JPS6228937B2 - - Google Patents

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JPS6228937B2
JPS6228937B2 JP56203814A JP20381481A JPS6228937B2 JP S6228937 B2 JPS6228937 B2 JP S6228937B2 JP 56203814 A JP56203814 A JP 56203814A JP 20381481 A JP20381481 A JP 20381481A JP S6228937 B2 JPS6228937 B2 JP S6228937B2
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JP
Japan
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prostaglandin
carba
tetradehydro
oxa
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JP56203814A
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JPS57145833A (en
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Sukubara Uerunaa
Raadeyuhieru Berunto
Shuarutsu Noruberuto
Fuoaburyutsugen Herumuuto
Kazarusu Sutentsueru Yoruge
Shiringaa Etsukeharuto
Harorudo Taun Maikeru
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Bayer Pharma AG
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Schering AG
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Publication date
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Publication of JPS6228937B2 publication Critical patent/JPS6228937B2/ja
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規プロスタサイクリン誘導体、その
製法並びに該化合物を含有する薬剤に関する。
西ドイツ国特許公開第2845770号、同第2900352
号、同第2902442号、同第2904655号、同第
2909088号及び同第2912409号公報には（5E）―
及び（5Z）―6a―カルバプロスタグランジン―
２―類似物質が記載されている。本発明による
化合物の命名法はモルトン（Morton）及びブロ
コウ（Brokow）の提案に基ずいている（J.Org.
Chem.第44巻、第2880頁〔1979年〕）。これら化合
物の合成においては常に、付加的に（5E）又は
（5Z）により性格付けされる２個の二重結合異性
体が生じる。このプロトタイプの両方の異性体は
次の構造式により明らかにされる： （5E）―6a―カルバプロスタグランジン―
２ （5Z）―6a―カルバプロスタグランジン―
２ プロスタサイクリン及びその類似化合物の極め
て多くの公知技術から、この物質グループがその
生物学的及び薬理学的特性において哺乳動物（人
も含めて）の治療に好適であることが判明した。
しかしながら、医薬品としての利用は、これが臨
床目的にとつて短かすぎる作用時間を有するの
で、しばしば困難にぶつかる。すべての構造変化
は作用時間並びに作用の選択性を上昇させるとい
う目的を有する。
カルバサイクリンの３位のメチレン基の酸素に
よる置換により、より長い作用時間、より大きな
選択性及び改良された作用が達成されることが判
明した。本発明による化合物は血圧降下及び気管
支拡張に作用し、更に該化合物は血小板凝集の抑
制、血管拡張による血圧降下、及び胃酸分泌の抑
制に好適である。
本発明は一般式 〓〓〓〓〓
［式中、R1はOR2基（ここで、R2は水素又は
炭素原子数１〜４のアルキル基を表わしてよい）
又はNHR3基（ここで、R3はメチルスルホニル基
又はアセチル基又は水素原子を表わす）を表わ
し、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分子
鎖飽和アルキレン基を表わし、R4は炭素原子数
１〜７のアルキル基を表わす］のカルバサイクリ
ン誘導体及びR2が水素原子を表わす場合には生
理学的に認容性の塩基との該化合物の塩に関す
る。
一般式の化合物は（5E）―としても（5Z）
―異性体としても記載できる。
炭素原子数１〜４のアルキル基R2としては、
例えばメチル基、エチル基、プロプル基、イソプ
ロプル基、ブチル基、イソブチル基及びtert―ブ
チル基である。
炭素原子数１〜４の有利なアルキル基R2は、
例えばメチル基、エチル基、プロピル基、ジメチ
ルアミノプロピル基、イソブチル基、ブチル基を
挙げることができる。
炭素原子数１〜７のアルキル基R4としては直
鎖又は分枝鎖の飽和又は不飽和アルキル基を挙げ
ることができ、例えば、メチル基、エチル基、プ
ロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert―ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オ
クチル基、ブテニル基、イソブテニル基、プロペ
ニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基を挙げるこ
とができる。
アルキレン基Ｄとしては直鎖又は分枝鎖の炭素
原子数１〜５の飽和アルキレン基を挙げることが
でき、例えば、メチレン基、エチレン基、１，２
―プロピレン基、エチルエチレン基、トリメチレ
ン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、１
―メチル―テトラメチレン基、１―メチル―トリ
メチレン基を挙げることができる。
遊離酸（R2＝Ｈ）との塩形成のためには生理
学的に認容性の塩を形成するために専門家に公知
の無機及び有機塩基が好適である。例えば、アル
カリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び
水酸化カリウム、アルカリ土類金属水酸化物、例
えば水酸化カルシウム、アンモニア、アミン、例
えばエタノーアミン、ジエタノールアミン、トリ
エタノールアミン、Ｎ―メチルグルカミン、モル
ホリン、トリス―（ヒドロキシメチル）、―メチ
ルアミン等を挙げることができる。
本発明は更に、一般式の本発明によプロスタ
ン誘導体を製造するための方法に関し、これは自
体公知法により、一般式 ［式中、R4及びＤは前記のものを表わす］の
化合物を、場合により、存在する遊離のヒドロキ
シ基を保護した後、一般式 〔式中、Halは塩素又は臭素を表わし、R8はア
ルキル基又はアルカリ基を表わす〕のハロゲン酢
酸誘導体で、塩基の存在下にエーテル化し、場合
により引き続き任意の順序で、異性体を分離し、
及び／又は保護したヒドロキシ基を遊離させ、及
び／又は遊離のヒドロキシ基をエステル化し、エ
ーテル化し、及び／又は遊離のカルボキシル基を
エステル化し、及び／又はエステル化したカルボ
キシ基を鹸化し、又はカルボキシル基をアミドに
又は生理学的に認容性に塩基で塩に変換すること
を特徴とする。
一般式の化合物と一般式のナロゲン酢酸誘
導体との反応は温度０℃〜100℃、有利に10℃〜
80℃で、中性溶剤又は溶剤混合物、例えばジメチ
〓〓〓〓〓
ルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、テトラ
ヒドロフラン等の中で実施される。塩基としては
専門家にエーテル化において公知の塩基、例えば
水素化ナトリウム、カリウム―tert―ブチレー
ト、ブチルリチウム等である。
プロスタグランジンエステルの鹸化は専門家に
公知の方法により、例えば塩基性触媒を用いて実
施される。
R1としてエステル基―OR2（ここでR2は炭素
原子数１〜４のアルキル基を表わす）の導入は、
専門家に公知の方法により行なわれる。カルボキ
シ化合物を、例えばジアゾ炭化水素と自体公知法
で反応させる。ジアゾ炭化水素でのエステル化
は、例えば不活性溶剤、例えばジエチルエーテル
中のジアゾ炭化水素の溶液を同一又は異なる不活
性溶剤、例えば塩化メチレン中のカルボキシ化合
物と混合することにより行なわれる。１〜30分後
反応が終了した後、この溶剤を除去し、エステル
を常法で精製する。ジアゾアルカンは公知である
か、又は公知法で製造される〔Org.Reactions、
第８巻、第389〜394頁（1954年）〕。
R1がヒドロキシ基を表わす、一般式のプロ
スタグランジン誘導体を相応する無機塩基の好適
量で中和することにより塩とすることができる。
例えば化学量論量の塩基を含有する水中に相応す
るPG―酸を溶かし、水を留去するか、水と混合
性の溶剤、例えばアルコール又はアセトンを添加
することにより、固体無機塩が得られる。
アミン塩の製造は常法で行なわれる。このため
にはPG酸を例えば好適な溶剤、例えばエタノー
ル、アセトン、、ジエチルエーテル又はベンゾー
ル中に溶かし、少なくとも化学量論量のアミンを
この溶液に添加する。この際、この塩は固体の形
で通常に析出するか、又は溶剤を常法で留去した
後、単離する。
遊離OH―基の官能的変換は専門家に公知の方
法で行なわれる。エーテル保護基の導入のために
は、例えば塩化メチレン又はクロロホルム中のジ
ヒドロピランと、酸性縮合剤、例えばｐ―トルオ
―ルスルホン酸の使用下に反応させる。このジヒ
ドロピランを過剰に、特に理論的に必要な量の４
〜10倍量で使用する。この反応は通常０℃〜30℃
で15〜30分間で終了する。
アシル保護基の導入は一般式の化合物を自体
公知法でカルボン酸誘導体、例えば酸クロリド、
酸無水物等と反応させることにより行なわれる。
官能的に変換したOH基を遊離させ一般式の
化合物とすることは公知法により行なわれる。例
えばエーテル保護基の脱離は有機酸、例えば酢
酸、プロピオン酸等の水溶液中で、又は無機酸、
例えば塩酸の水溶液中で実施される。溶解性の改
良のためには水と混合性の不活性有機溶剤を添加
するのが有利である。好適な有機溶剤は例えばア
ルコール、例えばメタノール及びエタノール、及
びエーテル、例えばジメトキシエタン、ジオキサ
ン及びテトラヒドロフランである。テトラヒドロ
フランは有利に使用される。脱離は有利に20℃〜
80℃の間で実施される。
シリルエーテル保護基の脱離は例えばテトラブ
チルアンモニウムフルオリドで行なわれる。溶剤
としては例えばテトラヒドロフラン、ジエチルエ
ーテル、ジオキサン、塩化メチレン等である。脱
離は有利に０℃〜80℃で実施される。
アシル基の鹸化はアルカリ金属炭酸塩又はアル
カリ土類金属炭酸塩又はアルカリ金属水酸化物又
はアルカリ土類金属水酸化物を用いてアルコール
又はアルコールの水溶液中で行なわれる。アルコ
ールとしては脂肪族アルコール、例えばメタノー
ル、エタノール、ブタノール等、有利にメタノー
ルを挙げることができる。アルカリ金属炭酸塩及
びアルカリ金属水酸化物としてはカリウム塩及び
ナトリウム塩を挙げることができるがカリウム塩
が有利である。アルカリ土類金属炭酸塩及びアル
カリ土類金属水酸化物としては炭酸カルシウム、
水酸化カルシウム及び炭酸バリウムが好適であ
る。この反応は−10℃〜70℃、有利に25℃で行な
われる。
R1としてアミド基NHR3の導入は専門家に公知
の方法で行なわれる。一般式（R2＝Ｈ）のカ
ルボン酸を先ず３級アミン、例えばトリエチルア
ミンの存在下にクロル蟻酸イソブチルエステルと
混合無水物に変換する。この混合無水物と相応す
るアミドのアルカリ塩又はアンモニア（R3＝
Ｈ）との反応は不活性溶剤又は溶剤混合物、例え
ばテトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジメ
チルホルムアミド、ヘキサメチル燐酸トリアミド
中で温度−30℃〜＋60℃の間、有利に０℃〜30℃
で行なう。
〓〓〓〓〓
R1としてアミド基NHR3の導入のためのもう１
つの可能性は、遊離ヒドロキシ基が場合により中
間的に保護されている、一般式（R2＝Ｈ）の
１―カルボン酸と一般式、 Ｏ＝Ｃ＝Ｎ−R3 〔式中、R3は前記のものを表わす〕の化合物
とを反応させることよりなる。
一般式（R1＝OH）の化合物と一般式のイ
ソシアネートとの反応は場合により３級アミン、
例えばトリエチルアミン又はピリジンの添加下に
行なわれる。この反応は溶剤なしに又は不活性溶
剤、有利にアセトニトリル、テトラヒドロフラ
ン、アセトン、ジメチルアセトアミド、塩化メチ
レン、ジエチルエーテル、トルオール中で、−80
℃〜100℃、有利に０℃〜30℃で行なう。
出発物質がプロスタン基中にOH基を有する場
合、これらのOH基も反応する。プロスタン基中
に遊離ヒドロキル基を有する最終生成物が所望で
あるならば、ヒドロキシ基が有利に容易に脱離可
能なエーテル基又はアシル基により中間的に保護
されている出発物質から出発するのが有利であ
る。
出発物質として使用される一般式の化合物は
例えば、公知法で一般式（西ドイツ国特許公開
第2845770号公報） のアルデヒドと一般式 ［式中、Ｄ及びR4は前記のものを表わす］の
ホスホネートとをオレフイン化反応により一般式
のケトンとする。
ケト基を硼水素化亜鉛又は硼水素化ナトリウム
でケト基を還元するか又は臭素化アルキルマグネ
シウム又はアルキルリチウムと反応させ、その後
エピマー分離、並びに場合により二重結合の水添
を行なうと、一般式 の化合物が得られる。
エステル基の、例えばメタノール中の炭酸カリ
ウムを用いての鹸化及び酢酸水溶液でのケタール
分解並びに場合により遊離ヒドロキシ基の官能的
な変換、例えばジヒドロピランでのエーテル化に
より一般式 のケトンが得られる。
ホスホン酢酸トリエチルエステル又はホスホン
酢酸トリメチルエステルでのオレフイン化反応及
び、引き続くリチウムアルミニウムヒドリドによ
る還元により、二重結合に関して異性体の一般式
の化合物が得られ、これは所望の場合分離する
ことができる。
〓〓〓〓〓
一般式のホスホネートの製造は自体公知法に
よりメチルホスホン酸ジメチルエステルのアニオ
ンと一般式 ［式中、Ｄ，R4は前記のものを表わし、R6は
炭素原子数１〜５のアルキル基を表わす〕のエス
テルとを反応させることにより行なわれる。
本発明による化合物は血圧降下及び気管支拡張
に作用する。更に該化合物は血小板凝集抑制に好
適である。従つて、一般式の新規プロスタサイ
クリン誘導体は重要な薬理学的な作用物質であ
る。更に該化合物は、相応するプロスタグランジ
ンと比較して、類似の作用スペクトルにおいてよ
り高い特異性及び特に著しく長い作用を示す。
PGI2に比較すると、より大きな安定性により該
化合物は優れている。新規プロスタグランジンの
高い組織特異性は例えばモルモツト回腸又は単離
した家兎気管のような平滑筋器官での実験により
判明し、ここではＥ―、Ａ―又はＦ―タイプの天
然プロスタグランジンの適用におけるより著しく
僅かな刺激が観察される。
新規プロスタグランジン類似物質はプロスタサ
イクリンに典型的な特性、例えば末梢動脈及び冠
状血管の抵抗の低下、血小板凝集の抑制及び血栓
の溶解、心筋の細胞保護及びこれら作用により、
同時に拍出量及び冠状血液流の低下なしに循環系
血圧の降下；卒中発作の治療、冠状性心臓疾患、
冠状性血栓生成、心臓硬塞、末梢動脈疾患、動脈
硬化症及び血栓生成の予防及び治療、シヨツクの
治療、気管支結紮の抑制、胃酸分泌の抑制及び胃
粘膜及び腸粘膜の細胞保護及び肝臓及び膵臓中の
細胞保護；抗アレルギー特性、肺血管抵抗及び肺
血圧の低下、腎臓血流量の増加、ヘパリンの代わ
りに使用又は血液濾過の透析における佐薬、保存
血漿、特に保存血漿板の保存、陣痛の阻止、妊娠
中毒症の治療、脳血流量の上昇等を有する。更に
新規プロスタグランジン類似物質は抗増殖性炎症
特性を有する。更に、新規プロスタサイクリンは
SS遮断剤又は利尿剤と組み合わせて使用するこ
ともできる。
この化合物の投与量は人の患者に投与する場合
１〜1500μｇ／Kg／日である。薬学的に認容性の
担体の単位投与量は0.01〜100mgである。
体重１Kg当り、５，20及び100μｇの投与量
で、覚醒状態の高血圧ラツトに静脈内注射する
際、本発明による化合物は、PGE2のように下痢
又はPGA2のように心臓性不整脈を惹起せずに
PGE2及びPGA2より強力な血圧降下及び長く保持
される作用を示す。
麻酔された家兎への静脈内注射において、本発
明の化合物はPGE2及びPGA2に比較して、他の平
滑筋器官又は器官機能に影響を与えることなく、
より強力で著しく長く保持される血圧降下を示
す。
腸管外適用の場合、滅菌した注射可能の水溶液
又は油溶液を使用する。経口投与にとつては例え
ば錠剤、糖衣丸又はカプセルが好適である。
こうして、本発明は一般式の化合物及び常用
の助剤及び担体を基礎とする医薬品にも関する。
本発明による作用物質をガーレン製剤において
公知で常用の助剤と組み合わせて例えば血圧降下
剤の製造に使用する。
単位投与量範囲はアンプルの場合0.1〜0.5ミリ
グラムであり、錠剤の場合0.1〜１ミリグラムで
ある。
例 １ （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキサ
―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン―２ テトラヒドロフラン３ml中の２―｛（Ｅ）―
（1S，5S，6R，7R）―７―（テトラヒドロピラ
ン―２―イルオキシ）―６―〔（Ｅ）―（3S，
4RS）―４―メチル―３―（テトラヒドロピラン
―２―イルオキシ）―オクテ―１―エン―６―イ
ン―イル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オクタン―３―
イル―イデン｝―エタン―１―オール530mgの溶
液に10℃でヘキサン中の1.52モルブチルリチウム
溶液0.77mlを加え、５分間撹拌し、ジメチルホル
ムアミド３ml及びジメチルスルホキシド４mlを加
え、引き続き、クロル酢酸―リチウム塩225mgを
添加する。室温で24時間撹拌し、氷水上に注ぎ、
10％クエン酸溶液で酸性とし、エーテルで抽出
し、有機抽出液を１回食塩水で洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。シリ
カゲル上で残分を酢酸エステル／イソプロパノー
ル（８＋２）を用いてクロマトグラフイーにかけ
〓〓〓〓〓
ると（5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキ
サ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン２―11，15―ビス―
（テトラヒドロピラニルエーテル）290mgが得られ
る。保護基の脱離のためにビステトラヒドロピラ
ニルエーテル290mgを酢酸／水／テトラヒドロフ
ラン（65＋35＋10）からなる混合物28mlと共に室
温で16時間撹拌し、引き続き真空中で濃縮する。
残分をシリカゲル上酢酸エステル／酢酸（99＋
１）を用いてクロマトグラフイーにかける。この
際、表題化合物105mgが無色油状物質として得ら
れる。
前記表題化合物を出発物質は次のように製造さ
れる： 1a ２―｛（Ｅ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
―〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―メチル―３―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オ
クト―１―エン―６―イン―イル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン―
１―オール テトラヒドロフラン80ml中のホスホノ酢酸トリ
エチルエステル4.0ｇの溶液に０℃でカリウム―
tert―ブチレート1.73ｇを加え、10分間撹拌し、
トルオール45ml中の（1R，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―メチル―３―（テト
ラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オクテ―１
―エン―６―イニル―ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン―３―オン4.45ｇからなる溶液を加え、室温で
20時間撹拌する。エーテル600mlで希釈し、水で
１回、20％水酸化ナトリウム水溶液で１回振盪
し、水で中性に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾
燥させ、真空下で濃縮する。残分をヘキサン／エ
ーテル（３＋２）でシリカゲル上で濾過する。こ
の際、無色油状物質として不飽和エステル3.7ｇ
が得られる。IR：2945，2870，1700，1655，970
cm-1。
リチウムアルミニウムヒドリド1.2ｇをエーテ
ル130ml中の前記のように製造したエステル3.9ｇ
の撹拌溶液に０℃で少量宛加え、30分間０℃で撹
拌する。過剰の試薬を酢酸エステルを滴加するこ
とにより分解し、水６mlを加え、２時間20℃で撹
拌し、濾過し、真空中で蒸発させる。残分をシリ
カゲル上でエーテル／ヘキサン（３＋２）を用い
てクロマトグラフイーにかける。この際、より非
極性の化合物２―｛（Ｚ）―（1S，5S，6R，
7R）―７―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―６―〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―メチ
ル―３―（テトラヒドロピラン―２―イルオキ
シ）―オクテ―１―エン―６―イン―イル〕―ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エ
タン―１―オール1.05ｇ及び表題化合物2.2ｇが
無色油状物質として得られる。IR：3605，
3450，2940，2865，1600，970cm-1 例 ２ （5Z）―（16RS）―16―メチル―３―オキサ―
18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カルバ
―プロスタグランジン―２ 例１と同様にして、例1aにより製造したＺ―配
置のアリルアルコール490mgから無色油状物質と
して表題化合物85mgが得られる。IR（CHCl3）：
3340（巾広）、2920，1722，1600，1420，966cm
-1。
例 ３ （5E）―（16RS）―16，20―ジメチル―３―
オキサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a
―カルバ―プロスタグランジン―２ 例１と同様にして２―｛（Ｅ）―（1S，5S，
6R，7R）―７―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―６―〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―
メチル―３―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―ノン―１―エン―６―イン―イル〕―ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エ
タン―１―オール0.5ｇ及びクロル酢酸―リチウ
ム塩220mgから、（5E）―（16RS）―16，20―ジ
メチル―３―オキサ―18，18，19，19―テトラデ
ヒドロ―6a―カルバプロスタグランジン―I2―
11，15―ビス―（テトラヒドロピラニルエーテ
ル）260mgが得られる。保護基の脱離後、無色油
状物質として表題化合物90mgが得られる。IR：
3400（巾広）、2920，1721，1600，1420，966cm-1 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる。
3a （1R，5S，6R，7R）―３，３―エチレンジ
オキシ―７―ベンゾイルオキシ―６―〔（Ｅ）
〓〓〓〓〓
―（3S，4RS）―３―ヒドロキシ―４―メチル
―ノン―１―エン―６―イニル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン ジメトキシエタン（DME）130ml中の水素化ナ
トリウム1.46ｇ（油中55％懸濁液）の懸濁液に０
℃でDME67ml中の３―メチル―２―オキソ―オ
クチ―５―イニル―ホスホン酸―ジメチルエステ
ル9.02ｇからなる溶液を滴加し、０℃で１時間撹
拌する。引き続き、DME130ml中の（1R，5S，
6R，7R）―３，３―エチレンジオキシ―７―ベ
ンゾイルオキシ―６―ホルミル―ビシクロ
〔3.3.0〕―オクタン9.4ｇからなる溶液と−20℃で
混合し、−20℃で1.5時間撹拌し、飽和塩化アンモ
ニウム溶液600mlに注ぎ、エーテルで３回抽出す
る。有機抽出液を水で中性に洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で蒸発させる。シリ
カゲル上で残分をエーテル／ヘキサン（１＋１）
を用いてクロマトグラフイーにかけることによ
り、油状物質としてα，β―不飽和ケトン9.1ｇ
が得られる。メタノール300ml中のケトン9.1ｇの
溶液に、−40℃で硼水素化ナトリウム5.2ｇを少量
宛加え、１時記−40℃で撹拌する。引き続き、エ
ーテルで希釈し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。エー
テル／ヘキサン（７＋３）を用いてシリカゲル上
カラムクロマトグラフイーにかけることにより、
表題化合物（PG―命名法：15α―ヒドロキシ）
3.9ｇが先ず得られ、より極性の成分として異性
体15β―ヒドロキシ―化合物3.2ｇが得られる。
IR：3600，3400（巾広）、2942，1711，1603，
1588，1276，968，974cm-1 3b （1R，5S，6R，7R）―７―（テトラヒドロ
ピラン―２―イルオキシ）―６―〔（Ｅ）―
（3S，4RS）―３―（テトラヒドロピラン―２
―イルオキシ）―４―メチル―ノン―１―エン
―６―イニル〕―ビ―シクロ〔3.3.0〕オクタ
ン―３―オン メタノール120ml中の例3aにより製造したα―
アルコール3.6ｇ及び炭酸カリウム1.4ｇからなる
混合物を室温で16時間アルゴン雰囲気下に撹拌す
る。引き続き、真空中で濃縮し、エーテルで希釈
し、塩水で中性まで洗浄する。硫酸マグネシウム
上で乾燥させ、真空中で濃縮する。蒸発残分を16
時間室温で酢酸／水／テトラビドロフラン（65＋
35＋10）からなる混合物75mlと撹拌し、引き続き
真空中で濃縮する。シリカゲル上で残分を酢酸エ
ステル／ヘキサン（７＋３）を用いて濾過すると
油状物質としてケトン2.2ｇが得られる。塩化メ
チレン75ml中のケトン2.2ｇ、ジヒドロピラン2.4
ml及びｐ―トルオールスルホン酸23mgからなる溶
液を０℃で30分間撹拌する。引き続き、エーテル
で希釈し、希炭酸水素ナトリウムで振盪し、水で
中性まで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、真空中で濃縮する。精製することなしに使用
できるビス―テトラヒドロピラニルエーテル3.4
ｇが得られる。IR：2960，2865，1738，970cm-1 3c ２―｛（Ｅ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
―〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―メチル―３―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―ノ
ン―１―エン―６―イン―イル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン―
１―オール 例3bにより製造したケトン３，３ｇから例1a
と同様に実施し、クロマトグラフイーにより異性
体を分離すると、より非極性の化合物２―
｛（Ｚ）―（1S，5S，6R，7R）―７―（テトラヒ
ドロピラン―２―イルオキシ）―６―〔（Ｅ）―
（3S，4RS）―４―メチル―３―（テトラヒドロ
ピラン―２―イルオキシ）―ノン―１―エン―６
―イン―イル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オクタン―
３―イリデン｝―エタン―１―オール720mg及び
表題化合物1.6ｇが無色油状物質して得られる。
IR：3600，3430，2942，2863，1600，972cm-1 例 ４ （5Z）―（16RS）16，20―ジメチル―３―オキ
サ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カ
ルバ―プロスタグランジン―I2 例3cにより製造したＺ―配置のアリルアルコー
ル0.65ｇから、例１と同様にして表題化合物120
mgが無色油状物質として得られる。
IR：3320（巾広）、2925，1720，1600，1420，
968cm-1 例 ５ （5E）―（16RS）―16，20―ジメチル―３―
オキサ―19，19，20，20―テトラデヒドロ―6a
〓〓〓〓〓
―カルバプロスタグランジン―２ 例１と同様にして、２―｛（Ｅ）―（1S，5S，
6R，7R）―７―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―６―〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―
メチル―３―（テトラヒドロピラン―２―イルオ
キシ）―ノン―１―エン―７―イニル〕―ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン
―１―オール0.75ｇ及びクロル酢酸リチウム塩
330mgから出発し、（5E）―（16RS）―16，20―
ジメチル―３―オキサ―19，19，20，20―テトラ
デヒドロ―6a―カルバ―プロスタグランジン―
２―11，15―ビス―（テトラ―ヒドロピラニルエ
ーテル）420mgが得られる。保護基の脱離後、無
色油状物質として表題化合物180mgが得られる。
IR：3410（巾広）、2925，1722，1601，1420，
965cm-1 上記表題化合物の出発材料は次のように製造さ
れる： 5a ３―メチル―２―オキソ―オクチ―６―イニ
ル―ホスホン酸―ジメチルエステル ピリジン240ml中の３―ペンチン―１―オール
40ｇの溶液にｐ―トルオ―ルスルホン酸クロリド
109ｇを加え、０℃で48時間撹拌する。引き続
き、水30mlを加え、２時間撹拌し、エーテルで希
釈する。５％硫酸、水、５％炭酸水素ナトリウム
で順次振盪し、水で中性まで洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。残分を
ヘキサン／エーテルから再結晶させる。この際、
トシレート（融点43℃）80ｇが得られる。
水素化ナトリウム（55％油中懸濁）8.7ｇの懸
濁液にメチルマロンエステル34ｇを加え、４時間
還流下に煮沸する。引き続き、室温で１―トシロ
キシ―３―ペンチン35ｇ及びDME130mlを加え、
還流下に８時間加熱する。酢酸で中和し、水130
mlを加え、エーテルで抽出し、水で３回振盪し、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮す
る。残分を12トルで減圧蒸留により精製する。
150〜156℃でアルキル化メチルマロン酸エステル
24ｇが得られ、これをジメチルスルホキシド160
ml及び水1.5ml中で塩化リチウム7.5ｇと還流下に
６時間加熱する。引き続き、氷水400ml上に注
ぎ、エーテルで抽出し、有機抽出液を水で２回振
盪し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、真空中で
濃縮する。残分の蒸留は92℃及び12トルで行なわ
れ、２―メチル―ヘプチ―５―イン酸―エチルエ
ステル14ｇが無色液体として得られる。テトラヒ
ドロフラン280ml中のメタンホスホン酸ジメチル
エステル18.6ｇの溶液にヘキサン中の1.7モルブ
チルリチウム溶液73mlを−70℃で滴加し、15分間
撹拌し、テトラヒドロフラン48ml中の２―メチル
―ヘプチ―５―イン酸エチルエステル10.5ｇの溶
液をゆつくりと加える。−70℃で４時間撹拌し、
酢酸で中和し、真空中で濃縮する。真空中で0.6
トル及び130℃で残分を蒸留すると、表題化合物
10.8ｇが無色液体として得られる。
5b （1R，5S，6R，7R）―３，３―エチレンジ
オキシ―７―ベンゾイルオキシ―６―〔（Ｅ）
―（3S，4RS）―３―ヒドロキシ―４―メチル
―ノン―１―エン―７―イニル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン 例3aと同様にして、（1R，5S，6R，7R）―
３，３―エチレンジオキシ―７―ベンゾイルオキ
シ―６―ホルミル―ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
12.2ｇ及び例5aにより製造したホスホネート11.9
ｇから、不飽和ケトン14.5ｇが得られ、これを硼
水素化ナトリウム8.2ｇを用いて還元すると、表
題化合物5.3が得られる。
IR：3600，3410，2940，1712，1602，1588，
1277，970，948cm-1 5c （1R，5S，6R，7R）―７―（テトラヒドロ
ピラン―２―イルオキシ）―６―〔（Ｅ）―
（3S，4RS）―３―（テトラヒドロピラン―２
―イルオキシ）―４―メチル―ノン―１―エン
―７―イニル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
―３―オン 例5bにより製造したα―アルコール5.3ｇから
出発し、例3bと同様にして、ビス―テトラヒド
ロピラニルエーテル5.4ｇが無色油状物質として
得られる。
IR：2963，2866，1737，968cm-1 5d ２―｛（Ｅ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
―〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―メチル―３―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―ノ
〓〓〓〓〓
ン―１―エン―７―イニル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン―
１―オール 例5cにより製造したケトン5.3ｇから出発し、
例1aと同様にして反応させた後、クロマトグラフ
イーにより異性体を分離すると、より非極性の化
合物２―｛（Ｚ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６―
〔（Ｅ）―（3S，4RS）―４―メチル―３―（テト
ラヒドロピラン―２―イルオキシ）―ノン―１―
エン―７―イニル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オクタ
ン―３―イリデン｝―エタン―１―オール1.4ｇ
及び表題化合物2.9ｇが無色油状物質して得られ
る。
IR：3610，3400，2940，2862，1600，970cm-1 例 ６ （5Z）―（16RS）―16，20―ジメチル―３―オ
キサ―19，19，20，20―テトラデヒドロ―6a―
カルバ―プロスタグランジン―２ 例5dにより製造したＺ―配置のアリルアルコ
ール810mgから出発し、例１と同様にして、表題
化合物180mgが無色油状物質として生じる。
IR：3430（巾広）、2030，1721，1600，1425，
968cm-1 例７ （参考例） （5E）―（15RS）―15―メチル―３―オキサ
―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン―２ 例１と同様にして、２―｛（Ｅ）―（1S，5S，
6R，7R）―７―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―６―〔（Ｅ）―（3RS）―３―メチ
ル―３―（テトラヒドロピラン―２―イルオキ
シ）―オクテ―１―エン―６―イン―イル〕―ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エ
タン―１―オール0.45ｇ及びクロル酢酸リチウム
塩210mgから（5E）―（15RS）―15―メチル―
３―オキサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―
6a―カルバ―プロスタグランジン―２―11，15
―ビス―テトラヒドロピラニルエーテル270mgが
得られる。保護基を脱離させた後、無色油状物質
として表題化合物108mgが得られる。
IR：3410（巾広）、2945，1720，1600，968cm-1 前記表題化合物の出発物質は次のように製造す
る。： 7a ２―｛（Ｅ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
―〔（Ｅ）―（3RS）―３―メチル―３―（テ
トラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オクテ
―１―エン―６―イニル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン―
１―オール 例1aと同様にして、（1R，5S，6R，7R）―７
―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
―〔（Ｅ）―（3RS）―３―メチル―３―（テト
ラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オクテ―１
―エン―６―イニル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン―３―オン1.7ｇから出発し反応させ、クロ
マトグラフイーにより単離すると、より非極性の
物質として２―｛（Ｚ）―（1S，5S，6R，7R）
―７―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）
―６―〔（Ｅ）―（3RS）―３―メチル―３―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オク
テ―１―エン―６―イニル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン―１
―オール320mg及び表題化合物950mgが無色油状物
質として得られる。
IR：3600，3400，2945，2865，1600，970cm-1 例 ８ （5E）―３―オキサ―18，18，19，19―テトラ
デヒドロ―6a―カルバ―プロスタグランジン―
I2 例１と同様にして、２―｛（Ｅ）―（1S，5S，
6R，7R）―７―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―６―〔（Ｅ）―３―（テトラヒドロ
ピラン―２―イルオキシ）―オクテ―１―エン―
６―イン―イル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
―３―イル―イデン｝―エタン―１―オール0.92
ｇ及びクロル酢酸リチウム塩430mgから（5E）―
３―オキサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―
6a―カルバープロスタグランジン―２―11，15
―ビス―テトラヒドロピラニルエーテル510mgが
得られる。引き続き、保護基を脱離することによ
り表題化合物245mgが無色油状物質として得られ
る。
Ｉ：Ｒ：3400（巾広）、2225，1722，1600，972
cm-1 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
〓〓〓〓〓
れる： 8a ２―｛（Ｅ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
―〔（Ｅ）―３―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―オクテ―１―エン―６―イン―
イル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オクタン―３―イ
リデン｝―エタン―１―オール 例1aと同様にして（1R，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６―
〔（Ｅ）―３―テトラヒドロピラン―２―イルオキ
シ）―オクテ―１―エン―６―イニル〕ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―オン3.35ｇから出発し、
反応後クロマトグラフイーにより異性体を単離す
ると、より非極性化合物として２―｛（Ｚ）―
（1S，5S，6R，7R）―７―（テトラヒドロピラ
ン―２―イルオキシ）―６―〔（Ｅ）―３―（テ
トラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オクテ―
１―エン―６―イン―イル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン―１
―オール820mg及び表題化合物1.9ｇが無色油状物
質として得られる。
IR：3600，3405，2943，2865，1600，968cm-1 例９ （参考例） （5E）―（16RS）―16，19―ジメチル―３―
オキサ―18，19―ジデヒドロ―6a―カルバ―プ
ロスタグランジン―２ 例１と同様にして、２―｛（Ｅ）―（1S，5S，
6R，7R）―７―（テトラヒドロピラン―２―イ
ルオキシ）―６―〔（1E）―（3S，4RS）―４，
７―ジメチル―３―（テトラヒドロピラン―２―
イルオキシ）―オクト―１，６―ジエニル〕―ビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン―エタ
ン―１―オール0.97ｇ及びクロル酢酸リチウム塩
450mgから（5E）―（16RS）―16，19―ジメチ
ル―３―オキサ―18，19―ジデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン―２―11，15―ビス―
テトラヒドロ―ピラニルエーテル490mgが得られ
る。引き続き、保護基を脱離すると、油状物質と
して表題化合物160mgが得られる。
IR：3410（巾広）、2925，1720，1600，965cm-1 前記表題化合物の出発物質は次のように製造さ
れる。
9a （1R，5S，6R，7R）―３，３―エチレンジ
オキシ―７―ベンゾイルオキシ―６―〔（1E）
―（3S，4RS）―３―ヒドロキシ―４，７―ジ
メチル―オクツ―１，６―ジエニル〕―ビシク
ロ〔3.3.0〕オクタン 例3aと同様にして、（1R，5S，6R，7R）―
３，３―エチレンジオキシ―７―ベンゾイルオキ
シ―６―ホルミル―ビシクロ〔3.3.0〕オクタン
6.5ｇ及び２―オキソー３，６―ジメチル―ヘプ
テ―５―エニル燐酸―ジメチルエステル６ｇから
不飽和ケトン6.3ｇが得られ、これを水素化ナト
リウム４ｇで還元すると、表題化合物2.7ｇとな
る。
IR：3600，3420，2945，1713，1602，1587，
1278，972，948cm-1。
9b （1R，5S，6R，7R）―７―（テトラヒドロ
ピラン―２―イルオキシ）―６―〔（1E）―
（3S，4RS）―４，７―ジメチル―３―（テト
ラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オクツ―
１，６―ジエニル〕―ビシクロ〔3.3.0〕オク
タン―３―オン 例3bと同様にして、例9aにより製造したα―
アルコール2.7ｇから、表題化合物2.6ｇが無色油
状物質として得られる。
IR：2965，2865，1738，965cm-1 9c ２―｛（Ｅ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６
―〔（1E）―（3S，4RS）―４，７―ジメチル
―３―（テトラヒドロピラン―２―イルオキ
シ）―オクツ―１，６―ジエニル〕―ビシクロ
〔3.3.0〕オクタン―３―イリデン｝―エタン―
１―オール 例9bにより製造したケトン2.6ｇから、例1aと
同様にして反応せさた後、クロマトグラフイーに
より異性体を分離し、より非極性の化合物とし
て、２―｛（Ｚ）―（1S，5S，6R，7R）―７―
（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―６―
〔（1E）―（3S，4RS）―４，７―ジメチル―３
―（テトラヒドロピラン―２―イルオキシ）―オ
クツ―１，６―ジエニル〕―ビシクロ〔3.3.0〕
オクタン―３―イリデン｝―エタン―１―オール
0.65ｇ及び表題化合物1.4ｇが無色油状物質とし
〓〓〓〓〓
て得られる。
IR：3600，3400（巾広）、2945，2860，1600，
968cm-1。
例 10 （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキサ
―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン―２―メチルエステ
ル 塩化メチレン10ml中の例１により製造した酸
150mgの溶液に、０℃でジアゾメタンのエーテル
溶液を黄色が保持されるまで滴加する。真空中で
溶液を濃縮させた後、残分を塩化メチレン／イソ
プロパノール（95＋５）でシリカゲルを介して濾
過すると、無色油状物質としてメチルエステル
120mgが得られる。
IR：3600，3400，2960，1740，1600，972cm-1 例 11 （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキサ
―18，18，19，19―テトラデヒドロ―Ｎ―メタ
ンスルホニル―6a―カルバ―プロスタグランジ
ン―２―カルボキサミド ジメチルホルムアミド８ml中の例１により製造
した酸360mgの溶液に０℃でクロル蟻酸イソブチ
ルエステル160mg及びトリエチルアミン120mgを加
える。30分後、メチルスルホンアミドのナトリウ
ム塩（メチルスルホンアミド及びナトリウムメチ
レートから製造）480mg及びヘキサメチル燐酸ト
リアミド２mlを添加し、20℃で３時間撹拌する。
引き続き、反応混合物をクエン酸塩緩衝液（PH
５）に加え、酢酸エステルで何回か抽出し、有機
相を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、真空中で濃縮する。残分をシリカゲル上で
塩化メチレン／イソプロパノールでクロマトグラ
フイーにかけると、表題化合物160mgが油状物質
として得られる。
IR：3600，3400（巾広）、1730，1600，970cm-1 例 12 （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキサ
―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン―２―アセチルアミ
ド アセトニトリル15ml中の（5E）―（16RS）―
16―メチル―３―オキサ―18，18，19，19―テト
ラデヒドロ―6a―カルバ―プロスタグランジン―
２―11，15―ビス―（テトラヒドロピラニルエ
ーテル）500mgの溶液に、トリエチルアミン130mg
を25℃で加え、０℃に冷却し、アセトニトリル10
ml中のアセチルイソシアネート95mgの溶液を滴加
する。25℃で２時間撹拌し、真空中で濃縮し、水
100mlで希釈し、1N塩酸を添加し、PH５とし、エ
ーテルで抽出し、有機相を塩水で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上で乾燥させ、真空中で濃縮する。保
護基の脱離のために、残分を酢酸／水／テトラヒ
ドロフラン（65／25／10）15mlと、30℃で１夜撹
拌し、真空中で蒸発乾固する。残分をシリカゲル
上で、塩化メチレン／１％イソプロピルアルコー
ルを用いてクロマトグラフイーにかける。表題化
合物205mgが油状物質として得られる。
IR：3600，3400，1708，976cm-1 例 13 （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキサ
―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン―２―カルボキサミ
ド （5E）―（16RS）―メチル―３―オキサ―
18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カルバ―
プロスタグランジン―2200mgをテトラヒドロフ
ラン５ml中に溶かし、０℃でトリエチルアミン80
mg及びクロル蟻酸イソブチルエステル90mgと混合
する。１時間後、０℃で10分間アンモニアガスを
導入し、次いで１時間25℃で放置する。引き続
き、水50mlで希釈し、それぞれ塩化メチレン30ml
で３回抽出し、合した抽出液を塩水20mlと振盪
し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮
する。シリカゲル上クロロホルム／酢酸エステル
（８＋２）を用いてクロマトグラフイーにかける
ことにより精製すると、表題化合物150mgが油状
物質として得られる。
IR：3600，3540，3410，2960，1670，978cm-1 例 14 （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキサ
―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
バ―プロスタグランジン―２―トリスヒドロ
キシメチルアミノメタン塩 アセトニトリル35ml中の（5E）―（16RS）―
16―メチル―３―オキサ―18，18，19，19―テト
ラデヒドロ―6a―カルバ―プロスタグランジン―
2200mgの溶液に、水0.2ml中のトリス―（ヒド
〓〓〓〓〓
ロキシメチル）―アミノメタン60mgの溶液を65℃
で加える。撹拌下に冷却し、16時間後に溶剤から
傾瀉分離し、残分を真空中で乾燥させる。表題化
合物190mgが粘性の油状物質として単離される。
〓〓〓〓〓

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〓〓〓〓〓
    ［式中、R1はOR2基（ここで、R2は水素又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基を表わしてよい）
    又はNHR3基（ここで、R3はメチルスルホニル基
    又はアセチル基又は水素原子を表わす）を表わ
    し、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分子
    鎖飽和アルキレン基を表わし、R4は炭素原子数
    １〜７のアルキル基を表わす］のカルバサイクリ
    ン誘導体又はR2が水素原子を表わす場合には生
    理学的に認容性の塩基との該化合物の塩。 ２ （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキ
    サ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
    バ―プロスタグランジン―２である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ３ （5Z）―（16RS）―16―メチル―３―オキ
    サ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
    バ―プロスタグランジン―２である特許請求の
    範囲第１項記載の化合物。 ４ （5E）―（16RS）―16，20―ジメチル―３
    ―オキサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a
    ―カルバ―プロスタグランジン―２である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ５ （5Z）―（16RS）―16，20―ジメチル―３
    ―オキサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a
    ―カルバ―プロスタグランジン―２である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ６ （5E）―（16RS）―16，20―ジメチル―３
    ―オキサ―19，19，20，20―テトラデヒドロ―6a
    ―カルバ―プロスタグランジン―２である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ７ （5Z）―（16RS）―16，20―ジメチル―３
    ―オキサ―19，19，20，20―テトラデヒドロ―6a
    ―カルバ―プロスタグランジン―２である特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ８ （5E）―３―オキサ―18，18，19，19―テ
    トラデヒドロ―6a―カルバ―プロスタグランジン
    ―２である特許請求の範囲第１項記載の化合
    物。 ９ （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オキ
    サ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カル
    バ―プロスタグランジン―２―メチルエステル
    である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １０ （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オ
    キサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―Ｎ―メ
    タン―スルホニル―6a―カルバ―プロスタグラン
    ジン―ａ―カルボキサミドである特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。 １１ （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オ
    キサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カ
    ルバ―プロスタグランジン―２―アセチルアミ
    ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １２ （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オ
    キサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カ
    ルバ―プロスタグランジン―２―カルボキサミ
    ドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 １３ （5E）―（16RS）―16―メチル―３―オ
    キサ―18，18，19，19―テトラデヒドロ―6a―カ
    ルバ―プロスタグランジン―２―トリスヒドロ
    キシメチルアミノメタン塩である特許請求の範囲
    第１項記載の化合物。 １４ 一般式 ［式中、R1はOR2基（ここで、R2は水素又は
    炭素原子数１〜４のアルキル基を表わしてよい）
    又はNHR3基（ここで、R3はメチルスルホニル基
    又はアセチル基又は水素原子を表わす）を表わ
    し、Ｄは炭素原子数１〜５を有する直鎖又は分子
    鎖飽和アルキレン基を表わし、R4は炭素原子数
    〓〓〓〓〓
    １〜７のアルキル基を表わす］のカルバサイクリ
    ン誘導体又はR2が水素原子を表わす場合には生
    理学的に認容性の塩基との該化合物の塩を製造す
    るために、一般式 ［式中、R4は及びＤは前記のものを表わす］
    の化合物を、場合により、存在する遊離ヒドロキ
    シ基を保護した後、公知法により一般式 ［式中、Halは塩素原子又は臭素原子を表わ
    し、R8はアルキル基又はアルカリ金属を表わ
    す］のハロゲン酢酸誘導体で塩基の存在下にエー
    テル化し、場合により引き続き任意の順序で、異
    性体を分離し、及び／又は保護したヒドロキシ基
    を遊離させ、及び／又は遊離のヒドロキシ基をエ
    ステル化し、エーテル化し、及び／又は遊離のカ
    ルボキシ基をエステル化し、及び／又はエステル
    化したカルボキシル基を鹸化し、又はカルボキシ
    ル基をアミドに、又は生理学的に認容性の塩基で
    塩に変換することを特徴とするカルバサイクリン
    誘導体の製法。
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