JPS5890575A - ジハロｐｇｉ↓２類及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規で安定なジノ・ロＰＧＩ、類及びその製法
に関する。

ＰＣＩ、は主として血管内皮から放出され、血小板凝集
を抑制する作用を有し、また平滑筋を弛緩させる作用に
基づく血圧降下作用を有する（例えば特開昭５２−１７
６１９号公報、特開昭５２−９５６４４号公報等参照）
ことから、医薬品への応用が期待されている重要な薬物
である。

（例えばＪ、Ｒ，ｖａｎｅらＰｒｏｓｔａｅｙｅｌｉｎ
＋　Ｒａｖｅｎ　Ｐｒ＠ｓｓ。

Ｎ、Ｙ、　１９７９　：等参照）。

じかしながら、ＰＧＩ、は生理的虜において、活性の半
減期は数分程度であり、医薬品としての安定性の点で問
題がある。ＰＣＩ、の不安性は、化学的にはΔの二重結
合を含むビニルエーテル構造が容易に水和されて、６−
オキツブロスタグランデインに変化したり、又生体内で
は１５位脱水素酵素によってすみやかに代謝されること
によると考えられている。また一方でＰＣＩ。

の薬埋作用においても、血小板凝集抑制作用と血圧降下
作用が薬用蓋においてほぼ同等であるなど、医薬品とし
て作用選択性において劣ると考えられる面を有している
。このため内外においてＰＣＩ、類を合成し、これら上
記の欠点を補うべき多大な努力が積まれている（例えば
Ｓ、ＭＲｏｂｅｒｔｓら、Ｃｈａｍｉｓｔｒｙ＋Ｂｉｏ
ｅｈｅｍｉｓｔｒｙ　＆　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏ−ｇｉ
ｅａｌ　Ａｅｔｉｖｉｔｙ　ｏｆ　Ｐｒｏｓｔａｎｏｉ
ｄｓ＊Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ＋０ｘｆｏｒｄ、
１９７’　）　ｏ特許　２　／　−ルｚ　−ｆ　ルｆ）
　安定化の手段として従来知られている方法を挙げると
、 ＋１ｊａ９−イミノ体（Ｇ、Ｌ、　Ｂｕｎｄｙす、　Ｔ
ｅｔｒａｂｅｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　１３７１（１
９γ８）参照）。

＋２１４９−チア体（Ｋ、Ｃ，Ｎ１ｅｏｌａｏＪ、　Ｊ
、Ａｍｅｒ、　Ｃｈｅｍ。

Ｓｏｅ、１００　、２５６７　（１９７ｇ）−：　Ｍ、
　５ｂｉｂａｓａｋｌら。

Ｔｅｔｒａ）ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　５５９　
（１９７８）：Ｙ、　Ａｒａｉら。

Ｃｈｅｍ、　Ｌｅｔｔｅｒｓ、　１３７５　（１９７Ｂ
）参照）。

（３１６，９−カルボ体（Ｋ、Ｃ，Ｎ１ｃｏｌａｏｕら
、　Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、　、　＋０６７（１９７８）　：　Ｋ、
　Ｋｏｇｉｍａら、　　’ｒａｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅ
ｔｔｓｒｓ、　３７４３（１９７８）：　Ｍ、　５ｈｉ
ｂａｓａｋｌら、去りｄ、　４３３（１１１７り：Ｙ、
ｋａｎｉｓｈｉ　ら、　　Ｃｂｅｔｎ、Ｌ＠ｔｔｅｒｆ
ｉ、１４３７（１９７９）：Ｄ、Ｒ，Ｍｏｒｔｏｎら、
　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、　４４．２８８０（１９７９
）参照）。

（４）５−オキソ体（Ｈ，Ｎｉ　５ｈｉｙａｒｎａら、
　Ｔ＠ｔｒａｈ＠ｄｒｏｎＬｅｔｔｅｒｓ、　３４８１
　（１９７９）参照）。

（５）５−シアノ体（％開閉５４−８１２５７号公報参
照）。

（６）５−フｚニルチオ体（Ｔ、　Ｔｏｒｕらｅ　Ｔ＠
ｔｒａｈｅｄｒｏｎＬｅｔｔ＠ｒｓ、　２５３９　（１
５ｓＯ）参照）。

などが知られている。本発明者らはかかる点に注目し、
新規な安定化されたＰＣＩ、類を作り出すべく鋭意研究
した結果、ＰＣＩｔの７位及び５位に塩素原子又は臭素
原子を導入した安定な新規シバ＋、ＰＣＩ、類を得るこ
とに成功し、本発明に到達したものである。

しかして、本発明によれば、下記式ＣＩ）（式中、Ｒ１
は水素原子又は戻素数１〜１０のア１で表わされるジノ
・ｃｙＰＧＩ、類、又はＲ１が水素原子の時はその酸の
薬学的に許容する塩、及び下記式（ｎ） で表わされるＰＣＩ、類と下記式（ＩＩＩ）ＯＨ。

〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わす。〕で表わ
されるｔ−ブチルハイポハライトを反応させ、所望によ
って脱保護及び／又は加水分解及び／又は塩生成反応す
ることを特徴とする上記式ＣＩ）で表わされるジ・・−
ＰＧＩ、類、又はＲ１が水素原子の時はその酸の薬学的
に許容する塩の製法である。

本発明で提供される上記式ＣＩ）で表わされるジハロＰ
ＧＩｔ類は、そのＲ４，Ｒ１，Ｒ＠の定義から、下記式
ＣＩ−１） で表わされるジ・・ロＰＧＩ、類及び下記式〔Ｉ−２’
）で表わされ゛るジ・・ロＰＧＩ、類を包含する。

本発明で提供される下記式ｍで表わされるジハロＰＣＩ
、類は本発明者らの知る限り従来までに知られておらず
新規であり、しかも天然ＰＣＩ、が有する弱点である化
学的不安定性が改善されたものである。つまり、天然Ｐ
ＣＩ、が通常の中性又は島酸性の条件下で取り扱うこと
が困難である罠もかかわらず、このものはかかる条件下
で驚くべきことに安定であるという特徴を有している。

新規ジ・・ロＰＧＩ、類は薬理学的性質としては、ＰＧ
Ｉ、に肴像的な性質、例えば、血小板凝集阻止作用、血
圧降下作用、平滑筋弛緩作用などが期待され、これらの
生理作用により期待される医薬品、例えば、血栓性疾患
に基づく病気の治療又は予防薬、抗喘息薬、抗潰瘍薬、
降圧剤などとして有用である。またその水酸基が保護さ
れたジハロＰＧＩ、類は、他の化合物への中間体として
も有用である。

本発明で提供される上記式（Ｉ）で表わされるジハロＰ
ＧＩ、類において、Ｒ１は水素原子又は炭素数ｌ〜ｌＯ
のアルキル基を表わし、例えばメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、　　ｔ　−ブチル、ヘキシル、オク
チル、３−エチルオクチル基などが挙げられる。またＲ
１が水素原子の時は、そのカルボキシル基と無機又は有
機塩基との薬学的に許容し得る非毒性塩も本発明で提供
される。かかる塩基としては例えば水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物；水酸化カ
ルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属の水酸化
物；炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウ
ム等のアルカリ金属の炭酸塩もしくは重炭酸塩ｊアンモ
ニア、エタノールアミン、ジェタノールアミンなどの有
機塩基等が挙げられる。

これらのＲ１のうち好ましいものは、メチル基。

エチル基などの低級アルキル基及びナトリウム。

カリウムなどのアルカリ金属塩であり、なかでも特に、
メチル基、ナトリウム塩が好ましい。

また上記式（１）のＲ１、Ｒ＊はそれぞれ独立に水素原
子又は水酸基の保護基を表わす。水酸基の保護基として
は、エーテル結合又は、エステル結合で結合されたもの
が挙げられる。

かかる保護基としては公知のものが該当し、例えばテト
ラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メチル、α
−エトキシエチル、ｔ−ブチルジメチルシリルなどのエ
ーテル結合で結合されたもの、アセチル、ベンゾイル基
等のエステル結゛合で結合されたものが挙げられる。か
かるａｔ　、　Ｒ１として好ましいものは、水素原子、
を−ブチルジメチルシリル基、アセチル基が挙げられる
。

また上記式（Ｉ）のＸは、塩素原子又は臭素原子を表わ
し、好ま化くは塩素原子を表わす。

また上記式（Ｉ）のＲ４、Ｒ’　、　Ｒ１は、Ｒ４、Ｒ
５が共同して単結合を表わし、かつＲ・は水素原子を表
わすか、あるいは、Ｒ’、Ｒ・が共同して単結合を表わ
し、かつＲ４は水素原子を表わす。つまり前者は上記式
（Ｉ−１）で表わされるジＩ・口ＰＧＩ。

類を示し、後者は上記式ＣＩ−２）で表わされるジハロ
ＰＧＩ、類を示す。この上うなＲ’、Ｒ’、Ｒ・のうち
好ましいものはＲ４、Ｒ１が共同して単結合を表わし、
かつＲ嚇は水素原子を表わす場合、すなわち前記式Ｃｌ
−１）で表わされるジノ・ｐＰＣＩ、類を表土す場合が
好ましい。

上記式Ｃ１，−１）で表わされるジノ・＋＝ＰＧＩ。

類のΔ−二重結合の立体配置は■−配置、（６）−配置
及びそれらの混合物をすべて含み、γ位の配置も（８）
−配置、（Ｓ）−配置及びそれらの混合物をすべて含む
。また、上記式Ｃｌ−２）で表わされるジハロＰＣＩ、
類の５位の立体配置は（８）−配置、（Ｓ）−配置及び
それらの混合物をすべて含む。

このような本発明のジ・・ロＰＣＩ、類の好ましい例と
しては以下のものが挙げられる。

（１）５，７−ジクロロＰＧＩ２゜ ＋２）　　（ｓＺ）−５，７−ジｙａａＰＧＩ、。

（３）　　へ７−ジブロムＰＣＩ、。

（４１（５Ｚ）　−５，７−ｙプａ　Ａ　Ｐ　Ｇ　Ｉ！
　ｖ（５１５，７−ジクロムーΔ−ＰＣＩ、。

（６）　　へ７−：）ブロム−Δ−ＰＣＩ、。

（７１（１１〜（６）の化合物の１１位及び１５位の水
酸基が共にｔ−ブチルジメチルシリルエーテル基である
化合物。

（Ｒ１（１）〜（６）の化合物の１１位及び１５位の水
酸基が共にテトラヒドロピラニルエーテル基である化合
物。

＋９）　　（１１〜（６）の化合物の１１位及び１５位
の水酸基が共に７セトキシ基である化合物。

−０１（１１〜（９）の化合物の１位のカルボン酸がメ
チルエステルである化合物。

０υ　（１）〜（９）の化合物のナトリウム塩又はカリ
ウム塩。

勢であるがこれらに限定されない。

本発明により提供される上記式（Ｉ）で表わされるジハ
ロＰＣＩ、類を製造するＫあたっては、下記式（ｎ） Ｒ３１ で表わされるＰＧＩ、類と下記式（ｍ）？１・ 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わす、〕で表わ
されるｔ−ブチルハイポハライトを反応させ、所望によ
って脱保護及び／又は加水分解（及び／又は塩生成反応
することにより製造することができる。

出発物質である上記式（ＩＩ）で表わされるシバ−ＰＣ
Ｉ、ＱのＲ”は炭素数１〜１ｏのアルキル基を、Ｒ”　
、　Ｒ”は水酸基の保護基を表わすが、かがるアルキル
基、水酸基の保護基は上記式〔■〕で表わされるジハロ
ＰＣＩ、類のＲ１，Ｒ１，Ｒ１のそれらと対応するもの
であり、それゆえ自明であるが、Ｒ”としては％にメチ
ル基が、Ｒ１１，Ｈ″Ｉとしては特にｔ−ブチルジメチ
ルシリル基、テトラヒドロピラニル基、アセチル基が好
ましい。また、上記式（Ｉｆ）で表わされるＰＣＩ、類
のΔ−二重結合の配置は（ト）−配置、（３）−配置及
びそれらの混合物をすべてを含む。上記式（１’Ｔ）で
表わされるＰＣＩ、類は、例えば、それ自体公知の方法
（Ｒ，Ａ。

Ｊｏｈｎｓｏｎらｒ　　Ｊ、Ａｍｅｒ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏ
ｅ、、　１００巻、　７６９０ページ、１９７８年）に
より製造される。

上記式（ＩＩＩ）で表わされるｔ−ブチルハイポハライ
トのＸは塩素原子又は臭素原子を表わし、ｔ＃に塩素原
子が好ましく、それらは例えばそれ自体公知の方法（Ｈ
，Ｍ、Ｔｅｅｔｅｒら、　Ｏｒｇ、Ｓｙｎ、ｔＣｏｌｌ
、Ｖｏｌ、、４巻、１２５ページ、　１９６３年；Ｃ，
Ｗａ−１１ｉｎｇら、　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｓｍ、　、　
２７巻、２９テ６ペー：）。

１９６２年）で製造することができ、またＸが塩素原子
の場合は市販品を購入することもできる。

原料（ｎ）に対して用いられる上記式（ＩＩＩ）で表わ
されるｔ−ブチルハイポハライトの使用量はΔ−二重結
合以外の官能基と反応して他の生成物が相当量生成せず
に目的のジハロＰＧＩ、類（Ｉ）が生成する量ならいく
らでもよく、０．８〜４０倍モル程度でよいが、特に２
０〜２０倍モルが好ましい。

使用する溶媒としては、ジクロルメタン、クロロホルム
、四塩化炭素、１．２−ジクロルエタン等のクロル系溶
媒：ジェ牛ルエーテル、テトラヒドロ７−ラン、ジメト
キシエタン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ｎ−ヘキ
サン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン
等の炭化水素類；ジメチルホルムアミド、ジメチルスル
ホキシド、ヘキサメチルホスホリックトリアミド等が好
ましいが、ジクロルメタン、ジエチルエーテル、ｎ−ヘ
キサンが好ましく用いられ、特にジクロルメタン、ジエ
チルエーテルが好ましく用いられる。

反応温度１反応時間はΔ−二重結合以外の官能基と反応
して他の生成物が相当量生成することなく、目的の上記
式（Ｉ）で表わされるジハロＰＣＩ、類が生成する条件
ならいくらでもよい。

反応温度としては一り００℃〜、１００’Ｃが好ましい
が、特に−７０℃〜３０”（、が好ましい。反応時間は
反応温度及び用いる試薬、溶媒の種類５量等によって異
なるが、１分〜４８時間程度が好ましく、さらに好まし
くは、５分〜５時間程度である。かくして得られた反応
物は通常の方法により抽出を行ない、生成物を得ること
ができる。

また、この反応は、所望により反応混合物中にノリ力ゲ
ル等を触媒として加えてもよい。またΔ−ビニルエーテ
ル結合は加水分解してしまうおそれがあるので、これを
防ぐために、トリエチルアミン、炭酸ソーダ等の塩基を
加えてもよい。

この反応では、まず下記式（ＩＶ） （Ｒ’、　Ｒｊ　Ｒ”、Ｘ　ノ定義は上記式（Ｉ）　Ｋ
同じ〕で表わされる、Δ−ハＲＰ　Ｇ　Ｉｔ類が生成し
、それにさらにｔ−ブチルハイポハライト（ｍ）が反応
して上記式ＣＩ）で表わされるシバＲＰＣＩ、類が生成
する。

この製造法によると、条件によっては上記式（ｆＶ）で
表わされるΔ−ノーロＰＣＩ、類が単独Ｋ。

あるいは上記式ＣＩ）で表わされるジー・＋：ＩＰＧＩ
。

類と同時忙生成することがある。上記式ＣＩ）で表わさ
れるジ・・ロＰＣＩ、類を優先的に得たい場合は、原料
（ＩＩ’）に対して用いるｔ−ブチルハイポ・・ライ）
　（ＩＩＩ）の量を増やすとよく、溶媒としては、ジク
ロルメタン、エーテル等が好ましい。

上記式ＣＩ）で表わされるシバａ　Ｐ　Ｇ　Ｉｔ類と上
記式（［Ｖ）で表わされるΔ−ハａＰＧＩ、ｆＲは同時
に生成していることが多く、薄層りμマドグラフィー等
により反応を検果し、ジ・・ロＰＣＩ、類（Ｉ）が得た
い時は、さらにｔ−ブチルハイポハライト類を加える吟
の操作をはとこせばよい。

このようにして得られた生成物は上記式〔■−１）及び
ＣＩ−，２）等で表わされるジハロＰＧｒ、類の混合物
であることも多く、それらはシリカゲルカラムクロマト
グラフィー、シリカゲル薄層クロマトグラフィー、フロ
リシールカラムクロマトグラフィー等によりそれぞれ単
離精製することができる。ここで場合によっては展開溶
媒中に０．０１〜１％のトリエチルアミン等の塩基を加
えることもある゛。

かくして得られたジハロＰＧＩ、類は所望によって、１
１．１５位の脱保護、１位エステルの加水分解及び／又
は塩生成反応を行ない、前記式ＣＩ）で表わされるジハ
ロＰＧＩ、類又はその非毒性塩を得ることができる。

１位エステル基の加水分解は塩基としてカセイソーダ、
カセイカリ、水慣化カルシウム水溶液等を用いたアルカ
リ性加水分解を行なうことにより得ることができる。こ
の場合反応をスムーズに進行させるためにエタノール、
メタノール、テトラヒトミフラン、ジオキサン等の有機
溶媒を添加してもよい。得られた反応生成物をそのまま
濃縮して、または溶液のまま塩として用いることもでき
る。フリーのカルボン酸を得るＫは、上記反応に続いて
上記溶液を中和し、エーテル、ジクロルメタン、酢酸エ
チル等の有機溶媒で抽出することによって得ることがで
きる。またカルボン酸の塩は、抽出して得られたカルボ
ン酸と塩基とを反応させる方法からも得られる。例えば
、アミン塩は適当な有機溶媒、例、ｔ　ハニーチル、ベ
ンゼン、エタノール等にカルボン酸を溶解し、アミン類
を少なくとも当量以上加えることにより常法通り得るこ
とができる。またフリーのカルボン酸は公知の豚すい臓
リパーゼ等、を用いる酵素加水分解によっても、得るこ
とができる。

また、１１．１５位の保護された水酸基の脱保護をする
ためには、アシル基の保躾基の場合は上記の塩基性加水
分解反応を用いることができるが、そのほかに５例えば
、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリ
ウムエトキシド等を塩基として用い、メタノール、エタ
ノール等を溶媒として用いる方法も用いることができる
。

また１１．１５位の保鰻基か゛°エーテル基の場合は、
例えば公知の方法の酢嘴−水−テトラヒドロフラン系等
を用いることができ、特にシリルエーテル基の場合は上
記方法以外に、テトラｎ−メチルアンモニウムフルオラ
イド等のフッ素系試薬を用いることもできる。

このようにして得られたシトロＰＧＩ、類〔Ｉ）はシリ
カゲルカラムクロマトグラフィー、シリカゲル薄層りｐ
マドグラフィー、フロリシールカラムクロマトグラフィ
ー等により単離精製することができる。

以上のようにして得られた上記式（Ｉ）で表わされるジ
ハロＰＣＩ、類は、安定なＰＣＩ、類似体であり、例え
ば血小゛板凝集阻害作用、平滑筋弛緩作用、血圧降下作
用、抗潰瘍作用等を示す有用な化合物であり、また他の
ＰＣＩ、類似体に導くことのできる有用な中間体ともな
り得る。

以下、本発明な実施例により更に詳細に説明する。

（実施例１） ＰＧＩ、メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチル
ジメチルシリルエーテル１１１ダｇをジクロルメタン０
．３　ＷＬｌに溶解後、アルゴン雰囲気下−７０℃に冷
却シ、トリエチルアミン８ＩＬｌを加えた。そこに、ｔ
−ブチルハイポクロライド３８ｄを加え、−７０℃で４
０分攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え
、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し、得ら
れた粗生成物をシリカゲル薄層クロマトグラフィーで分
離ｎ製（展開溶媒；８チ酢酸エチル−へ□キサン）スる
と−７−ジクロロＰ（ｄ。

メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−ブチルジメチル
シリルエーテル及びそのΔ−二重結合の異性体である（
５Ｚ）−５，７−ジクロロＰＣＩ。

メチルエステル１１．１５−ビス−ｔ−７’チルジメチ
ルシリルエーテルの２化合物が得られた。

（どちらか一方が化合物Ａで他の一方が化合物Ｂ） Ｏ化合物Ａ 収量；１．５Ｗ９（収率１４チ） ＴＬＣ；　シリカゲル　Ｒｆ＝０．４９　（１０チ酢酸
エチル−ヘキサン） マススペクトル；（ｍ／ｅ）６０７，６０５，５７１゜
　６９ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤＣＪ、）δ　； ０．８６（９Ｈ，ｓ）、０．９１（９Ｈ，８）１３．６
７　（３Ｈ，＠　）、　　：Ｌ６〜４．２　（２Ｈ，ｍ
）。

ｔｓｅ（ＩＨ，ｇ）、ｔｓ　〜ａｔ（ｔＨ，ｂｒ）。

５．５ｓ（ｚＨ，ｍ） Ｏ化合物Ｂ 収量；　！ＬＯ〜（収率２３チ） ＴＬＣ；　シリカゲル、Ｒｆ＝ｏ、４２（ｔｏｑｂ酢酸
エチル−へキサン） マススペクトル；　　（ｍ／ｅ）６ｏ７，６０５，５７
１゜　６９ ＮＭＲ（ＣＤσら）δ　； ０．８６（９Ｈ，ｓ）、ｏ９ｏ（ｅＨ，ｓ）。

λ６フ（３）（、＠）、１６〜４．２（２）（、ｍ）。

表７９　（ＩＨ，ｓ　）、　ｔｓ　〜５．１　（１）１
．　ｂｒ）。

５．５５　（２Ｈ，ｍ） （実施例２） ５．７−ジクロロ−ＰＣＩ、１１．１５〜ビス−Ｊ−プ
ギルジメチルシリルエーテル及びそのΔ−二重結合異性
体の１１位及び１５位脱保護。

（７）　化合ｇＩＪＡ（実施例ｔ　）　１．　Ｓダをテ
トラヒドロフラン０．２ｄに溶解し、水冷下テトラブチ
ルアンモニウムフルオライド５■のテトラヒドロフラン
溶液ａ、ｘｄを加え、室温にて１時間かく拌後、すぐに
フロリシールカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル／
ヘキサン＝１”：ｌ（α１チドリエチルアミン）〕によ
り糟製し、１．０ダ（収率８５チ）の化合物Ｃを得た。

マススペクトル；（ｍ／ｅ）３７９，３７７．３６１゜
３５９、３４３．３４１゜ ３２５．３２３゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ（Ｊ、）δ； ３．６７　（３Ｈ，’８　）、　３．６〜４．２　（２
Ｈ，ｍ）ｅ４．６９　（ＩＨ，８）、　４．８〜５．１
　（ＩＨ，ｂｒ）。

５．５５　（２Ｈ，ｒｎ） （イ）化合物Ｂ（実施例１　）　’１．８■を（７）と
同様に反応させ、フロリシールカラムクロマトグラフィ
ーで精製すると〔酢酸エチル／ヘキサン＝１：１（０，
１％トトリチルアミンノ〕１０ダ（収率８５％）の化合
物りが得られた。

マススペクトル；（ル／ｅ）３７９，３７７．３６１゜
３５９．３４３，３４１゜ ３２５．３２３゜ ＮＭＲ（ＣＤＣＪ、）　ａ　； ３．６７　（３Ｈ，８）、　１６〜４．２　（ｚ’Ｈ，
ｍ）＋ｃｙｓ（ｔＨ，ＩＩ）、　４８〜ｓ、ｔ（ｔＨ，
ｂｒ）。

５．５５　（２Ｈ，ｍ） 化合物Ｃ１化合物りは、そのどちらか一方が５．７−ジ
クロロＰＣＩ、メチルエステルであり、他の一方が、Δ
−二重結合異性体である（５ｚ）−５，７−ジクロロＰ
ＣＩ、メチルエステルでアル。

（実施例３） ５．７−ジクロロＰＣＩ、メチルエステル及び（５Ｚ　
）　−５，７−ジクロロＰＧＩ、メチルエステルのエス
テル加水分解（環生成）反応。

に）化合物Ｃ（実施例２）１．ｏＩｌ！７をｌＮカセイ
ソーダ水０．１　ｍｌとエタ／’ル０．ＩＪｕ中で室温
２時間かく拌し、ＴＬＣにて化合物Ｃがなくなり、極性
の高い化合物に変化したことを確認した。

（イ）化合物Ｄ（実施例２）ｔｏＭｌｇを上記（７）と
同様に反応させた。

本実施例に）及び（イ）で得られた溶液のどちらか一方
はへ７−ジクロＣＪＰＧＩ、ナトリウム塩溶液であり、
他の一方がパー二重結合異性体である（５Ｚ）−＆７−
ジクロロＰＣＩ、ナトリウム塩である。

特許出願人　帝人株式会社 日野市多摩平５−２０−２

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　下記式ＣＩ） で表わされるシバｃＩＰＧＩ、類、又はＲ１が水嵩原子
   の時はその酸の薬学的に許容される塩。 ２　上記式ＣＩ）においてＢｓがメチル基である特許請
   求の範囲第１項記載のジハロＰＧＩ、類。 １　上記式（Ｉ）　においてＲ１が水素原子である特許
   請求の範囲第１項記載のジハロＰＧＩ、類、又はそのナ
   トリウム塩。 本　上記式（Ｔ）においてｒｐ　、　Ｒ１が共に水素原
   子である特許請求の範囲第１項〜第３項のいずれか１項
   記載のジハロＰＣＩ、類、又はＲ１が水素原子の時はそ
   の酸の薬学的に許容・する塩。 １　上記式ＣＩ）においてＢ＊　、　Ｒ１が共にｔ−ブ
   チルジメチルシリル基である特許請求の範囲第１項〜第
   ３項のいずれか１項記載のジハロＰＧＩ、＠、又はＲ１
   が水素原子の時はその酸の薬学的に許容する塩。 叡　上記式ＣＩ）においてＸが塩素原子である特許請求
   の範囲第１項〜第５項のいずれか１項記載のシバａ　Ｐ
   　Ｇ　Ｌ類、又はＲ１が水素原子の時はその酸の薬学的
   に許容する塩。 ７、　上記式（Ｉ）　Ｋお７い−ＣＲ’　、　Ｒ’が共
   同して単結合を表わし、かつＲａは水素原子を表わす特
   許請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１項記載のジハ
   ロＰＧＩ、類又はＲ′が水素原子の時はその駿の薬学的
   に許容する塩。 ＆　下記式（Ｉｒ） で表わされるＰＣＩ、ａと下記式（ｍ）ＣＨ。 ＣＨ，−Ｃ−０−Ｘ　　　　・・・・・・・・・（Ｉ［
   ［）ＣＨ。 〔式中、Ｘは塩素原子又は臭素原子を表わす、〕で表わ
   されるｔ−ブチルハイポハライトを反応させ、所望によ
   って脱保護及び／′又は加水分解及び／又は塩生成反応
   に付することを特徴とする下記式（Ｉ） で表わされるジノ・＋１ｆｆＰＧＩ、類、又はＲ１が水
   素原子の時はその酸の薬学的に許容する塩の製法。 ９、　上記式（ｍ）においてＸが塩素原子である特許請
   求の範囲第８項記載の製法。