SU1367856A3 - Способ получени производных карбациклина - Google Patents

Способ получени производных карбациклина Download PDF

Info

Publication number
SU1367856A3
SU1367856A3 SU813363101A SU3363101A SU1367856A3 SU 1367856 A3 SU1367856 A3 SU 1367856A3 SU 813363101 A SU813363101 A SU 813363101A SU 3363101 A SU3363101 A SU 3363101A SU 1367856 A3 SU1367856 A3 SU 1367856A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
yloxy
mixture
solution
tetrahydropyran
methyl
Prior art date
Application number
SU813363101A
Other languages
English (en)
Inventor
Скубалла Вернер
Радюхель Бернд
Шварц Норберт
Форбрюгген Хельмут
Казальс-Штенцель Хорхе
Шиллингер Эккехард
Гарольд Таун Михаель
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1367856A3 publication Critical patent/SU1367856A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Tires In General (AREA)
  • Polyesters Or Polycarbonates (AREA)

Abstract

Изобретение относитс  к области простагландийов,, в частности к получению производных карбациклина формулы 1 « р:; сн-СН2-0-СН2 .-СООН . A-W-D-E-PI где R - метил; R оксигруппа; А - СН СН-группа; W - оксиметилено- ва  группа; D - СНВ-СН -группа; В - низший апкил, Е - СнС-группа, Обладающих гипотензивной, а также тормоз щей агрегацию тромбоцитов активностью . Цель - разработка способа получени  новых более активных соединений . Получение целевых продуктов ведут этерификацией соединени  формулы I, где вместо группы - -CHj-0-СНг-СООН присутствует , а RI, А, W, D и Е - имеют указанные значени , и свободные окси- группы защищены в виде тетрагидропи- раннлоксигрупп. Процесс провод т в присутствии основани  производным хлоруксусной кислоты формулы Cl-CH -COORj, где Rj - катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных ОН-групп в свободные и выделением целевых продуктов. i 0 05

Description

сд
О5
1
Изобретение относитс  к получени  новых производных .карбациклинов общей формулы
сн -соон
I .
о
I СНо
1 сн
л
С-.
R.
A-W-D-E-PI
1
где R R
А W D
метильна  группа;
оксигруппа;
- rpjmna;
оксиметиленова  группа;
CHB-CHj-группа, где В низший алкил; Е - -С С-группа,
обладающих улучшенными фармакологи- ческим.и свойствами - гипотензивными а также тормоз щими агрегацию тромбоцитов - в сравнении с природными . простагландинами р да Е.
Цель изобретени  - получение новых производных простагландина, обладающих преимзпцествами в фармакологическом отношении перед природными простагландинами.
678562
в вакууме. После хроматографии полученного остатка на силикагеле элюи- рующее средство - смесь этилового
g эфира уксусной кислоты и изопропило- вого спирта 8:2).
Получают 290 мг 11,15 бис-тетра- . гидропиранипового эфира (5E)-(16RS)- 16-метил-З-окса-18,18,19,1 9-.тетра10 гидро-6а-карбапростагландина-12 . Дл  отщеплени  защитных групп 290 мг бис-тетрагидропиранилового эфира перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре с 28 мл смеси, сос15 то щей из -уксусной кислоты, воды и тетрагидрофурана (65:35:10), и непосредственно после этого смесь упаривают в вакуз ме, Остаток хроматографи- руют на силикагеле (элюент - смесь этилового эфира уксусной кислоты и уксусной кислоты 99:1). В результате получают 105 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества .
Исходный материал, примененный дп  синтеза целевого соединени .по примеру 1, получают следующим образом .
1а. 2-f(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT30 рагидропиран-2-илокси)-6-(E)-(3S, 4RS)-4-метил-З-(тетрагидропиран-2- илокси)-окт-1 -ен-6-инил -бицикло (3.3.0) октан-З- Илиден -этанол-1 . К раствору 4,и г триэтилового эфи20
25
И
р и м е р 1. (5E)-(16RS) ос ра фосфоноуксусной кислоты в 80 мл
тил-З-окса-18,18,19,1 9-тетрадегидро- 6а-карбапростагландин-12.
К раствору 530 мг 2- f(E)-(lS, 5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн-2-илок- си)-6- I(E)-(3S, 4RS)-4-метил-З-(тет- рагидропиран-2-илокси)-окт-1-ан-6- инил -бицикло(3.3.0) октан-3-илиден - этанола- в 3 мл тетрагидрофурана прибавл ют, при 10°С 0,77 мл 1,52 М раствора бутиллити  в гексане, смесь перемешивают в течение 5 мин, смешивают затем с 3 л диметилформамида и 4 мл диметилсульфоксида, после чего к смеси прибавл ют 225 мг литиевой соли хло згксусной кислоты. Реакционную массу перемешивают в течение 24 ч при комнатной температуре, выливают ее в воду со льдом, производ т подкисление I0%-ным раствором лимонной кислоты, смесь экстрагируют ди- этиловым эфиром, органический раствор промьшают один раз насыщенным раствором хлористого натри , сушат . над сернокислым магнием и упаривают
тетрагидрофурана при прибавл ют 1,73 г трет-бутилата кали , смесь п ремешивают в. течение 10 мин, смешивают с раствором 4,45 г (1R,5S,6R,
40 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(3S,4RS)-4-метил-З-(тетрагидро пиран-2-илокси)-окт-1-ен-б-инил}-би цикло (З.З.О)-октанона-З в 45 мл то луола и затем перемешивают смесь в
45 течение 20 ч при комнатной температуре . Непосредственно после этого смесь разбавл ют 600 мл диэтилового эфира, производ т экстрагирование один раз водой и один раз 20%-ным
50 раствором гидроокиси натри , органи ческий раствор промьшают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упа ривают в вакууме. Остаток раствор ю
55 в смеси гексана и диэтилового эфира (3:2) и раствор фильтруют через сил . кагель. В результате получают 3,7 г . ненасьш1;енного сложного эфира в виде бесцветного маслообразного вещества
тетрагидрофурана при прибавл ют 1,73 г трет-бутилата кали , смесь перемешивают в. течение 10 мин, смешивают с раствором 4,45 г (1R,5S,6R,
40 7К)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(3S,4RS)-4-метил-З-(тетрагидро- пиран-2-илокси)-окт-1-ен-б-инил}-би- цикло (З.З.О)-октанона-З в 45 мл толуола и затем перемешивают смесь в
45 течение 20 ч при комнатной температуре . Непосредственно после этого смесь разбавл ют 600 мл диэтилового эфира, производ т экстрагирование один раз водой и один раз 20%-ным
50 раствором гидроокиси натри , органический раствор промьшают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток раствор ют
55 в смеси гексана и диэтилового эфира (3:2) и раствор фильтруют через сили- .кагель. В результате получают 3,7 г- .ненасьш1;енного сложного эфира в виде бесцветного маслообразного вещества.
последовательно экстрагируют 5%- ным раствором серной кислоты, водой, 5%-ным раствором кислого углекислого натри , промьшают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Полученный остаток кристаллизуют из смеси гекса- на и диэтилового эфира. В результате получают 80 г тозилата (т.пл.43°С. К суспензии 8,7 г гидрида натри  (55%-на  суспензи  в масле) прибавл ют 34 г метштмалонового эфира и смесь в течение А ч нагревают при температуре ее кипени  с обратньм холодильником. Непосредственно после этого к смеси прибавл ют при комнатной температуре 35 г 1-тоэилокси-Зйентина и 130 мл ДМЭ, после чего наг- 20 ° соединение (выход 5,3 г).
ревают в течение 8 ч при температуре ее кипени  с обратным холодильником. Затем смесь нейтрализуют уксусной кислотой, смешивают со 130 мл воды, производ т экстрагирование диэтило- вым эфиром, три раза промьшают органический раствор водой, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. Остаток подвергают очистке с помощью перегонки в вакууме при 12 мм рт.ст. При 150-156 С перегон ют 24 г алкилированного метилмалоно- вого эфира, который нагревают в 160 мл диметилсульфоксида и 1,5 мл воды в течение 6 ч с 7,5 г хлористого лити  при температуре кипени  реакционной смеси с обратным холодильником . Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в 400 г воды со льдом, производ т экстрагирование диэтиловым эфиром, органический раствор промьгоают в два раза водой , сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После перегонки остатка при 92°С и 12 мм рт.ст. получают 14 г этилового эфира 2-метилгеп- тиновой-5 кислоты в виде бесцветной жидкости..
К раствору 18,6 диметилового эфира метанфосфоновой кислоты в 280 мл тетрагидрофурана прибавл ют по капл м при температуре -70°С 73 мл 1,7 М раствора бутиллити  в гексане. Смесь перемешивают в течение 15 мин и затем к ней медленно прибавл ют раствор 10,5 г этилового эфира 2-ме- тилгептиновой-5 кислоты в 48 мл тетрагидрофурана . Реакционную массу перемешивают в течение 4 ч при -7 0° С,
35
ИК-спектр, см- : 3600, 3410 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 948.
5с. (1К,58,6К,7К)-7-(ТЁтраг 25 пиран-2-илокси)-6 t(E)-(3S,4RS ( тетрагидропиран-2-ш1окси)-4-м нон-1-ент7-инил -бицикло (3.3 танон-Э J.
По аналогии с описанным в п 30 ЗЬ из 5,3 г о/-спирта, полученн соответствии с примером 5Ь, по 5,4 г бис-тетрагидропиранилово эфира в виде маслообразного ве
ИК-спектр, см- : 2963, 2866 968.
5 d. 2-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7 рагидропиран-2-илокси)-6- (E)4К8 )-4-метил-3-(тетпагидропира Ш1окси)-нон-1-ен-7-инил -бицик 40 (3.3.0)октан-3-илиден -этанолПо аналогии с примером 1а и кетона, полученного в соответс примером 5с, после разделени  меров с помощью хроматографии чают в виде непол рного соедин 1,4 г 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7гидропиран-2-илоксн )-6- (Е)-(3 4-метил-3--(тетрагидропиран-2-и нон-1-ен-7-инил -бицикло (3.3 тан-3-илиден -этанола-1 и 2,9 левого соединени  в виде бесцв маслообразного вещества.
ИК-спектр, см- : 2610, 3400 2862, 1600, 970. . ,
П р и м е р 6. (5Z)-(16RS)Диметил-3-окса-19 ,19,20,20-тет гидро-ба-карбапростагландинПо аналогии с описанным в п 1 из 810 мг аллилового спирта
45
50
55
-
13678568 нейтрализуют уксусной кислотой и упаривают в вакууме. После перегонки остатка в вакууме при 0,6 мм рт.ст.
и 130 С получают 10,8 г целевого соединени  в виде бесцветной жидкости.
5 Ъ. (1К,55,бК,7К)-3,3-Этилендиок-1 си-7-бензоилокси-6-(Е)-(35,4К8)-3- окси-4-метилнон-1-ен-7-инил бицик
ло-СЗ.3.0) октан.
По аналогии с описанным в примере За из 12,2 г (1К,5В,бК,7Ю-3,3-эти- лендиокси-7-бензоилокси-6-формилби- цикло (3.3.0)-октана и 11,9 г фосфоната , полученного в соответствии с примером 5а, получают 14,5 г ненасыщенного кетона, который посредством восстановлени  с применением 8,2 г боргидрида натри  перевод т в целе5
ИК-спектр, см- : 3600, 3410, 2940, 1712, 1602, 1588, 1277, 970, 948.
5с. (1К,58,6К,7К)-7-(ТЁтрагидро- 5 пиран-2-илокси)-6 t(E)-(3S,4RS)-3- (тетрагидропиран-2-ш1окси)-4-метил- нон-1-ент7-инил -бицикло (3.3.0) ок- танон-Э J.
По аналогии с описанным в примере 0 ЗЬ из 5,3 г о/-спирта, полученного в соответствии с примером 5Ь, получают 5,4 г бис-тетрагидропиранилового эфира в виде маслообразного вещества.
ИК-спектр, см- : 2963, 2866, 1737, 968.
5 d. 2-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-илокси)-6- (E)(3S, 4К8)-4-метил-3-(тетпагидропиран-2- Ш1окси)-нон-1-ен-7-инил -бицикло 0 (3.3.0)октан-3-илиден -этанол1.
По аналогии с примером 1а из 5,3 г кетона, полученного в соответствии с примером 5с, после разделени  изомеров с помощью хроматографии получают в виде непол рного соединени  1,4 г 2-{(Z)-(IS,5S,6R,7R)-7(TeTpa- гидропиран-2-илоксн)-6- (Е)-(3S,4RS)- 4-метил-3--(тетрагидропиран-2-илокси)- нон-1-ен-7-инил -бицикло (3.3.0) ок- тан-3-илиден -этанола-1 и 2,9 г целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества.
ИК-спектр, см- : 2610, 3400, 2940, 2862, 1600, 970. . ,
П р и м е р 6. (5Z)-(16RS)16,20- Диметил-3-окса-19,19,20,20-тетраде- гидро-ба-карбапростагландин.
По аналогии с описанным в примере 1 из 810 мг аллилового спирта, полу5
0
5
ченного в соответствии с примером 5 d и им€1ющего Z-конфигурацию., получают 180 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества . ,
ИК-спе Ктр,. : 3430 (широка ), 2030, 1721, 1600, 1425, 968.
П р и м е р 7. (5E)-(15RS)-15-Me- тил 3-окса-18,18,19,19-тетрадегидро- ба-карбапростагландин-lj,
По аналогии с описанным в примере 1 из 0,45 г 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7- (тетрагидроциран-2-илокси)-б-f(Е)- (ЗК8)-3-метш1-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-окт-1-ен-6-инил -бицикло- (3.3.0) октан-3-илиден -этанола-1 и 210 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 270 мг 11,15-бйс- тетрагидропиранилового эфира (5Е)- (15К5)-15-метил-3-окса-18,18-, 19,19- тетрадегидр о-ба-карбапростагланди- на-и . После отщеплени  защитных групп получают 108 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного в:ещества.
ИК-спектр, см- : 3410 (широка ), 2945, 1720, 1600, 968.
Исходный материал, примененный дл  синтеза целевого соединени , по примеру 7,получают следзтощим способом .
7а. 2--(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропкран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)- 3-метил-3-(тетрагидропиран-2-ш1окси) экт-1-ен--6-иннл -бицикло (3.3,0) октан-З-шн-щен -этанол- .
По ансьлогии с описанным в примере 1а из 1,7 г (1R, 5S,6R,7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)-3- мё тил-3-(те траг идропиран-2-илокси)- окт-1-ен 6-инил -бицшсло (3.3.0)-ок- танона-3 после разделени  изомеров с помощьвз. хроматографии получают в виде нешш рного соединени  320 мг 2-{(Z)-(:lS,5S,6R,7R)-7-(тeтpaгидpo- пиран-2-илокси)-6- (Е)-(3RS)-3-метил 3-(тетра идропиран-2-илокси)-окт-1 - ен-6-инил -бицикло (3.3.0)октан-3- илиден -этанола-1 и 950 мг целевого; соединени  в виде бесцветного масло- Ьбразно го вещества.
ИК-спектр, см- : 3600, 3400, 2945 2865, 1600, 970.
П р и м е р 8. (5Е)-3-Окса-18,18, 19,19-тетрагидро-6а-карбапростаглан- , .
По аналогии с описанным в примере 1 из 0,92 г 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7
0
5
(тетрагидропиран-2-илокси)-6- Г(Е)-3- (тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1-ен- 6-инил1-бицикло (3.3.0)-октан-3-или- ден)-зтанола-1 и 430 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 51 О мг 11,15-бис-тетрагидропиранило- вого зфира (5Е)-3-окса-18,18,19,19- тетрадегидро-6а-карбапростагланди-: - на-Ц. В результате последующего отщеплени  защитных групп получают 245 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества.
ИК-спектр, СМ : 3400 (широка ), 5 2225, 1722, 1600, 972.
Исходный материал, примененный дл  синтеза целевого соединени ,получают следующим способом.
8а. 2{(F,)-( lS,5S,6R,7R)-7-(TeTpa- гидропиран-2-илокси)-6- (Е)-3-(тетрагидропиран-2-илокси )-окт-1-ен-6- инил -бицикло (З.З.О)-октан-З-или- ден}-этанол-1.
По аналогии с описанным в примере 1а из 3,35 г (1R, 5S, 6R,7R)-7-(тетрагидропиран- 2-Ш10к си) -6- (Е)-З-тетра- гидропиран-2-илокси)-окт-1-ен-6-инил- бицикло(3.3.0)октанона-3 после разделени  изомеров с помощью хромато-. 0 графии получают в виде непол рного соединени  820мг (Z)-(1 S,5S,6R,7R)-, 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- 3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт-1- ен-6-инил -бицикло-(3.3.0)октан-3- илиден-зтанола- и 1,9 г целевого соединени  с виде бесцветного маслообразного вещества.
ИК-спектр., см- : 3600, 3405, 2943, 2865, 1600, 968.
П р и м е р 9. (5E)-(16RS)-16..19- Диметил-3-окса-18,19-дидегидро-6а- карбапростагландин-1,
По аналогии с описанным в примере 1 из 0,97 г 2-t(E)-(lS, 5S,6R,7R)-7- , 5 (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (1Е)- (3 S,4RS)-4,7-диметил-З-(тетрагидропиран-2-илокси )-окт-1 ,6-диенил -би- цикло (3.3.0) октан-3-илиден1-этано- ла- и 450 мг литиевой соли хлоруксу - сной кислоты получают 490 мг 11,15- бис-тетрагидропиранилового зфира (5Е)-(16RS)-16,19-диметил-З-окса- 18,19-дидегидро-6а-карбапростаглан- . В результате последующего, отщеплени  защитных групп получают 160 мг целевого соединени  в виде маслообразного вещества.
ИК-спектр, 3410 (широка ), 2925, 1720, 1600, 965,
5
0
0
5
3
ШС-спектр, см- : 2945, 2870, 1700, 1655, 970.
.1,2 г литийалюминийгидрида порци ми прибавл ют при 0°С к перемешиваемому- раствору 3,9 г сло сного эфира, полученного в соответствии с описанным вьше, в 130 мл диэтилового эфира по.сле чего смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Избыточное количество реагента разрушают посредством прибавлени  по капл м этилового эфира уксусной кислоты, затем прибавл ют б мл воды, смесь перемешивают в течение 2 ч при , фильтруют и упаривают в вакуума. Остаток хромато графируют на силикагеле (элюент-смес диэтилового эфира и гексана 3:2).
Получают в виде непол рного соединени  1,05 г 2-f(Z)-(lS,5S,6R,7R)- 7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- t(Е) (3S,4R,S)-4-метил-3-(тетрагидропиран 2-илокси) -окт-1-ен-6-инил j-бицикло (3., 3.0) октан-3-илиден|-зтанола-1 - и 2,2 г целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества.
ИК-спектр, см- : 3605, 3450, 2940 2865, 1600, 970.
П р и м е р 2. (5Z)-(16RS)-16-Me- тил-3-окса-18, 1 8,19,19-тетрадегидроба-к-арбапростагландин-12 ..
По аналогии с описаньгым в примере 1 из 490 мг аллшювого спирта, полученного в соответствии с описанньм в примере 1а и имеющего г-конфигурацию получают 85 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного ве- ще сгва.
ИК-спектр (СНС1з). : 3340 (широка ), 2920, 1722, 1600, 1420, 966.
П р.и м е р 3. (5E)-(16RS)-16,20- Диметил-3-окса-18,18,19,19-тетраде- гидро-6а-карбапростагландин-1,2.
По аналогии с описанным в примере I из 0,5 г 2-i(E)-(lS,5S,6R,7R) -7- (тетрагидропнран-2-илокси)-6 (Е)- (ЗS54RS)-4-мeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн- 2-илoкcи)-нoн-l-eн-6-инилJ-биц Iклo (3.3.0) октан-3-илиден -этанола-1 и 220 мг литиевой соли хлоруксусной кислоты получают 260 мг 11,15-бис- тетрагидропиранилового эфира (5Е)- (16RS)-16,20 Димeтил-3-oкca-18,18, 19,19-тетрагидро-6а-карбапростаглан- дина-lj. После отщеплени  защитных групп получают 90 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества.
67856,
ИК-спектр, см- : 3400 (широка ), 2920, 172, 1600, 1420, 966.
Исходный материал, примененный г дл  синтеза целевого соединени  по примеру 3, получали следуюпп; образом .
За. (1R,5S,6R,7R)-3,3-з тилендиок- сн-7-бензоилокси-б - f (Е)- (3S, 4RS)-3- 10 окси-4-метилен-1-ен-6-инил -бицикло (3.3.0) октан.
К суспензии 1,46 г гидрида натри  (55%-на  суспензи  в масле) в 130 мл
15 диметоксиэтана (ДМЭ) при прибавл ют по капл м раствор 9,02 г диме- тилового эфира 3-метил-2-оксо-окт-5- инилфосфоновой кислоты в 67 мл ДМЭ, после чего реакционную смесь переме-
20 шивают в течение 1 ч при . Непосредственно после этого при производ т смешение с раствором 9,4 г (1R,5 S,6R,7R)-3,3-этилендиокси-7- бензоилокси-6-формилбицикло-(3.3.0)-
25 октана в 130 мл ДМЭ, реакционную смесь перемешивают в течение 1,5 ч при -20°С, после чего ее выливают в 600 мл насыщенного раствора хлористого аммони  и три раза производ т экс30 трагирование диэтиловым эфиром. Ор- . ганический раствор промывают водой до нейтральной реакции промьшных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. После хроматогра-
35 фин.остатка на силикагеле (элюент - смесь диэтилового эфира и гексана 1:1) получают 9,1 г ,/5-ненасьш1ен- ного кетона в виде маслообразного вещества.
40 / V .
К раствору 9,1 г кетона в 300 мл метилового спирта при -40°С порци ми прибавл ют 5,2 г боргидрида натри , после чего реакционн то смесь переме45; ш1-шают в течение 1 ч при . Непосредственно после этого смесь раз- бавл ют диэтиловым эфиром, производ т промьтку водой до нейтральной реакции промьтных вод, сушат органи-
50 ческий раствор над сернокислым магнием и упаривают в вакууме. В результате хроматографии на заполненной силикагелем колонке (элюент - смесь диэтилового эфира и гексана
55 7;3) получают сначала 3,9 г целевого соединени  (PG-номенклатура: 1 5с/-ок- си), а также в виде пол рного компонента 3,2 г изомерного 15 л-окси-соединени  .
ИК-спектр, см- ; 3600, 3400 (широка ), 2942, 1711, 1603, 1588, 127.6 . 968, 947.
ЗЬ. (Ш,58,6К,(Тетрагидро- пиран-2-илокси) -6- Г (Е) -(3S, 4RS) -3- (тетраги цропиран-2-илокси)-4-метил нон-1-ен 6-инил -бицикло. (3,3.0) ок- такой-3.
Смесь,, состо щую из 3,6 г о1--спир та, полученного в соответствии с описанным в примере За, и 1,4 г углекислого кали  в 120 мл метилового спирта , перемешивают в течение 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Непосредственно после этого смесь упаривают в вакууме, остаток разбавл ют эфиром   раствор промьша- ют насыщенным раствором хлористого натри . Затем раствор сутпат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме . Полу :еннь1й после упаривани  остаток в течение 16 ч перемешивают при комна.тной температуре с 75 мл смеси, состо щей из -зпссусной кислоты вОды и тетрагидрофурана (65:35:10), и непосредственно после этого производ т упа.ривание в вакууме, После фильтровани  остатка через силикагель (элюент - смесь этилового эфира -уксусной кислоты и гексана 7;3) получают 2,2 г кетона в виде маслообразного вещества.
Раствор, состо щий из 2,2 г кетона , 2,4 мл дигидропирана, 23 мг паратолуолсульфокислоты и 75 мл хлористого метилена, перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Непосредственно после этого смесь разбавл ют диэтиловым эфиром, производ т экстрагирование разбавленным раствором кислого угле- кислого натри , органический раствор промывают водой до нейтральной реакции промывных вод, сушат над сернокислым магнием и упаривают в вакууме . В результате получают 3,4 г бис-тетрагидропиранилового эфира,который примен ют без дополнительной очистки,
Ж-спектр, см- : 2960, 2865, ПЗВ 970,
3с. 2-(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропи;ран-2-ш1окси) -6- (Е) - (3 S, 4К8)-4-метил-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-нон-1-ен-6-инил -бицикло (3.3,0) о:ктан-3-илиден -этанол-1 .
По аналогии с описанным в примере 1а из 3,3 г полученного в соответствии с примером 3 кетона после
разделени  изомеров с помощью хроматографии получают в виде непол рного соединени  720мг 2-(Z)-(1S,5S,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-ш1окси)-6- Г (Е)-(3S,4RS)-4-метил-З-(тетрагидро- пиран-2-Ш1Окси)-нон-1-ен-6-инил -би- цикло (3.3.0) октан-3-илиден -этанола и 1,6 г делевого соединени  в
виде бесцветного маслообразного вещества .
ИК-спектр, 3600, 3430, 2942, 2863, 1600, 972.
П р и м ё р 4. (5Z)-(16RS)-I6,20Диметил-З-окса-18 ,18,19,19-тетраде- п-щро-ба-карбапрбстагландин- ,.
По аналогии с описанным в примере 1 из 0,65 г аллилового спирта, полученного в соответствии с примером 3с
У имеющего Z-конфигурацшо, получают 120 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества.
ИК-спектр, см : 3320 (широка ), 2925, 1720, 1600, 1420, 968.
П р и м е р 5. (5Е)-(16RS)-16,20- Димeтил-3-oкca-I 9,19,20,20-тетрагид- ро-6а-карбапростагландин-I.
По аналогии с описанным в примере 1 из 0.,75 г 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7 (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- (3 S 5 4RS)-4-метил-З-(тетрагидропиран- 2-илок си)-нон-1-ен-7-инил -б ициклр (3.3с 0)октан-3-илиден 1 --зтанола-1 и 330 мг литиевой соли хлоруксусной
кислоты получают 420 мг 11,, 1 5-бис- тетрагидропиранилового эфира (5Е)- (16RS),20-димeтил-3-oкca-19,19, 20,20-тетрадегидро-6а-карбапроста- гландина-1. После отщеплени  защитных групп получают, 180 мг целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества.
ИК-спектр, см : 3410 (широка ), 2925, 1722, 1601, 1420, 965. .
Исходньш материал, примененный дл  синтеза целевого соединени  по примеру 5, получают следующим спо- собом.
5а. Диметиловый эфир 3-метил-2оксоокт-8-инилфосфорной кислоты.
К раствору 40 г З-пентинола-1 в 240 мл пиридина прибавл ют I09 г хлорангидрида пара-толуолсульфокис- лоты и реакционную смесь перемеши-вают в течение 48 ч при 0°С. Непосредственно после этого к смеси прибавл ют 30 мл воды, смесь перемепш- вают в течение 2 ч и затем разбавл ют диэтиловым эфиром. После этого смесь
1
, Исходньш материал, примененный дл  синтеза целевого соединени  по примеру 9,получают следующим способом ,
9а. (1К,55,бК,7К)-3,3-Этиленди- окси-7-бензоилокси-6- (IE)-(3S, 4Я8)-3-окси-4,7-диметил-окт-1,6-ди- ен.ил -бицикло (3.3.0) октан.
По аналогии с описанным в примере За из 6,5 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3- этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил- бицикло (3,3.0) октана и 6 г диме- тилового эфира 2-окс6-3,6-диметил- гепт-5-енш1фосфоновой кислоты получают 6,3 г ненасыщенного кетона, который посредством восстановлени  с применением 4 г боргидрида натри  перевод т в целевое соединение (выход 2,7 г).
ИК-спектр, см- : 3600, 3420, 2945, 1713, 1ба2, 1587, 1278, 972, 948.
9Ь. (1R, 5S, 6R,7R)-7-(Teтpaгид- ропиран-2-илокси)-6- (1E)-(3S,4RS)- -4,7-диметил-З-(тетрагидропиран-2- ш1Окси)-окт-1,6-диенил -бицикло (3.3.0)октанон-3.
По аналогии с описанным в примере ЗЬ из 2,7 г й -спирта, полученного в соответствии с примером 9а, получают 2,6 г целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества
ИК-спектр, см- : 2965, 2865, 1738, 965.
9с. 2 i;(E)-(IS,5S,6R,7R)-7(TeT- рагидропиран-2-Ш10кси)-is- (1Е)-(3S, 4RS)-4,7-диметил-З-(тетрагидропи- ран-2-илокси)-окт-1,6-диенил -бицик- ло (3.3.0) октан-3-илиден -этанол-1
По аналогии с описанным в примере 1а из 2,6 г кетона, полученного в соответствии с примером 9 Ь, после разделени  изомеров с помощью хроматографии получают в виде непол рного соединени  0,65 г 2 (Z)-(lS,5S,6R, 7R)-7-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (IE)-(3S,4RS)-4,7-диметил-З-(тетра- гидропиран-2-илокси)-окт-1,6-диенил бицикло-(3.3.0)-октан-3-или- ден -этанола-1 и 1,4 г целевого соединени  в виде бесцветного маслообразного вещества.
ИК-спектр, см- : 3600, 3400 (щи- рока ), 2945, 2860, 1600, 968.
Пример 10, Метиловый эфир (5E)-(16RS)-16-мeтил-3-oкca-18,18, 19$19-тетрадегидро-6а-карбапроста- гландина-Ii,
6785612
Раствор 150 мг кислоты, полученной в соответствии с npimepOM I , в 10 мл хлористого метилепл смеппшают по капл м при с эфкрт;ь; раствором диазометана до тех поруПока раствор не станет желтьс 5,После уг арг-шани  paci вора в вакууме получеиныГ: остачсж фильтруют через силикагель, примен  
10 в качестве злюирующего средства смесь хлористого метилена и изопропнлово- го спирта (95:5), в результате чего получают 120 г метилового эфира в виде бесцветного маслообразного ве15 щества.
Ж-спектр, см- : 3600, 3400, 2960, 1740, 1600, 972.
Пример 11. Карбоксиамйд (5E)-(16RS)-16-MeTmi-3-OKca-18,18,
20 19,19-тетрагидро-К-метансульфонш1- 6а-карбапростагландина-1 .
Раствор 360 МГ кислоты, полученной в соответствии с примером , в 8 мл диметилформамида смешивают при
25 0°С со 160 мг изобутилового эфира хлормуравьиной кислоты и 120 мг три- этиламина. Через 30 мин к смеси прибавл ют 480 мг натриевой соли метил-, сульфонамида (получена из метилсуль30 фонамида и метилата натри ) и 2 мл гексаметилтриамида фосфорной кислоты, после чего реакционн то смесь перемешивают в течение 3 ч при . Непосредственно после этого реакционную
г смесь выливают в цитратный буфернъй раствор (рН 5), несколько раз производ т экстрагирование этиловым эфи-- ром уксусной кислоты, орган -гческ по фазу промывают насыщенным раствором
40 хлористого натри , сушат над сернокислым магнием и ynapiiBawT в ваку- уме. В результате хроматографии остатка на силикагелв(элюент - смесь хлористого метилена и изопропилового
45 спирта) получают 160 мг целевого соединени  в виде маслообразного вещества .
Ж-спектр, : 3600, 3400 (широка ), 1730, 1600, 970.
5Q Пример12. (5Е)-16,16-Днме- тил-3-окса-18,18,195 9-тетрадегидро- 6а-карбапростагландин-1.
По аналогии с примером 1 получают из 800мг 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(Tegg трагидропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)- 4,4-диметш1-3-(тетрагидропиран-2-ил- окси-)-окт-1-ен-6-инил -бицикло (3.3.0) октан-3-илиден -этан- -ола и 352 мг хлоруксуснокислой литиевой
i313678561
соли 450 мг (5Е)-16,16-диметил 3-ок-- и 346 мг хлоруксуснокислой соли лити  получают 431 мг (5Е-)-3 Окса-18, 185195 9 тетрадегидро-16,16,20-триса-18 , 18 1 9-5 1 9 тетрадегидро-6а-карба- . простагландин-1 -: 1 1 ,15-бис-( тетрагид- ропиранилэфира). После отщеплени  защитных групп получают-185 мг основного соединени  в виде бесцветного масла.
Ж-спектр, см- : 3410 (широка ), 2942, 1720, 1423, 974.Ю
Исходный материал дл  указанного основного ссЗединени  получают следующим обрагюм.
12а. (№,58,6К,,3-Этиленди- окси-7-бе1Нзоилокси б- (E)-(3R)-3-OK- .ig си-4,4-др метил-окт-1-ен-б-инил -.би- . i цикло (3.3.0)-октан.
По аналогии с примером За из 9,4 т
метил-ба-карбапростагландин-1„ 11,15 бис(тетрагидропиранилэфира). После отщеплени  защитных групп получают 178 мг основного соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, 3410 (широка ), 2936, 1721, 1601, 1432, 1 1 o l , 970,
Дл  вьшеуказанного основного соединени  исходный материал получают следующим образом.
13а. 353-Диметш1-2-оксо-окт-5- инил-фосфонкислыйдиметилэфир.
В суспензию из 7,1 г натрийхлори- да (50%-на  суспензи  в масле) в 220 мл абс. тетрагидрофурана при
В суспензию из 7,1 г натрийхлори- да (50%-на  суспензи  в масле) в 220 мл абс. тетрагидрофурана при
(1RS 5S,6R 5 7R)-3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицикло (З.З.О)-ок- 20 24°С закапьшают раствор из 31,5 г
тана и 9,1 г 353-диметил-2-оксо Окт- З-метил-2-оксо-бутилфосфонкислого
5-инил-фосфонокислого днметилэфира
получают 9,2 г непредельного кетона.
При восстановлении при помощи натрийборгидрида получают 3,7,г основного
со единени  в виде бесцветного масла.
Ж-спектр, см- : 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949.
12 Ь. (1К555,бК,7К)-7(тетрагидродиметилэфира в 74 мл абс.тетрагидро- , фурана, 1,5 ч перемешивают, после,
этог О добавл ют 111 мг 1,6 М бутил- 25 литиевого раствора в гексане при-0°С и перемешивают в течение 20 мин. Непосредственно после этого в смесь закапьшают при раствор из 29 г
1-бром-2-пентина в 44 мл абс.тетра- пиран-2-илокси)-6-(Е)(ЗК)-4,4-диме-- 30 гидрофурана, перемешивают в течение тил-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-окт- 3 ч при той-же температуре, нейтрализуют при помощи 3 н. сол ной кислоты и концентрируют в вакууме. Смесь разбавл ют 50 мл рассола} трижды экс-
1 -ен-6-инил - бнцикло (3.3.0)ёктан-3- он.
По аналогии с примером ЗЬ из 3,7 г
о/-спирта, приготовленного по примеру 5 трагируют метиленхлоридом (по 200мл) 12а, получают 3,4 г бис-тетрагидро- пиранилэфира в виде бесцветного масла .
Ж-спектр, 2960, 2865, 1737, 970.
12с. 2- (Е)-(1S,5S,6R,7R)-7-(Тет- рагидропиран-2-илокси)-6- t(E)(3R)- 4,4-диметил-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-окт-1-ен-6-инил -бидикло (3.3.0)октан-3-илиден -этан-1-ол.
По аналогии с примером 1а из 3,2 г кетона, изготовленного по примеру I2b5 получают 1,1 г основного соединени  в виде бесцветного масла.
Ж-спектр, : 3610, 3440, 2942, 50 2865, 1600, 970.
Приме р 13. (5Е)-3-Окса-18,185 19,1 9- тетрадегидро-1 6, 16, 20-триметил- 6а-карбапростагландин-1,
дважды взбалтьшают органический зкст ракт с 50 мл рассола (каждьш раз), сушат сульфатом магни  и выпаривают в вакууме. После дистилл ции остатка 40 при 0,6 торр,и 125°С получают 23 г основного соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, см- : ЗООО, 2962, 45 2860, 1720.
13Ь. (lR,5S,6R,7R)-3,3-Этилeнди- окси-7-бензош1Окси-6- (Е)-(3R)-3- окси-4,4- Диметил-нон-1-ен-6-инил1- бицикло(3.3.0)октан.
В суспензию из 0,7 г гидрида натри  (55%-на  суспензи  в масле) в 60 мл диметоксиэтана (,ЦМЭ) закапьшают при раствор из 4,5 г фосфоната, полученного по примеру 13а, в 35 мл
Из 800 мг 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-55 ДМЭи перемешивают 1 ч при 0°С. Не- (тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е)- посредственно после этого разбавл ют (ЗR)4,4-димeтил-3-(тeтpaгидpoпиpaн- раствором из 4,75 г (1R,5S,6R,7R)- 2-илoкcи)-нoн- -eн-6-инил -бициклo 3,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6-фор- (3.3.0) октан-З-илиден -этан-1-ола мил-бицикло(3.3.0)-октана в 60 мл
метил-ба-карбапростагландин-1„ 11,15 бис(тетрагидропиранилэфира). После отщеплени  защитных групп получают 178 мг основного соединени  в виде бесцветного масла.
ИК-спектр, 3410 (широка ), 2936, 1721, 1601, 1432, 1 1 o l , 970,
Дл  вьшеуказанного основного соединени  исходный материал получают следующим образом.
13а. 353-Диметш1-2-оксо-окт-5- инил-фосфонкислыйдиметилэфир.
В суспензию из 7,1 г натрийхлори- да (50%-на  суспензи  в масле) в 220 мл абс. тетрагидрофурана при
24°С закапьшают раствор из 31,5 г
диметилэфира в 74 мл абс.тетрагидро- , фурана, 1,5 ч перемешивают, после,
этог О добавл ют 111 мг 1,6 М бутил- 25 литиевого раствора в гексане при-0°С и перемешивают в течение 20 мин. Непосредственно после этого в смесь закапьшают при раствор из 29 г
трагируют метиленхлоридом (по 200мл)
дважды взбалтьшают органический зкст ракт с 50 мл рассола (каждьш раз), сушат сульфатом магни  и выпаривают вакууме. После дистилл ции остатка при 0,6 торр,и 125°С получают 23 г основного соединени  в виде бесцветого масла.
ИК-спектр, см- : ЗООО, 2962, 2860, 1720.
13Ь. (lR,5S,6R,7R)-3,3-Этилeнди- окси-7-бензош1Окси-6- (Е)-(3R)-3- окси-4,4- Диметил-нон-1-ен-6-инил1- бицикло(3.3.0)октан.
В суспензию из 0,7 г гидрида натри  (55%-на  суспензи  в масле) в 60 мл диметоксиэтана (,ЦМЭ) закапьшают при раствор из 4,5 г фосфоната, полученного по примеру 13а, в 35 мл
15
ДМЭ при -20°С, перемешивают в течение ч при этой же температуре, выливают в насьщенный раствор хлорида аммони  и экстрагируют эфиром. Органический экстракт промывают нейтральной водой, сушат сульфатом магни  и выпаривают в -вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле (элюент - смесь эфира и гексана 6:4) получают 4,7 г ненасыщенного кетона в виде масла,
ИК-спектр, см : 2940, 2860, 1715, 1670, 1627, 948.
В раствор из 4,7 г кетона в 150мл метанола при -40°С порци ми ввод т 2,6 г натрийборгидрида и перемешиват при той же температуре 1 ч. После этого разбавл ют эфиром, промьшают нейтральной водой, сушат сульфатом агни  и вьшаривают в вакууме.
После хроматографии на колонках с силикагелем (элюент - смесь эфир - гексан 7 : 3) получают 1,8 г основного соединени  (PS-номенклатура: си), а также в качестве пол рного компонента изомер 1 5/5-окси - соединение в виде бесцветного масла в количестве 1,6г.
ИК-спектр, см- : 3610, 3410, 2943, 1712, 1603, 1588, .
13с. (1К,58,бК,7К)-7-(Тетрагидро- пиран-2-ш10кси)-6- (Е)-(ЗЕ)-4,4-ди- етил-3-(тетрагидропиран-2-илокси- нон-1-ен-6-инил)-бицикло(3.3.0)ок тан- 3-он.
Смесь из 1,8 г о -спирта, полученного по примеру 13Ъ, и 0,7 г карбоната кали  в 60 мл метанола перемешиват 16 ч при температуре помещени  атмосфере аргона. Непосредственно после этого концентрируют смесь в вакууме, разбавл ют эфиром и промьшают нейтральным рассолом. Сушат сульфатом магни  и вьшаривают в вакууме. Остаток от вьшаривани  перемешивают в течение 16 ч при комнатной темпера- туре с 40 мл смеси, состо щей из уксусной кислоты, воды и тетрагидрофу- рана (65:35:10),, и после этого выпа- риванзт в вакууме. После фильтровани  остатка на силикагеле в присут- ствии смеси уксусна  кислота - гексан (7:3) получают 1,15 г кетона в виде масла.
Раствор 1,15 г кетона, 1,2 мл ди- . гидропирана и 1 О мг п-толуолсульфо- новой кислоты в 40 мл метиленхлори- да мешают 30 мин при . После это
67856 ° ,
го разбавл ют эфиром, взбалтывают с разбавленным раствором карбоната натри , промьшают водой, сушат суль-
с фатоы магни  и вьшаривают в вакууме,- Получают 1,65 г бис-тетр. пщропира- нилэфира, которьш может х.сиользовать- с  без последующей очиптки.
Ж-спектр, см- : 2962, 2865,
10 1738, 972.
13d. 2{(R)-(lS,5S,6R,7R)-7-(TeT- рагидропиран-2-илокси)-6- (E)-(3R)- 4,4-диметш1-3-(тетрагидропиран-2- илокси)-ион-1-ен-6-инил -бицикло
15 (3.3.0)октан-3-илиден -этан-1-ол.
К раствору из 2,1 г фосфонуксус- ной кислоты триэтилэфира в 40 мл тет- рагидрофурана добавл ют при 0°СО,9г калий-трет-бутилата, перемешивают в
20 течение 10 мин, разбавл ют раствором из 2,2 г кетона, полученного по примеру 13с, в 20 мл толуола и мешают 20 ч при комнатной температуре. Затем ввод т 200 мл эфира, дважды --; 25 взбалтьшают с водой, потом один раз с 20%-ным раствором едкого натра,промывают водой, сушат при помощи сульфата магни  и выпаривают в вакууме. Осадок фильтруют в присутствии смеси
30 гексан - эфир (3:2) через силикагель. При этом получают 1,95 г ненасьпцен- ного эфира в виде бесцветного масла. Ж-спектр, см : 2943., 2865,1700, 1655, 972.
35 К перемешанному раствору, состо щему из 1,95 г полученного эфира и 60 мл эфира, добавл ют 0,6 г литий- алюминийгидрида порционно при и мешают 30 мин при этой же температу-
40 ре. Избыточные реагенты разрушаютс  при закапьшании эфира уксусной кислоты . Затем наливают 3 мл воды, мешают в течение 2 ч при , фильтруют и выпаривают в вакууме. Осадок под45 . вергают хроматографии на силикагеле , в присутствии смеси эфир - гексан (3:2). В результате получают в виде непол рного соединени  0,45 г 2-(Z)- (1S,5S,6R,7R)-7-(тетрагидропиран-250 илокси)-6- (E)-(ЗR)-4,4-димeтил-3- (тетрагидропиран-2-штокси)-нон-I-ен- б-иншт -бицикло-(3.3 .0)октан-3-или- ден|-этан-1-ола и 0,7 г основного соединени  в виде бесцветного масла.
55 ИК-спектр, см - : 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972.
Фармакологическое действие соединени  примера 1.
171367856
Это соединение при торможении аг- , регации тромбоцитов оказалось в 5,16 .раз действеннее, чем PGE. Кроме того , это соединение имеет  вно вьфа- g женную высокую метаболическую устойчивость - 0,52 против 120 у PGE, (из- при помощи простагландинде- ги ц огеназы).
Токсичность целевых продуктов не- ю высока.
о со
ормула изобретени 
Способ получени  производных р ациклина общей формулы
СНо-СООН
о
СНо
1.
сн
Л
/
VA-W-D-E . 2
RI
где R .- метил;
RJ - оксигруппа;.
18
А W D
-СН СН-группа;
-оксиметиленова  группа;
-СНВ- СН -группа, где В - низший алкил;
Е - .уппа, тличающийс  тем, единение общей формулы
снгон сн
что
л
A-W-D-E-P,
где R,,R2,A,W,D и Е имеют указанные значени -, свободные оксигруп- пы защищены в виде.тетрагид- ропи ранилоксигрупп, этерифицируют в присутствии основани  производным хлоруксусной кислоты общей формулы
С1 - CHi - COOR.3
где RJ - катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных . гидроксильных групп в свободные и вьщелением целевых продуктов.

Claims (1)

  1. Формула изобретения
    Способ получения производных кар^ациклина общей формулы сн2-соон о
    , I сн2
    I . й
    СН н
    γ A-W-D-E-R, . *2 где R7метил;
    Rj - оксигруппа;.
    - СН = СН-группа;
    - оксиметиленовая
    - СНВ~-СНг-г руппа, ший алкил;
    - -С=С~г р.уппа, ичающийся группа; где В - низо соединение общей формулы
    СН20Н
    СН
    Δ тем, что «2 где R7,R2,A,W,D и Е имеют указанные значения·, свободные оксигруппы защищены в виде.тетрагидропйранилоксигрупп, этерифицируют в присутствии основания производным хлоруксусной кислоты общей формулы
    С1 - СНг - COOR ;Э где R5 - катион щелочного металла, с последующим переводом защищенных . гидроксильных групп в свободные и выделением целевых продуктов.
SU813363101A 1980-12-19 1981-12-10 Способ получени производных карбациклина SU1367856A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19803048906 DE3048906A1 (de) 1980-12-19 1980-12-19 Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1367856A3 true SU1367856A3 (ru) 1988-01-15

Family

ID=6120200

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813363101A SU1367856A3 (ru) 1980-12-19 1981-12-10 Способ получени производных карбациклина

Country Status (21)

Country Link
US (2) US4423067A (ru)
EP (1) EP0055208B1 (ru)
JP (1) JPS57145833A (ru)
AT (1) ATE12094T1 (ru)
AU (1) AU548662B2 (ru)
CA (1) CA1223255A (ru)
CS (1) CS232719B2 (ru)
DE (2) DE3048906A1 (ru)
DK (1) DK169815B1 (ru)
ES (1) ES508124A0 (ru)
FI (1) FI71122C (ru)
GR (1) GR77633B (ru)
HU (1) HU187398B (ru)
IE (1) IE52432B1 (ru)
IL (1) IL64577A0 (ru)
NO (1) NO155537C (ru)
NZ (1) NZ199319A (ru)
PH (1) PH19419A (ru)
SU (1) SU1367856A3 (ru)
YU (1) YU293081A (ru)
ZA (1) ZA818788B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS58188850A (ja) * 1982-04-26 1983-11-04 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体およびその製造法
DE3225288A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3226550A1 (de) * 1982-07-13 1984-01-19 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS59141536A (ja) * 1983-02-01 1984-08-14 Sumitomo Chem Co Ltd 新規ビシクロオクタン誘導体
DE3306123A1 (de) * 1983-02-18 1984-09-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPS60181041A (ja) * 1984-02-29 1985-09-14 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン誘導体
JPS60172941A (ja) * 1984-02-16 1985-09-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類
ES8705382A1 (es) * 1983-07-26 1987-05-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbaciclina.
US4971987A (en) * 1984-07-27 1990-11-20 Schering Aktiengesellschaft New carbacycline, process for their production and their use as a drug
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
JPH0680027B2 (ja) * 1985-09-18 1994-10-12 財団法人相模中央化学研究所 プロスタサイクリン類及びこれらを含有する薬剤
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
IL87116A (en) 1987-07-17 1993-03-15 Schering Ag 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
DE3835162A1 (de) * 1988-10-13 1990-04-19 Schering Ag (1s,2s,3r,5r)-2-((3s)-2-halogen-3-hydroxy-1-alken(inyl))-3-trialkylsilyloxy-7,7-(2,2-dimethyl-trimethylendioxy)-bicyclo-(3.3.0)-octan-verbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
AU782869B2 (en) 1999-08-05 2005-09-08 Teijin Limited Neuropathy improvers containing nitrogenous compounds as the active ingredient
US20090035260A1 (en) * 2002-07-29 2009-02-05 Therapicon Srl Enhanced nasal composition of active peptide
US20090124697A1 (en) * 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
CN101647792B (zh) * 2003-12-16 2012-11-28 联合治疗公司 曲前列环素在制备治疗和预防缺血性损害的药物中的用途
ITMI20040235A1 (it) * 2004-02-13 2004-05-13 Therapicon Srl Preparazione farmaceutica per il cavo orale
CA2574958A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US20080200449A1 (en) 2006-05-15 2008-08-21 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
WO2008058766A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
JP2013508282A (ja) 2009-10-14 2013-03-07 ジェンムス ファーマ インコーポレイティド ウイルス感染のための併用療法処置
CA2920856A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Ardelyx, Inc. Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ
EP4135707A1 (en) 2020-04-17 2023-02-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4036075A (en) * 1976-05-05 1977-07-19 Outboard Marine Corporation Variable speed power transmission including means for minimizing backlash
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2013661B (en) * 1978-01-26 1982-11-10 Erba Farmitalia 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2
US4705806A (en) * 1978-02-13 1987-11-10 Morton Jr Douglas R Prostacyclin analogs
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
DE2912409A1 (de) * 1978-03-31 1979-10-11 Ono Pharmaceutical Co 6,9-methano-pgi tief 2 -analoge
DE2845770A1 (de) * 1978-10-19 1980-04-30 Schering Ag Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung
CA1201712A (en) * 1980-02-28 1986-03-11 Paul A. Aristoff Carbacyclin analogs
US4338457A (en) * 1980-02-28 1982-07-06 The Upjohn Company Composition and process
US4346041A (en) * 1980-02-28 1982-08-24 The Upjohn Company Composition and process
US4493846A (en) * 1980-03-21 1985-01-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Bicyclooctane derivatives
US4420632A (en) * 1980-04-15 1983-12-13 The Upjohn Company Composition and process
US4306076A (en) * 1980-04-23 1981-12-15 The Upjohn Company Inter-phenylene CBA compounds
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4349689A (en) * 1980-12-22 1982-09-14 The Upjohn Company Methano carbacyclin analogs
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
N.А.Nelson - Nomenclature of Prostacyclines J.Med.Chem, 17,911 *

Also Published As

Publication number Publication date
ES8300090A1 (es) 1982-11-01
DK564181A (da) 1982-06-20
EP0055208B1 (de) 1985-03-13
ZA818788B (en) 1982-11-24
NO155537C (no) 1987-04-15
NO155537B (no) 1987-01-05
JPS57145833A (en) 1982-09-09
CS913881A2 (en) 1984-06-18
DE3169305D1 (en) 1985-04-18
FI813967L (fi) 1982-06-20
IE812997L (en) 1982-06-19
PH19419A (en) 1986-04-10
DK169815B1 (da) 1995-03-06
NZ199319A (en) 1985-07-12
GR77633B (ru) 1984-09-25
AU7867681A (en) 1982-06-24
IL64577A0 (en) 1982-03-31
FI71122B (fi) 1986-08-14
FI71122C (fi) 1986-11-24
JPS6228937B2 (ru) 1987-06-23
IE52432B1 (en) 1987-10-28
EP0055208A2 (de) 1982-06-30
AU548662B2 (en) 1986-01-02
US4708963A (en) 1987-11-24
ATE12094T1 (de) 1985-03-15
CA1223255A (en) 1987-06-23
YU293081A (en) 1983-10-31
ES508124A0 (es) 1982-11-01
EP0055208A3 (en) 1982-08-25
DE3048906A1 (de) 1982-07-15
NO814357L (no) 1982-06-21
US4423067A (en) 1983-12-27
CS232719B2 (en) 1985-02-14
HU187398B (en) 1985-12-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1367856A3 (ru) Способ получени производных карбациклина
SU1003754A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их солей
SU921465A3 (ru) Способ получени производных простана или их солей
SU1384196A3 (ru) Способ получени производных /5Е/-13,14,18,18,19,19-гексадегидро-3-окса-6а-карбапростагландина-1 @ или их солей
GB2070596A (en) Carbacyclin Analogues
EP0060640A1 (en) 5,6,7-Trinor-4,8-inter-m-phenylene PGI derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CA1241324A (en) Interphenylene carbacyclin derivatives
SU1316555A3 (ru) Способ получени производных карбациклинов или их аддитивно-основных солей трис-(оксиметил)-аминометана
HU187466B (en) Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
HU188173B (en) Process for preparing new carbacyclins and pharmaceutical compositions containing such compounds
NO156524B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacyclinderivater.
JPS60169459A (ja) フエノキシプロスタトリエン酸誘導体の製造法
US4403100A (en) (11R)-11-Deoxy-11-alkyl-6-oxo-prostaglandins
IE54901B1 (en) 9-substituted carbacyclins
SU1145926A3 (ru) Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей
SU1380608A3 (ru) Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей
JPS6244533B2 (ru)
US5374745A (en) Process for the synthesis of propargyl alcohols and their use for production of prostaglandin precursors
EP0088619A2 (en) Benzopyrans
JPH075494B2 (ja) プロスタグランジン類
GB2046733A (en) Thromboxane analogues
JP3181677B2 (ja) 双環性エノールラクトン類とその製造方法
NO160846B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive carbacykliner.
US4188468A (en) Phenyl-substituted 5,6-dihydro-prostacyclin analogs
GB1567795A (en) Prostaglandin derivatives