JPH0124147B2

JPH0124147B2 -

Info

Publication number: JPH0124147B2
Application number: JP56164200A
Authority: JP
Inventors: Kyoshi Sakauchi; Takeshi Ju; Takeo Ooba; Toshio Tanaka; Noriaki Okamura; Kenzo Watanabe; Seiji Kurozumi; Akira Ootsu; Tatsuyuki Naruchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1981-10-16
Filing date: 1981-10-16
Publication date: 1989-05-10
Also published as: JPS5867682A

Description

【発明の詳細な説明】本発明は新規で安定なフルオロPGI₂（フルオロ
プロスタサイクリン）類の製法に関する。

PGI₂は主として血管内皮から放出され、血小
板凝集を抑制する作用を有し、また平滑筋を弛緩
させる作用に基づく血圧降下作用を有する（例え
ば特開昭52−13619号公報、特開昭52−95644号公
報等参照）ことから、医薬品への応用が期待され
ている重要な薬物である。〔例えばビー．サムエ
ルソン、アドバンスインプロスタグランジンア
ンドスロンボキサンリサーチ（B.
Samuelssons、Adv.in Prostaglandin and
Thromboxane Research）Vol.6、７、８
Reven Press、N.Y.1980：ジエー．アール．ベ
ーンらプロスタサイクリン（J.R.Vaneら
Prostacyclin）Raven Press、N.Y.1979：等参
照〕しかしながら、PGI₂は生理学的PHにおいて、
活性の半減期は数分程度であり、医薬品としての
安定性の点で問題がある。PGI₂の不安定性は、
化学的には△⁵の二重結合を含むビニルエーテル
構造が容易に水和されて、６−オキソプロスタグ
ランデインに変化したり、あるいは又生体内では
15位脱水素酵素によつてすみやかに代謝されるこ
とによると考えられている。また一方でPGI₂の
薬理作用においても、血小板凝集抑制作用と血圧
降下作用が薬用量においてほぼ同等であるなど、
医薬品として作用選択性において劣ると考えられ
る面を有している。このため内外においてPGI₂
類を合成し、これら上記の欠点を補うべき多大な
努力が積まれている〔例えばエス．エム．ロバー
ツら、ケミストリー、バイオケミストリーアン
ドフアーマコロジカルアクテイビテイーオ
ブプロスタノイズ（S.M.Robertsら、
Chemistry、Biochemistry＆Pharmacological
Activity of Prostaroids）Pergamon Prcss、
Oxford、1979〕。

本発明者は、先に特願昭56−50492で、安定性
において優れたPGI₂誘導体である下記式〔〕〔式中、R¹¹は水素原子又はC₁〜C₁₀のアルキル
基、R²¹、R³¹は水素原子又は水酸基の保護基を
表わす。R⁴はフツ素原子を表わしR⁵、R⁶は共同
して単結合を表わすか、あるいはR⁶がフツ素原
子を表わしR⁴、R⁵が共同して単結合を表わす。〕で表わされるフルオロPGI₂類を提案しており、
そしてかかる化合物は下記式〔〕〔式中、R¹²はC₁〜C₁₀のアルキル基を、R²²、
R³²は水酸基の保護基を表わす。〕で表わされる７−ヒドロキシ−PGI₂類と、ジア
ルキルアミノサルフアートリフルオライドを反応
させ、所望によつて脱保護、加水分解、あるいは
塩生成反応に付することによつて製造される。

しかしながら、かかる製造法は、原料化合物と
して用いる上記式〔〕の７−ヒドロキシPGI₂
類を得るのにステツプ数が多く、またジアルキル
サルフアートリフルオライドは入手困難な化合物
であるという欠点を有している。

そこで容易に入手し得る原料化合物を用いるフ
ルオロPGI₂類の簡便な合成法を見出すべく、
種々検索した結果、その目的を達成し得る合成法
を見出すことに成功し、本発明に到達したもので
ある。

すなわち、本発明は下記式〔〕〔式中、R¹は水素原子又はC₁〜C₁₀の低級アルキ
ル基を表わし、R²、R³はそれぞれ独立に水素原
子又は水酸基の保護基を表わし、Ｘはクロル原
子、ブロム原子又はヨウ素原子を表わす。〕で表わされる５−ハロ−△⁶−PGI₁類と、フツ素
化試薬を反応させた後、所望により１位のエステ
ル基の加水分解、11、15位の保護基の脱離、ある
いは塩生成反応に付することを特徴とする下記式
〔〕〔式中、R¹¹は水素原子又はC₁〜C₁₀の低級アル
キル基、R²¹、R³¹は水素原子又は水酸基の保護
基を表わす。R⁴はフツ素原子を表わしR⁵、R⁶は
共同して単結合を表わすか、あるいはR⁶がフツ
素原子を表わしR⁴、R⁵が共同して単結合を表わ
す。〕で表わされるフルオロPGI₂類又はR¹¹が水素原子
の時はその酸の薬学的に許容し得る塩の製法であ
る。

本発明の出発原料である下記式〔〕〔式中、R¹、R²、R³及びＸの定義は上記に同じ〕
で表わされる５−ハロ−△⁶−PGI₁類において、
R¹は水素原子又は炭素数１〜10のアルキル基を
表わし、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ｔ−ブチル、ヘキシル、オクチル、３
−エチルオクチル基等が挙げられる。これらの
R¹のうち好ましいものはメチル基、エチル基等
であり、特にメチル基である。

また、上記式〔〕のR²、R³はそれぞれ独立
に水素原子又は水酸基の保護基を表わす。水酸基
の保護基としては、エーテル結合又はエステル結
合で結合されたものが挙げられる。

かかる保護基として公知のものが該当し、例え
ばテトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニ
ル、メトキシメチル、１−エトキシエチル、ｔ−
ブチルジメチルシリルなどのエーテル結合で結合
されたもの、アセチル、ベンゾイル基等のエステ
ル結合で結合されたものが挙げられる。かかる
R²、R³として好ましいものは、水素原子、ｔ−
ブチルジメチルシリル基、アセチル基が挙げられ
る。

また、上記式〔〕のＸはクロル原子、ブロム
原子、又はヨウ素原子を表わすが、特にブロム原
子が好ましい。

上記式〔〕で５位の立体配置はＲ、Ｓ及びそ
れらの任意の割合の混合物をすべて含む。このよ
うな上記式〔〕で表わされる５−ハロ−△⁶−
PGI₁類の好ましい具体例としては、例えば下記
の化合物が挙げられるが、これに限定されない。

(1) ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル (2) ５−ブロム−△⁶−PGI₁エチルエステル (3) ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステルジ
アセテート (4) ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステルビ
ス−ｔ−ブチル−ジメチルシリルエーテル (5) ５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステルビ
ス−テトラヒドロピラニルエーテルまた、これら前記式〔〕で表わされる５−ハ
ロ−△⁶−PGI₁類は、本発明者が特願昭56−
84463で先に提案した方法、すなわち下記式〔〕〔式中、R¹³はC₁〜C₁₀の低級アルキル基、R²³、
R³³は水素原子又は水酸基の保護基を表わす。〕で表わされるPGI₂類（△⁵−二重結合は、Ｚ、Ｅ
及びそれらの任意の割合の混合物をすべて含む）
とＮ−クロルサクシミド（NCS）、Ｎ−ブロムサ
クシミド（NBS）、ｔ−ブチルハイポクロライ
ト、ｔ−ブチルハイポブロマイト、臭素等のハロ
ゲン化剤とを反応させ、所望によつては脱保護あ
るいは加水分解反応に付することによつて製造さ
れる。また、上記式〔〕によつて表わされる
PGI₂類は、例えばそれ自体公知の方法〔アール．
エー．ジヨンソンら、ジヤーナル．オブ．アメリ
カン・ケミカル・ソサイエテイー（R.A.Johnson
ら、J.Amer.Chem.Soc.）、100巻、7690ページ、
1978年〕により製造される。

本発明の製造方法で使用するフツ素化試薬とし
ては、クロル原子、ブロム原子、ヨウ素原子をフ
ツ素原子に置換する試薬ならなんでもよく、例え
ばフツ化ナトリウム、フツ化カリウム、フツ化セ
シウム、フツ化銀、フツ化水銀、ホウフツ化銀等
の金属フツ化物；又は、テトラブチルアンモニウ
ムフルオライド等のフツ化物が好ましく用いられ
るが、特に好ましくはフツ化銀が用いられる。

用いるフツ素化試薬の量は原料の上記式〔〕
で表わされる５−ハロ−△⁶−PGI₁類に対し等モ
ル以上なら良いが、好ましくは10倍モル以上用い
る。この時使用る溶媒としては、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等の極
性溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化
水素系溶媒、ジクロルメタン、クロロホルム、四
塩化炭素等のクロル系溶媒、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジエチレングリコール、ジグライム
等のエーテル系溶媒等であるが、アセトニトリ
ル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド、ジエ
チレングリコール等が好ましい。また、この反応
は補助溶媒としてクラウンエーテル類、例えば18
−クラウン−６等を使つてもよい。また、クラウ
ンエーテル類は補助溶媒としてではなく、単独に
溶媒として用いることもできる。

特にフツ化銀をフツ素化試薬として用いる時
は、これらの溶媒中で特にアセトニトリルが好ま
しい。

反応温度は0゜〜200℃であるが、好ましくは20
℃〜160℃である。反応時間は条件により異なる
が、0.1〜76時間程度が好ましく、さらに好まし
くは0.1〜48時間である。

特に、フツ化銀をフツ素化試薬として用いる時
は、反応温度として0゜〜80℃が好ましく、反応時
間は0.1〜４時間が好ましい。

また、この反応の系内にトリエチルアミン、炭
酸カリウム等の塩基を共存させて反応を行なつて
もよい。

かくして下記式〔′〕〔式中、R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶の定義は上記
に同じ〕で表わされるフルオロPGI₂類、すなわち５位に
フツ素原子が導入され、基R¹、R²、R³が式〔〕
と同様である５−フルオロ−△⁶−PGI₁類あるい
は７位にフツ素原子が導入され、基R¹、R²、R³
が式〔〕と同様である７−フルオロPGI₂類が
得られる。

これらの化合物は反応系からフツ素化試薬を
別する方法、あるいは反応系に水、重曹水等を加
えた後、通常の方法による抽出する方法等によつ
て単離できる。

このようにして得られたフルオロPGI₂類は、
７−フルオロPGI₂類及び５−フルオロ−△⁶−
PGI₁類の混合物であることが多く、それらはシ
リカゲルカラムクロマトグラフイー、シリカゲル
薄層クロマトグラフイー、フロリジールカラムク
ロマトグラフイ等によりそれぞれ単離することが
できる。ここで場合によつては展開溶媒中に0.01
〜１％のトリエチルアミン等の塩基を加えること
もある。

かくして得られるフルオロPGI₂類は所望によ
つて、１位のエステル基の加水分解、11、15位の
保護基の脱離、あるいは塩生成反応に付すること
ができる。

１位のエステル基の加水分解は塩基としてカセ
イソーダ、カセイカリ、水酸化カルシウム水溶液
等を用いたアルカリ性加水分解を行なうことによ
り行なうことができる。この場合、反応をスムー
ズに進行させるためにエタノール、メタノール、
テトラヒドロフラン、ジオキサン等の有機溶媒を
添加してもよい。

上記反応に続いて上記溶媒を中和し、エーテ
ル、ジクロルメタン、酢酸エチル等の有機溶媒で
抽出することによつて１位のエステル基が加水分
解されたフリーのカルボン酸を得ることができ
る。また、フリーのカルボン酸はそれ自体公知の
豚すい蔵リパーゼ等を用いる酵素加水分解によつ
ても得ることができる。

また、11、15位の保護基の脱離は、保護基がア
ミル基の場合には上記の塩基性加水分解反応を用
いることができる。そこほかに、例えばナトリウ
ムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウム
エトキシド等を塩基として用い、メタノール、エ
タノール等を溶媒として用いる方法も用いること
ができる。

また、11、15位の保護基がエーテル基の場合
は、例えば公知の方法である酢酸−水−テトラヒ
ドロフラン系等を用いることができ、特にシリル
エーテル基の場合は上記方法以外に、テトラ−ｎ
−ブチルアンモニウムフルオライド等のフツ素系
試薬を用いることもできる。保護基が脱離された
これらの化合物は通常の抽出法により単離でき
る。

塩生成反応は、上記１位のエステル基の加水分
解反応で得られるフリーのカルボン酸と塩基性化
合物とを反応させることにより行なわれる。すな
わち、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸
ナトリウムあるいはアンモニア、トリメチルアミ
ン、モノエタノールアミン、モルホリンなどの塩
基性化合物と上記フリーのカルボン酸とを通常の
方法で中和反応せしめることにより行なわれる。
また、該フリーのカルボン酸の塩を得るには、上
記した塩基による１位のエステル基の加水分解反
応後、得られる反応生成物をそのまま濃縮して得
ることもでき、あるいは溶液のまま、フルオロ
PGI₂類の塩として用いることができる。

かくして下記式〔〕〔式中、R¹¹、R²¹、R³¹、R⁴、R⁵、R⁶の定義は上
記に同じ〕で表わされるフルオロPGI₂類又はR¹¹が水素原子
の時その酸の薬学的に許容しうる塩が得られる。

また、上記式〔〕で表わされるフルオロ
PGI₂類はR⁴、R⁵、R⁶の定義より下記式〔−
１〕〔式中、R¹¹、R²¹、R³¹の定義は上記定義に同
じ〕で表わされる７−フルオロ−PGI₂類及び下記式
〔−２〕〔式中、R¹¹、R²¹、R³¹の定義は上記定義に同
じ〕で表わされる５−フルオロ−△⁶−PGI₁類に大別
される。

上記式〔−１〕で表わされる７−フルオロ−
PGI₂類の場合、△⁵−二重結合の配置は、Ｚ、Ｅ
及びそれらの任意の場合の混合物をすべて含み、
７位の配置はＲ、Ｓ及びそれらの任意の割合の混
合物をすべて含む。また、上記式〔−２〕で表
わされる５−フルオロ−△⁶−PGI₁類の５位の配
置もＲ、Ｓ及びそれらの混合物を混合物をすべて
含む。

本発明の方法により得られる上記式〔〕で表
わされるフルオロPGI₂類は天然PGI₂が有する弱
点である化学的不安定性が改善されたものであ
る。つまり、天然PGI₂が通常の中性又は弱酸性
の条件下で取り扱うことが困難であるにもかかわ
らず、このものはかかる条件下で驚くべきことに
安定であるという特徴を有している。また、従来
知られている安定化PGI₂類は、天然PGI₂の有す
るビニルエーテル構造が化学的に修飾されたもの
が大多数を占めているのに比して、本発明の化合
物では天然のビニルエーテル構造がそのまま保持
されているか、もしくは天然のビニルエーテル構
造と生物活性的にほぼ同等と考えられているエン
ドビニルエーテル（△⁶−PGI₁型）構造を保持し
ているという特徴をも有している。

かくして得られるフルオロPGI₂類の薬理学的
性質としては、PGI₂に特徴的な性質、例えば血
小板凝集阻止作用、血圧降下作用、平滑筋弛緩作
用などが期待され、これらの生理作用により期待
される医薬品、例えば、血栓性疾患に基づく病気
の治療又は予防薬、抗喘息薬、抗潰瘍薬、降圧剤
などとして有用である。また、その水酸基が保護
されたフルオロPGI₂類は、他の化合物への中間
体としても有用である。

以下に本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。

実施例１５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート10.7mgを乾燥アセトニトリル１ml
に溶解し、フツ化銀30mgを加え１時間室温で撹拌
した。反応系内にメチレンクロライドを加え、セ
ライト−グラスフイルターでロ過、メチレンクロ
ライドで洗浄する。メチレンクロライドを留去す
ると15mgの粗生成物が得られる。それをシリカゲ
ル薄層クロマトグラフイーで分離すると（展開溶
媒：15％酢酸エチル−ベンゼン）下記２つの化合
物が得られた。

（化合物Ａ）７−フルオロ−PGI₂メチルエステ
ル11，15−ジアセテート；収量：3.5mg（収率37％） TLC：Rf＝0.45（展開溶媒：15％酢酸エチル−
ベンゼン）マススペクトルｍ／ｅ：468（M⁺）、448、408、
388、348、328 NMR（100MHz、CDCl₃、ppm）：2.01（3H、
ｓ）、2.04（3H、ｓ）、3.66（3H、ｓ）、4.77
（1H、ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.75〜5.30（3H、ｍ）、
4.94（1H、ｄ、Ｊ＝56Hz）、5.5〜5.65（2H、
ｍ）（化合物Ｂ）５−フルオロ−△⁶−PGI₁−メチル
エステル11，15−ジアセテート；収量：1.6mg（収率17％） TLC：Rf＝0.41（展開溶媒：15％酢酸エチル−
ベンゼン）マススペクトルｍ／ｅ：468（M⁺）、448、408、
388、348、328 NMR（100MHz、CDCl₃、ppm）：1.99（3H、
ｓ）、2.04（3H、ｓ）、2.9〜3.2（1H、br）、
3.67（3H、ｓ）、4.5〜5.3（5H、ｍ）、5.45〜
5.55（2H、ｍ）実施例２５−ブロム−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエーテル15mg
を乾燥アトニトリル１mlに溶解し、炭酸カリウム
10mgの存在下、フツ化銀50mgを加え室温で１時間
撹拌した。反応系内にメチレンクロライドを加
え、セライト−グラスフイルターでロ過し、メチ
レンクロライドで洗浄後メチレンクロライドを留
去すると、13mgの粗成物が得られた。それをシリ
カゲル薄層クロマトグラフイーで分離すると（展
開溶媒：10％酢酸エチル−ヘキサン）下記２つの
化合物が得られた。

（化合物Ｃ）７−フルオロPGI₂メチルエステル
11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリルエー
テル；収量：5.0mg（収率36％） TLC：Rf＝0.49（展開溶媒：10％酢酸エチル−
ヘキサン）マススペクトルｍ／ｅ：612（M⁺）、592、555、
535 NMR（100MHz、CDCl₃、ppm）：0.86（9H、
ｓ）、0.90（9H、ｓ）、3.66（3H、ｓ）、3.7〜
4.2（2H、ｍ）、4.6〜4.9（1H、ｍ）、4.71（1H、
ｔ、Ｊ＝７Hz）、4.91（1H、ｄ、Ｊ＝56Hz）、
5.52（2H、ｍ）（化合物Ｄ）５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエ
ステル11，15−ビス−ｔ−ブチルジメチルシリ
ルエーテル；収量：2.0mg（収率14％） TLC：Rf＝0.43（展開溶媒：10％酢酸エチル−
ヘキサン）マススペクトルｍ／ｅ：612（M⁺）、592、555 NMR（100MHz、CDCl₃、ppm）：0.86（9H、
ｓ）、0.89（9H、ｓ）、2.7〜3.1（1H、br）、
3.68（3H、ｓ）、3.6〜4.1（2H、ｍ）、4.5〜5.3
（3H、ｍ）、5.47（2H、ｍ）実施例３５−クロル−△⁶−PGI₁メチルエステル11，15
−ジアセテート15mgを乾燥アセトニトリルに溶解
し、２滴のトリエチルアミンを加えた後、フツ化
銀80mgを加え室温で２日間撹拌した。実施例１と
同様に後処理後、シリカゲル薄層クロマトグラフ
イー（展開溶媒：15％酢酸エチル−ベンゼン）で
分離すると、実施例１の生成物である化合物Ａ
（７−フルオロ−PGI₂メチルエステル11，15−ジ
アセテート）が1.8mg（収率12％）及び化合物Ｂ
（５−フルオロ−△⁶−PGI₁メチルエステル11，
15−ジアセテート）が0.9mg（収率６％）が得ら
れた。

Claims

【特許請求の範囲】１下記式〔〕〔式中、R¹は水素原子又はC₁〜C₁₀のアルキル基
を表わし、R²、R³はそれぞれ独立に水素原子又
は水酸基の保護基を表わし、Ｘはクロル原子、ブ
ロム原子又はヨウ素原子を表わす。〕で表わされる５−ハロ−△⁶−PGI₁類とフツ素化
試薬とを反応せしめ、所望により１位のエステル
基の加水分解、11、15位の保護基の脱離、あるい
は塩生成反応に付すことを特徴とする下記式
〔〕〔式中、R¹¹は水素原子又はC₁〜C₁₀のアルキル
基を表わし、R²¹、R³¹はそれぞれ独立に水素原
子又は水酸基の保護基を表わす。R⁴はフツ素原
子を表わしR⁵、R⁶は共同して単結合を表わすか、
あるいはR⁶がフツ素原子を表わしR⁴、R⁵が共同
して単結合を表わす。〕で表わされるフルオロPGI₂類又はR¹¹が水素原子
の時その酸の薬学的に許容し得る塩の製法。２フツ素化試薬が金属フツ化物又はテトラブチ
ルアンモニウムフルオライドである特許請求の範
囲第１項記載のフルオロPGI₂類又はR¹¹が水素原
子の時その酸の薬学的に許容し得る塩の製法。３金属フツ化物がフツ化銀である特許請求の範
囲第２項記載のフルオロPGI₂類又はR¹¹が水素原
子の時その酸の薬学的に許容し得る塩の製法。４上記式〔〕において、R¹がメチル基、R²、
R³がアセチル基又はｔ−ブチルジメチルシリル
基である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれ
か１項記載のフルオロPGI₂類又はR¹¹が水素原子
の時その酸の薬学的に許容し得る塩の製造。５上記式〔〕において、Ｘがブロム原子であ
る特許請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１項
記載のフルオロPGI₂類又はR¹¹が水素原子の時そ
の酸の薬学的に許容し得る塩の製法。