HU187398B - Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones - Google Patents
Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones Download PDFInfo
- Publication number
- HU187398B HU187398B HU813874A HU387481A HU187398B HU 187398 B HU187398 B HU 187398B HU 813874 A HU813874 A HU 813874A HU 387481 A HU387481 A HU 387481A HU 187398 B HU187398 B HU 187398B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- methyl
- yloxy
- tetrahydropyran
- oxa
- tetradehydro
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 67
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 title 1
- -1 hydroxymethylene Chemical class 0.000 claims abstract description 81
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 7
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 102100035593 POU domain, class 2, transcription factor 1 Human genes 0.000 claims 2
- 101710084414 POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 claims 2
- CUGRBADQFLXNFT-UYRLSKEYSA-N (2e)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3s)-4-methyl-3-(oxan-2-yloxy)non-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)CC#CCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C/CO)C1CCCCO1 CUGRBADQFLXNFT-UYRLSKEYSA-N 0.000 claims 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract 2
- 101100294106 Caenorhabditis elegans nhr-3 gene Proteins 0.000 abstract 1
- XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N Carbacyclin Chemical class C1\C(=C\CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WLPVIMDJSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 44
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 34
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 26
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 17
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 17
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 15
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 14
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 14
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 10
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 9
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 9
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- OHXYLFVFSUFWPO-UHFFFAOYSA-M lithium;2-chloroacetate Chemical compound [Li+].[O-]C(=O)CCl OHXYLFVFSUFWPO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N phosphonoacetic acid Chemical compound OC(=O)CP(O)(O)=O XUYJLQHKOGNDPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N allyl alcohol Chemical compound OCC=C XXROGKLTLUQVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 3
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 3
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNQURMQZAANBTO-QKPAOTATSA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-formylspiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=O)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 YNQURMQZAANBTO-QKPAOTATSA-N 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L barium carbonate Chemical compound [Ba+2].[O-]C([O-])=O AYJRCSIUFZENHW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 2
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 2
- VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N dimethyl methylphosphonate Chemical compound COP(C)(=O)OC VONWDASPFIQPDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N isobutyric acid Chemical compound CC(C)C(O)=O KQNPFQTWMSNSAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical group CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GKFMBVDGXDFZIO-AUHMPJPHSA-N (2e)-2-[(3as,4r,5r,6as)-4-[(e,3r)-4,4-dimethyl-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-en-6-ynyl]-5-(oxan-2-yloxy)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-ylidene]ethanol Chemical compound O([C@@H](C(C)(C)CC#CC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(/C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)=C/CO)C1CCCCO1 GKFMBVDGXDFZIO-AUHMPJPHSA-N 0.000 description 1
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDHGRVFJBGRHMD-UHFFFAOYSA-N 1-bromopent-2-yne Chemical compound CCC#CCBr VDHGRVFJBGRHMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,3-dimethyloct-5-yn-2-one Chemical compound CCC#CCC(C)(C)C(=O)CP(=O)(OC)OC GGMCUAHRMNAHMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIIUEEHQYBFXTP-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methylbutan-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)C BIIUEEHQYBFXTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVVLFRJXNINHOM-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3-methyloct-6-yn-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CCC#CC GVVLFRJXNINHOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropyl carbonochloridate Chemical compound CC(C)COC(Cl)=O YOETUEMZNOLGDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 2-piperideine Chemical compound C1CNC=CC1 VSWICNJIUPRZIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 3-Methoxy-3-oxopropanoic acid Chemical class COC(=O)CC(O)=O PBVZQAXFSQKDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- YGCTUSLSCOILGZ-UHFFFAOYSA-N CC(C(CP(O)(=O)O)=O)(CC#CCC)C Chemical compound CC(C(CP(O)(=O)O)=O)(CC#CCC)C YGCTUSLSCOILGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000007914 Labor Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000035945 Labour pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QUGZIAGXVBLYDH-RERXFHOZSA-N O1C(CCCC1)O[C@H]1[C@@H]([C@H]2C\C(\C[C@H]2C1)=C/CO)\C=C\[C@H](C(CC=C(C)C)C)OC1OCCCC1 Chemical compound O1C(CCCC1)O[C@H]1[C@@H]([C@H]2C\C(\C[C@H]2C1)=C/CO)\C=C\[C@H](C(CC=C(C)C)C)OC1OCCCC1 QUGZIAGXVBLYDH-RERXFHOZSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical class [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIPZNAKNBRPMED-BLAXOSBQSA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-[(1e,3s)-3-hydroxy-4,7-dimethylocta-1,6-dienyl]spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)/C=C/[C@@H](O)C(CC=C(C)C)C)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 YIPZNAKNBRPMED-BLAXOSBQSA-N 0.000 description 1
- QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N [C-][N+]#N Chemical compound [C-][N+]#N QDZARNQKIZUXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N acetyl isocyanate Chemical compound CC(=O)N=C=O OCKPROYBCPQWJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N butane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCCS(O)(=O)=O QDHFHIQKOVNCNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical group [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- BNLOJHBIESDKDE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylhept-5-ynoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)CCC#CC BNLOJHBIESDKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N methylmalonic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C(O)=O ZIYVHBGGAOATLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 238000006772 olefination reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N propane-2-sulphonic acid Chemical compound CC(C)S(O)(=O)=O HNDXKIMMSFCCFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008359 toxicosis Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Tires In General (AREA)
- Polyesters Or Polycarbonates (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás új prosztaciklinszármazékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A 28 45 770, 29 00 352, 29 02442, 29 04 655,
09 088 és 29 12 409 számú német szövetségi köz- 5 társaságbeli nyilvánosságrahozatali iratokban leírták az. (5E,- és (5Z)- 6a-karbaprosztaglandin:I2analógokaf. A találmány szerinti vegyületek megnevezése Morton és Brokow javaslatán alapszik'(J. . Org. Chem., 44.2880 [1979]). Ezen vegyületek szín- ” tézisekor a kettőskötésen mindig két izomer keletkezik, melyeket (5E) vagy (5Z) megjelöléssel jellemeznek. Ennek a prototípusnak két izomerjét az IA és IB szerkezeti képletekkel ábrázolják.
A prosztaciklinek és ezek analógjainak igen széles körű ismeretanyagából ismeretes, hogy ez a · vegyületcsoport biológiai és farmakológiai tulajdonságai alapján emlősállatok és ember kezelésére alkalmas. Ezek alkalmazása gyógyszerként azonban gyakran nehézségbe ütközik, mivel terápiás célokra túl rövid hatástartammal rendelkeznek. Minden szerkezeti változtatásnak az a célja, hogy a hatástartamot, valamint a hatás szelektivitását növelje.
Azt találtuk, hogy ha a karbaciklin 3-helyzetében lévő metilén-csoportot oxigénatommal helyettesítjük, akkor hosszabb hatástartamot, nagyobb sze-’ lektivitást és jobb hatékonyságot tudunk elérni.
A találmány szerinti vegyületek bronchodilatációs hatásúak és alkalmasak a trombocita aggregációk 30 gátlására, vazodilatáció útján a vérnyomás csökkentésére, valamint a gyomorsav-szekréció gátlására.
A találmány az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok - a képletben 35
R, jelentése —OR2 általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy —NHR3 általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot, valamely 1-4 szénatomos karbonsav vagy alkánjzulfonsav maradékát jelenti, 40 X jelentése oxigénatom, A jelentése» transz—CH=CH—csoport, W jelentése hidroximetilén-csoport, vagy CH3 csoport, ahol az ÖH—C — I
OH csoport a- vagy β-helyzetű lehet, D jelentése egyenes vagy elágazó széniáncú, telített, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, E jelentése — C=C kötés, 50 vagy—CR6—CR7 általános képletű csoport, ahol Rö és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metilcsoportot jelent, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidroxiesoport - és amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, ezek bázi- 55 sokkal képzett, fiziológiailag elviselhető sói előállítására vonatkozik.
Az (I). általános képletű vegyületek mind (5E)— mind pedig (5Z)— izomereket képviselnek.
Az R2 szubsztituens, mint 1-4 szénatomos alkil- 60 csoport egyenes, vagy elágazó szénláncú lehet és a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutilvagy terc-butil-csoportot jelentheti.
Az R3 szubsztituens fiziológiailag elviselhető savmaradékot képvisel; a karbonsavak telítettek vagy telítetlenek, és/vagy több bázisúak lehetnek.
Példaként a következő karbonsavakat említjük meg: hangyasav, ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, tejsav, borostyánkősav. Szulfonsavakként a kővetkezők jönnek számításba: metánszulfonsav, etánszulfonsav, izopropánszulfonsav, butánszulfonsav.
D egyenes vagy elágazó láncú, telített alkiléncsoportként, például metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametiíén-, 1-metil-tetrametilén- vagy 1-metiltrimetilén-csoportot jelenthet.
Különösen előnyös vegyületek azok, ahol E jelentése —C—C— kötés, vagy —CR6=CR7— általános képletű csoport, amely csoportban Rö és R7 a fenti jelentésű.
A szabad savakkal (R2 = H) olyan szervetlen és szerves bázisok képezhetnek megfelelő sókat, melyeket a szakember fiziológiailag elviselhető sók képzésére alkalmasnak ismer. Példaképpen megemlítjük a következőket: alkálifém-hidroxidok, így nátrium- és kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, mint kalcium-hidroxid, ammónium-hidroxid, aminok, így etanol-amin, dietanol-amin, tríetanol-amin, N-metil-glükamin, morfolin, trisz- hidroxi-metil -metil-amin stb.
Az (I) általános képletű prosztánszármazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R4, Rs, A, W, D és E jelentése a fenti -, önmagában ismert módon, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxicsoportok megvédése után, egy (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és Rg 1-4 szénatomos alkilcsoportot vagy egy alkálifématomot jelent bázis jelenlétében éterezünk és adott esetben ezt követően, tetszés szerinti sorrendben, védett hidroxicsoportokat felszabadítunk, és/vagy szabad hidroxiesoportokat észterezünk, és/vagy szabad karboxicsoportot észterezünk és/vagy amiddá, vagy fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítunk át.
A (II) általános képletű vegyületet a (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal 0 és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 10 és 80 ’C között, reagáltatjuk egy aprotikus oldószerben, vagy oldószerkeverékben, például dimetil-szulfoxidban, dimetil-formamidban, tetrahidrofuránban stb. Bázisként a szakember számára ismert, éterképzésre használt bázisok jönnek számításba, például nátrium-hidrid, kálium-terc-butilát, butil-lítium stb.
Az olyan—OR2 észtercsopórt - ahol R2 egy 1-4 szénatomszámú alkilcsoportot jelent - bevitele R, helyére a szakember számára ismert módon történik. A karboxiszármazékokat pl. önmagukban ismert módon, diazo-szénhidrogénekkel reagáltatjuk. Az észterezést diazo-szénhidrogénekkel például úgy végezzük, hogy a diazo-szénhidrogén iners oldószerrel, célszerűen dietil-észterrel készült oldatát á karboxivegyúlettel, azonos vagy egy másik iners oldószerben, pl., metilén-kloridban elkeverjük. A reakció befejezése után, 1-30 percen belül, az oldószert eltávolítjuk és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok ismertek, vagy
187 398 az ismert módszerek szerint előállíthatok [Org. Reactions 8. kötet, 389-394. oldal (1954)].
Azok az (I) általános képletű prosztaglandinszármazékok, ahol Rt jelentése hidroxicsoport, megfelelő mennyiségű, megfelelő szervetlen bázissal, semlegesítés közben sóvá alakíthatók. Például, amennyiben a megfelelő PG-savat olyan vízben oldjuk, mely sztöchiometriás mennyiségben tartalmazza a bázist, akkor a viz elpárologtatása, vagy egy vízzel keveredő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása után, a szilárd szervetlen sót kapjuk meg.
Az aminsó előállítása a szokásos módon történik. Ennek érdekében a PG-savat megfelelő oldószerben, mint pl. etanolban, acetonban, dietil-éterben vagy benzolban oldjuk és ehhez az oldathoz adjuk a legalább sztöchiometriás mennyiségű amint. Ékkor a. só általában szilárd alakban válik ki, vagy pedig az oldószer elpárologtatása után, a szokásos módon izolálható.
A szabad —OH csoportok funkcionális átalakítása a szakember előtt ismert módon történik. Az étervédő csoportok bevitele például dihidropiránnal, metilénkloridban vagy kloroformban, egy savas kondenzálószer használatával, mint pl. p-toluol-szulfonsawal történhet. A dihidropiránt feleslegben alkalmazzuk, előnyösen az elméleti szükséglet 4-10-szeres mennyiségében. A reakció normális körülmények között 0-30 ’C között, 15-30 perc alatt lezajlik.
Az acilvédőcsoportok bevitele úgy történik, hogy az (I) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon egy karbonsavszármazékkal, mint pl. savkloriddal, savanhidriddel reagáltatjuk.
Egy funkcionálisan átalakított OH-csoport felszabadítása az (I) általános képletű vegyületté ismert módon történik. Például az étervédőcsoportok lehasítása, egy szerves sav, pl. ecetsav, propionsav stb. vizes oldatában, vagy egy szervetlen sav, mint pl. sósav vizes oldatában végezhető el. Az oldékonyság javítása érdekében célszerűen egy vízzel elegyedő, iners szerved oldószert adagolunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint a metanol, az etanol, az éterek, mint a dimetoxretán, a dioxán és a tetrahidrofurán. Tetrahidrofuránt előszeretettel alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 és 80 *C közötti hőmérsékleten végezzük el.
A szililéter-védőcsoportok lehasítása például tetrabutil-ammónium-fluoriddal történik. Oldószerként például tetrahidrofurán, dietil-éter, dioxán, metilén-klorid stb. alkalmazható. A lehasitást előnyösen 0 és 80 *C között végezzük.
Az acilcsoportok elszappanosítása például alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátokkal vagy -hidroxidokkal, alkoholban, vagy egy alkohol vizes oldatában történhet. Alkoholként alifás alkoholok jönnek számításba, mint például metanol, etanol, butanol stb., előnyösen metanol. Alkálifémkarbonátként és -hidroxidokként a kálium és nátriumsókat említjük, de a káliumsókat részesítjük előnyben. Alkálifoldfém-karbonátként és -hidroxidként például kalcium-karbonát, kalcium-hidroxid és bárium-karbonát alkalmas. A reakció -10-79 *C között, célszerűen 25 *C-on zajlik le.
Az—NHR3 általános képletű amidcsoportot az R, helyére a szakember számára ismert módon visszük be. Az (I) általános képletnek megfelelő karbonsavakat (R2 = H) először egy tercier amin; például trietil-amin jelenlétében klór-hangyasavizobutil-észterrel vegyes anhidriddé alakítjuk. A vegyes anhidridet a megfelelő amid alkálifémsójával, vagy ammónium-hidroxiddal (R3 = H) egy iners oldószerben, vagy oldószer keverékben, mint például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban, dimetil-formamidban, hexametil-foszforsav-triamidban reagáltatjuk, - 30 ’C és +60 *C hőmérséklet között, előnyösen 0 és 30 *C között.
Az.—NHR3 általános képletű amidcsoport bevitelére az R, helyére további lehetőségként kínálkozik, hogy az (I) általános képletű 1-karbonsavat (R2 - H), amelyben a szabad hidroxicsoportokat adott esetben átmenetileg védjük, a (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk; a képletben R3 jelentése a fenti.
Az (I) általános képletű vegyületet (R, = OH) a (IV) általános képletű izocianáttal adott esetben egy tercier amin, mint például trietil-amin, vagy piridin jelenlétében reagáltatjuk. A reakció oldószer nélkül, vagy egy iners oldószerben, előnyösen acetonitrilben, tetrahidrofuránban, acetonban, dimetil-acetamidban, metilén-kloridban, dietil-éterben, toluolban; -80 ’C’és 100 ’C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 ’C és 30 ’C között végezhető.
Amennyiből a kiindulási termék a prosztáncsoportban OH-csoportokat tartalmaz, úgy ezek az OH-csoportok is reakcióba lépnek. Amennyiben azonban olyan végtermékek kívánatosak, melyek a prosztán-csoportban szabad hidroxicsoportokat tartalmaznak, akkor célszerű olyan kiinduló termékből kiindulni, melyben ezek előnyösen könynyen lehasítható éter- vagy acilcsoporttal vannak védve.
A (II) általános képletű, kiindulási anyagként szolgáló vegyületeket például úgy állítjuk elő, hogy önmagában ismert módon, egy (V) általános képletű aldehidet (28 45 770 számú német szövetségi kőztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat) egy (VI) általános képletű foszfonáttal, ahol D, E és R4 jelentése a fenti, egy olefinezési reakcióban egy (VII) általános képletű ketonná alakítjuk.
A ketoncsoport cink-bór-hidrides vagy nátriumbór-hidrides redukciójával, vagy alkil-magnéziumbromiddal vágy alkil-lítiummal történő reakcióval, majd ezt követő epimér elválasztással, valamint adott esetben a kettőskötés hidrálásával, a (VIII) általános képletű vegyületekhez jutunk.
Az észtercsoport elszappanosítása például kálium-karbonáttal metanolban és a ketálhasítás vizes ecetsavbán, valamint adott esetben a szabad hidroxilcsoportok funkcionális átalakítása, például dihidro-piránnal történő észterezéssel, a IX általános képletű ketont szolgáltatja.
Foszfono-ecetsav-trietil-észterrel, vagy foszfonoecetsav-trimetil-észterrel végzett olefinezési reakció és az ezt kővető, lítium-alumínium-hidriddel történő redukció után kapjuk a (II) általános képletű cisz-transz izomer vegyületeket, melyeket adott esetben szét lehet választani.
A. (VI) általános képletű foszfonátok előállítása 3
187 398 önmagában ismert módon történik, metil-foszfonsav-dimetil-észter anionja és a (X) általános képletű vegyüiet egy észtere között végbemenő reakció útján, ahol D, E, R4 jelentése a fenti, és R6 egy 1-5 szénatomszámú alkilcsoportot jelent.
A jelen találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentő és bronchodilatorikus hatásúak. Ezenkívül alkalmasak a trombocita aggregációk gátlására. Következésképpen az (I) általános képletű prosztaciklinszármazékok értékes gyógyszer-hatóanyagokat képviselnek. Ezenkívül, hasonló hatásspektrum mellett, a megfelelő prosztaglandinokkal összehasonlítva, nagyobb specificitást és mindenek előtt lényegesen hosszabb hatástartamot mutatnak. A PGl2-vel összehasonlítva nagyobb stabilitásúak. Az új prosztaglandinek nagy szövetspecifitása a simaizomzatú szervek vizsgálatánál, mint pl. a tengeri malac ileumon, vagy az izolált nyúl tracheán mutatkozik meg, ahol lényegesen kisebb stimuláció figyelhető meg, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazásánál.
Az új prosztaglandin analógok a prosztaglandinokra jellemző tipikus tulajdonságokkal rendelkeznek: mint pl. a perifériás artériás és koronáriás erek ellenállásának csökkentése, a trombocita aggregáció megakadályozása, a lemezes trombusok feloldása, miokardiális citoprotekció, és ezzel a szisztémás vérnyomás csökkentése, anélkül, hogy ezzel egyidejűleg a verőtérfogatot és a koronáriás áramlást csökkentené, agyvérzés kezelése, koronáriás szívbetegségek, koronáriás trombózis, a szívinfarktus, perifériás artéria megbetegedések, arterioszklerózis és trombózis megelőzése, és terápiája, a sokk terápia, a bronchokonstrikció gátlása, a gyomorsav szekréció gátlása, a gyomor és bél nyálkahártya citoprotekciója, citoprotekció a májban, a pankreászban, antiallergiás tulajdonságok, a pulmonáris érellenállás és a pulmonáris vérnyomás csökkentése, a veseátáramlás elősegítése, alkalmazása Heparin helyett, vagy kemofiltrációs dialízis adjuvánsaként, vérplazma konzervek konzerválása, különösen vértest konzerveknél, szülési fájdalmak gátlása, terhességi toxikózis kezelése, az agyi átáramlás elősegítése stb. Ezenkívül az új prosztaglandin analógok antiproliferativ tulajdonságokkal rendelkeznek. Az új prosztaciklinek ezenkívül felhasználhatók kombinációkban is, mint pl. β-blokkolókkal vagy diuretikumokkal.
A vegyületek adagja 1-1500 pg/kg/nap, ha'ezeket emberek kezelésére használják. Az egységadag a gyógyszerészetileg elfogadható vivőanyag számára 0,01-100 mg.
Ébren lévő, hipertónikus patkányokon 5, 20 és 100 pg/kg testsúly adagban, intravénásán adagolva, a találmány szerinti vegyületek erősebb vérnyomáscsökkentő és hosszabban tartó hatást mutatnak, mint a pGE2 és a PGA2, anélkül, hogy mint a PGE2 hasmenést, vagy mint a PGA2 szivaritmiát okoznának.
Narkotizált nyulakon végzett intravénás injektáláskor a találmány szerinti vegyületek a PGE2-höz és a PGA2-höz képest erősebb és lényegesen hoszszabb ideig ható vérnyomáscsökkentést idéznek elő anélkül, hogy a többi simaizomzatú szerveket vagy szervfunkciókat befolyásolnák.
'
A parenterális adagoláshoz steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Az orális alkalmazáshoz például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak.
A találmány ezért az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárására is vonatkozik.
, A találmány szerinti hatóanyagokat a gyógyszerkészítésnél ismert és szokásos segédanyagokkal együtt pl. vérnyomáscsökkentő gyógyszerek előállítására használjuk.
Az ampulla esetében az egységadag tartomány
0,1-0,5 mg, a tabletta esetében 0,1-1 mg.
1. példa (5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-úa-karba-prosztaglandin-Iz
- 530 mg 2{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán• 2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-on-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol 3 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. 10 *C-on 0,77 ml 1,52 mólos, hexános butil-lítium-oldatot adunk, az oldatot 5 percig keverjük, hozzáadunk 3 ml dimetil-formamidot és 4 ml dimetil-szulfoxidot, végül 225 mg lítium-klóracetátot. 24 órán át szobahőmérsékleten keveijük, az oldatokat jeges vízbe öntjük, 10%-os citromsavoldattal megsavanyítjuk, éterrel extraháljuk, a szerves extraktumot egyszer sóoldattal kimossuk, magnézium-szulfát felett megszáritjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen történő kromatográfiása után 8:2 arányú etilacetát/izopropanollal 290 mg (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandinI2-11,15-bisz-(tetrahidro-piraniléter)-t kapunk. > A védőcsoportok lehasítása céljából 290 mg bisztetrahidro-piranilétert 28 ml ecetsav/víz/tetrahidrofurán 65: 35:10 arányú elegyével 16 órán át, szobahőmérsékleten keveijük, majd ezt kővetően vákuumban bepároljuk. A maradékot etilacetát/ecetsav 99:1 arányú elegyével kovagélen kromatografáljuk. így 105 mg címvegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3350 (széles), 2920, 1720, 1600, 1420, 965 cm *.
A fenti cím szerinti vegyüiet előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon készítjük el:
la. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidrópirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-( tetrahidropi-rcm-2-iloxi) -okt-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol
4,0 g foszfono-ecetsav-trietilészter 80 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 *C-on 1,73 g kálium-terc-butilátot adunk, 10 percig keverjük, hozzáadunk 4,45 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-bicikIo[3.3.0]oktán-41
187 398
3-οη 45 ml toluolial készült oldatát és 20 órán át szobahőmérsékleten keveijük. 600 ml éterrel hígítjuk, egyszer vízzel, egyszer 20%-os nátronlúggal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/éter 3:2 arányú keverékével kovagélen átszűijük. Termékként 3,7 g telítetlen észtert nyerünk, színtelen olaj formájában.
IR: 2945, 2870, 1700, 1655, 970/cm.
Az előbb előállított észter 3,9 g-jának 130 ml éterrel készült oldatához, 0 ’C-on, keverés közben, részletekben 1,2 g lítium-alumínium-hidridet adunk és 0 ‘C-on 30 percig keveijük. A reagens feleslegét etilacetát cseppenkénti hozzáadásával felbontjuk, 6 ml vizet adunk az oldathoz, 20 *C-on két órán át keverjük, ieszűijük és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/hexán 3:2 arányú keverékével kovagélen kromatografáljuk. Termékként 1,05 g apoláros vegyületet: 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E>(3S,4RS)-4-metil3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -en-6-in-il]-biciklo{3.3.0]-oktán-3-ilidén}-etán-l-ol-t és 2,2· g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. ' ,
IR: 3605, 3450, 2940, 2865, 1600, 970/cm.
dimetilészter 67 ml DME-vel készült oldatát csöpögtetjük, majd egy óra hosszat 0 *C-on keveijük.
Ezt követően -20 ’C-on 9,4 g (1R,5S,6R,7R>3,3etiléndioxü-7-benzoiloxi-6-fbrmil-biciklo[3.3.0]ok5 tán 130 ml DME-vel készült oldatát öntjük hozzá, 1,5 órán át -20 ‘C-on keveijük, majd az oldatot 600 ml telített ammónium-klorid oldatra öntjük, háromszor éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát 10 felett megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot éter/hexán 1:1 arányú keverékével kovagélen kromatografálva 9,1 g a, β-telítetlen ketont kapunk, olaj formájában.
A 9ζ1 gketon 300 ml metanollal készült oldatá15 hoz -40 ‘C-on, részletekben 5,2 g nátrium-bórhidridet adunk, és -40 *C-on 1 órán át keveijük. Ezt kővetően éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát. felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kővágóién, éter/hexán 7:3 20. arányú keverékével végzett oszlopkromatográfiával előbb 3,9 g cím szerinti vegyületet PG-nevezéktan: 15a-hidroxi-, valamint poláros komponenskéút 3,2 g izomer 15β-hidroxi vegyületet kapunk. IR: 3600, 3400 (széles), 2942, 1711, 1603, 1588,
1276, 968, 947/cm.
2. példa , (5Z)-(16RSJ-16^netíl-3-Ó3at-'18,18,19J9.-tetrdde-hídrö-6a-karba-prosztaglan(Tin-I2 ·
Az 1. példához hasonlóan, az Tá. példa szerint előállított Z-konfigurációjú allialkohol 490 mgjából a cím szerinti vegyület 85 mg-ját kapjuk, színtelen olaj alakjában. '
IR: (CHCIJ: 3340 (széles), 2920, 1722, 1600, 1420, 966/cm.
3. példa (5E)-( 16RS)-16,20-dimetiI-3-oxa-18,18.19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2
Áz 1. példához hasonlóan,. 0,5 g 2-{(E)(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(É)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahídropirán-2-iloxi)-nonl-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-íol-ból és 220 mg litíum-klóracetátból 260 mg (5E)(16RS> 16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahidro-piraniléter) állítható elő. A védőcsoportok lehasítása után színtelen olaj alakjában 90 mg cím szerinti vegyületet kapunk.
ÍR: 3400 (széles), 2920,1721,1600,1420,966/cm.
A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges kiinduló anyagot a kővetkező módon állítjuk elő:
3a. (lR,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi~4-metil-non-l-en-6inil]-biciklo[3.3.0]oktán 1,46 g nátrium-hidrid 130 ml dimetoxi-etánnal (DME) készült 55%-os olajos szuszpenziójához 0 *C-on 9,02 g 3-metil-2-oxo-okt-5-inil-foszfonsav3b. (ÍR.5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán~2-üoxi)-6-[ (E)-(3S,4RS)-3-( tetrahídropirán-2-iIoxi)-430 -metá-non-l-en-Á-Mll-biciklo[3.3.0Joktáh-3-on
A-3a. példa szerint előállított 3,6 g α-alkohol és
1,4 g káliumkarbonát 120 ml metanollal készült , oldatának keverékét 16 órán át, szobahőmérsékle35 ten, argon védőgáz alatt keveijük. Ezt követően vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk és sólével semlegesre mossuk. Magnézium-szulfát felett megszáritjuk, és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot 16 órán át, szobahőmérsékleten 75 ml ecet40 sav/víz/tetrahidro-furán 65:35:10 arányú keverékével keveijük és ezt követően vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, etilacetát/ hexán 7:3 arányú keverékével szüljük le és így
2,2 g ketont kapunk, olaj formájában.
45 2,2 g keton, 2,4 ml dihidro-pirán és 23 mg p-toluol-szulfonsav 75 ml metilén-kloriddal készült oldatát 30 percig 0 ‘C-on keveijük. Ezt követően éterrel hígítjuk, hígított nátrium-hidrogénkarbonát-oldat* tál kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézi50 um-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. így 3,4 g bisz-tetrahidro-piranilétert kapunk, mely tisztítás nélkül felhasználható a következő lépésben.
IR: 2960, 2865, 1738, 970/cm.
3c. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2 -iloxi)-6-[ ( E)-( 3S,4RS)-4-metil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-non-l-en-6-in-ilJ-biciklo[ 3.3.0 Joktán60 -3-ilidén}-etán-l-ol
Az la. példához hasonló módon, a 3b. példa szerint előállított keton 3,3 g-jából kromatográfiás izomerelválasztás után apoláros vegyületként 65 720 mg 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-51
187 398 iloxi)-6-[(E)-l JS,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán2-iloxi)-inni-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidénf elán-1-0l-t és 1,6 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 3600, 3430. 2942, 2863, 1600, 972/cm.
4. példa ,5/)-( lb RSj-16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglártdin-I2
Az 1. példához hasonlóan a 3c. példa szerint előállított Z-konfigurációs allilalkohol 0,65 g-jából 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj formájában.
IR: 3320 (széles), 2925,1720,1600,1420,968/cm.
5. példa (5E)-( 16RS)-16,20-dimetil-3-oxa-19,19,20,20-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az I. példához hasonlóan 0,75 g 2-{(E)(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nonl-en-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olból és 330 mg lítium-klór-acetátból 420 mg (5E)(16 RS)-16,20-dimetil-3-oxa-19,19,20,20-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12-11,15-bisz(tetrahidro-piraniléter) állítható elő. A védőcsoportok lehasítása után 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj formájában.
IR: 3410 (széles), 2925,1722,1601,1420,965/cm.
A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges^ kiinr.uló anyagot a következő módon állítjuk elő:
5a.
3-metil-2-oxo-okt-6-inil-foszfonsav-dimetilészter g 3-pentin-l-ol 240 ml piridinnel készült oldatához 109 g p-toluol-szulfonsav-kloridot adunk és 48 órán át 0 *C-on keverjük. Ezt követően hozzáadunk 30 ml vizet, 2 óráig keverjük és éterrel hígítjuk. Ezután felváltva kirázzuk 5%-os kénsavval, vízzel, 5%-os nátríum-hidrogénkarbonát oldattal, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán/éterből átkristályosítjuk. Így 80 g tozilátot kapunk (Op. 43 ’C).
8,7 g nátriumhidrid szuszpenzióhoz (55%-os olajos szuszpenzió) hozzáadunk 34 g metil-malonésztert és 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezt követően szobahőmérsékleten 35 g 1-toziloxi3-pentin-t és 130 ml DME-t adunk hozzá és 8- órán át visszafolyató hűtő alatt hevítjük. Ecetsavval semlegesítünk, 130 ml vizet adunk hozzá, éterrel extraháljuk, háromszor vízzel kirázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuum-desztillációval 12 torr nyomáson tisztítjuk. 150-156 ’C-nál 24 g alkilezett metil-malonésztert kapunk, amelyet 160 ml dimetil-szulfoxidban és 1,5 ml vízben 6 órán át, 7,5 g litium-kloriddal, visszafolyató hütő alatt hevítjük Ezt követően az elegyet 400 ml jeges vízre öntjük, éterrel extraháljuk, magnézium-szulfát felett megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék desztillálásakor 92 ’C-on és 12 torr nyomáson 14 g
2-metil-hept-5-in-sav-etilésztert kapunk, színtelen folyadék formájában.
18,6 g metán-foszfonsav-dimetilészter 280 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 73 ml, 1,7 mólos butil-litium hexános oldatát csepegtetjük - 70 ’Con, 15 percig keverjük, és lassan hozzáadjuk 10,5 g
2-metil-hept-5-in-sav-etilészter 48 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. 4 órán keresztül keverjük -70 ’C-on, semlegesítjük ecetsavval és vákuumban bepároljuk. A maradékot vákuumban 0,6 torr nyomáson és 130 ’C-on desztillálva 10,8 gcím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
5b. (lR,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-( 3S.4RS ) -3-hidroxi-4-metil-non-en-7-inilJ-biciklo[ 3.3.0 Joktán
A 3a. példához hasonlóan 12,2 g (1R,5S,6R,7R)3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo(3.3.0]oktán-ból és 11,9 g, az 5a. példa alapján előállított foszfonátból 14,5 g telítetlen ketont kapunk, melyet 8,2 g nátrium-bór-hidriddel redukálva 5,3 g cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR: 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 970, 948/cm.
' 5c. (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-3S,4RS)-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-4-metil-non-l-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on
A 3b. példához hasonlóan 5,3 g, az 5b. példa szerint előállított a-alkoholból 5,4 g bisz-tetrahidro-piranilétert kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 2963, 2866, 1737, 968/cm.
5d. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[ (E)-(3S,4RS)-4-metil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-non-l-en-7-inilJ-biciklo[3.3.0 Joktán-3-ilidén}-etán-l-ol
Az la. példához hasonlóan az 5c. példa szerint előállított keton 5,3 g-jából, kromatográfiás izomerelválasztás útján apoláros vegyületként 1,4 g 2{(Z).-( 1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2iloxi)-non-l-en-7-inil]biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-ol-t és 2,9 g cím szerinti vegyületet kapunk, szinteleá olaj alakjában.
IR: 3610, 3400, 2940, 2862, 1600, 970/cm.
6. példa (5Z)-(16RS)-16,20-dimetil-3-oxd-19,19,20,20tetrade-hidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példához hasonlóan, az 5d. példa szerint előállított Z-konfigurációjú 810 mg allilalkoholból a cím szerinti vegyületet színtelen olaj alakjában állítjuk elő.
IR: 3430 (széles), 2030, 1721, 1600, 968/cm.
187 398
7. példa (5E)-( 15RS)-15-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-óa-karba-prosztaglandin-l!
Az 1. példához hasonlóan 0,45 g 2-{(E)- b (lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-KE)(3RS)-3-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol-ból és 210 mg lítium-klóracetátból 270 mg (5E)(15RS)-15-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro- 1 ° óa-karba-prosztaglandin-Ij-11,15-bisz-tetrahidropiranilétert állítunk elő. A védőcsoportok lehasítása után a cím szerinti vegyületet Í08 mg-ját, színtelen olaj alakjában kapjuk.
IR: 3410 (széles), 2945, 1720, 1600, 968/cm. 15
A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
7a. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2- 20 -iloxi) -6-[ (E)-(3RS) -3-metil-3- (tetrahidropi-rán2-iloxi) -okt-l-én-6-inilJ-biciklof 3.3.0]oktán-3itidén}-etán-l-ol
Az la. példához hasonlóan 1,7 g (1R,5S,6R,7R)- 25
7-(tctrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3RS)-3-metil-3(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -én-6-iniI]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-ból kromatográfiás izomerelválasztás után apoláros vegyületként 320 mg 2-((2)(13,59,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)- 30 (3RS)-3-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-én6-inil]-biciklo{3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-1 -ol-t és
950 mg cim szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3400, 2945, 2865, 1600, 970/cm. 35
8. példa (5E)-3-oxa-18,18,19,19,-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példához hasonlóan 0,92 g 2-((E)(1 S,5S,6R,7R)-(tetrahidropirán-2-iíoxi)-6-[(E)-3(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -én-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol-ból és 430 mg líti- 45 um-klóracetátból 510 mg (5E)-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-11,15bisz-tetrahidro-piranilétert állítunk élői A védőcsoport lehasítása után 245 mg cím szerinti vegyü- . letet kapunk, színtelen olaj alakjában. 50
IR: 3400 (széles), 2225, 1722, 1600, 972/cm.
A fenti cim szerinti vegyülethez szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
8a. 2-{(E)-(JS,5S.6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi) -6-[ (E) -3-(tetrahidropirán-2-iloxi) -okt-1 -én-6-in-il]-biciklo[3.3.Q]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol
Az la. példához hasonlóan 3,35 g 60 (1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-ilo?d)-64(E)-3(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -én-6-inil j-biciklo[3.3.0]oktán-3-on-ból kromatográfiás izomerelválasztás után apoláros vegyületként 820 mg 2-((Z)(1 S,5S,6R,7R)-(tetrahídropirán-2-iloxi)-6-{(E)-3- 65 (tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -én-6-in-il]-biciklo[3.3.)]oktán-3-ilidén}-etán-l-ol-t és a cím szerinti vegyületeket kapjuk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 2943, 2865, 1600, 968/cm.
9. példa (5E)-(16RS)-16.19-dimetil-3-oxa-18,19-didehidro-6a-karba-prosztaglandin-l2
Az 1. példához hasonlóan 0,97 g 2{(E)(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[( 1E)(3S,4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)okt- L,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-1 ol-ból és 450 mg lítium-klóracetátból 490 mg (5E)(16RS)-16,19-dimetil-3-oxa-18,19-didehidro-6akarba-prosztaglandin-I2-ll,15-bisz-tetrahidropiranilétert állítunk elő'. A védőcsoportok lehasítása után 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj formájában.
IR: 3410 (széles), 2925, 1720, 1600, 965/cm.
A fenti cím szerinti vegyülethez szükséges kiinduló anyagot a következő módon állítjuk elő:
9a. (1 R,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6~[ (lE)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetil-okt-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán
A 3a. példához hassonlóan 6,5 g (1R,5S,6R,7R)3,3-etilén-dioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktánból és 6 g 2-oxo-3,6-dimetil-hept-5enil-foszfonsav-dimetilészter-ből 6,3 g telítetlen ketont állítunk elő, melyet 4 g nátrium-bór-hidriddel redukálva 2,7 g cím szerinti vegyületté alakítunk.
IR: 3600, 3420, 2945, 1713, 1602, 1587, 1278, 972, 948/cm.
9b. (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-<2-iloxi)-6-[ ( JE)-(3S,4RS)-4,7-dimetil-3-( tetrahidropirán2-iloxi) -okt-1,6-dlenil]-biciklo[ 3.3.0Joktán-3-on
A 3b. példához hasonlóan a 9a. példa alapján előállított a-alkohol 2,6 g-jából állítjuk elő a cím szerinti vegyületet, színtelen olaj alakjában.
IR: 2965, 2865, 1738, 965/cm.
9c.
2{( E)-( lS.5S,6R,7R)-7-( tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(lE)-(3S,4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi) -okt-1,6-dienilJ-biciklof3.3.0Joktán-3-ilidén}-etán-l-ol
Az la. példához hasonlóan a 9b. példa alapján előállított keton 2,6 g-jából kromatográfiás izomerelválasztás után, apoláros vegyületként 0,65 g
2-{(Z)-( 1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-íloxi)-6 -[(1 E)-(3S,4RS)-4,7-dimetil-3-(tetrahidropirán-2iloxi)-okt-l,6-dienil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-l-ol-t és 1,4 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3600,3400 (széles), 2945,2860,1600.968/cm.
187 398
10. példa (5Ε)-( 16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-metilészter
Az 1. példa szerint előállított sav 15 mg-jának 5 10 ml metilén-kloriddal készült oldatához 0 ’C-on addig csepegtetünk éteres diazometán-oldatot, míg a sárga színeződés tartósan megmarad. Az oldat vákuumban történő bepárlása után a maradékot metilén-klorid/izopropanol 95:5 arányú elegyével 10 kovasavgélen át szüljük és így a metilésztert színtelen olaj alakjában kapjuk.
IR: 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972/cm.
77. példa ( 5E)-( 16RS)-I6-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetrahidro-N-metánszulfoniE6a-karba-prosztaglandin
E-karboxamid . 20.
Az 1. példa szerint előállított sav 360 mg-jának 8 ml dimetil-formamiddal készült oldatához 0 ’Con 160 mg klórhangyasav-izobutil-észtertés 120 ml trietil-amint adunk. 30 perc után 480 mg metilszulfonamid nátriumsót (metil-szülfonamidból és nát- 25 rium-metilátból készítve) és 2 ml hexametil-foszforsav-triamidot adunk hozzá, és 20 ’C-on 3 órán át keveijük. Ezt kővetően a reakciókeveréket citrát pufferre (pH 5) öntjük, etilacetáttal többször extraháljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézi- 30 um-szulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
A maradékot kovagélen jnetilénklorid/izopropanollal kromatografáljuk és így 160 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. .,
IR: 3600, 3400 (széles), 1730, 1600, 970/cm. 35
72. példa (5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa-18;18,19,19-tetradehidro-6a-karba~prószíaglandm-I2-acetilamid 40
500 mg (5E)-(16RS)-16-metil-3oxa-18,18,19,19,-tetradehidro-6a-karba-prosztáglandin-I2-l l,15-bisz-(tetrahidropiraniléter) 15 ml acetonitrillel.készített oldatához 25 ’C-on 130 mg 45 trietilamint adunk, 0 ’C-rahűtjük és 95 ml acetilizocianát 10 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük hozzá. 25 ’C-on 2 órán át keveijük, vákuumban bepároljuk, 100 ml vízzel hígítjuk, 1 n sósav hozzáadásával a pH-t 5-re állítjuk be, éterrel extra- 50 háljuk, a szerves fázist sóoldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A védőcsoportok tehasí tása céljából a maradékot 15 ml jégecet/víz/tetrahidrofurán 65:25:10 arányú keverékével egy éjszakán át 30 ’C-on állni 55 hagyjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot kovagélen, metilénklorid/l%-os izopropilalkohollal kromatografáljuk. így 205 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában.
IR: 3600, 1708, 976/cm. 60
13. példa (5E)(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro6a-karba-prosztaglandin-I2-karboxamid
200 mg (5E)-(16RS)-metil-3-oxa-18,18,19,19tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t 5-ml tetrahidro-furánban oldjuk és 0 *C-on 80 mg trietilamint és 90 mg klórhangyasav-izobutil-észtert adunk hozzá. Egy óra múlva 0 *C-on 10 percig ammóniagázt vezetünk az elegybe, majd 1 órán át 25 ’C-on állni hagyjuk. Ezt követően 50 ml vízzel higitjuk, háromszor, egyenként 30 ml metilénkloriddal extraháljuk, az egyesített extraktumokat 20 ml sóoldattal rázzuk össze, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kromatográfia segítségével kovagélen, kloroform/etilacetát 8 : 2 arányú elegyével tisztítjuk és így 150 mg cím Szerinti vegyületet kapunk, olaj alakjában.
IR: 3600, 3540, 3410, 2960, 1670, 978/cm.
14. példa ( 5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-proszíaglandin-I2-triszhidroximetilamino-metánsó
200 mg (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t 35 ml acetonitrilben oldunk, majd az oldathoz 65 ’C-on 60 mg trisz-(hidroximetil)-aminometán 0,2 ml vízzel készült oldatát adjuk. Keverés közben hagyjuk lehűlni és a maradékot vákuumban beszárítjuk. A 190 mg cím szerinti vegyületet sűrűnfolyó olaj formájában kapjuk.
IR: 3380 (széles), 2930, 1715, 1248, 1052, 970/ cm '.
75. példa (5E)-16,16~dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2
Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva 800 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2iloxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetíl-3-(tetrahidropirán-2iloxi)-okt-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3ilidén}-etán-l-ol-ból és 352 mg klór-ecetsav-lítiumsóból 450 mg (5E)-16,16-dimetil-3-oxa18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandinI2-l l,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. A védőcsoportok lehasitása után a cím szerinti vegyület 185 mg mennyiségét kapjuk, színtelen olaj dldlcjábsii
IR: 3410 (széles), 2942, 1720, 1423, 974/cm.
A cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
75«.
(lS,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R) -3-hidroxi-4,4-dimetiEokt-l-en-6-in-ilj-biciklo[ 3.3.0] oktán.
A 3a. példában leírtakkal analóg módon eljárva,
9,4 g (lS,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-81
187 398 formil-biciklo[3.3.0]oktánból és 9,1 g 3,3-dimetil-2oxo-okt-5-in-il-foszfonsav-dimetilészterből a telítetlen keton 9,2 g mennyiségét kapjuk. Nátriumbór-hidriddel végzett redukcióval a cím szerint vegyület 3,7 g mennyiségét kapjuk, színtelen olaj alakjában.
IR: 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949/cm.
15b. (lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6~[(E)-(3R)-4,4,-dimetil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-in-il]-biciklof 3.3.0Joktán-3-on.
A 3b. példában leírtakkal analóg módon eljárva a 15a. példa'szerint előállított alkohol 3,7 g-jából a bisz(tetrahidropiraniléter) 3,4 g mennyiségét kapjuk színtelen olaj alakjában.
IR: 2960, 2865, 1737,970/cm.
15c. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-f (E)-(3R)-4,4-dimetU-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-in-ilJ-biciklo[3.3.0Joktán-3-ilidén}-etán-l~ol.
* Az la. példában leírtakkal analóg módon eljárva a 15b. példa szerint előállított keton 3,2 g-jából a cím szerinti vegyület 1,1 g mennyiségét kapjuk színtelen olaj alakjában.
IR: 3610, 3440, 2942, 2865, 1600, 970/cm. ’ .
16. példa (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-16,16,20-trimetíl-óú-karba-pfosztaglandin-li
Az 1. példában leírtakkal analóg módon eljárva 800 mg 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2iloxi)-6-((E)-(3R)-4,4-dimetií-3-(tetrahidropirán-2iloxi)-non-1 -en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktáh-3ilidén}-etán-l-ol-ból és 346 mg klór-ecetsav-lítíumsóból 431 mg (5E)-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro16,16,20-trimettl-6a-karba-prosztaglan<lin-l21 l,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. A védőcsoportok lehasitása után 178 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában.
IR: 3410 (széles), 2936, 1721, 1601, 1432, 1101, 970/cm.
A cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő:
16a.
3,3-dimetil~2-oxo-okt-5-in-il-foszfonsav~dimetil-észter.
7,1 g nátriumhidrid (50%-os olajos szuszpenzió) 220 ml vízmentes tetrahidropiránnal készített szuszpenziójához 24 ‘C-on 31,5 g 3-metil-2-oxobutil-foszfonsav-dimetilészter 74 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, a reakcióelegyet 1,5 órán át keveijük, majd 0 ’C-on 111 ml, hexános 1,6 mólos butil-lítium-oldatot csepegtetünk hozzá és további 20 percen át keverjük.
Ezt követően az oldatba 0 ’C-on 29 g l-bróm-2pentin 44 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, és 0 ’C-on 3 órán át keverjük. Ezután 3n hidrogén-klorid-oldattal semlegesítjük, vákuumban bepároljuk, 50 ml ’nátriumklöridoldattal összekeveijük 200-200 ml metilén-kloriddal háromszor extraháljuk, a szerves extraktumot 50-50 ml nátrium-klorid-oldattal összerázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,6 torr nyomáson desztillálva (125 ’C) 23 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában.
IR: 3000, 2962, 2860, 1720/cm.
16b.
(lS,5S,6R,7R)-3,3~etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-( 3R)-3-hidroxi-'4,4-dimetil-non-l-en-6-inil]-biciklof 3.3.OJoktán.
0,7 g nátrium-hidrid (55%-qs olajos szuszpenzió) és 60 ml dimetoxí-etán (DME) szuszpenziójához 0 ’C-on hozzácsepegtetjük a 16a. példá szerint előállított foszfonát 4,5 g-jának 35 ml DME-vel készített oldatát, és 1 órán át keverjük 0 ’C-on. Ezt kővetően a reakcióelegyet - 20 ’C hőmérsékleten összekeveijük 4,75 g (lS,$S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi7-benzoiloxi-6-formÍl-bicikío[3.3.0]-oktán 60 ml DME-vel készített oldatával,--20 ’C-on, 1,5 órán át keveijük, telített ammónium-klorid-oldatra öntjük és éterrel extraháljuk. A szerves extraktumot Vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatografálása után éter és hexán 6+4 arányú elegyével a telített keton 4,7 g mennyiségét kapjuk olaj alakjában.
IR: 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948/cm.
4,7 g keton 150 ml metanollal készített oldatához , - 40 ’C-on részletekben 2,6 g nátrium-bór-hidridet adunk és — 40 ‘C-on 1 órán át keverjük· Ezt követően éterrel meghigítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát Ihlett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen végzett kromatografálással, éter és hexán 7+3 arányú eíegyével először a cím szerinti vegyület 1,8 g-ját kapjuk (PGnomenklatura: 15a-hidroxi), valamint polárosabb komponensként az izomer 15P-hidroxi-vegyület •1,6 g-ját kapjuk, mindkét tennék színtelen olaj.
IR: 3610, 3410 (széles), 2943, 1712, 1603, 1588, 970, 948/cm.
16c. (lR,5S,6R,7k)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6~[ (E)~( 3R)-4,4,-dimetil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi)-non-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-on.
A 16b. példa szerint előállított α-alkohol 1.8 gjából és 60 ml metanolban levő 0,7 g káliumkarbonátból álló keveréket szobahőmérsékleten 16 órán át keverünk, argonatmoszférában. Ezt követően vákuumban bepároljuk, éterrel meghigítjuk. és nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk. Magnéziumszulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot szobahőmérsékleten 16 órán át keveijük ecetsav, víz és tetrahid9
187 398 rofurán 65 + 35+10 arányú elegyének 40 ml mennyiségével, majd vákuumban bepároljuk. A maradéknak kovasavgélen való szűrése után etil-acetát és hexán 7 + 3 arányú elegyével 1,15 g ketont kapunk olaj alakjában.
1,15 g keton 1,2 ml dihidropiránnal készített oldatát 0 *C-on 30 percig keveijük 10 mg p-toluolszulfonsav 40 ml metilén-kloriddal készített oldatával. Ezt követően éterrel meghígitjuk, híg nátriiftnhidrogén-karbonát-oldattal összerázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bépároljuk. 1,65 g bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk, amit a következő lépésben további tisztítás nélkül alkalmazunk.
IR: 2962, 2865, 1738, 972/cm.
lód. 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)F)-[ ( E)-(3R)-4,4-dimetil-3-( tetrahidropirán-2-iloxi) -non-l-en-6-in-ilJ-biciklo[3.3.0 joktán-3-ilidénj-etán-l-ol.
2,1 g foszfonecetsav-trietilészter 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0 ’C-on, 0,9 g kálium-terc-butilátot adunk, 10 percig keverjük, a 16c. példa szerint előállított keton 2,2 g mennyiségének 20 ml toluollal készített oldatával elegyítjük, és szobahőmérsékleten 20 órán át keveijük. Ezután 200 ml éterrel hígítjuk, vízzel kétszer és 20%-os nátriumhidroxid-oldattal egyszer összerázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot hexán és éter 3 + 2 arányú elegyével kovasavgélen szüljük. Színtelen olaj alakjában a telítetlen észter 1,95 g mennyiségét kapjuk.
IR: 2943, 2865, 1700, 1655, 972/cm.
Az előzőek szerint előállított észter 1,95 g menynyiségét 60 ml éterben oldjuk, és keverés közben 0 ’C-on részletekben 0,6 g lítium-alumínium-hidridet adunk hozzá és 0 ’C-on további 30 percen keresztül keveijük. A reagens feleslegét etilacetát hozzácsepegtetésével bontjuk el, hozzáadunk 3 ml vizet, 2 órán át 20 ’C-on keveijük, szüljük, majd vákuumban bepáfoljuk. A maradékot kovasavgélen kromatografáljuk éter és hexán 3 + 2 arányú elegyével. Nem poláros vegyületként 0,45 g 2-{(Z)(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-non-len-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ílidén}-etán-l-olt és 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk: mindkét termék színtelen olaj.
IR: 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972/cm.
Claims (16)
1. Eljárás az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok - a képletben
Rt jelentése —ORj általános képletű csoport, ahol R2 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy —NHRj általános képletű csoport, ahol R3 hidrogénatomot, valamely 1-4 szénatomos karbonsav vagy alkánszulfonsav maradékát jelenti, X jelentése oxigénatom, A jelentése transzCH=CH-csoport, W jelentése liidroxi-metilén10 csoport vagy CH3 csoport, ahol az OH-csoport —C—
I
OH a- vagy β-helyzetű lehet, D jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú, telített, 1-6 szénatomos alkiléncsoport, E jelentése:—C=C-kötés, vagy:—CR6=CR7:—általános képletű csoport, ahol R« és R7 közül az egyik hidrogénatomot és a másik metilcsoportot jelent, R4 jelentése 1-2 szénatomos alkilcsoport, Rs jelentése hidroxicsoport - és amennyiben R2 jelentése hidrogénatom, ezek bázisokkal képezett, fiziológiailag elviselhető sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet - ahol R4, Rj, A, W, D és E jelentése a fenti - adott esetben a jelenlevő szabad hidroxicsoportok megvédése után, egy (III) általános képletű halogén-ecetsav-származékkal - ahol Hal jelentése klór- vagy brómatom és R, jelentése szénatomos alkilcsoport vagy alkálifématom bázis jelenlétében éterezünk és adott esetben ezt követően, tetszőleges sorrendben a védett hidroxicsoportokat felszabadítjuk és/vagy a szabad hidroxicsoportokat észterezzük, és/vagy a szabad karboxicsoportot észterezzük, és/vagy amiddá vagy fiziológiailag elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-Ij előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil3-(tetrahidropirán-2-iloxi)okt-1 -en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-Ij előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4-metil3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1 -en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt alkalmazunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16,20-dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-magnézium-szulfátprosztaglandin-Ij előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként
2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6[(E)-(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)non-l-en-6-in-il]-biciklo[3.3.0]öktán-3-il-idén}etán-l-olt alkalmazunk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5Z)-(16RS)16.20- dimetil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin-Ij előállítására, azzal jellemezve, ' hogy kiindulási anyagkén! 2-{(Z)(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-nonl-en-6-in-ilJ-biciklo[3.3.0]oktán-3-il-idén}-etán-lolt alkalmazunk.
6. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16.20- dimetil-3-oxa-19,19,20,20-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin-Ij előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(E)(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)(3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-non1 -en-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}etán-1 -olt alkalmazunk.
-101
187 398
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5ZH16RS)16,20-dimetil-3-oxa-19,19,20,20-tetradehidro-6akarba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(Z)(1 S,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)- 5 (3S,4RS)-4-metil-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-non1- en-7-inil]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt alkalmazunk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(15RS)15- metil-3-oxa-18,18,19,19-tctradehidro-6a-karba- 10 prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(E)-( 1 S,5S,6R,7R)-7Metrahidropirán-2-iloxi)-6-[(E)-(3RS)-3-metil-3(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en-6-in-il]-biciklo[3.30]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt alkalmazunk. 15
9. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-3-oxa18.18.19.19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-(tetrahidropírán2- iloxi)-6-[(E)-3-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-l-en- 20
6-in-il]-biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt alkalmazunk.
10. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16.19- dimetil-3-oxa-18,19-didehídro-6a-karbaprosztaglandin-I2 előállítására, azzal jellemezve, 25 hogy kiindulási anyagként 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7(tetrahidropirán-2-iloxi)-6-[( 1 E)-(3S,4RS)-4,7dimetil-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-okt-1,6-dienil]biciklo[3.3.0]oktán-3-ilidén}-etán-l-olt alkalmazunk. 30
11. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16- metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-Ij-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E)-( 16RS)- .
16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba- 35 prosztaglandin-I2-t alkalmazunk.
12. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-N-metánszulfonil-6a-karba-prosztaglandin-I2*karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t alkalmazunk.
13. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-acetilamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E)-(16RS)16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-l 1,15-bisz-(tetrahidropiraniléter)-t alkalmazunk.
14. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-3-oxa-Í8,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-karboxamid előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E)-(16RS)metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-t alkalmazunk*.
15. Az 1. igénypont szerinti eljárás (5E)-(16RS)16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-triszhidroxi-metilamino-metánsó előállítására, azzal jellemezve, hogy kiindulási anyagként (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa;
18,18,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-t alkalmazunk.
16. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületből a képletben Ru X, A, W, D, E, R4 és Rs az 1. igénypontban megadott jelentésű - vagy ezek sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos hordozó és/vagy egyéb, segédanyagokkal kombinálva, gyógyszerkészítményeket készítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19803048906 DE3048906A1 (de) | 1980-12-19 | 1980-12-19 | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU187398B true HU187398B (en) | 1985-12-28 |
Family
ID=6120200
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU813874A HU187398B (en) | 1980-12-19 | 1981-12-18 | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4423067A (hu) |
| EP (1) | EP0055208B1 (hu) |
| JP (1) | JPS57145833A (hu) |
| AT (1) | ATE12094T1 (hu) |
| AU (1) | AU548662B2 (hu) |
| CA (1) | CA1223255A (hu) |
| CS (1) | CS232719B2 (hu) |
| DE (2) | DE3048906A1 (hu) |
| DK (1) | DK169815B1 (hu) |
| ES (1) | ES8300090A1 (hu) |
| FI (1) | FI71122C (hu) |
| GR (1) | GR77633B (hu) |
| HU (1) | HU187398B (hu) |
| IE (1) | IE52432B1 (hu) |
| IL (1) | IL64577A0 (hu) |
| NO (1) | NO155537C (hu) |
| NZ (1) | NZ199319A (hu) |
| PH (1) | PH19419A (hu) |
| SU (1) | SU1367856A3 (hu) |
| YU (1) | YU293081A (hu) |
| ZA (1) | ZA818788B (hu) |
Families Citing this family (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3306125A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS58188850A (ja) * | 1982-04-26 | 1983-11-04 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体およびその製造法 |
| DE3225288A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3226550A1 (de) * | 1982-07-13 | 1984-01-19 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS59141536A (ja) * | 1983-02-01 | 1984-08-14 | Sumitomo Chem Co Ltd | 新規ビシクロオクタン誘導体 |
| DE3306123A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-09-06 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| JPS60172941A (ja) * | 1984-02-16 | 1985-09-06 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン類 |
| CA1252780A (en) * | 1983-07-26 | 1989-04-18 | Kazuo Koyama | Carbacyclin derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS60181041A (ja) * | 1984-02-29 | 1985-09-14 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン誘導体 |
| DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4971987A (en) * | 1984-07-27 | 1990-11-20 | Schering Aktiengesellschaft | New carbacycline, process for their production and their use as a drug |
| JPH0680027B2 (ja) * | 1985-09-18 | 1994-10-12 | 財団法人相模中央化学研究所 | プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤 |
| US5891910A (en) * | 1987-07-17 | 1999-04-06 | Schering Aktiengesellschaft | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| IL87116A (en) | 1987-07-17 | 1993-03-15 | Schering Ag | 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same |
| DE3835162A1 (de) * | 1988-10-13 | 1990-04-19 | Schering Ag | (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung |
| DE19828881A1 (de) | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
| ATE306256T1 (de) * | 1999-08-05 | 2005-10-15 | Teijin Ltd | Mittel zur besserung der neuropathie, die als wirkstoff stickstoffhaltige verbindungen enthalten |
| US20090035260A1 (en) * | 2002-07-29 | 2009-02-05 | Therapicon Srl | Enhanced nasal composition of active peptide |
| JP5190200B2 (ja) * | 2003-12-16 | 2013-04-24 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 虚血性病変の治療および予防のためのトレプロスチニルの用途 |
| US20090124697A1 (en) | 2003-12-16 | 2009-05-14 | United Therapeutics Corporation | Inhalation formulations of treprostinil |
| ITMI20040235A1 (it) * | 2004-02-13 | 2004-05-13 | Therapicon Srl | Preparazione farmaceutica per il cavo orale |
| US20060147520A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-07-06 | Curtis Ruegg | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| WO2007134292A2 (en) * | 2006-05-15 | 2007-11-22 | United Therapeutics Corporation | Treprostinil administration using a metered dose inhaler |
| DE102006026786A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Joachim Kern | Dosierinhalator |
| EP2094273B1 (en) | 2006-11-16 | 2013-03-06 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| US20120190637A1 (en) | 2009-10-14 | 2012-07-26 | Gemmus Pharma, Inc. | Combination therapy treatment for viral infections |
| NZ717739A (en) | 2013-08-09 | 2023-12-22 | Ardelyx Inc | Compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| US10799653B2 (en) | 2017-01-09 | 2020-10-13 | United Therapeutics Corporation | Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
| JP2023523557A (ja) | 2020-04-17 | 2023-06-06 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレイション | 間質性肺疾患の治療における使用のためのトレプロスチニル |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4036075A (en) * | 1976-05-05 | 1977-07-19 | Outboard Marine Corporation | Variable speed power transmission including means for minimizing backlash |
| JPS5495552A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sankyo Co Ltd | Prostacyline derivative and its preparation |
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| US4705806A (en) * | 1978-02-13 | 1987-11-10 | Morton Jr Douglas R | Prostacyclin analogs |
| US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
| GB2017699B (en) * | 1978-03-31 | 1983-01-12 | Ono Pharmaceutical Co | 6,9-methano-pgi2 analogues |
| DE2845770A1 (de) * | 1978-10-19 | 1980-04-30 | Schering Ag | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
| CA1201712A (en) * | 1980-02-28 | 1986-03-11 | Paul A. Aristoff | Carbacyclin analogs |
| US4346041A (en) * | 1980-02-28 | 1982-08-24 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4338457A (en) * | 1980-02-28 | 1982-07-06 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4493846A (en) * | 1980-03-21 | 1985-01-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Bicyclooctane derivatives |
| US4420632A (en) * | 1980-04-15 | 1983-12-13 | The Upjohn Company | Composition and process |
| US4306076A (en) * | 1980-04-23 | 1981-12-15 | The Upjohn Company | Inter-phenylene CBA compounds |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4349689A (en) * | 1980-12-22 | 1982-09-14 | The Upjohn Company | Methano carbacyclin analogs |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1980
- 1980-12-19 DE DE19803048906 patent/DE3048906A1/de not_active Withdrawn
-
1981
- 1981-12-09 CS CS819138A patent/CS232719B2/cs unknown
- 1981-12-10 SU SU813363101A patent/SU1367856A3/ru active
- 1981-12-10 FI FI813967A patent/FI71122C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 YU YU02930/81A patent/YU293081A/xx unknown
- 1981-12-17 EP EP81730124A patent/EP0055208B1/de not_active Expired
- 1981-12-17 AT AT81730124T patent/ATE12094T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-17 GR GR66826A patent/GR77633B/el unknown
- 1981-12-17 DE DE8181730124T patent/DE3169305D1/de not_active Expired
- 1981-12-18 JP JP56203814A patent/JPS57145833A/ja active Granted
- 1981-12-18 DK DK564181A patent/DK169815B1/da not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 ZA ZA818788A patent/ZA818788B/xx unknown
- 1981-12-18 NZ NZ199319A patent/NZ199319A/en unknown
- 1981-12-18 CA CA000392646A patent/CA1223255A/en not_active Expired
- 1981-12-18 HU HU813874A patent/HU187398B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 NO NO814357A patent/NO155537C/no unknown
- 1981-12-18 IE IE2997/81A patent/IE52432B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 IL IL64577A patent/IL64577A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-12-18 AU AU78676/81A patent/AU548662B2/en not_active Ceased
- 1981-12-18 PH PH26655A patent/PH19419A/en unknown
- 1981-12-18 ES ES508124A patent/ES8300090A1/es not_active Expired
- 1981-12-21 US US06/333,099 patent/US4423067A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-05-28 US US06/738,545 patent/US4708963A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES508124A0 (es) | 1982-11-01 |
| DK169815B1 (da) | 1995-03-06 |
| JPS57145833A (en) | 1982-09-09 |
| GR77633B (hu) | 1984-09-25 |
| NO814357L (no) | 1982-06-21 |
| FI71122C (fi) | 1986-11-24 |
| EP0055208A3 (en) | 1982-08-25 |
| US4423067A (en) | 1983-12-27 |
| SU1367856A3 (ru) | 1988-01-15 |
| IL64577A0 (en) | 1982-03-31 |
| NZ199319A (en) | 1985-07-12 |
| DE3169305D1 (en) | 1985-04-18 |
| ZA818788B (en) | 1982-11-24 |
| IE52432B1 (en) | 1987-10-28 |
| DE3048906A1 (de) | 1982-07-15 |
| EP0055208B1 (de) | 1985-03-13 |
| ATE12094T1 (de) | 1985-03-15 |
| IE812997L (en) | 1982-06-19 |
| JPS6228937B2 (hu) | 1987-06-23 |
| NO155537B (no) | 1987-01-05 |
| CS232719B2 (en) | 1985-02-14 |
| CA1223255A (en) | 1987-06-23 |
| CS913881A2 (en) | 1984-06-18 |
| EP0055208A2 (de) | 1982-06-30 |
| NO155537C (no) | 1987-04-15 |
| ES8300090A1 (es) | 1982-11-01 |
| US4708963A (en) | 1987-11-24 |
| FI71122B (fi) | 1986-08-14 |
| DK564181A (da) | 1982-06-20 |
| YU293081A (en) | 1983-10-31 |
| AU548662B2 (en) | 1986-01-02 |
| PH19419A (en) | 1986-04-10 |
| AU7867681A (en) | 1982-06-24 |
| FI813967L (fi) | 1982-06-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| US4692464A (en) | Novel prostacyclin derivatives and a process for the preparation thereof | |
| CS228916B2 (en) | Method of preparing new derivatives of 9 alpha,6-nitril | |
| US5013758A (en) | Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents | |
| FI77645C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| NO156524B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater. | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| JPH0446256B2 (hu) | ||
| CA1215362A (en) | Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| FI77644B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat. | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| JPH036145B2 (hu) | ||
| JPH0510330B2 (hu) | ||
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| HU207715B (en) | Process for producing 9-substituted carbacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| US5190964A (en) | 5-fluorocarbacyclins, their preparation and pharmaceutical use | |
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |