JPH0451537B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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Description
本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製造法並びにこれを含有する薬剤に関する。 ドイツ公開特許第2845770号、第2900352号、第
2902442号、2904655号、第2909088号及び第
2912409号明細書には、(5E)−及び(5Z)−6a−
カルバプロスタグランジン−I2同族体が記載され
ている。本発明による化合物の命名法は、モルト
ン(Morton)及びブロツコウ(Br−okow)の
提案による。この化合物の合成では常に2つの二
重結合の異性体が生じ、これらは5(E)又は
(5Z)によつて特性を有する。このプロトタイプ
の両異性体は、次の構造式によつて明らかであ
る: (5E)−6a−カルバプロスタグランジン−I2 (5Z)−6a−カルバプロスタグランジン−I2 プロスタサイクリン及びその同族体の著しく広
範囲の公知技術から、この物質はその生物学的及
び薬理学的性質に基づいて人間を含む哺乳動物の
治療に適していることは分かつている。しかしな
がら薬剤としてのその使用は屡々困難につき当
る。それというのもこれは治療の目的には余りに
も短かい作用時間を有するからである。すべての
構造の変更は、作用時間並びに作用の選択性を増
大する目的を有する。 ところで、カルバサイクリンの2,3−位に二
重結合を導入することによつて長い作用時間、大
きい選択性及び十分な作用を得ることができるこ
とが判明した。本発明による化合物は血圧下降性
及び気管支拡張性の作用を有する。更に、該化合
物は血小板の凝集、血管の拡張を抑制及び胃酸の
分泌を抑制するのに適当である。 一般式: [式中R1は基OR2(R2は水素、C原子1〜4個
を有するアルキルを表わすことができる)か又は
基NHR3(R3は酢酸又はメタンスルホン酸残基又
は水素原子)を表わし、Wはヒドロキシメチレン
基又は
製造法並びにこれを含有する薬剤に関する。 ドイツ公開特許第2845770号、第2900352号、第
2902442号、2904655号、第2909088号及び第
2912409号明細書には、(5E)−及び(5Z)−6a−
カルバプロスタグランジン−I2同族体が記載され
ている。本発明による化合物の命名法は、モルト
ン(Morton)及びブロツコウ(Br−okow)の
提案による。この化合物の合成では常に2つの二
重結合の異性体が生じ、これらは5(E)又は
(5Z)によつて特性を有する。このプロトタイプ
の両異性体は、次の構造式によつて明らかであ
る: (5E)−6a−カルバプロスタグランジン−I2 (5Z)−6a−カルバプロスタグランジン−I2 プロスタサイクリン及びその同族体の著しく広
範囲の公知技術から、この物質はその生物学的及
び薬理学的性質に基づいて人間を含む哺乳動物の
治療に適していることは分かつている。しかしな
がら薬剤としてのその使用は屡々困難につき当
る。それというのもこれは治療の目的には余りに
も短かい作用時間を有するからである。すべての
構造の変更は、作用時間並びに作用の選択性を増
大する目的を有する。 ところで、カルバサイクリンの2,3−位に二
重結合を導入することによつて長い作用時間、大
きい選択性及び十分な作用を得ることができるこ
とが判明した。本発明による化合物は血圧下降性
及び気管支拡張性の作用を有する。更に、該化合
物は血小板の凝集、血管の拡張を抑制及び胃酸の
分泌を抑制するのに適当である。 一般式: [式中R1は基OR2(R2は水素、C原子1〜4個
を有するアルキルを表わすことができる)か又は
基NHR3(R3は酢酸又はメタンスルホン酸残基又
は水素原子)を表わし、Wはヒドロキシメチレン
基又は
【式】基(ここでOH基はα−又はβ
−位であつてよい)を表わし、DはC原子1〜5
個を有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を表
わし、R4はC原子1〜7個を有するアルキル基
を表わす]のカルバサイクリン誘導体並びにR1
が水素原子を表わす場合生理学上認容性塩基との
その塩に関する。 I式の化合物は、(5E)−異性体並びに(5Z)−
異性体である。 アルキル基R2としては、C原子1〜4個を有
する直鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。 酸残基R3としては、生理学上認容性酸残基が
該当する。好ましい酸残基は酢酸又はメタンスル
ホン酸の酸残基である。 ヒドロキシ基R5及びWはヒドロキシメチレン
基又は
個を有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を表
わし、R4はC原子1〜7個を有するアルキル基
を表わす]のカルバサイクリン誘導体並びにR1
が水素原子を表わす場合生理学上認容性塩基との
その塩に関する。 I式の化合物は、(5E)−異性体並びに(5Z)−
異性体である。 アルキル基R2としては、C原子1〜4個を有
する直鎖状又は分枝状アルキル基、例えばメチ
ル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、
イソブチル、tert−ブチルが挙げられる。 酸残基R3としては、生理学上認容性酸残基が
該当する。好ましい酸残基は酢酸又はメタンスル
ホン酸の酸残基である。 ヒドロキシ基R5及びWはヒドロキシメチレン
基又は
【式】基(ここでヒドロキシ基はα−
又はβ−位にあつてよい)を表わす。
アルキル基R4としては直鎖状又は分枝状、飽
和及び不飽和のアルキル基、好ましくはC原子1
〜7個を有するアルキル基がこれに該当する。例
えばメチル−、エチル−、ブロピル−、ブチル
−、イソブチル−、tert−ブチル−、ペンチル
−、ヘキシル−、ヘプチル−基が挙げられる。 アルキレン基Dとしては、直鎖状又は分枝鎖状
のアルキレン基、好ましくはC原子1〜5個を有
する飽和のアルキレン基が該当し、これらは場合
により弗素原子で置換されていてもよい。例えば
次のものが挙げられる:メチレン、エチレン、
1,2−プロピレン、エチルエチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1−メ
チル−テトラメチレン、1−メチル−トリメチレ
ン。 遊離酸との塩を形成するためには(R=H)、
生理学上認容性塩を形成するのに公知である無機
及び有機の塩基が適当である。例えば次のものが
適当である:アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウム及び−カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニ
ア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、N−メチル
グルカミン、モルホリン、トリス−(ヒドロキシ
メチル)−メチルアミンその他。 更に、本発明は本発明による一般式Iのプロス
タン誘導体の製造法に関し、この方法は公知方法
で一般式: 〔式中R1、W,D及びR4は前記のものを表わ
す〕の化合物に二重結合を2−位に導入し、一般
式: [式中R8及びR9は炭素原子1〜10個を有する
アルキル基又は炭素原子3〜6個を有するシクロ
アルキル基を表わす]のリチウムジアルキルアミ
ドと反応させ、一般式: 〔式中R10は基
和及び不飽和のアルキル基、好ましくはC原子1
〜7個を有するアルキル基がこれに該当する。例
えばメチル−、エチル−、ブロピル−、ブチル
−、イソブチル−、tert−ブチル−、ペンチル
−、ヘキシル−、ヘプチル−基が挙げられる。 アルキレン基Dとしては、直鎖状又は分枝鎖状
のアルキレン基、好ましくはC原子1〜5個を有
する飽和のアルキレン基が該当し、これらは場合
により弗素原子で置換されていてもよい。例えば
次のものが挙げられる:メチレン、エチレン、
1,2−プロピレン、エチルエチレン、トリメチ
レン、テトラメチレン、ペンタメチレン、1−メ
チル−テトラメチレン、1−メチル−トリメチレ
ン。 遊離酸との塩を形成するためには(R=H)、
生理学上認容性塩を形成するのに公知である無機
及び有機の塩基が適当である。例えば次のものが
適当である:アルカリ金属水酸化物、例えば水酸
化ナトリウム及び−カリウム、アルカリ土類金属
水酸化物、例えば水酸化カルシウム、アンモニ
ア、アミン、例えばエタノールアミン、ジエタノ
ールアミン、トリエタノールアミン、N−メチル
グルカミン、モルホリン、トリス−(ヒドロキシ
メチル)−メチルアミンその他。 更に、本発明は本発明による一般式Iのプロス
タン誘導体の製造法に関し、この方法は公知方法
で一般式: 〔式中R1、W,D及びR4は前記のものを表わ
す〕の化合物に二重結合を2−位に導入し、一般
式: [式中R8及びR9は炭素原子1〜10個を有する
アルキル基又は炭素原子3〜6個を有するシクロ
アルキル基を表わす]のリチウムジアルキルアミ
ドと反応させ、一般式: 〔式中R10は基
【式】を表わ
す〕のフエニル化合物と反応させ、過酸化水素で
酸化し、酸性反応条件下で、保護されたヒドロキ
シ基を遊離させ、エステル化されたカルボシキシ
ル基を鹸化し、かつカルボシキル基を引続き場合
により基−CONHR3に変えるか又は生理学的に
認容性の塩基で塩に変えることからなる。 アルキル基R8及びR9としては、R2に挙げられ
たすべての基が該当する。C原子3〜6個を有す
るシクロアルキル基R8及びR9としては、次のも
のが挙げられる:シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル。 一般式の化合物と一般式のリチウムアミド
化合物、好ましくはリチウムジイソプロピルアミ
ドとの反応は、公知方法で不活性溶剤又は溶剤混
合物、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ヘキサメチル燐酸アミド、ジメトキシエタ
ンその他、好ましくはテトラヒドロフラン中で行
なう。反応は温度−100〜0℃、好ましくは−80
〜−150℃で行なう。ジフニエルジセレニド、ジ
フエニルジスルフイド又はフエニルセレニルブロ
ミドとの反応は温度−100〜+30℃、好ましくは
−70〜℃で行なう。得られたセレン化合物の酸化
は、過酸化水素で不活性溶剤又は溶剤混合物、例
えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルエステル、
酢酸メチルエステル、メタノール、エタノール、
イソプロパノールその他中で温度−20〜+60℃、
好ましくは0〜30℃で行ない、その場合既に中間
体の酸化セレン化合物が△2−二重結合を形成し
ながら分解する。 プロスタグランジンエステルのけん化は公知方
法、例えば塩基性触媒を用いて行なう。 R1がヒドロキシ基の一般式Iのプロスタグラ
ンジン誘導体は、適当な量の相応する無機塩基で
中和しながら塩に変えることができる。例えば相
応するPG酸を化学量論的量の塩基を含有する水
に溶解すると、水を蒸発除去するか又は水混合し
得る溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添加
した後に、固体の無機塩が得られる。 アミン塩の製造は常法で行なう。このためには
PG酸を、例えば適当な溶剤、例えばエタノール、
アセトン、ジエチルエーテル又はベンゾールにと
かし、少くとも化学量論的量のアミンをこの溶液
に添加する。その場合通常塩が固体形で生じるか
又は溶剤の蒸発後に常法で単離する。 OH基の機能上の変化は公知方法で行なう。エ
ーテル保護基を導入するためには、例えばジヒド
ロピランと塩化メチレン又はクロロホルム中で酸
性縮合剤、例えばp−トルオールスルホン酸を使
用して反応させる。ジヒドロピランは過剰量で、
好ましくは理論上必要量の4〜10倍の量で使用す
る。反応は通常0〜30℃で15〜30分後に終了す
る。 アシル保護基の導入は、一般式Iの化合物を公
知方法でカルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、酸
無水物等で反応させることによつて行なう。 機能上変性されたOH基の一般式Iの化合物へ
の遊離は、公知方法によつて行なう。例えばエー
テル保護基の脱離は有機酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸等の水溶液中か又は無機酸、例えば塩酸の
水溶液中で行なう。溶解性を改良するためには、
好ましくは水と混合し得る不活性有機溶剤を添加
する。適当な有機溶剤は、例えばアルコール、例
えばメタノール、エタノール及びエーテル、例え
ばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒド
ロフランである。好ましくはテトラヒドロフラン
を使用する。脱離は、好ましくは温度20〜80℃で
行なう。 アシル基のけん化は、例えばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物でアルコ
ール又はアルコール水溶液中で行なう。アルコー
ルとしては、脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ブタノールその他、好ましくは
メタノールが該当する。アルカリ金属の炭酸塩及
び水酸化物としては、カリウム塩及びナトリウム
塩が挙げられるが、好ましいのはカリウム塩であ
る。アルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物とし
ては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム
炭酸バリウムが適当である。反応は−10〜+70
℃、好ましくは25℃で行なう。 R1のアミド基NHR3の導入は、公知方法によ
つて行なう。一般式I(R2=H)のカルボン酸
は、先づ第三アミン、例えばトリエチルアミンの
存在でクロル蟻酸イソブチルエステルと混合無水
物に変える。混合無水物と相応するアミドのアル
カリ金属塩又はアンモニアとの反応(R3=H)
は、不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で温度−
30〜+60℃、好ましくは0℃〜30℃で行なう。 R1のアミド基NHR3を導入するためのもう1
つの方法は、遊離ヒドロキシ基が場合によつて中
間的に保護されている一般式I(R2=H)の1−
カルボン酸と一般式V: O=C=N−R3 (V) 〔R3は前記のものを表わす〕の化合物との反
応である。 一般式I(R1=OH)の化合物と一般式Vのイ
ソシアネートとの反応は、場合によつて第三アミ
ン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを添加
して行なう。反応は溶剤を用いないか又は不活性
溶剤、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、トルオール中で温
度−80〜+100℃、好ましくは0〜30℃で行なう
ことができる。 原料がプロスタン基のOH基を有する場合に
は、このOH基を同じように反応させる。プロス
タン基に遊離ヒドロキシル基を有する最終生成物
が所望の場合には、好ましくはこの基が容易に脱
離し得るエーテル基又はアシル基によつて中間的
に保護されている原料から出発する。 原料として役立つ一般式の化合物は、例えば
公知方法で一般式: [式中R4、W及びDは前記のものを表わす]
のケトンを、場合によつて存在する遊離ヒドロキ
シル基を保護した後に一般式: のウイツチヒ試薬と反応させ、続いて場合により
遊離カルボキシル基をエステル化する。一般式
の化合物と、相応するホスホニウム塩からジメチ
ルスルホキシドにとかしたメタンスルフイニルメ
チルナトリウム又はメタンスルフイニルメチルカ
リウムと製造する一般式のウイツチヒ試薬との
反応は、温度0〜100℃、好ましくは20〜80℃で
中性溶剤、好ましくはジメチルスルホキシド又は
ジメチルホルムアミド中で行なう。この場合得ら
れたZ配置及びE配置のオレフインの分離は常法
で、例えばカラムクロマトグラフイーか又は層ク
ロマトグラフイーによつて行なう。 本発明の化合物は、血圧下降性及び気管支拡張
性作用を有する。更に該化合物は血小板の凝集を
抑制するために適当である。それ故、一般式Iの
新規プロスタサイクリン誘導体は重要な製薬作用
物質である。この外に該化合物は、同じ作用スペ
クトルで相応するプロスタグランジンと比較する
と、大きい特異性、なかんずく著しく長い有効性
を有する。PGI2と比較すると、該化合物は大き
い安定性によつて優れている。新規プロスタグラ
ンジンの大きい組織特異性は平滑筋の器官、例え
ばモルモツトの回腸又は分離した家兎の気管で試
験した場合に示され、その場合E−,A−又はF
−型の天然のプロスタグランジンを使用する場合
よりも著しくわずかな刺激が認められる。 新規プロスタグランジン同族体は、プロスタサ
イクリンに定型的な性質、例えば末梢動脈及び冠
状血管の抵抗の下降、血小板凝集の抑制及び小板
血栓の溶解、心筋細胞の保護及びこれらと共に同
時に拍動及び冠状血液貫流の低下を有しない全身
的血圧の下降;卒中発作の手当、冠状心ぞう疾
病、冠状血栓生成、心ぞう硬塞、末梢動脈疾病、
動脈硬化症及び血栓生成の予防及び治療、シヨツ
クの治療、気管支絞約の抑制、胃酸分泌の抑制、
胃及び腸の粘膜の細胞保護;抗アレルギー性、肺
動脈の抵抗及び肺の血圧の下降、腎ぞうの血液貫
流の促進、ヘパリンの代りか又は血濾濾過の透析
の際の補薬とての使用、血漿、特に血小板の貯
蔵、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の処置、脳の血
液貫流の増大を有する。更に、新規プロスタグラ
ンジン同族体は抗増殖性を有し、ZNS系の虚血
性発作の予防及び治療、肝臓及びすい臓の細胞保
護に薬理学的作用を有する。 化合物の用量は、人間の患者に投薬する場合1
〜2500μg/Kg/日である。製薬上認容性担体の
単位用量は0.01〜100mgである。 覚めている高血圧のねずみに用量5μg/Kg、
20μg/Kg及び100μg/Kgで静脈内に注射する
と、本発明による化合物は、PGE2のように下痢
を又はPGA2のように心ぞう不整脈を惹起しない
で、PGE2及びPGA2よりも強い血圧下降性及び
長時間持続する作用を示す。 麻酔した家兎に静脈内に注射すると、本発明に
よる化合物はPGE2及びPGA2に比較して、他の
平滑筋の器官又は器官の機能に影響を有しない
で、強力でかつ著しく長く持続する血圧の下降を
示す。 更に、本発明の化合物と類似構造の特開昭55−
57559号の例11の化合物との作用を比較すると次
のような結果が得られた:
酸化し、酸性反応条件下で、保護されたヒドロキ
シ基を遊離させ、エステル化されたカルボシキシ
ル基を鹸化し、かつカルボシキル基を引続き場合
により基−CONHR3に変えるか又は生理学的に
認容性の塩基で塩に変えることからなる。 アルキル基R8及びR9としては、R2に挙げられ
たすべての基が該当する。C原子3〜6個を有す
るシクロアルキル基R8及びR9としては、次のも
のが挙げられる:シクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル。 一般式の化合物と一般式のリチウムアミド
化合物、好ましくはリチウムジイソプロピルアミ
ドとの反応は、公知方法で不活性溶剤又は溶剤混
合物、例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ヘキサメチル燐酸アミド、ジメトキシエタ
ンその他、好ましくはテトラヒドロフラン中で行
なう。反応は温度−100〜0℃、好ましくは−80
〜−150℃で行なう。ジフニエルジセレニド、ジ
フエニルジスルフイド又はフエニルセレニルブロ
ミドとの反応は温度−100〜+30℃、好ましくは
−70〜℃で行なう。得られたセレン化合物の酸化
は、過酸化水素で不活性溶剤又は溶剤混合物、例
えばテトラヒドロフラン、酢酸エチルエステル、
酢酸メチルエステル、メタノール、エタノール、
イソプロパノールその他中で温度−20〜+60℃、
好ましくは0〜30℃で行ない、その場合既に中間
体の酸化セレン化合物が△2−二重結合を形成し
ながら分解する。 プロスタグランジンエステルのけん化は公知方
法、例えば塩基性触媒を用いて行なう。 R1がヒドロキシ基の一般式Iのプロスタグラ
ンジン誘導体は、適当な量の相応する無機塩基で
中和しながら塩に変えることができる。例えば相
応するPG酸を化学量論的量の塩基を含有する水
に溶解すると、水を蒸発除去するか又は水混合し
得る溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添加
した後に、固体の無機塩が得られる。 アミン塩の製造は常法で行なう。このためには
PG酸を、例えば適当な溶剤、例えばエタノール、
アセトン、ジエチルエーテル又はベンゾールにと
かし、少くとも化学量論的量のアミンをこの溶液
に添加する。その場合通常塩が固体形で生じるか
又は溶剤の蒸発後に常法で単離する。 OH基の機能上の変化は公知方法で行なう。エ
ーテル保護基を導入するためには、例えばジヒド
ロピランと塩化メチレン又はクロロホルム中で酸
性縮合剤、例えばp−トルオールスルホン酸を使
用して反応させる。ジヒドロピランは過剰量で、
好ましくは理論上必要量の4〜10倍の量で使用す
る。反応は通常0〜30℃で15〜30分後に終了す
る。 アシル保護基の導入は、一般式Iの化合物を公
知方法でカルボン酸誘導体、例えば酸塩化物、酸
無水物等で反応させることによつて行なう。 機能上変性されたOH基の一般式Iの化合物へ
の遊離は、公知方法によつて行なう。例えばエー
テル保護基の脱離は有機酸、例えば酢酸、プロピ
オン酸等の水溶液中か又は無機酸、例えば塩酸の
水溶液中で行なう。溶解性を改良するためには、
好ましくは水と混合し得る不活性有機溶剤を添加
する。適当な有機溶剤は、例えばアルコール、例
えばメタノール、エタノール及びエーテル、例え
ばジメトキシエタン、ジオキサン及びテトラヒド
ロフランである。好ましくはテトラヒドロフラン
を使用する。脱離は、好ましくは温度20〜80℃で
行なう。 アシル基のけん化は、例えばアルカリ金属又は
アルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物でアルコ
ール又はアルコール水溶液中で行なう。アルコー
ルとしては、脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ブタノールその他、好ましくは
メタノールが該当する。アルカリ金属の炭酸塩及
び水酸化物としては、カリウム塩及びナトリウム
塩が挙げられるが、好ましいのはカリウム塩であ
る。アルカリ土類金属の炭酸塩又は水酸化物とし
ては、例えば炭酸カルシウム、水酸化カルシウム
炭酸バリウムが適当である。反応は−10〜+70
℃、好ましくは25℃で行なう。 R1のアミド基NHR3の導入は、公知方法によ
つて行なう。一般式I(R2=H)のカルボン酸
は、先づ第三アミン、例えばトリエチルアミンの
存在でクロル蟻酸イソブチルエステルと混合無水
物に変える。混合無水物と相応するアミドのアル
カリ金属塩又はアンモニアとの反応(R3=H)
は、不活性溶剤又は溶剤混合物、例えばテトラヒ
ドロフラン、ジメトキシエタン、ジメチルホルム
アミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド中で温度−
30〜+60℃、好ましくは0℃〜30℃で行なう。 R1のアミド基NHR3を導入するためのもう1
つの方法は、遊離ヒドロキシ基が場合によつて中
間的に保護されている一般式I(R2=H)の1−
カルボン酸と一般式V: O=C=N−R3 (V) 〔R3は前記のものを表わす〕の化合物との反
応である。 一般式I(R1=OH)の化合物と一般式Vのイ
ソシアネートとの反応は、場合によつて第三アミ
ン、例えばトリエチルアミン又はピリジンを添加
して行なう。反応は溶剤を用いないか又は不活性
溶剤、好ましくはアセトニトリル、テトラヒドロ
フラン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化
メチレン、ジエチルエーテル、トルオール中で温
度−80〜+100℃、好ましくは0〜30℃で行なう
ことができる。 原料がプロスタン基のOH基を有する場合に
は、このOH基を同じように反応させる。プロス
タン基に遊離ヒドロキシル基を有する最終生成物
が所望の場合には、好ましくはこの基が容易に脱
離し得るエーテル基又はアシル基によつて中間的
に保護されている原料から出発する。 原料として役立つ一般式の化合物は、例えば
公知方法で一般式: [式中R4、W及びDは前記のものを表わす]
のケトンを、場合によつて存在する遊離ヒドロキ
シル基を保護した後に一般式: のウイツチヒ試薬と反応させ、続いて場合により
遊離カルボキシル基をエステル化する。一般式
の化合物と、相応するホスホニウム塩からジメチ
ルスルホキシドにとかしたメタンスルフイニルメ
チルナトリウム又はメタンスルフイニルメチルカ
リウムと製造する一般式のウイツチヒ試薬との
反応は、温度0〜100℃、好ましくは20〜80℃で
中性溶剤、好ましくはジメチルスルホキシド又は
ジメチルホルムアミド中で行なう。この場合得ら
れたZ配置及びE配置のオレフインの分離は常法
で、例えばカラムクロマトグラフイーか又は層ク
ロマトグラフイーによつて行なう。 本発明の化合物は、血圧下降性及び気管支拡張
性作用を有する。更に該化合物は血小板の凝集を
抑制するために適当である。それ故、一般式Iの
新規プロスタサイクリン誘導体は重要な製薬作用
物質である。この外に該化合物は、同じ作用スペ
クトルで相応するプロスタグランジンと比較する
と、大きい特異性、なかんずく著しく長い有効性
を有する。PGI2と比較すると、該化合物は大き
い安定性によつて優れている。新規プロスタグラ
ンジンの大きい組織特異性は平滑筋の器官、例え
ばモルモツトの回腸又は分離した家兎の気管で試
験した場合に示され、その場合E−,A−又はF
−型の天然のプロスタグランジンを使用する場合
よりも著しくわずかな刺激が認められる。 新規プロスタグランジン同族体は、プロスタサ
イクリンに定型的な性質、例えば末梢動脈及び冠
状血管の抵抗の下降、血小板凝集の抑制及び小板
血栓の溶解、心筋細胞の保護及びこれらと共に同
時に拍動及び冠状血液貫流の低下を有しない全身
的血圧の下降;卒中発作の手当、冠状心ぞう疾
病、冠状血栓生成、心ぞう硬塞、末梢動脈疾病、
動脈硬化症及び血栓生成の予防及び治療、シヨツ
クの治療、気管支絞約の抑制、胃酸分泌の抑制、
胃及び腸の粘膜の細胞保護;抗アレルギー性、肺
動脈の抵抗及び肺の血圧の下降、腎ぞうの血液貫
流の促進、ヘパリンの代りか又は血濾濾過の透析
の際の補薬とての使用、血漿、特に血小板の貯
蔵、分娩陣痛の抑制、妊娠中毒症の処置、脳の血
液貫流の増大を有する。更に、新規プロスタグラ
ンジン同族体は抗増殖性を有し、ZNS系の虚血
性発作の予防及び治療、肝臓及びすい臓の細胞保
護に薬理学的作用を有する。 化合物の用量は、人間の患者に投薬する場合1
〜2500μg/Kg/日である。製薬上認容性担体の
単位用量は0.01〜100mgである。 覚めている高血圧のねずみに用量5μg/Kg、
20μg/Kg及び100μg/Kgで静脈内に注射する
と、本発明による化合物は、PGE2のように下痢
を又はPGA2のように心ぞう不整脈を惹起しない
で、PGE2及びPGA2よりも強い血圧下降性及び
長時間持続する作用を示す。 麻酔した家兎に静脈内に注射すると、本発明に
よる化合物はPGE2及びPGA2に比較して、他の
平滑筋の器官又は器官の機能に影響を有しない
で、強力でかつ著しく長く持続する血圧の下降を
示す。 更に、本発明の化合物と類似構造の特開昭55−
57559号の例11の化合物との作用を比較すると次
のような結果が得られた:
【表】
このデータから、本発明の例2の化合物は、公
知の化合物(アイロプロスト)よりも強力な血小
板凝集抑制作用及び弱い血圧低下作用を示すこと
が明らかである。 非経口投与には、注射することのできる滅菌性
水溶液又は油状溶液を利用する。経口投与には、
例えば錠剤、糖衣丸又はカプセルが適当である。 これによつて、本発明は一般式Iの化合物及び
常用の助剤及び担持物質を基質とする薬剤に関す
る。 本発によるプロスタサイクリンは混合して、例
えばベーター遮断剤及び利尿剤と一緒に使用する
こともできる。 更に、本発明による作用物質は生薬で公知でか
つ常用の補助物質と結合して、例えば血圧下降剤
を製造するために役立つことができる。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 1 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエ
ステル。 ジイソプロピルアミン0.215mlをテトラヒドロ
フラン5mlにとかした溶液に、−70℃でヘキサン
にとかした1.3モルのブチルリチウム溶液を滴加
し、アルゴン下に−75℃で30分間攪拌する。この
溶液に(5E)−(16RS)−16−メチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)
0.48gをテトラヒドロフラン6mlにとかした溶液
を−70℃で滴加し、−70℃で25分間攪拌し、続い
てジフエニルジセレニド420mgをテトラヒドロフ
ラン7mlにとかした溶液を滴加する。反応混合物
を−70℃で30分間、0℃で30分間攪拌し、水を加
え、3%の硫酸でPH6に酸性にし、エーテルで3
回抽出し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残
渣をエーテル/ヘキサン(1+1)を用いて珪酸
ゲルを介して濾過する。この場合セレン化合物
0.4gが帯黄色の油として得られる。 酸化させるために、前述のようにして製造した
セレン化合物0.4gを酢酸エステル5mlに30%の
過酸化水素溶液0.4mlを加え、25℃で4時間攪拌
する。続いて酢酸エステルで希釈し、5%の重炭
酸ナトリウム溶液と振盪し、水で中性になるまで
洗浄し、硫酸メグネシウム上で乾燥し、蒸発濃縮
する。この場合表題の化合物のビス−テトラヒド
ロピラニルエーテルが油として得られ、これを続
いて酢酸、水、THF(65+35+10)からなる混合
物10mlと20℃で16時間攪拌する。真空中で蒸発濃
縮し、残渣を調製層クロマトグラフイーによつて
精製する。展開液としてのエーテル/ジオキサン
(9+1)を用いて表題の化合物180mgが/無色の
油として得られる。 赤外線:(CHCl3):3 600,3 420(巾広
い),2940,2865,1720,1660,1604,973/cm。 上記表題の化合物の原料は、次のようにして製
造する: 例 1a (5E)−(16RS)−16−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラニ−2−イルエーテル)。 4−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロミド30.4gを無水ジメチルスルホキシド
(DMSO)60mlにとかした溶液に、メチルスルフ
イニルメチルナトリウムをDMSOにとかした1.04
モルの溶液をアルゴン下に15℃で滴加し、20℃で
30分間攪拌する。赤色のイレン溶液に、(1R,
5S,6R,7R)−7−(テトラヒドロピラニ−2−
イルオキシ)−6−〔(E)−(3S,4RS)−4−メチ
ル−3−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)
オクテ−1−エニ−6−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタノ−3−オン 5gを無水DMSO30mlにとかした溶液を滴加
し、45℃で4時間攪拌する。反応混合物を氷水上
に注ぎ、10%のくえん酸溶液でPH4〜5に酸性に
し、塩化メチレンで3回抽出する。有機相を塩水
と振盪し、硫酸メグネシウム上で乾燥し、真空中
で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを用いてクロマ
トグラフイーを行つた後に、エーテル/ヘキサン
(1+1)で先づ(5Z)−(16RS)−16−メチル−
18,18,19,19−テトラデビドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I2−11,15−ビス−(テ
トラヒドロピラニ−2−イルエーテル)1.2g並
びに極性成分として表題の化合物2.5gが無色の
油として得られる。 赤外線:3510(巾広い),2960,2870,1712,
973/cm。 例 1b (5E)−(16RS)−16−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビス−
(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)。 例1aによつて製造した酸0.5gを塩化メチエン
25mlにとかした溶液に、0℃で攪拌しながらエー
テル性ジアゾメタン溶液を黄色になつて変らなく
なるまで滴加する。溶剤の蒸発除去後、残渣を珪
酸ゲルを用いてヘキサン/エーテル(3+2)で
クロマトグラフイーを行なうことによつて精製
し、表題の化合物0.48gが油として得られる。 赤外線:1735,975/cm。 例 2 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例1によつて製造したメチルエステル110mgを、
エチルアルコールと水とにとかした水酸化カリウ
ムからなる溶液(製造:水酸化カリウム2gをエ
タノール75ml及び水25mlに溶解)3mlと20℃で
2.5時間攪拌する。続いて10%のくえん酸溶液で
PH4に酸性にし、塩化メチレンで3回抽出し、有
機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲル
を用いて溶出剤として塩化メチレン/イソプロパ
ノール(9+1)でクロマトグラフイーを行なつ
た後に、表題の化合物65mgが無色の油として得ら
れる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2930,2870,
1705,1655,1604,970/cm。 次に本例の化合物の薬理学的データを示す: 試験管内の血小板集合(人体の血漿)の抑制濃
度(IC50)は0.39mμg/mlであり、これに反し
てPGE1では4.15mμg/mlである。これは相対効
力10.93に相応する。更に、該化合物は経口投与
によりなお60〜120分間後に、縮期血圧に対して
は76%及び拡張期血圧に対しては52%の血圧下降
を示す。 例 3 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエ
ステル。 例1と同じようにして、(5Z)−(16RS)−16−
メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−プロスタグランジン−I2−メチルエステル−
11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル
エーテル)〔相応する酸から0℃でエーテル性ジ
アゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.62gから
表題の化合物0.28gが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2930,2865,
1720,1662,1605,972/cm。 例 4 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例3によつて製造した
メチルエステル150mgから、表題の化合物78mgが
無色の油として得られる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2932,2870,
1704,1654,1604,971/cm。 例 5 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メ
チルエステル。 例1と同じようにして、(5E)−(16RS)−16,
20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル1gから、表題の化合物390
mgが無色の油として得られる。 赤外線:3610,3400(巾広い),2940,2863,
1721,1660,1603,972/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 5a (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒド
ロピラニ−2−イルエーテル)。 4−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロミド15.2gをジメチルスルホキシド
(DMSO)30mlにとかした溶液に、メタンスルフ
イニルメチルナトリウムをDMSOにとかした1.04
モルの溶液60mlをアルゴン下に15℃で滴加し、室
温で30分間攪拌する。赤色のイレン溶液に、
(1R,5S,6R,7R)−7−(テトラヒドロピラニ
−2−イルオキシ)−6−〔(E)−(3S,4RS)−3
−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−4−
メチル−ノネ−1−エニ−6−イニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタノ−3−オン2.5gをDMSO15
mlにとかした溶液を滴加し、45℃で4時間攪拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、10%のくえん酸溶
液でPH4〜5に酸性にし、塩化メチレンで3回抽
出する。有機相を塩水と振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを用いてクロマトグラフイーを行なつた後
に、エーテル/ヘキサン(1+1)で先ず(5Z)
−(16RS)−16,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピラ
ニ−2−イルエーテル)590mg並びに極性成分と
して表題の化合物1.29gが無色の油として得られ
る。 赤外線:3500(巾広い),2960,2870,1710,
972/cm。 例 5b (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)。 例1bと同じようにして、例5aによつて製造し
た酸0.9gから表題の化合物0.85gが油として得
られる。 赤外線:2960,1733,974/cm。 例 6 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例5によつて製造した
メチルエステル0.4gから表題の化合物0.21gが
無色の油として得られる。 赤外線:3605,3400(巾広い),2930,2870,
1705,1653,1603,970/cm。 例 7 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メ
チルエステル。 例1と同じようにして、(5Z)−(16RS)−16,
20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル)〔相応する酸からエーテル
性ジメゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.8g
から、表題の化合物0.38gが無色の油として得ら
れる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2942,2866,
1721,1662,1605,971/cm。 例 8 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例7によつて製造した
メチルエステル0.18gから表題の化合物73gが無
色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2930,2870,
1705,1654,1603,970/cm。 例 9 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メ
チルエステル。 例1と同じようにして、(5E)−(16RS)−16,
20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル)0.6gから表題の化合物250
mgが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2935,2860,
1720,1662,1605,972/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 9a (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−19,19,
20,20−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒド
ロピラニ−2−イルエーテル)。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3S,4RS)−3−(テトラヒドロピラニ
−2−イルオキシ)−4−メチル−ノネ−1−エ
ニ−7−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−
3−オン3gから、(5Z)−(16RS)−16,20−ジ
メチル−19,19,20,20−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)
650mg及び極性成分として表題の化合物1.6gが無
色の油として得られる。 赤外線:3510(巾広い),2960,2870,1708,
971/cm。 例 9b (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−19,19,
20,20−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)。 例1bと同じようにして、例9aによつて製造し
た酸1.6gからメチルエステル1.45gが無色の油
として得られる。 赤外線:2960,1734,973/cm。 例 10 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例9によつて製造した
メチルエステル0.2gから表題の化合物0.12gが
無色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2932,2868,
1704,1652,1602,972/cm。 例 11 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−19,19,20,20−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエス
テル。 例1と同じようにして、(5Z)−(16RS)−16,
20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル)〔相応する酸からエーテル
性ジアゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.95g
から、表題の化合物0.4gが無色の油として得ら
れる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2940,2865,
1721,1663,1605,971/cm。 例 9b (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒ
ドロ−6a−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例11によつて製造した
メチルエステル0.3gから表題の化合物0.18gが
無色の油として得られる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2930,2871,
1704,1653,1603,971/cm。 例 13 (2E,5E)−(15RS)−2,3−ジデヒドロ−
15−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエ
ステル。 例1と同じようにして、(5E)−(15RS)−15−
メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエス
テル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2
−イル)−エーテル0.5gから、表題の化合物245
mgが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3405,2954,2858,1720,
1660,1600,978/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 13a (5E)−(15RS)−15−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラニ−2−イル)−エーテル。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3RS)−3−(テトラヒドロピラニ−2
−イルオキシ)−オクテ−1−エニ−6−イニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−3−オン2.5gか
ら、(5Z)−(15RS)−15−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラニ−2−イル)−エーテル430mg及び極性成分と
して表題の化合物1.2gが無色の油として得られ
る。 赤外線:3580,2965,1710,978/cm。 例 13b (5E)−(15RS)−15−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビス−
(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル。 例1bと同じようにして、例13aによつて製造し
た酸1.2gからメチルエステル1.05gが無色の油
として得られる。 赤外線:2958,2862,1735,976/cm。 例 14 (2E,5E)−(15RS)−2,3−ジデヒドロ−
15−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例14によつて製造した
メチルエステル120mgから、表題の化合物80mgが
無色の油として得られる。 赤外線:3605,3400(巾広い),2948,2862,
1700,1650,1602,976/cm。 例 15 (2E,5E)−2,3−ジデヒドロ−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−n−ブチルエステル。 例1と同じようにして、(5E)−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−n−ブチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル
800mgから、表題の化合物370mgが無色の油として
得られる。 赤外線:3600,3410,2960,2852,1722,
1662,1602,976/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 15a (5E)−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテ
ル。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3S)−3−(テトラヒドロピラニ−2
−イルオキシ)−オクテ−1−エニ−6−イニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−3−オン2.45gか
ら、(5Z)−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,15−
ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテ
ル400mg及び極性成分として表題の化合物1.21g
が無色の油として得られる。 赤外線:3585,3400,2960,2854,1710,
976/cm。 例 15b (5E)−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−n−ブチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イル)−エーテル。 例15aによつて製造した酸1gをエーテル50ml
にとかした溶液に、1Mのエーテル性ジアゾブタ
ン溶液を0℃で滴加し、反応を薄層クロマトグラ
フイー(展開剤として酢酸エステル/ヘキサン
〔3+7〕を有する珪酸ゲルプレート)によつて
追求する。反応の完了後、真空中で蒸発濃縮し、
残渣を珪酸ゲルのカラム・クロマトグラフイーに
よつて精製し、その場合増大する酢酸エステルの
濃差を有するヘキサンを使用する。表題の化合物
0.91gが淡黄色の油として得られる。 赤外線:2962,2860,1740,978/cm。 例 16 (2E,5E)−2,3−ジデヒドロ−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2。 例2と同じようにして、例15によつて製造した
ブチルエステル250mgから、表題の化合物100mgが
油として得られる。 赤外線:3605,3410,2952,2860,1702,
1652,1602,976/cm。 例 17 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,19−ジメチル−18,19−ジデヒドロ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエステ
ル。 例1と同じようにして、(5E)−(16RS)−16,
19−ジメチル−18,19−ジデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I2−メチルエステル−
11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)
−エーテル1gから、表題の化合物430mgが無色
の油として得られる。 赤外線:3605,3410(巾広い),2950,2862,
1718,1660,1602,974/cm。 上記表題化合物の原料は次のようにして製造す
る: 例 17a (5E)−(16RS)−16,19−ジメチル−18,19
−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−
2−イル)−エーテル。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3S,4RS)−4,7−ジメチル−3−
テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−オクタ
−1,6−ジエニ−1−イル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタノ−3−オン3.5gから、(5Z)−
(16RS)−16,19−ジメチル−18,19−ジデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,
15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)エ
ーテル700mg及び極性成分として表題の化合物1.8
gが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3410,2952,2848,1708,
978/cm。 例 17b (5E)−(16RS)−16,19−ジメチル−18,19
−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I2−メチルエステル−11,15−ビス−(テト
ラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル。 例1bと同じようにして、例17aによつて得られ
た酸1.5gから、表題の化合物1.4gが油として得
られる。 赤外線:2960,2842,1738,976/cm。 例 18 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,19−ジメチル−18,19−ジデヒドロ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例17によつて製造した
メチルエステル800mgから表題の化合物550mgが油
として得られる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2958,2854,
1700,1650,1602,978/cm。 例 19 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−N−メタ
ンスルホニル−カルボキサミド。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2358mgをジ
メチルホルムアミドにとかした溶液に、クロル蟻
酸イソブチルエステル160mg及びトリエチルアミ
ン120mgを0℃で加える。30分後に、メタンスル
ホンアミドのナトリウム塩(メタンスルホンアミ
ド及びナトリウムメチレートから製造)480mg及
びヘキサメチル燐酸トリアミド2mlを添加し、25
℃で3時間攪拌する。続いて反応混合物をくえん
酸塩緩衝剤でPH5にし、酢酸エステルで数回抽出
し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲ
ルを用いて塩化メチレン/イソプロパノール(9
+1)でクロマトグラフイーを行つた後に、表題
の化合物210mgが油として得られる。 赤外線:3600,3450,1705,1645,976/cm。 例 20 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジ−I2−N−アセチ
ル−アミド。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジ−I2−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル
248mgをアセトニトリル8mlにとかした溶液に、
トリエチルアミン65mgを25℃で加え、0℃に冷却
し、アセチルイソシアネート42mgをアセトニトリ
ル4mlにとかした溶液を滴加する。5℃で2時間
攪拌し、真空中で蒸発濃縮し、水50mlで希釈し、
1N−硫酸を添加することによつてPH4に酸性に
し、エーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。保護基を脱離するために、残渣を氷酢酸/
水/テトラヒドロフラン(65/35/10)7mlと30
℃で1夜攪拌し、真空中で蒸発濃縮する。残渣
を、珪酸ゲルを用いて塩化メチレン/イソプロパ
ノール5%でクロマトグラフイーを行なす。表題
の化合物150mgが油として得られる。 赤外線:3600,3440,1698,1645,976/cm。 例 21 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−カルボキ
サミド。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2398mgをテ
トラヒドロフラン5mlにとかし、トリエチルアミ
ン160mg及びクロル蟻酸イソブチルエステル180mg
を添加し、0℃で1時間放置する。次いでアンモ
ニアガスを0℃で10分間通じ、25℃で1時間放置
する。後処理するために、水100mlで希釈し、塩
化メチレンで数回抽出し、合した抽出物を塩水と
振盪し、塩化マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発濃縮する。珪酸ゲルを用いてクロロホルム/
酢酸エステル(8+2)でクロマトグラフイーを
行なうことによつて、精製し、表題の化合物300
mgが油として得られる。 赤外線:3600,3510,3410,2958,2862,
1655,976/cm。 例 22 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−トリス−
(ヒドロキシメチル)−アミノメタン塩。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2100mgをア
セトニトリル18mlにとかした溶液に、トリス−
(ヒドロキシメチル)−アミノメタン30mgを水0.1
mlにとかした溶液を65℃で加える。攪拌しながら
冷却し、16時間後に溶剤をデカンテーシヨンし、
残渣を真空中で乾燥する。表題の化合物80mgが粘
稠性油として得られる。
知の化合物(アイロプロスト)よりも強力な血小
板凝集抑制作用及び弱い血圧低下作用を示すこと
が明らかである。 非経口投与には、注射することのできる滅菌性
水溶液又は油状溶液を利用する。経口投与には、
例えば錠剤、糖衣丸又はカプセルが適当である。 これによつて、本発明は一般式Iの化合物及び
常用の助剤及び担持物質を基質とする薬剤に関す
る。 本発によるプロスタサイクリンは混合して、例
えばベーター遮断剤及び利尿剤と一緒に使用する
こともできる。 更に、本発明による作用物質は生薬で公知でか
つ常用の補助物質と結合して、例えば血圧下降剤
を製造するために役立つことができる。 次に実施例につき本発明を説明する。 例 1 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエ
ステル。 ジイソプロピルアミン0.215mlをテトラヒドロ
フラン5mlにとかした溶液に、−70℃でヘキサン
にとかした1.3モルのブチルリチウム溶液を滴加
し、アルゴン下に−75℃で30分間攪拌する。この
溶液に(5E)−(16RS)−16−メチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)
0.48gをテトラヒドロフラン6mlにとかした溶液
を−70℃で滴加し、−70℃で25分間攪拌し、続い
てジフエニルジセレニド420mgをテトラヒドロフ
ラン7mlにとかした溶液を滴加する。反応混合物
を−70℃で30分間、0℃で30分間攪拌し、水を加
え、3%の硫酸でPH6に酸性にし、エーテルで3
回抽出し、水で中性になるまで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残
渣をエーテル/ヘキサン(1+1)を用いて珪酸
ゲルを介して濾過する。この場合セレン化合物
0.4gが帯黄色の油として得られる。 酸化させるために、前述のようにして製造した
セレン化合物0.4gを酢酸エステル5mlに30%の
過酸化水素溶液0.4mlを加え、25℃で4時間攪拌
する。続いて酢酸エステルで希釈し、5%の重炭
酸ナトリウム溶液と振盪し、水で中性になるまで
洗浄し、硫酸メグネシウム上で乾燥し、蒸発濃縮
する。この場合表題の化合物のビス−テトラヒド
ロピラニルエーテルが油として得られ、これを続
いて酢酸、水、THF(65+35+10)からなる混合
物10mlと20℃で16時間攪拌する。真空中で蒸発濃
縮し、残渣を調製層クロマトグラフイーによつて
精製する。展開液としてのエーテル/ジオキサン
(9+1)を用いて表題の化合物180mgが/無色の
油として得られる。 赤外線:(CHCl3):3 600,3 420(巾広
い),2940,2865,1720,1660,1604,973/cm。 上記表題の化合物の原料は、次のようにして製
造する: 例 1a (5E)−(16RS)−16−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラニ−2−イルエーテル)。 4−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロミド30.4gを無水ジメチルスルホキシド
(DMSO)60mlにとかした溶液に、メチルスルフ
イニルメチルナトリウムをDMSOにとかした1.04
モルの溶液をアルゴン下に15℃で滴加し、20℃で
30分間攪拌する。赤色のイレン溶液に、(1R,
5S,6R,7R)−7−(テトラヒドロピラニ−2−
イルオキシ)−6−〔(E)−(3S,4RS)−4−メチ
ル−3−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)
オクテ−1−エニ−6−イニル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタノ−3−オン 5gを無水DMSO30mlにとかした溶液を滴加
し、45℃で4時間攪拌する。反応混合物を氷水上
に注ぎ、10%のくえん酸溶液でPH4〜5に酸性に
し、塩化メチレンで3回抽出する。有機相を塩水
と振盪し、硫酸メグネシウム上で乾燥し、真空中
で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲルを用いてクロマ
トグラフイーを行つた後に、エーテル/ヘキサン
(1+1)で先づ(5Z)−(16RS)−16−メチル−
18,18,19,19−テトラデビドロ−6a−カルバ
−プロスタグランジン−I2−11,15−ビス−(テ
トラヒドロピラニ−2−イルエーテル)1.2g並
びに極性成分として表題の化合物2.5gが無色の
油として得られる。 赤外線:3510(巾広い),2960,2870,1712,
973/cm。 例 1b (5E)−(16RS)−16−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビス−
(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)。 例1aによつて製造した酸0.5gを塩化メチエン
25mlにとかした溶液に、0℃で攪拌しながらエー
テル性ジアゾメタン溶液を黄色になつて変らなく
なるまで滴加する。溶剤の蒸発除去後、残渣を珪
酸ゲルを用いてヘキサン/エーテル(3+2)で
クロマトグラフイーを行なうことによつて精製
し、表題の化合物0.48gが油として得られる。 赤外線:1735,975/cm。 例 2 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例1によつて製造したメチルエステル110mgを、
エチルアルコールと水とにとかした水酸化カリウ
ムからなる溶液(製造:水酸化カリウム2gをエ
タノール75ml及び水25mlに溶解)3mlと20℃で
2.5時間攪拌する。続いて10%のくえん酸溶液で
PH4に酸性にし、塩化メチレンで3回抽出し、有
機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲル
を用いて溶出剤として塩化メチレン/イソプロパ
ノール(9+1)でクロマトグラフイーを行なつ
た後に、表題の化合物65mgが無色の油として得ら
れる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2930,2870,
1705,1655,1604,970/cm。 次に本例の化合物の薬理学的データを示す: 試験管内の血小板集合(人体の血漿)の抑制濃
度(IC50)は0.39mμg/mlであり、これに反し
てPGE1では4.15mμg/mlである。これは相対効
力10.93に相応する。更に、該化合物は経口投与
によりなお60〜120分間後に、縮期血圧に対して
は76%及び拡張期血圧に対しては52%の血圧下降
を示す。 例 3 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエ
ステル。 例1と同じようにして、(5Z)−(16RS)−16−
メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−プロスタグランジン−I2−メチルエステル−
11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル
エーテル)〔相応する酸から0℃でエーテル性ジ
アゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.62gから
表題の化合物0.28gが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2930,2865,
1720,1662,1605,972/cm。 例 4 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例3によつて製造した
メチルエステル150mgから、表題の化合物78mgが
無色の油として得られる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2932,2870,
1704,1654,1604,971/cm。 例 5 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メ
チルエステル。 例1と同じようにして、(5E)−(16RS)−16,
20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル1gから、表題の化合物390
mgが無色の油として得られる。 赤外線:3610,3400(巾広い),2940,2863,
1721,1660,1603,972/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 5a (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒド
ロピラニ−2−イルエーテル)。 4−カルボキシブチルトリフエニルホスホニウ
ムブロミド15.2gをジメチルスルホキシド
(DMSO)30mlにとかした溶液に、メタンスルフ
イニルメチルナトリウムをDMSOにとかした1.04
モルの溶液60mlをアルゴン下に15℃で滴加し、室
温で30分間攪拌する。赤色のイレン溶液に、
(1R,5S,6R,7R)−7−(テトラヒドロピラニ
−2−イルオキシ)−6−〔(E)−(3S,4RS)−3
−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−4−
メチル−ノネ−1−エニ−6−イニル〕−ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタノ−3−オン2.5gをDMSO15
mlにとかした溶液を滴加し、45℃で4時間攪拌す
る。反応混合物を氷水に注ぎ、10%のくえん酸溶
液でPH4〜5に酸性にし、塩化メチレンで3回抽
出する。有機相を塩水と振盪し、硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪
酸ゲルを用いてクロマトグラフイーを行なつた後
に、エーテル/ヘキサン(1+1)で先ず(5Z)
−(16RS)−16,20−ジメチル−18,18,19,19
−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグラ
ンジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピラ
ニ−2−イルエーテル)590mg並びに極性成分と
して表題の化合物1.29gが無色の油として得られ
る。 赤外線:3500(巾広い),2960,2870,1710,
972/cm。 例 5b (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)。 例1bと同じようにして、例5aによつて製造し
た酸0.9gから表題の化合物0.85gが油として得
られる。 赤外線:2960,1733,974/cm。 例 6 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例5によつて製造した
メチルエステル0.4gから表題の化合物0.21gが
無色の油として得られる。 赤外線:3605,3400(巾広い),2930,2870,
1705,1653,1603,970/cm。 例 7 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メ
チルエステル。 例1と同じようにして、(5Z)−(16RS)−16,
20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル)〔相応する酸からエーテル
性ジメゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.8g
から、表題の化合物0.38gが無色の油として得ら
れる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2942,2866,
1721,1662,1605,971/cm。 例 8 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例7によつて製造した
メチルエステル0.18gから表題の化合物73gが無
色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2930,2870,
1705,1654,1603,970/cm。 例 9 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メ
チルエステル。 例1と同じようにして、(5E)−(16RS)−16,
20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル)0.6gから表題の化合物250
mgが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2935,2860,
1720,1662,1605,972/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 9a (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−19,19,
20,20−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒド
ロピラニ−2−イルエーテル)。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3S,4RS)−3−(テトラヒドロピラニ
−2−イルオキシ)−4−メチル−ノネ−1−エ
ニ−7−イニル〕−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−
3−オン3gから、(5Z)−(16RS)−16,20−ジ
メチル−19,19,20,20−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)
650mg及び極性成分として表題の化合物1.6gが無
色の油として得られる。 赤外線:3510(巾広い),2960,2870,1708,
971/cm。 例 9b (5E)−(16RS)−16,20−ジメチル−19,19,
20,20−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イルエーテル)。 例1bと同じようにして、例9aによつて製造し
た酸1.6gからメチルエステル1.45gが無色の油
として得られる。 赤外線:2960,1734,973/cm。 例 10 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒ
ドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例9によつて製造した
メチルエステル0.2gから表題の化合物0.12gが
無色の油として得られる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2932,2868,
1704,1652,1602,972/cm。 例 11 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−19,19,20,20−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエス
テル。 例1と同じようにして、(5Z)−(16RS)−16,
20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イルエーテル)〔相応する酸からエーテル
性ジアゾメタン溶液と例1bによつて製造〕0.95g
から、表題の化合物0.4gが無色の油として得ら
れる。 赤外線:3600,3400(巾広い),2940,2865,
1721,1663,1605,971/cm。 例 9b (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデヒ
ドロ−6a−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例11によつて製造した
メチルエステル0.3gから表題の化合物0.18gが
無色の油として得られる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2930,2871,
1704,1653,1603,971/cm。 例 13 (2E,5E)−(15RS)−2,3−ジデヒドロ−
15−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエ
ステル。 例1と同じようにして、(5E)−(15RS)−15−
メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエス
テル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2
−イル)−エーテル0.5gから、表題の化合物245
mgが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3405,2954,2858,1720,
1660,1600,978/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 13a (5E)−(15RS)−15−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラニ−2−イル)−エーテル。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3RS)−3−(テトラヒドロピラニ−2
−イルオキシ)−オクテ−1−エニ−6−イニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−3−オン2.5gか
ら、(5Z)−(15RS)−15−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピ
ラニ−2−イル)−エーテル430mg及び極性成分と
して表題の化合物1.2gが無色の油として得られ
る。 赤外線:3580,2965,1710,978/cm。 例 13b (5E)−(15RS)−15−メチル−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−メチルエステル−11,15−ビス−
(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル。 例1bと同じようにして、例13aによつて製造し
た酸1.2gからメチルエステル1.05gが無色の油
として得られる。 赤外線:2958,2862,1735,976/cm。 例 14 (2E,5E)−(15RS)−2,3−ジデヒドロ−
15−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例14によつて製造した
メチルエステル120mgから、表題の化合物80mgが
無色の油として得られる。 赤外線:3605,3400(巾広い),2948,2862,
1700,1650,1602,976/cm。 例 15 (2E,5E)−2,3−ジデヒドロ−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−n−ブチルエステル。 例1と同じようにして、(5E)−18,18,19,
19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグ
ランジン−I2−n−ブチルエステル−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル
800mgから、表題の化合物370mgが無色の油として
得られる。 赤外線:3600,3410,2960,2852,1722,
1662,1602,976/cm。 上記表題化合物の原料は、次のようにして製造
する: 例 15a (5E)−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテ
ル。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3S)−3−(テトラヒドロピラニ−2
−イルオキシ)−オクテ−1−エニ−6−イニル〕
−ビシクロ〔3.3.0〕オクタノ−3−オン2.45gか
ら、(5Z)−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,15−
ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテ
ル400mg及び極性成分として表題の化合物1.21g
が無色の油として得られる。 赤外線:3585,3400,2960,2854,1710,
976/cm。 例 15b (5E)−18,18,19,19−テトラデヒドロ−6a
−カルバ−プロスタグランジン−I2−n−ブチル
エステル−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ
−2−イル)−エーテル。 例15aによつて製造した酸1gをエーテル50ml
にとかした溶液に、1Mのエーテル性ジアゾブタ
ン溶液を0℃で滴加し、反応を薄層クロマトグラ
フイー(展開剤として酢酸エステル/ヘキサン
〔3+7〕を有する珪酸ゲルプレート)によつて
追求する。反応の完了後、真空中で蒸発濃縮し、
残渣を珪酸ゲルのカラム・クロマトグラフイーに
よつて精製し、その場合増大する酢酸エステルの
濃差を有するヘキサンを使用する。表題の化合物
0.91gが淡黄色の油として得られる。 赤外線:2962,2860,1740,978/cm。 例 16 (2E,5E)−2,3−ジデヒドロ−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2。 例2と同じようにして、例15によつて製造した
ブチルエステル250mgから、表題の化合物100mgが
油として得られる。 赤外線:3605,3410,2952,2860,1702,
1652,1602,976/cm。 例 17 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,19−ジメチル−18,19−ジデヒドロ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I2−メチルエステ
ル。 例1と同じようにして、(5E)−(16RS)−16,
19−ジメチル−18,19−ジデヒドロ−6a−カル
バ−プロスタグランジン−I2−メチルエステル−
11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)
−エーテル1gから、表題の化合物430mgが無色
の油として得られる。 赤外線:3605,3410(巾広い),2950,2862,
1718,1660,1602,974/cm。 上記表題化合物の原料は次のようにして製造す
る: 例 17a (5E)−(16RS)−16,19−ジメチル−18,19
−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I2−11,15−ビス−(テトラヒドロピラニ−
2−イル)−エーテル。 例1aと同じようにして、(1R,5S,6R,7R)−
7−(テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−6
−〔(E)−(3S,4RS)−4,7−ジメチル−3−
テトラヒドロピラニ−2−イルオキシ)−オクタ
−1,6−ジエニ−1−イル〕−ビシクロ
〔3.3.0〕オクタノ−3−オン3.5gから、(5Z)−
(16RS)−16,19−ジメチル−18,19−ジデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−11,
15−ビス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)エ
ーテル700mg及び極性成分として表題の化合物1.8
gが無色の油として得られる。 赤外線:3600,3410,2952,2848,1708,
978/cm。 例 17b (5E)−(16RS)−16,19−ジメチル−18,19
−ジデヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジ
ン−I2−メチルエステル−11,15−ビス−(テト
ラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル。 例1bと同じようにして、例17aによつて得られ
た酸1.5gから、表題の化合物1.4gが油として得
られる。 赤外線:2960,2842,1738,976/cm。 例 18 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16,19−ジメチル−18,19−ジデヒドロ−6a−
カルバ−プロスタグランジン−I2。 例2と同じようにして、例17によつて製造した
メチルエステル800mgから表題の化合物550mgが油
として得られる。 赤外線:3600,3410(巾広い),2958,2854,
1700,1650,1602,978/cm。 例 19 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−N−メタ
ンスルホニル−カルボキサミド。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2358mgをジ
メチルホルムアミドにとかした溶液に、クロル蟻
酸イソブチルエステル160mg及びトリエチルアミ
ン120mgを0℃で加える。30分後に、メタンスル
ホンアミドのナトリウム塩(メタンスルホンアミ
ド及びナトリウムメチレートから製造)480mg及
びヘキサメチル燐酸トリアミド2mlを添加し、25
℃で3時間攪拌する。続いて反応混合物をくえん
酸塩緩衝剤でPH5にし、酢酸エステルで数回抽出
し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥し、真空中で蒸発濃縮する。残渣を珪酸ゲ
ルを用いて塩化メチレン/イソプロパノール(9
+1)でクロマトグラフイーを行つた後に、表題
の化合物210mgが油として得られる。 赤外線:3600,3450,1705,1645,976/cm。 例 20 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジ−I2−N−アセチ
ル−アミド。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジ−I2−11,15−ビ
ス−(テトラヒドロピラニ−2−イル)−エーテル
248mgをアセトニトリル8mlにとかした溶液に、
トリエチルアミン65mgを25℃で加え、0℃に冷却
し、アセチルイソシアネート42mgをアセトニトリ
ル4mlにとかした溶液を滴加する。5℃で2時間
攪拌し、真空中で蒸発濃縮し、水50mlで希釈し、
1N−硫酸を添加することによつてPH4に酸性に
し、エーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で蒸発濃縮
する。保護基を脱離するために、残渣を氷酢酸/
水/テトラヒドロフラン(65/35/10)7mlと30
℃で1夜攪拌し、真空中で蒸発濃縮する。残渣
を、珪酸ゲルを用いて塩化メチレン/イソプロパ
ノール5%でクロマトグラフイーを行なす。表題
の化合物150mgが油として得られる。 赤外線:3600,3440,1698,1645,976/cm。 例 21 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−カルボキ
サミド。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2398mgをテ
トラヒドロフラン5mlにとかし、トリエチルアミ
ン160mg及びクロル蟻酸イソブチルエステル180mg
を添加し、0℃で1時間放置する。次いでアンモ
ニアガスを0℃で10分間通じ、25℃で1時間放置
する。後処理するために、水100mlで希釈し、塩
化メチレンで数回抽出し、合した抽出物を塩水と
振盪し、塩化マグネシウム上で乾燥し、真空中で
蒸発濃縮する。珪酸ゲルを用いてクロロホルム/
酢酸エステル(8+2)でクロマトグラフイーを
行なうことによつて、精製し、表題の化合物300
mgが油として得られる。 赤外線:3600,3510,3410,2958,2862,
1655,976/cm。 例 22 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−トリス−
(ヒドロキシメチル)−アミノメタン塩。 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ−
16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ−
6a−カルバ−プロスタグランジン−I2100mgをア
セトニトリル18mlにとかした溶液に、トリス−
(ヒドロキシメチル)−アミノメタン30mgを水0.1
mlにとかした溶液を65℃で加える。攪拌しながら
冷却し、16時間後に溶剤をデカンテーシヨンし、
残渣を真空中で乾燥する。表題の化合物80mgが粘
稠性油として得られる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式: [式中R1は基OR2(R2は水素、C原子1〜4個
を有するアルキルを表わすことができる)か又は
基NHR3(R3は酢酸又はメタンスルホン酸残基又
は水素原子)を表わし、Wはヒドロキシメチレン
基又は【式】基(ここでOH基はα−又はβ −位であつてよい)を表わし、DはC原子1〜5
個を有する直鎖状又は分枝状のアルキレン基を表
わし、R4はC原子1〜7個を有するアルキル基
を表わす]のカルバサイクリン誘導体並びにR1
が水素原子を表わす場合には生理学上認容性塩基
とのその塩。 2 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ
−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2である、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 3 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ
−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2である、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 4 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ
−16,20−ジメチル−18,18,19,19−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2で
ある、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 5 (2E,5Z)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ
−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2である、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 6 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ
−16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2で
ある、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 7 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒドロ
−16,20−ジメチル−19,19,20,20−テトラデ
ヒドロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2で
ある、特許請求の範囲第1項記載の化合物。 8 (2E,5E)−(15RS)−2,3−ジデヒドロ
−15−メチル−18,18,19,19−テトラデヒドロ
−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2である、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 9 (2E,5E)−2,3−ジデヒドロ−18,18,
19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プロス
タグランジン−I2−n−ブチルエステルである、
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 10 (2E,5E)−2,3−ジデヒドロ−18,
18,19,19−テトラデヒドロ−6a−カルバ−プ
ロスタグランジン−I2である、特許請求の範囲第
1項記載の化合物。 11 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒド
ロ−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−N−
メタンスルホニル−カルボキシサミドである、特
許請求の範囲第1項記載の化合物。 12 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒド
ロ−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−N−
アセチル−アミドである、特許請求の範囲第1項
記載の化合物。 13 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒド
ロ−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−カル
ボキシサミドである、特許請求の範囲第1項記載
の化合物。 14 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒド
ロ−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2−トリ
ス(ヒドロキシメチル)−アミノメタン塩である
特許請求の範囲第1項記載の化合物。 15 一般式: [式中R1は基OR2(R2は水素、C原子1〜4個
を有するアルキルを表わすことができる)か又は
基NHR3(R3は酢酸又はメタンスルホン酸残基又
は水素原子)を表わし、Wはヒドロキシメチレン
基又は【式】基(ここでOH基はα−又はβ −位であつてよい)を表わし、DはC原子1〜5
個を有する直鎖状又は分子状のアルキレン基を表
わし、R4はC原子1〜7個を有するアルキル基
を表わす]のカルバサイクリン誘導体並びにR1
が水素原子を表わす場合には生理学上認容性塩基
とのその塩を製造する方法において、公知方法で
一般式: [式中R1,W,D及びR4は前記のものを表わ
す]の化合物の2−位に二重結合を導入し、この
際、一般式: [式中R8及びR9は炭素原子1〜4個を有する
アルキル基又は炭素原子3〜6個を有するシクロ
アルキル基を表わす]のリチウムジアルキルアミ
ドと反応させ、一般式: [式中R10は基−Se−Se【式】を表わ す]のフエニル化合物と反応させ、過酸化水素で
酸化し、酸性反応条件下で、保護されたヒドロキ
シ基を遊離させ、エステル化されたカルボシキル
基をけん化し、かつカルボシキル基を引続き場合
により基−CONHR3に変えるか又は生理学上認
容性塩基で塩に変えることを特徴とする、カルバ
サイクリン誘導体並びにR1が水素を表わす場合
生理学上認容性塩基とのその塩の製造法。 16 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒド
ロ−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2及び常
用の助剤及び担持物質を含有することを特徴とす
る血小板凝集抑制剤。 17 (2E,5E)−(16RS)−2,3−ジデヒド
ロ−16−メチル−18,18,19,19−テトラデヒド
ロ−6a−カルバ−プロスタグランジン−I2及び常
用の助剤及び担持物質を含有することを特徴とす
る、血圧降下剤。
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