JPS63211292A - プロスタグランジン類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は７−フルオロプロスタグランジン類の合成中間
体として有用な新規なプロスタグランジン類に関するも
のである。

下記式［Ｉｌ！　］で表わされる７−フルオロプロスタ
グランジン１２類（別名７−フルオロプロスタサイクリ
ン類）、およびＲ６が水素原子のときはその非毒性塩は
公知であり、たとえば特開昭５７−９９５８０号公報、
特開昭５７−１６５３８２号公報、特開昭５７−１７１
９８８号公報などに記載されている。

式［Ｉ１１１中 Ｒ６は水素原子あるいは炭素数１−１０のアルキル基 Ｒ？、Ｒ８は水素原子または同一あるいは異る保護基 Ｒ９は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の炭化水素
基 天然のプロスタグランジンＩ２類（以下ＰＣＩ□という
）は化学的に不安定で中性または弱酸性の条件下では取
り扱うことが困難であるが、上記式［ｒ［Ｉｌで表わさ
れる７−フルオロプロスタグランジン１２類（以下７４
ＰＧＩｘという）は上記条件下でもきわめて安定であり
、また薬理作用の選択性向上の面でも有用であると考え
られている。この７４ＰＧｌｚはヒドロキシＰＣ１，の
フッ素化（上記特開昭５７−１６５３８２号公報参照）
などの方法で製造される。しかしながら公知の７−ＦＰ
ＧＩｍの製造方法は選択性や収率が低いこと、反応工程
が複雑すぎるなどの問題があり、製造方法の改良が望ま
れていた。本発明者は以前下記式［ＩＶ　］で表わされ
る新規な７−フルオロプロスタグランジン類を中間化合
物とし、この化合物を環化反応により７−ＦＰＧＩ＊に
変換する方法を見い出し、特許出願した（特願昭５８−
２１９９５号参照）。

Ｒ１ 式［ＩＶ　］中 Ｒ６，Ｒ？、　ＲＩｌ、　Ｒ９は前記式［Ｉ［Ｉ］ｉ：
同じ但しＲ’、　Ｒ”はいずれも保護基 上記式［ｒＶ　］中で表わされる化合物は９位の水酸基
が保護された対応する７−ヒドロキシ化合物をフッ素化
剤でフッ素化した後、９位の水酸基の保護基を脱保護し
て製造される。しかしながら、この方法は下記式［Ｖ］
で表わされる出発原料から９位の水酸基のみを保護する
方法が繁雑であった。即ち、下記式［Ｖ］で表わされる
化合物の９位の水酸基のみを保護するためには、まず７
位の水酸基のみをトリメチルシリル基などの保護基で保
護しく２つの水酸基の反応性の差により９位の水酸基に
は保護基が導入されない条件で反応を行うことができる
）次いで９位の水酸基にトリエチルシリル基などの７位
の水酸基の保護基よりも耐脱保護性の高い保護基を導入
し、その後７位の水酸基の脱保護が容易な保護基を脱保
護して、目的とする９位の水酸基が保護された７−ヒド
ロキシ化合物を製造する必要があった。

式［Ｖｌ中 Ｒ１１，Ｒ？、Ｒ５１，Ｒ１１は前記式［ＩＶ］ニ同じ
本発明者は、上記７−ヒドロキシ化合物の問題点を解決
するために種々の研究検討を行った結果、７位の水酸基
が保護された状態であっても保護された水酸基とフッ素
原子の置換は可能であることを見い出した。この７位の
水酸基の保護基はトリメチルシリル基である必要があり
、他の保護基では充分なフッ素化は困難であった。

本発明は、この知見に基づく下記式［ＩＩ　］で表わさ
れる７−フルオロプロスタグランジン類の製造に有用な
合成中間体に係る下記式［＋］で表わされるプロスタグ
ランジン類に関するものである。

ｒ 式［Ｉ］中 Ｒ’は炭素数ｌ〜ｌＯのアルキル基 Ｒ”、　Ｒ”、　Ｒ’はそれぞれ同一あるいは異る水酸
基の保護基 Ｒ′は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の炭化水素
基 式［Ｉ１］中 Ｒ’、Ｒ”、Ｒ３，Ｒ’、Ｒ’は上記式［＋］に同じ 前記式［Ｉ１〜［Ｖ］などの構造式において、先細の線
（）はβ−配向（分子の面の上）にある置換基を示し、
点線（−−−−）はα−配向（分子の面の下）にある置
換基を示す。また波線（）はａ−あるいはβ−配向また
はこれらの異性体の混合物である置換基を示す。さらに
、これらは光学異性体、ラセミ体、その他の型の化合物
を示すものである。

上記式Ｈ］および［Ｉ１］において、Ｒ１は特にメチル
基が好ましい。Ｒ”、　Ｒ’、　Ｒ’はそれぞれ同一あ
るいは異る保護基であり、たとえばトリアルキルシリル
基（３個のアルキル基は同一あるいは異るものであって
もよい）、アルカノイル基、テトラヒドロピラニル基、
テトラヒドロフラニル基、ベンゾイル基、メトキシエト
キシメチル基などがある。特に本発明においては、保護
基は炭素数１〜４の同一あるいは異るアルキル基を有す
るトリアルキルシリル基が好ましい。さらにＲ２はＲ３
およびＲ４と比べて耐脱保護性が低い、即ち、脱保護し
易い保護基が適当であり、Ｒ２はトリメチルシリル基あ
るいはトリエチルシリル基のような３個のアルキル基の
いずれも炭素数１〜３のアルキル基であるトリアルキル
シリル基が好ましく、Ｒ３およびＲ４はジメチル−し−
ブチルシリル基などのアルキル基の少くとも１つが炭素
数４以上であるトリアルキルシリル基が好ましい。これ
は、前記式［Ｉ■］で表わされる化合物を製造し、最終
的には式［Ｉ１１］で表わされる７　−ＦＰＧＩｓを製
造するためには、Ｒ３がＲ＠、Ｒ４のいずれよりも脱保
護し易いことが好ましいからである。

Ｒ６は特に直鎖アルキル基およびシクロアルキル基が好
ましく、その内でもη−アミル基、シクロペンチル基、
およびシクロヘキシル基が最も好ましい。

式［＋］で表わされる化合物のフッ素化は公知のフッ素
化方法で行いつる。フッ素化は通常、溶媒に溶解した式
［Ｉ］で表わされる化合物にフッ素化剤を加える゛こと
によって行なわれる。フッ素化剤としては、たとえばＲ
１０Ｎ−ＳＦ。

（Ｒ”：炭素数４〜７の酸素を有していても（Ｒ”、Ｒ
”：同一あるいは異る炭素数１〜５のアルキル基）など
のアミノサルファートリフルオライド系フッ素化剤、お
よびるいは異る炭素数１〜５のアルキル基、またはＲ１
３ＲＩ４および／またはＲＩ８とｒ（１８の組は炭素数
４〜７の酸素を有していてもよい環を形成する炭化水素
基）などのビスアミノサルファージフルオライドである
。好ましいフッ素化剤はピペリジノサルファートリフル
オライド、ジエチルアミノサルファートリフルオライド
などのアミノサルファートリフルオライド系フッ素化剤
である。フッ素化剤としてアミノサルファートリフルオ
ライド系フッ素化剤などを使用する場合１通常塩基を併
用するとフッ素化物は得られ難い。溶媒としては　１，
１．２−　トリクロロ−１，２，２−トリフルオロエタ
ンやトリクロロフルオロメタンなどのフッ素化炭化水素
系溶媒が好ましいが、塩化メチレン、ジクロルメタン、
クロロホルム、四塩化炭素などの塩素化炭化水素、ベン
セン、トルエンなどの炭化水素、テトラヒドロフランや
各種アルキルエーテルなどのエーテル、その他の溶媒も
使用しつる。反応温度は一１００〜５０℃が適当である
。必要により抽出゛やクロマトグラフィーによる精製を
行い、式［Ｖ］で表わされる化合物を得る。

出発物質である前記式［Ｖ］で表される化合物から式［
＋］で表わされる化合物を製造するには通常の保護基導
入方法を採用しつる。この場合、式［Ｖ］で表わされる
化合物におけるＲ６は式［Ｉ］で表わされる化合物のＲ
１に相当するものであり、同様にＲ７はＲ３に、Ｒ８は
Ｒ４に、Ｒ＠はＲ′′に相当する。勿論、式［Ｉ］で表
される化合物を製造する途中でこれらＲ６−Ｒ１１を元
の化合物とは異る基に変えることができる。式［Ｉ１で
表わされる化合物の９位の水酸基の保護基Ｒ２がトリメ
チルシリル基である場合、式［Ｖ］で表される化合物の
２つの水酸基に同時にトリメチルシリル基を導入するこ
とができる。Ｒ２をトリメチルシリル基以外の保護基、
たとえばトリエチルシリル基とすることも可能で、たと
えば７位の水酸基のみをまずトリメチルシリル基で保護
し次いで９位の水酸基をトリエチルシリル基で保護する
ことができる。保護基の里人は公知の方法で行うことが
でき、たとえばトリアルキルシリル基の導入はたとえば
トリアルキルシリルクロリドやトリアルキルシリルジア
ルキルアミドなどを反応させることによって行うことが
できる。

前記式［Ｉ１］で表わされる化合物は９位の水酸基の保
護基Ｒ２を脱保護して前記式［ＩＶ　］で表される化合
物とした後、環化反応により前記式［Ｉｎ　］で表わさ
れる７−ＦＰＧＩ□とすることができる。この環化反応
は基本的に公知であり、たとえば、Ｊ、　Ａｍｅｒ、　
Ｃｈｅｍ、　Ｓａｃ、　、集１０４巻１９８２年第５ｆ
１４２頁〜第５８４４頁に記載されている。即ち、トリ
フルオロ酢酸水銀により環化せしめ５次いで水素化剤で
水素化することにより、上記環化反応伴なわれる。トリ
フルオロ酢酸の代りに塩化第二水銀や酢酸第二水銀を使
用でき、水素化剤としては水素化ホウ素ナトリウムや水
素化ホウ素亜鉛などを使用しつる。また、脱保護や加水
分解などの反応は公知の方法で行うことができる。なお
、前記式［Ｖ］で表される出発物質はたとえばＴｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　ＬｅＬシｅｒｓ、第２３巻。

！９８２年、第５５６３頁〜第５５６６頁記載の化合物
（９位の炭素原子に＝Ｏが結合している以外は式［Ｖ］
と同じ化合物）を水素化剤で還元するなどの方法により
容易に得られる。

以下、本発明を実施例により具体的に説明するが、本発
明はこれら実施例に限られるものではない。

実施例１ ５．６−デヒ２ドロー７−ヒドロキシ−ｐＧＦ２Ｑメチ
ルエステルＩＩ、　＋５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル
）シリルエーテル（式［Ｖ］において、Ｒ９がｎ−アミ
ル基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７およびＲ１１がジメチル−
し−ブチルシリル基である化合物）　２０５ｍｇ（０，
３３６ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８ｍ１２）に　
−４０℃でトリメチルシリルジエチルアミド　４９０ｕ
Ｑ　（２，５９ｍｍｏｌ）を滴下し同条件下で２０時間
攪拌した。これを水冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液（２０ｍＱ）に注ぎ、水層をエチルエーテル（１０ｍ
Ｑ）で２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無
水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧除去す
ると、５．６−ジヒドロ−ツートリメチルシロキシ−１
’ＧＦ、αメチルエステル１１．＋５−ビス（ジメチル
−ｔ−ブチル）シリルエーテルが粘稠な液体として得ら
れた（収Ｊｉｉ　２３０ｍｇ、収率はぼ１００％）。

上記生成物を無水塩化メチレン（２ｍＱ）に溶解し、こ
の溶液に０℃でトリエチルシリルジエチルアミド　３２
８ｐＱ　（１，３４ｍｍａｌｌ　、次いでトリエチ　　
−ルシリルクロリド　２０ｕＱ　（０，Ｉ　３４ｍｍｏ
　ｌ）を滴下した。３０分間同条件で攪拌後、エチルエ
ーテル（ｌ　０ｍ１２）、次いで飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液（１０ｍ２）を加えた。水層をエチルエーテル
（１０ｍＱ）で２回抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、低沸点成分を減圧
除去することにより、収率約９５％で本発明のプロスタ
グランジン類である５、６−ジヒドロ−ツートリメチル
シロキシ−ＰＧＦ、αメチルエステルＩ＋、　１５−ビ
ス（ジメチル−し−ブチル）シリル９−トリエチルシリ
ルエーテル（式Ｎ］で表わされる化合物）を得た。’　
”Ｃ−ＮＭＲｔｃＤｃ＋ｓ。

ＴＭＳ、ＰＰｍ）　：δ　６１．５（Ｃ−７１，７２，
５（Ｃ−１１１，７３，２（Ｃ−１５）、　７７．２（
Ｃ−９） 上記生成物である発明のプロスタグランジン類　１４０
ｍｇ　（０，１８ｍｍｏｌ）の１．１．２−トリクロロ
−１，２，２−トリフルオロエタン（以下ｒ？−１１３
という）溶液（２ｍＣりに一１０℃でジエチルアミノサ
ルファトリフルオリド（ＤＡＳＴＩのｌ　ＭＲ−１１３
溶液（０，２７ｍｍｏ１．０．２７ｍｍｏｌ）を滴下し
、　−１０”〜−５℃で１７時間攪拌した。無水エーテ
ルで希釈した後、水冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液に注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧濃縮した。

残渣をフロリジルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン
）により精製し、純粋なフルオロ体（式［Ｉ１］の化合
物）を得た（６０ｍｇ、収率５３％）。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２．　ＴＭＳ、　ｐｐｍ）　
　：δ　５．１７　ｆｌ！Ｉ、　ｄｍ。

Ｊｉ８１１ｚ、ＣＩＩＦＩ 実施例２ ５．６−ジヒドロ−ツーヒドロキシ−ＰＧＦ、ａメチル
エステル　ＩＩ、１５−ビス（ジメチル−ｔ−ブチル）
シリルエーテル（式［Ｖ］において、Ｒｅがｎ−アミル
基、Ｒ６がメチル基、Ｒ７およびＲ′１がジメチル−し
−ブチルシリル基である化合物）　５００ｍｇ（０，８
２ｍｍｏｌ）の塩化メチレン溶液（８ｍＱ）に０℃でピ
リジン１．６６ｍＧ！　（２０，５４ｍｏ　１１つづい
てトリメチルクロロシラン６９０μＱ　（４，Ｉ　１ｍ
ｍｏｌ）を適し、同条件下で一夜間攪拌した。これを氷
冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３０ｍＱ１に注
ぎ、水層をエーテルで２回抽出した。有機層を硫酸銅水
溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥後、低沸点成分を減圧除去すると１本発明のプロスタ
グランジン類である５、６−ゾヒドロー７−トリメチル
シロキシーｐｃＦｚαメチルエステル１１．＋５ビス（
ジメチル−し−ブチル）シリル−９−トリメチルシリル
エーテルが無色の粘稠な液体として得られた。

（収量６１０ｍｇ、収率はぼ１００％）。

上記生成物１５９ｍｇ　（０，２１７ｍｍｏｌ）の無水
Ｒ−１１３溶液（３ｍ１２）に−１５℃でジエチルアミ
ノサルファトリフルオリド４０ｕＱ　（０，３２６ｍｍ
ｏｌ）を滴下し、−夜間同条件下で攪拌した。無水エー
テルで希釈後氷冷した飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に
注いだ。エーテル層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、減圧濃縮した。生成物をフロリジ
ルカラムクロマトグラフィー（ベンゼン）により精製し
、純粋なフルオロ体を得た（７４ｍｇ、収率５２％） ’ＩＩ−ＮＭＲδ　５．１５　（ＩＩｌ、　ｄｍ、　、
ｈ４８１１ｚ、　ＣＩＩＦ）実施例３ ５．６−ジヒドロ−ツーヒドロキシ−１５・シクロペン
チル　−ＰＧＦ、ａメチルエステル　ＩＩ、１５−ビス
（ジメチル−し−ブチル）シリルエーテル（式［Ｖ］に
おいて、Ｒ９がシクロペンチル基、Ｒ１１がメチル基、
Ｒ７およびＲ１１がジメチル−し−ブチルシリル基であ
る化合物）　２０５ｍｇ（０，３３６ｍｍｏｌ）の塩化
メチレン溶液（８ｍ＋２１　に０℃でトリメチルシリル
ジエチルアミド　４９０μＱ（２，５９ｍｍｏｌ、）を
滴下し、室温下で２０時間攪拌した。これを水冷した飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍＱ）に注ぎ、水層
をエチルエーテル洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
後、低沸点成分を減圧除去すると、本発明のプロスタグ
ランジン類である５、６−ジヒドロ−７，９−ビス（ト
リメチルシロキシ）−１５−シクロベンチルーｒ’ＧＦ
２αメチルエステル１１．１５−ビス（ジメチル−し−
ブチル）シリルエーテル（式［Ｉ］の化合物）が無色の
粘稠な液体として得られた。（収：ｒｔ２４０ｍｇ　、
収率　９５％）。

’ＩＩ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ、　ｐｐｍ）　　
：δ３．６０〜４．＋８（３１１，ｍ、−Ｃ１ｌＯ３ｉ
）、　４．３５〜４．６０（Ｉｌｌ、ｍ、　Ｃ＝Ｃ−Ｃ
ｌｌ０Ｓｉ）、　５．３０〜５．５０　（２１１，ｍ、
ｃＩＩ−ｃＩＩ）上記生成物のＲ−１１３溶液をビベリ
ジノサルファートリフルオリド（５８μＱ、０．５８ｍ
ｍｏｌ）のＲ−１１３（２ｍ１２）の混合物に一３０℃
で嫡々加えた。

−ＩＱ〜−１５℃で２０時間攪拌したのち、先と同様の
処理を行なって目的化合物（式［■１］の化合物を得た
（１１８ｍｇ　、　６０％）。

’Ｉｔ−ＮＭＲ（ＣＤＣ１，、ＴＭＳ、　　ｐｐｍ）　
　　：　　δ　　５．０９　（ＩＩＩ、Ｌｍ。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式［ I ］で表わされるプロスタグランジ
   ン類。 ▲数式、化学式、表等があります▼−−−−［ I ］ 式［ I ］中 Ｒ＾１は炭素数１〜１０のアルキル基 Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４はそれぞれ同一あるいは異る水
   酸基の保護基 Ｒ＾５は炭素数３〜７の脂肪族あるいは脂環族の炭化水
   素基