得た（７４岬、収率
５２チ）：ＩＨ−ＮＭＲδ５．１５（ＩＥ、ａｍ、、Ｔ
−４８Ｈｚ、ａＨ’？ ）実施例３ ５．６−ジヒドロ−ツーヒドロキシ−１５−シフロベン
チルーＰＧＦ、αメチルエステル１１．１５−ビス（ジ
メチル−１−ブチル）シリルエーテル（式〔■において
、Ｒ・がシクロペンチル基、Ｒ＠がメチル基 Ｒ１およ
びＨａがジメチル−ｔ−ブチルシリル基である化合物）
２０５ ”ｊ’（０，３３６ｍｍｏ１）の塩化メチレ
ン溶液（８＋ｔ７１）に０℃でトリメチルシリルジエチ
ルアミド４９０ｔｌｌ （２，５９ｍｍｏｌ ）を滴下
し、室温下で２０時間攪拌した。これを氷冷した飽和炭
酸水素す）ＩＪウム水溶液（２０ｄ）に注ぎ、水層をエ
チルエーテル（ｉ ｏｙ）で２回抽出した。有機層を飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、低
沸点成分を減圧除去すると、５．６−ジヒドロ−７，９
−ビス（トリメチルシロキシ）−１５−シクロペンチル
−ＰＧＦ２αメチルエステル１１．１５−ビス（ジメチ
ル−ｔ−ブチル）シリルエーテル〔式α〕の化合物）が
無色の粘稠な液体として得られた（収量２４０キ、収率
９５％）。
” Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯ１４、ＴＭＳ 、 ｐｐｍ ）
：δ３．６０〜４．１８ （３Ｈ。
：δ３．６０〜４．１８ （３Ｈ。
ｍ、 −０１０８１） 、 ４．３５〜４．６０（ＩＨ
，ｍ、 ｏ−ａ−ａｎｏｓｌ） 。
，ｍ、 ｏ−ａ−ａｎｏｓｌ） 。
５．３０〜５．５０ （２Ｈ、ｍ 、 Ｏ旦＝ＯＨ）上
記生成物のＲ−１１３溶液をビペリジノサルファートリ
フルオリド（５８μｌ ｒ Ｏ，５８ｍｍｏｌ ）のＲ
−１１３（２ゴ）の混合物に一３０℃で滴々加えた。−
１０〜−１５℃で２０時間攪拌したのち、先と同様の処
理を行なって目的化合物（式叩の化合物）を得た（１１
８岬、６０チ）。
記生成物のＲ−１１３溶液をビペリジノサルファートリ
フルオリド（５８μｌ ｒ Ｏ，５８ｍｍｏｌ ）のＲ
−１１３（２ゴ）の混合物に一３０℃で滴々加えた。−
１０〜−１５℃で２０時間攪拌したのち、先と同様の処
理を行なって目的化合物（式叩の化合物）を得た（１１
８岬、６０チ）。
’ Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌｇ 、 ＴＭＳ、ｐｐｍ）δ
５．０９（Ｉｌｌ、ｔｍ。
５．０９（Ｉｌｌ、ｔｍ。
Ｊ＝５０Ｈｚ、ａｍｌｌ）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、下記一般式（１）で表わされるプロスタグランジン
類をフッ素化剤でフッ素化することを特徴とする下記一
般式ＣＩ）で表わされる７−２、下記一般式〔！〕で表
わされるプロスタグランジン類、およびそのＲ１および
／またはＲ鵞が水床原子である化合物、並びにＲ１が水
素原
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58102885A JPS59227888A (ja) | 1983-06-10 | 1983-06-10 | ７−フルオロプロスタグランジン類の製造方法 |
| US06/702,790 US4699989A (en) | 1983-06-10 | 1984-06-07 | 7-fluoroprostaglandins and process for their production |
| DE8484902214T DE3483314D1 (de) | 1983-06-10 | 1984-06-07 | 7-fluorprostaglandine und deren herstellungsverfahren. |
| PCT/JP1984/000294 WO1984004917A1 (en) | 1983-06-10 | 1984-06-07 | 7-fluoroprostaglandins and process for their preparation |
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