SU1003754A3 - Способ получени производных простациклина или их солей - Google Patents

Способ получени производных простациклина или их солей Download PDF

Info

Publication number
SU1003754A3
SU1003754A3 SU792837202A SU2837202A SU1003754A3 SU 1003754 A3 SU1003754 A3 SU 1003754A3 SU 792837202 A SU792837202 A SU 792837202A SU 2837202 A SU2837202 A SU 2837202A SU 1003754 A3 SU1003754 A3 SU 1003754A3
Authority
SU
USSR - Soviet Union
Prior art keywords
solution
bicyclo
oxy
octane
spectrum
Prior art date
Application number
SU792837202A
Other languages
English (en)
Inventor
Скубалла Вернер
Радюхель Бернд
Форбрюгген Хельмут
Маннесманн Герда
Лозерт Вольфганг
Казальс Хорхе
Original Assignee
Шеринг Аг (Фирма)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Шеринг Аг (Фирма) filed Critical Шеринг Аг (Фирма)
Application granted granted Critical
Publication of SU1003754A3 publication Critical patent/SU1003754A3/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Description

или их солей, основанные на исполь-зоваиии известной реакции.
Поставленна  цель достигаетс  описываемым способом получени  npbv изводных простациклина общей формулы 1 или их солей, заключающимс  в том, что соединение общей формулы
(U)
-A-W-ti-f-R
где R, R, А, W, D, E имеют указанные значени ,
подвергают- взаимодействию с реактивом Виттига формулы
( СН{СН,1) (ж)
,а затем в любой последовательности раздел ют на изомеры и/или освобождают защищенные оксигруппы,-и/или этерифицируют свободную карбоксильную rpynnj, или карбоновую кислоту перевод т в соль с последующим выделением целевого продукта известными методами.
Взаимодействие соединени  общей формулы с реагентом Виттига формулы Ш, который получают из соответствующей соли фосфони  с метансульфинилметилнатрием или метансульфинилметилкалием , треттбутилатом кали  в диметилсульфоксиде, провод т при , преимущественно при 2080 С, в апротонном растворителе, преимущественно диметилсульфоксиде или диметилформамиде. Разделение полученных при этом олефинов, конфигурации Z и Е провод т хроматографией на колонках или в тонком слое.
Омыление эфира простагландина провод т известными методами, например с основными катализаторами.
КарбоК(.сисоединени  превращают, (Например, с диазоуглеводородами известным способом, Этерификацию с диазоуглеводородами провод т, Harvример раствором диазоуглеводорода в инертном растворителе, преимущественно в диэтиловом эфире, смешивают с карбоксисоединением в этом или в другом инертном растворителе, например, таком,как метиленхлорид.
Предлагаемые соединени  понижаютдавление крови и обладают бронхорасшир ющим действием. Кроме того, они приемлемы дл  подавлени  тромбоцитной агрегации.
Таким образом, новьнв простациклиновые производные общей формулы 1  вл ютс  ценными фармакологическими агентами. Их сравнение с соответствующими простагландинами показывает , что они обладают эффективностью в, аналогичном спектре, повышенной специфичностью и, что важнее всегозначительно более длительным дейS ствием. В сравнении с PGl/j они отличаютс  повышенной стойкостью. Новые простагландиновые аналоги общей формулы I обладают свойствами, типичными дл  простациклинов, в частности
.способностью понижать сопротивление периферийных артериальных и коронарных сосудов, подавл ть тромбоцитную агрегацию, обеспечивать лизис crycTKOBj тромбоцитов, миокардиапьную цитозащиту, а значит способностью понижать системное давление крови без одновременного уменьшени  минутного объема .сердца, коронарной перфузии крови и ударного обтзема. Их
  можно использовать дл  профилактики и терапевтического лечени  сер- дечной недостаточности тромбоза коронарных .сосудов, инфархта миокарда, заболевани  периферических сосудов, заболевани  периферических артериальных сосудов, артериосклероза, тромбоза , при шоковой .терапии, подавлен бронхоспазм, подавлении секреции желудочного сока и защиты клеток желудка , а также слиз41стой оболочки кишок. Они обладают антиаллергическими свойствами , способностью уменьшать сопротивление легочных сосудов и давление крови в легких, усиливать кров ной поток в почках. Их примен ют вместо гепарина и ,в качестве стимул торов диализа гемофильтрации, дл  консервации кров ной плазмы, в особенности тромбоцитов, ослаблени  болей при родах, дл  лечени  токсикоза беременности, улучшени , мозгового кровообращени . Кроме этого, эти новые простагландиновые аналоги общей формулы 1 про вл ют антипролиферативные свойства.
5
При внутривенном введении наркотизированным кроликам соединени  общей формулы I дают по сравнению с РЗР более сильное и существенно более д тельное снижение кров ного давлени  без вли ни  на другие гладкомышечны органы или функции органов. П р и м е р 1 . 1a.(lS, 5R, 6s, 7К)-6-Бензилокси метил-7-(тетрагидропиранил-2-ил-окои )-2-оксабицикло/3.3;0/ октан-3-он Раствор lit,5 г (IS, 5R, 6S, 7R) .- бензилоксиметил-7-окси-2 окса-бици ло/З.З.О/октан-3-она, 6 мл дигидроп рана и 40 мг п-толуолсульфокислоты 300 мл абсолютного метиленхлорида п ремешивают 1 ч при 5 С. Затем разбавл ют эфиром, встр хивают с 4%-ны раствором бикарбоната натри , промы вают водой до нейтрального значени  рН, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 21 г эфира тетрагидропиранида в виде бесцвет го масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 17 см-1 1-6.(1S, 3SR,|jR 6s, 7R)-6-Бeнзи оксиметил-3-окси-7-{тетрагидропиран -2-илокси)-2-ок:сабицикло/3.3.0/ октан . К,раствору 21 г полученного по примеру 1а .продукта в мл абс. т луола прикапывают при в атмос фере аргона 160 мл 1,2 М раствора гидрида диизобутилалюмини  в толуол Перемешивают 30 мин при -70С, по капл м смешивают с 5 мл изопропанола (можно нагреть до -lOC), сме (шивают с 70 мл воды, перемешивают 2 ч при комнатной температуре, фильтруют и упаривают в вакууме. Получают 20 г лактола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир);2950, 2860, смГ 1B.(1S,2R, ЗS,R)-3-Бeнзилoкcимeтил-2- (пpoп-2-eн-1 -ил) -k- тетраГидропираи-2-илокси )-циклопёнтанол . К раствору 2б,8 г метилтрифе- нилфосфоний бромида в 75 мл абс. диметилсульфоксида (ДМСО) прикапывают при в атмосфере аргона 77 мл 1,0 М раствора метилсульфинилметилнатри  в ДМСО и перемешивают 1 ч при комнатной температуре . Затем добавл ют раствор 7 г полученного по примеру 16 лaкtoлав 50 мл абс. ДМСО и перемешивают 3 ч при комнатной температуре. Смешивают с 500 мл лед ной воды, четыре раза экстрагируют порци ми по 200 мл смеси пентан-простой эфир 1j ;1) промывают органический экстракт водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Остаток очищают с помощью хроматографии на силикагеле с градиентным про вителем пентанпростой эфир. Получают 6,1 г циклопентанола в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, , 2855, 920, Э68, 998 см-1 1г. (13, 2 R, 3S, R)-Бензилоксиметил-2- (проп-2-ен-1-ил)-1-тозило си - - тетрагидропиран-2-илокси)-циклопентан . К раствору 12,5 г полученного по примеру 1в спирта в 2б мл пиридина добавл ют 13,6 г п-толуолсульфонилхлорида и перемешивают 2 дн  при комнатной температуре в атмосфере аргона . Затем смешивают с 6 мл лед ной воды, перемешивают 2 ч при ;омнатной температуре, разбавл ют 0,6 л эфира и встр хивают последовательно с водой , очень холодным раствором серной кислоты, водой. раствором бикарбоната натри  и три раза с водой. Сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме.-Получают 17,3 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-cnei cTp: 2950, 2863, 1600, 13б5, 1175,. 803 см-. 1д. 1R, 2R,3S,, R)-3-Бeнзилoксиметил-2- (проп-2-ен-1 -ил ) тетрагидропиран-2-илокси )-цикпопентанол. К раствору 17 г полученного по примеру 1 г тозилата в 500 мл ДМСО прибавл ют 51 г нитрита кали  и перемешивают 2,5 ч при 65С в атмосфере аргона. Затем выливают в 20%-ный растворхлорида натри , экстрагируют 5x250 МП смесью пентан-эфир (1:1), трижды промывают органическую фазу 100 МП рассола, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 7,8 г инертного спирта в виде бес цветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, , 2950, 286, 1000, 97, 918 см 1е. (1R, 2R, 33, tR)-3-Beнзилoкcиметил-2- (проп-2-ен-1-ил)- -тетрагидропиран-2-илокси )-1 -тозилоксициклопентан , По аналогии с примером 1 г получают из 6,8 г изготовленного по примеру 1д спирта,9,5 г тозилата в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2950, 2863, , 1602, 1375, 1177, 975, 910 см-. 1ж, (IS, 25, 3S,)-1 - (бис-Этокси карбснил)- метил-3 бензилокси-метил-2 (проп-2-ен-1 -ил)-4- тетрагидропиран--2-илокси )-циклопентан, К раствору г диэтилового эфи ра малоновой кислоты в 125 мл третг бутанола добавл ют 10,6 г трет.-бутанола кали  и перемешивают 1 ч при 60-80 С, затем добавл ют раствор 9,5 г пблученного по примеру 1 е тозилата в. 45 мл трет.-бутанола и пере мешивают 2б ч с обратным потоком в ать осфере аргона. Затем разбавл ют эфиром, промывают водой до нейтральльного значени  рН, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Летучие компоненты отгон ют от остатка с помощью дистилл тора из кварцевого стекла при давлении 0,1 торр и , После хроматографической очистки на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир 1) получают 5,5 г указанного двойного эфира в виде бесцветного масла о 1з, (1R, 2S, 3S, Ак)-1:Этоксикарбонилметил-3-бензилоксиметил 2- (проп-2-ен-1-ил)-+- (тетрагидропиран-2 илокси )-циклопентан. .6 г полученного по предыдущему примеру двойного эфира, .1,06 г циани да натри  в 30 мл ДМСО перемешивают 20 ч при 150°С в атмосфере аргона, затем разбавл ют 300 мл смеси эфирпентан (1:1), трижды встр хивают с порци ми по 50 мл воды и сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме, Псоел хроматографической очистки на силмкагеле со сА1есью пентан-уксуспый зфмр (9;1) получают 2,8 г моноэфира в виде бесцветного масла. ИКспектр: 2950, 2860, 1730, , 973, 916 см-: 1и. (1R, 2S, 3S, 4R)-1-Этоксикарбонилметил-3 бензилоксиметил-2-формилметил- - (тетрагидропиран-2-илокси -циклопентан. К раствору 2,5 г полученного по примеру 1з эфира в 31 мл тётрагидрофурана и МП воды добавл ют при раствор 16 мг четырехокиси осми  в 2 мл тетрагидрофурана, затем в течение 45 мин смешивают по порци  м с 3,2 г периодата натри , перемешивают 30 мин при , фильтруют и разбавл ют эфиром, затем один раз встр хивают с разбавленным растворо кислого сернистого натри  и промыва ют водой до нейтральной реакции. Су шат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 2,8 г альдегида в виде  рко-желтого масла. ИК-спектр: 2950, 2860, 2730, 1725, 970 1к. (1 R, 25, 35, R)-1-Этоксикарбонилметил-3-бензил6ксиметил-2-карбоксиметил-V (тетрагидропиран-2-илокси )-циклопентан. К раствору 2,5 г полученного по примеру 1и альдегида в 60 мл ацетона прикапывают при 2,5 мл реагента Джонса и перемешивают kS мин при 5 С. Затем нейтрализуют избыточное количество реагента прикапыванием изопропанола, перемешивают 5 мин разбавл ют эфиром и промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магни , упаривают в вакууме и остаток очищают методом колоночной хроматографии на силикагеле.. Со смесью пентан-уксусный эфир (3;2) получают ,1,9 г карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500 (шир),2950, 2860, 1725, 970 см: 1л. (1R, 25, 35, 4 R)-1 -Этоксикарбонилметил-3 бензилоксиметил-2-метоксикарбонил-4- (тетрагидропиран-2-илокси )-циклопентан. К раствору 1,3 г полученной по примеру 1 к.кислоты в 30 мл метиленхлорида прикапывают при температуре лед ной бани 7 мл эфирного .раствора диазометана, перемешивают 3 мин и упаривают в вакууме. Получают 1,3 г метилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2958, 2860, 1731, 970 см: 1м.(1R, 55, б5, 7К)-6-Бензилоксиметил-7 {тетрагидропиран-2-илокси )-бицикло/3 .З.О/Октан-З-он. Смесь 1,3 г полученного по примеру 1л двойного эфира и 3 т трет.-бутилата кали  в 60 мл тетрагидрофурана перемешивают 3 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем подкисл ют 10%-ным раствором лимонной кислоты до рН 5, разбавл ют простым эфиром и промывают водой до нейтральной реакции. Сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 1,2 г смеси стереоизомерных -кетоэфиров. Дл  декарбалкоксилировани  сырой продукт раствор ют в мл ксилола, добавл ют 2,4 г 1 ,4-диазобицикло/2 .2,2/ октана и перемешивают + ч при температуре бани в атмосфере аргона. Затем разбавл ют эфиром, встр хивают последовательно с водой. очень холодным раствором -сер ной кислоты,раствором бикарбоната н ри  и.водой, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 980 мг кетона в виде масла  рко желтого цвета. ИК-спектр: 2935, 286 1735,970 смЛ 1н. (1R. , б5,7К)-6-Бензилокс метил-7-оксибицикл6-/3.3-.0/ октан-Э -он. 0,9 г полученного по примеру 1 м кетона перемешивают 3 м при 5°С с 17 мл смеси уксусна  кислота-водатетрагидрофуран (65:35:10) и затем упаривают в вакууме. Остаток xpoMaT графически очищают на силикагеле. Со смесью пентан-уксусный эфир (3:2 получают 0,68 г спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр: , 2860, 1739, 1095 см-1 1о. (1R, 5S, 6s, 7К)-7-Бензоилок си-6-5ензилоксиметил-бицикло-/3,3.0 октан-3-он. К раствору 0,55 г полученного по примеру 1г спирта в мл пиридина д бавл ют 0, ил воды, перемешивают 2 ч, разбавл ют эфиром, встр хивают последовательно с водой, раствором серной кислоты, водой, 4%-ным раствором бикарбоната натри  и трижды с водой. После сушки сульфатом магни  упаривают в вакууме и получают 720 мл бензоата в виде бесцветного масла.ИК-спектр: , 28ьО, 1739, 1602, 1588. 1276 см 1h. (1R, 5S, 6s, 7R)-7-BeH3oилокси-6-оксиметил-бицикпо-/3 .3.0/ .октан-3-он. РаствЪр 680 мг полученного по примеру 1с бензоата в 10 мл уксусного эфира и 0,5 мл лед ной уксусной кислоты смешивают с 120 мг паллади  на угле (10%) и 8 ч встр хивают в атмосфере водорода После фильтрации и упаривани  раствора в вакууме получают 600 мг масл нистого сырого продукта, который хроматографически очищают на силикагеле со смесью пентан-уксусный эфир (1:1) и получают 395 мг очищенного спирта в виде бесцветного масла. ИК-спектр 3500, , 1739, 1712, 1602, 1588, 1278 см7 1р. (1R, 55,65, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6-оксиметил-бицикпо/3 .3.О/октан. 320 мг полученного по примеру 1п спирта, 0,5 мл этиленгликол , 4 мг л-толуолсульфокислоты и 10 мл бензола перемешивают 1,5 ч с водоотделителем при температуре кипени . Охлаждают , разбавл ют эфиром, встр хивают один раз с раствором бикарбоната натри , промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 390 мг кетал  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3500, 2945, 2882, 1708, ТбО, 1588, 128(Т, 928 см-; 1с. (1R,55, 6R,7R)-353-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6-формил-бицик о/3 .3. О/октан. К раствору 5, г реагента Коллинса в 63 мл абс. метиленхлорида прикапывают при перемешивании и раствор 1,03 г полученного поопримеру 1р кетал  в 32 мл. абс. метиленхлорида и перемешивают 20 мин при . Затем разбавл ют эфиром, встр хивают трижды с раствором бикарбоната натри  трижды с рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме при 25 С. Получают 8АО мг альдегида в виде масла желтого цвета. ИК-спектр: 29бО, ц 2730, 1720, 1603, 1588, 1275, см. П р и м е р 2. 5-1(Е)-(1 S,5S, 6R, 7R)-7-OKCH-6С (Е)-З с -окси-1-октенилЗ-бицикло-/ЗоЗоО/ октан-3-илиден -пентанова  кислота. К раствору 3,0 г бромида t-Kapбоксибутилфенилфосфонй  в б мл высушенного диметилсульфоксида (ДМСО) прикапывают при 15°С в атмосфере аргона 12-мл 1,04 моль раствора метилсульфинилметилнатри  в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре . К красному раствору прикапывают раствор мг (1R, 5S, 6R, 7R)-(тетрагидропиран-2-окси)-6-(Е) (3S)-3-(тетрагидропиран-2-ил-окси)-1-октенил ) -бицикло/3.3.0/ октан-3-она в 3 мл. абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при . Реакционную смесь выливают в лед ную воду,,подкисл ют 10%-иым раствором лимонной кислоты до рН k-5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встр хивают с рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают а вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) 62 мг олефина, который дл  Сн ти  защитных групп перемешивают с 15 мл смеси укрусна  кислота-вода-тет . рагидрофуран (65:35:10) 20 ч при 25 упаривают в вакууме и остаток хромат графируют на силикагеле. Со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5) получают 65 мг )-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-oKCM-6-(E)- (ЗS)-3-oкcи-1-oктeнилЗ-бицик o /3.3.0/октан-З-илиден -пентановой кислоты (т.пл.95°С а также в качестве пол рного компонента 103 мг основного соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр 3600, (ширина),, 2865, 171 1604, 975 см- Исходное вещество дл  названного соединени  получают следующим образом . 2а. (1 R., 5S,6R, 7В)-3-Этилендиок си-7 бензоилокси 6- ()-3-оксо-1-ок тенилЗ -бицикло/3.3.0/ октан. К суспензии 126 мг гидрида натри  ( 55%-на  суспензи  в масле) в 11 мл абс. диметоксиэтана (ДМЭ) прикапывают при комнатной температуре раствор бб мг 2-оксо-гептилфосфоновой кислоты диметилового эфира в 5,5 мл абсо ДМЭ, перемешивают 10 мин, доба л ют 121 мг хлорида лити  и перемешивают 2 ц при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем при -20С смешивают с раствором 755 мг полученного по примеру 1ж альдегида в 11 мл ДМЭ (абс.) и перемешивают 2,5 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем реакционную смесь выливают в .120 мл насыщен ного раствора хлорида аммони , экст рагируют трижды эфиром, промывают органический экстракт водой до нейт ральной среды, сушат сульфатом Mai- ни  и упаривают в вакууме. Остаток хроматографически очищают на силикагеле . Со смесью эфир-пентан (1:Т) получают 795 мг соединени  в виде бесцветного масла, ИК-спектр: , 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, см-1 26. (1 Я, 55, 6R, 7Я)-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- (Е)- 3-окси-1-октенилЗ -бицикло/3.3.О/октан. К раствору 790 мг полученного по примеру 2а кетона в 24 мл метано ла прибавл ют при по порци м 420 мг боргидрида натри  и перемешивают 1 ч при -4ос в атмосфере ар гона. Затем разбавл ют эфиром, промывают водой до нейтральной реак ции,сушат сульфатом магни  и упарив ют в вакууме. С помощью колоночной хроматографии на силикагеле со смесью простой эфир-пентан (7:3) получают мг основного соединени  в виде бесцветного масла В качестве пол рного компонента получают 15iZ мг (1R, 5S, 6R,7R)-3,З-этилендиокси-7-бензоилокси-6- (Е)- З окси-1-октенилЗ бицикло /3.3.О/октана. ИК-спектр: 3610, З+ОО (ширина), 2940, 1715, 1б04, 1588, 1279, 97Ь. 948 см2в . ( 1R,5S, 6R, 7R)-3,3-ЭтилeнДИОКСИ-7-ОКСИ-6- f(t)-3ot окси-1-октенил J-бицикло/3.3.О/октан. Смесь 500 мг полученного по примеру 26 о -спирта и 333 мг безводного карбоната кали  в 35 мл метано ла перемешивают 16 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавл ют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции. Сушат сульфатом магни  и упаривают а вакууме. Получают 495 мг основного соединени  в виде бесцветного масла. ИКспектр: 3600, 3450 (шир.), 2940, 975. 948 смГ 2г. (1R, 5S, 6R, 7Л)-7-Окси-6L (E)- 3-о6-окси-1 -октенил-3 бицикло-/3 .3.0/октан-З-он. 49J мг полученного по примеру 2в диола перемешивают 22 ч с 18 мл смеси уксусна  кислота - тетрагидрофурай - вода(б5:10:35). Затем упаривают при добавлении толуола в вакууме , остаток раствор ют в метиленр хлориде, дважды встр хивают с pacutrлом , сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-пентан (9:1). Получают 282 мг соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗббО, 3610, 2940, 2870, 1739. 973 см-1 2д. (1R, 5S,6R, 7R)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси )-6- (Е)- Зо/.- (т.етра|ГИДропиран-2-илокси )-1 -октенилJ бицикло/3 .3.0/-октан-3-он. Раствор 2бО мг полученного по примеру 2г кетона, 0,36 мл дигидропирана и 2,5 мг п-толуолсульфокислоты в 11 мл метиленхлорида перемешивают 20 мин при 5С. Затем разбавл ют эфиром , встр хивают с раствором бикарбоната натри , промывают водой до нейтральной реакции,сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 490 мг бис-тетрагидропиранилового эфира, который без дальней ,шей очистки используют в реакции Вит тига. ИК-спектр: 2955, 2862, 1739, 970 см-. При-мер 3. 5-l(E)-(1S, 5S, 6R, 7К)-2-Окси-6-1(Е)-4К, S)-3a -oKси 4-метил-1-октенил -бицикло/3.3.0 октан-3-илиден)-пентанова  кислота. 2k мл 1,04 мл раствора метилсульфинилметилнатри  в ДМСО пр(икапывают при в атмосфере аргона к 6,1 г бромида (-карбоксибутилтрифенилфосфони  в 12 мл абс. ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температу . ре. К красному.раствору прикапывают раствор 0,95 г (1R, 5S, 6R, 7R)-7-. (тетрагидропиран-2-илокси)-6 -§Е) (kRj 5)-А-метил-3 5С (тетрагидропйран-2-илокси )-1 -октенил. бицикло /3.3.0/ октан-3-она в 6 мл абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при 45С. Реакци онную смесь выливают в лед ную воду, подкисл ют раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстраги| уют метиленхлоридом. Органический слой встр хивают с рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. После хроматографировани  остатка на силикагеле полумают со смесью эфир-пентан (3:2) 0,89 г олефина , который дл  сн ти  защитных групп перемешивают с 28 мл смеси уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10) . Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на си- ликагеле. Со смесью метиленхлоридизопропанол (95:5) получают мг 5-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-oKCH-6 (Е)- (4 RS)- 3oi -окси- -метил-1-октенил -бицикло/3.3.0/-октан-З-илиден пентановои кислоты, а также в качест ве пол рного компонента 230 мг осно вного соединени  в виде бесцветного масла, ИК-спектр: 3610, 3440 (шир.), 2940, 2860, 1712. 976 Исходное вещество дл  приведенног основного соединени  получают следу ющим образом. 3a.(1R., 5S, 6R,7R)3,3- Этилендиокси-7-бензоилокси 6- С(Е)- (4 , -метил-З-оксо-1-октенил1-бицикло : /3.3.0/ октан. По аналогии с примером 2а получают из 1,5 г изготовленного по примеру 1ж альдегида и 1,3 г диметилового эфира З-метил-2-оксогептанфосфоновой кислоты 1,62 г основного соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: , 2860. 1715, 1б72, 1628, 1275, 978, смЦ 36. (1R, 5S, 6R, 7R)-3 ,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- (Е)- (ч RS)-Зс -окси-4-метил-1-октенил -бицикло/3 .3.0/ октан. К раствору 1,5 г полученного по примеру За кетона в jS мл метанола до 6авл ют при -40 С по порци м .850 мг боргидрида натри  и перемешивают 1 ч при в атмосфере а ргона . Затем разбавл ют эфиром, промывают водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Разделением в хроматографической колонке на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (7:3) 520 мг основного соединени  (Зс -окси ), а также в качестве пол рного компонента 320 мг 3| -окси квомера. ИК-спектр: ЗбОО, (шир) , ,. 1715, 1603, 1588, 1278, 972, см. Зв. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-6 (Е)-(4 RS)-Зo(гoкcи-4-мeтил-Т-октенил3 : -бицикло /3.3.О/октан. Смесь 510 мг полученного по примеру Зб о/ спирта и 320- мг карбоната кали  в 35 мг метанола перемешивают 18 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона. Затем концентрируют в вакууме, разбавл ют эфиром и промывают рассолом до нейтральной реакции . Сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 485 мг соединени  в виде бесцветного масла, ИК-спектр: ЗбОО, 343П(ширина), , 948 см-. 3г. (1R, 55, 6R, 7R)-Oкcи-6-(E)- (4 К5)-5 : -окси-4-метил-1-октенил бицикло/З .З.О/октан-3-он, По аналогии с примером 2г получают из 485 мг изготовленного по примеру Зв диода 295 мг соединени  в ви-; де масла;ИК-спектр: ЗбОО, 3400 (ширина ), 2940, 2865, 1740, 973 смТ Зд. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Teтpaгидропиран-2-илокси ) - 6- ( Е)- (4 RS) -4 - метил-ЗоЬ (тетрагидропиран-2-илокси)-1октенил -бицикло-/3.3.0/-октан-3-он . По аналогии с примером 2д получают из 280 мг изготовленного по примеру Зг кетона 460 мг бис-тетрагидРопиранилового эфира, который без ., дальнейшей очистки используют в реакции Виттига, ИК-спектр: 2960, 2860, 1740, 972 см Пример 4. 5-)(E)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-Oкcи-6-l;(E)- (4 RS)-4-фтcp 3 «4.-окси-1-октенил J бицикло/3.3 .0/ октан-ЗИЛиден -пентанова  кислота. К раствору t,55 г бромида 4-карбо сибутилтрифенилфосфони  в 10 кп ДМСО (абс.) по капл м добавл ют при в атмосфере аргона 8 мг 1,0k мол рного раствора метилсульфинилметилнатри  в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре . К красному раствору по капл м добавл ют раствор мг (1R, 55, 6R 7R)- тетрагидропиран-2-илокси)- 5 ПЕ)- (4 RS)-4 -фтор- - тетраГидропиран-2-илокси-1 -октенилД -бицикло/3 .3.ОУ октан-3-она в 5 мл абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при . Реакционную смесь выливают в лед ную воду, подкисл ют раствором лимонной кислоты до рН +-5 и трижды экстрагируют метиленхЛоридом. Органическую фазу встр хивают с рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле со смесью эфирпентан (3:2) получают 620 мг олефина , который дл  отщеплени  защитных групп перемешивают 20 ч при с 22 мл смеси уксусна  кислота - вода - тетрагидрофуран (65:36:10). Упаривают, в вакууме и остаток хро матографируют в вакууме. Со смесью м тиленхлорид-изопропанол (95:5) получают 122 мг 5-J(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-oкcи-6-t (E)-(4RS)- -фтop-Зa -oкси-1-октенилЗ-бицию10 /3.3-0/ октан-3-илиден )-пентановой кислоты, а так же в качестве пол рного компонента 208 мг основного соединени  в виде бесцветного масла.ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 29ij5, 2860, 1713, 976 см: Исходное вещество дл  названного основного соединени  получают следующим образом, ka, (1R, 5S, 6R, 75)-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6-{ (Е) -CjRS) - -фтор-Зокси-Т-октенил1 -бицикло /3.3.0/ октан. По аналогии с примером 2а получаю из 7б5 мг приготовленного по примеру 1ж альдегида и 6б5 мг диметилового эфира 3 фтор-2 -оксигептанфосфоновой кислоты 620 мг основного соединени  в виде бесцветного масла.ИК-спектр: , 2860, 1713, 1670, 1630, 1276. 979, см. . (1R, 5S, 6R, 7R)-3|3-Этилeн:Диокси-7-бензоилокси-6-{ (Е) -(RS) А-фтор Зо,-окси-1-октенил -бицико/3 .3.0/окт н. По аналогии с примером 26 получат из мг изготовленного по примеру а кетона и 230 мг боргидрида натри  мг основноР о соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 3600, (шир), , 2865, 1715, I60i, 1590, 1278, 97, cMt . (1R, 55, 6R, 7R)-3,3-Этилeнди:и- Е- : (Е}-(К5)-фокси-b- i(L) - икь; -фтор-3 а6-окси-1 -октенил -бицикло/3.3.О/октан. По аналогии с примером 2в получают из 525 мг изготовленного по примеру боС-спирта и мг карбоната кали  мг основного соединени  в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.) 2950, 2865, 976, см. г. (1,55, 6R, 7R)-7-Oкcи-6- ; ()-(4 RST- -фтор-Зе(гОКси-1-октенил -бицикло/3 .3.О/ октан-3-он. По аналогии с примером 2г получают из +70 мг изготовленного по примеру 4в диола 285 мг соединени  в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.),. 2865, 2865, , 975 смГ д. (1R, 5S, 6ft, 7R)-7-.(Teтpaгидpoпиpaн-2-илoкcи )-6- ОЕ)( )-4 -фтор-3-(тетрагидропиран-2-илокси)-1-октенил -бицикло/3 .3.0/-октан-3-он . По аналогии с примером 2д получают из 285 мг изготовленного по примеру 4 г кетона мг бистетрагидропиранилового эфира, который без оследующей очистки используют в реакции Виттига. .ИК-спектр: 2960, 2860, , 975 см П р и м е р 5. 5-(Е)-(15, 5S, 6R, 7R)- 7-Окси-б- (Е)- (Зси-окси-,4-метилен-1-октенил -бицикло/З .3.0/ октан-3-илиден )-пентанова  кислота. Зб мл 1,0 мол рного раствора метилсульфинилметаннатри  в ДМСО прикапывают при в атмосфере аргона к 9,2 г бромида 4-карбоксибутилтрифенилфосфони  в 20 мл. абс. ДМСО и перемешивают при комнатной температуре. К красному раствору по капл м добавл ют раствор 1 ,+5 г О, 55, 6R, 7Р)-7-(тетрагидропиран- 2-илокси)-6-L(E)-, -метилен-Зс(г (тетрагидропиран-2-илокси)-1-октенил -бицикпо/З .З.0/октан-З-она в 10 мл ДМСО и перемешивают 2 ч при . Реакционную смесь выливают в лед ную воду, подкисл ют 10%-ным раствором лимонной кислоты до ptt i и трижды экстрагируют метиленхлоридом . Органический слой встр хива-:. (ОТ с рассолом,т сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме., После хр матографировани  остатка на силикагеле -получают со смесью эфир-пентан (3-2) 1,38 г олефина продукта, который дл  отщеплени  защитных групп перемешивают с 35 мл смеси уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10), упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на си ликагеле. Со смесью метиленхлоридизопропанол (95:5) получают 210 мг 5-V(Z)-(lS, 55, 6R, 7R) -У-окси-бЕЕ/ 3rf -окси-4,-метилен-1-октениг -бицикпо /3.3.0/ октан-3-илиден пентановой кислоты,а также в качестве пол рного компонента 295 мг ос новного соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, ,. (шир..), , 2865, 1712, 976 смТ Исходное вещество дл  названного основного соединени  получают следующим образом. 5а. V 1R, 55, 61, 7К}-3,3-Этилендиокси-7-бензоилокси-6- (Е}-,4тилен-З-оксо-1-октенилЗ бицикло /3.3.О/октан. По аналогии с примером 2а получа ют из 1 ,.8 г изготовленного по примеру 1ж альдегида и 1,3 г диметилового эфира 3,3-метилен-2-бксогептан фосфоновой кислоты 1,55 г соединени в виде бесцветного масла. ИК-спектр , 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 97В см- 56. (1R, 5S, 6R, 7R)3,3-Этилeндиoкcи-7oкtи-6- |(Е) ЧЗсб окси-|, тилен-1-октенил -6ицикло/3,3.0/ октан . По аналогии с примером 25 получа ют из 1 , г изготовленного по прим ру 5а кеточа и 850 мг боргидрида натри  510 мг соединени  в виде бес цветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (Шир.), 29«5, 2860, 1715, 1603 1590, 4277, 973, смТ 5в. (1R, 5S, , 7R)-3,3-Этилeнjat , - диокси-7-окси-6- лЕ)3 о{--окси-,4-м тилен-1-oктeнилJ-бициклd/3.3.0/ октан . По аналогии с примером 2 в получа ют из «УО мг изготовленного по п|эим РУ 56 об Спирта и 320 мг карбоната калил 70 мг соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2940, 2860, 976 смТ 5г. (1R, , 6R,7R)-7-oKCH-6- E) -Зо Окси-4,4-метилен-1-октенилЗ,-бицикло/3 .3«0/-октан-3-он. По аналогии с примером 2г из ТО мг изготовленного по примеру .5в диола пог лучают 280 мг соединени  в виде масла . ИК-спектр: ЗбОО, (юир.), f%Ofn t . л л-т J. .. , 2860, , 97 смТ .5д. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(Teтpaгидг ропиран-2-илокси)-6-(Ь:)-, -мети-. лен-3о1-(тетрагидропиран-2-иЛокси)-1-октенилЗ . -бицикло-/3.3.0/ октан-3-он . По аналогии -с примером 2д получают из 270 мг (зготовленного по примеру 5г кетона мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига. ИК-спектр: 29бО, 2860. 1739, 975 см. Пример 6. 5.-KE)-(lS,. 5S, 6R, /R)-7-Oкcи-6-L(E)-Зotoкcи-1-нoненил бицикло-/3.3.0/октан-З-илиден-пентанова  кислота. К раствору З.З г бромида -кар-j боксибутилтрифенилфосфони  в 6,5 мл абс. ДМСО добавл ют по капл м при 15°С и в атмосфере аргона 13j2 мл 1 , мол рного раствора метиленсульфинилметилнатри  в ДМСО. Через 15 мин к этому раствору прикапывают раствор 500 мг (1.R, 5S, 6R, 7R)-7-jeTрагидропиран-2-илокси )-6-(Е)-Зо(тетрагидропиран-2-илокси )-1-ноненилЗ-бицикло/3 .3.0/ октан-3-она в 3 мл абс. ДМСО и нагревают 2 ч до 0-45°С. Затем смесь выливают в лед ную воду, подкисл ют лимонной кислотой до рН 5 и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт встр хивают с рассолом, сушат сульфатом магни  и упарирают в в кууме . Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью эфир-пентан и получают мг масла желтого цвета, которое дл  отщеплени  защитных групп перемешивают с 15 мл смеск уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35: 10) в течение 16 ч при 40°С, После -/ - - - - - ..„-.. упаривани  раствора остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5). Получают 80 мг J-(Z)-(1S, 5S, 6R, 7ft - окси-6-(Е)-3 /-окси-1-нонет нилJ-бициклo /3.3.0/ октан-илиден|пентановой кислоты и в качестве пол рного компонента 120 мг основного соединени  в виде бесцветного в зкого масла. ИК-спектр: 3bUU, , (шир.), 29, 2865, 1710, 978 см. Исходное вещество дл  основного соединени  получают следующим обра зом. 6а. (1R, 3S, 6R, 7К)-3,3-9тилендиокси-7-RE -З-оксо-1-ноненил J-би цикло/3.3.О/-октан. 252 мг гидрида натри  (55) суспендируют в 25 мл абс. диметоксиэтана и прикапывают при 15°С 1,39 г диметилового эфира 2-оксо-октилфос фоновой кислоты в 10 мл диметокси-. этана. Перемешивают, 10 мин смешивают с мг хлорида лити  и прика пывают в течение 1 часа при раствор 1,31 г полученного по при- меру 1ж альдегида в 25 мл абс. диметоксиэтана . Затем перемешивают 2 при 10-15°Cj довод т до 250 мл насы щенным раствором хлорида аммони ,мно кратно экстрагируют эфиром,промывают ганический экстракт рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме . Остаток хроматографируют на силикагеле со смесью эфир-гексан. Получают 1,9 г названного кетона в виде масла. ИК-спектр: , 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, У78, см 65. {1R, 5S, 6R, 7Я)-3,3-Этилендиокси-7-бензрилокси-6-цЕ ) -3ct--OKси-1-ноненилЗ -бицикло/3.3.0/ октан К раствору ,kk г полученного по примеру 6а кетона в 0 мл метанола добавл ют при перемешивании и по порци м 800 мг боргидрида натри  перемешивают 1 ч при С, разбавл ют 200 мл эфираJ промывают рассолом , сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Смесь эпимерных . спиртов раздел ют с помощью хроматографии на силикагеле со смесью ге сан-эфир. Получают в качестве непол рного компонента 57б мг искомого (3S)-спирта в виде масла, а также в качестве пол рного компонента ЭО мг (ЗК)-спирта, также в виде ма ла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), , 1715. 1602, 1588, 1275, 975, см-1 6в. (1R, 5S, 6R, 7Я)-3,3-Этилендиоксн-7 окси-6- (Е)-ЗоС окси-1-ноненил1-бицикло/3 .3.0/ октан. 500 мг (35)-спирта, полученного в примере 6б, перемешивают в 35 мл метанола с 315 мг карбоната кали  16 ч при . После концентрировани  в вакууме разбавл ют 200 .мл Эфира, промывают водой до нейтрального значени  рН, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Вещество без последующей очистки используют в следующей стадии опыта. бг.(1R, 55, 6R, 7R)-oкcи-t(E) -3с/-окси-1-ноненил -бицикло-/3 .3.0/-октан-3 он .. Соединение, полученное в примере 6в, перемешивают 22 ч , с 20 мл смеси уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35 10), упаривают с добавлением толуола в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью уксусный эфир-гексан. Получают 27Q мг названного кетона в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, , 2870, , 975 ИК-спектр: ЗбОО, 2945, 2870, , 975 смТ бд.(1R, 5S,6R, 7Rj.-7-(TeTparMAрофуран-2-ил6ксир6-ПЕ ) -Зо{- (тетрагидрофуран- -илоксй )-1-ноненил J -оицйкле, /;.3.0/-октан-3-он. 250 ,мг кетона, полученного в примере 6 г, в 10 мл метиленхлорида перемешивают с 0,35 МО дигидропирана и ,5 мг п-толуолсульфокислоты в течение 30 мин при . Затем разбавл ют 100 мл метиленхлорида, экстрагируют раствором бикарбоната натри  и рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Полу чают мг бистетрагидропиранилового эфира в виде желтого масла. ИК-спектр: 2955, 2860, , 972 см-. , . Пример 7. 5-t(E)-(1S, 5S, 6R, )-7-Окси-6- (Е) -()-3 -oкcи-4-мeтил-1-ноненип -бицикло/3 .3-0/ октан3-илиден -пентанова  кислота. По аналогии с примером 6 получают из 420 мг {1R, 5S, 6R, 7Л -7-тетрагидpoпиpaн-2-илoкcи )-6-t(E)-(4RS)-4-мeтил-3с1- (тетрагидропиран-2-илокси) 1 -ноненил -бицикло/3.3.0/-3-она 95 мг основного соединени  и 85 мг Z-изомера 5-{(Z)-(1S, 5S, 6R, 7R)-7-Ькси-6- Е )-(4К5)-Зч/ -окси-4-метил-1 -ноненил.1-бицикло-/3.3.0/-ОКтан-3-илиден -пентановой кислоты. ИК-спектр: (Е-изомер) ЗбОО, (шир.),2945, 2860, 1710, 978 смТ Исходное вещество дл  исходного соединени  получают следующим образом . 7а. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-бензоилокси-6- (Е) -4-меТИЛ-4-ОКСО-1-ноненил -бицикло/3-З .О/ октан.
По аналогии с примером 6а получают из 2 г (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3этилендиокси-7-бензоилокси-6-формилбицикло/3 .3.0/-октана с диметиловым эфиром З-метил-2-оксо-октилфосфоно- 5 вой кислоты 2,01 г названного кетона- в виде в зкого маспа.ИК-спектр: 2950, 2860, 1715, .1670, 163D, 1602, 1275, 978, смГ
76. (1R, 5S,6R, 7R)-3,3-Этилeн- Ю диокси-7-6ензоилокси-6-С( Ю (RS)3 о -окси-4-метил-1-ноненил бицикло/3 .3.0/ октан.
По аналогии с примером 66 получают из 1,95 г изготовленного по при- ts меру 7а кетона ВОО мг названного (3R) -спирта и в качестве пол рного компонента 730 мг (3S)- 0--спирта ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2950. 1715, 1602, 1588, 1270, 978, см. 20
7в. (1R. 5S, 6R, 7К)-3,3-Э.ти-: лендиокси-7-окси-6- t(t)-(RS)-3c окси 4-метил-1-ноненил 1-бицикло/ /3.3.0/ октан.
По аналогии с примером 6в получают25 из 790 мг изготовленного по примеру 76 (ЗК)-р -спирта 750 мг названного диола в качестве сырь ,
7г. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-Oкcи-6 (Е)-(4К5)-Зс.-окси- -метил-1-ноне- зо НИЛ.) 6ици1 ло-/3.3.0/октан-3-он.
tlo аналогии с примером 6г получают из 730 мг изготовленного по примеру 7в диола 20 мг названного кетона в виде бесцветного масла. ИК- 35 спектр: 3600, 2950, 2870, , . 978 см:
7А. (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси )-6- C(E)-(RS).- -метил-3 (тетрагидропиран-2-илокси-1- 40 ноненил3-бицикло/З.3.0/ октан-3-он.
По аналогии с примером 6д получают из 700 мг изготовленного по примеру 7г кетона 950 мг названного истетрагидропиранилового эфира в 4$ виде масла. ИК-спектр: 2950, 2860, , 978 смТ
П р и м е р 8.
5-l(E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-7-Oкcи-6L (E) -3 5 -окси-4-фенил-1 -6утенилЗ-бицикло/3 .3.0/ октан-3-илиденj-пентанова  кислота.
PacTBdp 2,21 г бромида -карбоксиутилтрифенилфосфони  в 5 мл абс, МСО смешивают при 15 С с 9,5 мл 1 ,) М раствора метиленсульфинилетилнатри  в ДМСО. Через 15 мин доавл ют мг (1R, 5S, 6R,7R)-7- ,
-(тетрагидропиран-2-илокси)-6- (Е) -фенил-Зч - (тетрагидрофуран-2-илок си)-1-бутенилЗ-бицикло /3.3.0/ октан-3-она , растворенного в 3 мл абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при , затем выливают в дед ную воду, подкисл ют лимонной кислотой до рН ,5 и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт встр хивают с рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме . После очистки методом хроматогрфии на силикагеле со смесью гексанэфир обрабатывают дл  отщеплени  защитных групп с уксусной кислотой (аналогично примеру 5) и после хроматографической очистки на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол 95:5) получают- 75 мг 5- }(Z)-1S, bS, ЬК,7Я)-7-окси-6-1;(Е)-3(окси-4-фенил-1-бутенил Збицикло/З.3.0/ октан-3-илиден у-пентановой кислоты и в качестве пол рного компонента 110 мг основного соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО. 3450(шир), , 2860, 1710, 1602, 978 сгЛ
Исходное вещество дл  основного соединени  получают следующим образом .
8a,(1R, 5S,6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7 6ензоилокси-6-С (Е)-3-оксо- -фенил-1-бутенил бицикло/3 .3 0/ октан.
По аналогии с примером 5а получают из 2,5 г (1R, 5S, 6К, 7R)-3,3этилендиокси-7 бензоилокси-6-формилбицикло-/3 .3.0/ октана превращением с натриевой солью диметилового эфира 2-оксо-З-фенил-пропилфосфоновой кислоты 2,45 г названного кетона в виде масла. ИК-спектр: 2955, 2870, 1712, 1670, 1632, 1600, 1275, 975, см
8б. (1R, 55, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиoкcи-7-бeнзoилoкcи-6-C (E)-jo6-oкcи-4-фeнил-1 -бутенилЗ-бицикло/3 .3.0/ октан.
По аналогии с примером 6б получают из 2,4 г изготовленног;о по примеру 8а кетона 1,05 г названного (35)-оС спирта и в качестве пол рного компонента 0,95 г (3R)- j -спирта. ИКспектр: ЗбОО. 3400 (шип,1 2950, 2865, ГЛ2, 1602, 1588,l270, 978, 948 смТ
8в. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeндиокси-7-окси-6- (Е)-Зо -окси-4-фенил-1-бутенилJ -бицикло/3.3.0/ октан . По аналогии с примером 6в получают из 1,02 г. изготовленного по при меру 8б (3S).-спирта 800 мг HaaBaH ного диола. . 8г. (1R, Ь5, 6R, 7К)-7-Окси-6L{E )3 о -окси-4-фенил-1-бутенил j-бицикло/j ),3.0/ октан-3-ои. По аналогии с примером 6г получают из 800 мг изготовленного по примеру 8в диола 530 мг названного кетона в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, 2350, 2бб5, 1738, 1602, 975 см.Вд . {1R, 5S, 6R, 7Н)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси ) -6-С(Е)фенил3 ,i - (тетрагидропиран-2-илокси/-1бутенил3 -бицикло-/3.3.0/-октан-3-он По аналогии с примером 6д получают из 500 мг изготовленного по примеру 8 г кетона 700 мг названного бистетрагидропирани.чового эфира в ви де масла. ИК-спектр: 2950, 2860, . 1738, 1602, 976 смГ П р и м е р 9. 5-(E)-(lS, 5S, 6R, 7Ю-7-Окси-6 ,ц4К5}-Зо|гокси-А-метил-1-октил J -бицикло/3 .3.0/октан-3-илиден)-пентанова  кислота. Растворр полученный из 3 г бромида i-карбоксибутилтрифенилфосфони  аналогично примеру 6, перемешивают с 50 мг (1R, S, 6R, 7f)-7- (тетрагидропиран-2-илокси)-6 -(RS) -метил-ЗоС- (тетрагидропиран-2-илокси )-1-октилЗ-бицикло-/3.3.0/ октан-3 она, растворенными в 3 мл ,абс. ДНСО, и перемешивают 2 ч при . Разбавл ют лед ной водой, подкисл ют лимон ной кислотой до рН и многократно экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты объедин ют, встр хивают с рассолом , сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Дл  удалени  защитных групп вещество перемешивают 6 ч при 5 с 20 мл смеси уксусна  кислота-вода тетрагидрофуран (65:35:10) После упаривани  и сушки остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид -1-5% изопропанол . Получают 80 мг 5-|(2)-(1S, 5S 6R, 7R)-7 -гидро-6-{С4 5)-3 1-окси- -ме тил-1-октил -бицикло/З.3.0/ октан-3-илиден -пентановой кислоты и в качестве пол рного компонента 110 мг основного соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, , (шир.), 2950, 2860, 1710 Исходное вещество дл  основного соединени  получают следующим образом . 9а. (1R, 55, 6R, 7К)-7-(Тетрагидропиран-2-илокси )-6- )- -мeтил-Зq.тетрагидропиран -2-илокси)-1-октил| 5ицикло/3 .3 .0/ октан-3-он. Раствор 1 г (IRj 5S, SR; 7R)-7тетрагидропиран-2-илокси ) 6-.(Е) {4К5 )- -метил-Зс -(тетрагидропиран-2локси-1-октенил -бицикло-/3 .3.0/ октан-3 она ,в 25 мл уксусного эфира . встр хивают со 100 мл паллади  на угле () в атмосфере водорода приблизительно 1 ч до поглощени  1 моль водорода на моль субстрата После фильтрации и отгонки растворител  получают названное соединение в виде  рко-желтого масла. ИК-спектр: 2960, 2865, r/ijO.CM. . Пример 1.0. 5-i(E)(S. 5S, 6Я, 7} -7-Окси-6- Зс окси-1-нонилЗ-бицикло /3.3.0/-октан-3-илиден -пентанова  кислота. Раствор, приготовленный из 3f5 г бромида -карбоксибутилтрифенилфосфони  аналогично примеру 6, смешивают с 500 мг (1R, 5S, 6R. 7R)-7 (тетрагидропиран-2-илокси) (тетрагидропиран-2-илокси)-1-нонил бицикло/3 .3.0/ октан-3-она, растворенного в 3 мл абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при , После разбавлени  лед ной водой и подкислени  до рН 4,5 с помощью лимонной кислоты многократно экстрагируют мет,илен%1оридом , .Объединенные экстракты встр хивают с рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Дл  удалени  защитных групп веществд перемешивают о ч при смеси уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10). После упаривани  досуха остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид- 1-5% изопропанол. Получают 100 мг 5 -|:(Z)-1S, 55, 6R, 7R)7-окси-6- 3 oi -окси-1 -нонил -бицикло/3 .3.0/ октан-3-илиден}-пентановой кислоты и в качестве пол рного компонента 120 мг основного соединени  в виде бесцветного масла, ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2950, 2865, 1710 смГ Исходное вещество дл  основного соединени  получают следующим образом .; 10а. (1R, 55, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидропиран-2-илокси )-6- 3 5/ тетрагидропиран-2-илокси )-1 - чонилЗ-бицикг-по /3-3.0/ октан-3-он, 8UO, мг (1R, 55, 6 R, 7R)-7 Чтетрагидропиран-2-илокси )-1-ноненил -бйци ло-/33.0/ октан-3-она, полученного по примеру 6д, в растворе в 20 мл уксусного эфира встр хивают с 80 мг паллади  на угле () в атмосфере водорода до поглощени  1 моль водорода на моль субстрата. После фильтрации и отгонки растворител  по пучают названное соединение в виде масла, ИК-спектр: 29б5, 2865, см Пример 11. 5-|((15, 55, 6 7Л)-7 О си-6-Т(Е)-3-окси-окт-1-ен-6-иниJJбициклo/3 .3.0/ октан-3-илиденЯ-пентанова  кислота. К раствору 2,66 г бромида t-карбоксибутилтрифенилфосфони  в 6 мл абс. ДМСО прикапывают при 15 С атмосфере аргона 10,6 мл 1,0 мол рного раствора метилсульфинилметилнатри  в ДМСО и перемешива1от 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор 430 мг (1R, 5S, 6R, 7R)-7-(тeтpaгидpoпиpaн2-илокси ) -6- |(Е)(тетрагидропиран-2-илокси )-окт-1-ен-6-инил)-бицикло/3 .3.0/ октан-она в 3 мл абс. ДМСО и перемешивают 2 ч при С. Р акционную смесь выливают в лед ную ду, подкисл ют 10%-ным раствором ли монной кислоты до рН 4-5,и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Орган ческий слой встр хивают с рассолом сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. После хроматографировани  остатка на силикагеле получают со смесью эфир-пентан (3:2) мг олефина который дл  отщеплени  защитных групп перемешивают с 15 мл смеси уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65:35:10) в течение при 25С. Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силиI кагале. Со смесью метиленхлорид изопропанол (95:5) получают 72 г 5 Е - 15, 5S, 6R. 711Я7-окси-6-|) -З чОхси-окт-Т-ен-б-инил -бицикло /3.3.0/-октан-3-илиден -пентановой кислоты,а также в качестве пол р , ного компонента 121 мг основного соединени  в виде бесцветного масла . ИК-спектр: ЗбОО, (шир.) , 2860, 1712, 976 смТ Исходное вещество дл  названного основного соединени  получают следующим образом. 1 По аналогии с примером 2д получают из 130 мг изготовленного в примере 11г кетона и 0,18 мл дигидропирана 230 мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига. ИК-спектр: 2960, 2860, , 972 см. П р и м е р 12. 5-}(Е)-{15, 55, 6R, 7R)-7-OKcи-6-t (E)-.(4R5)-ЗQi-oкcи-4-мeтилокт-Т-ен-б-инил -бицикло/З .З.О/октан-3-илиден -пентанова  кислота. К раствору 5,3 г брокмда -карбоксибутилтрифенилфосфони  в 12 мл абс. ДМСО прибавл ют по капл м при 15с в атмосфере аргона 21,3 мл 1,0 мол рного раствора метилсульфинилметилнатри  в ДМСО и перемешивают 30 мин при комнатной температуре. К красному раствору прикапывают раствор 870 мг (IRj 55, 6R. 7Я)-7-(тетрагидропиран-2илoкcи -6-L (E)-()-4-мeтил-Зol - (тетоагидропиран-2-илокси-окт-1-ен-б-инил -бицикло/3 .3.0/-октан-3-она в 6 мл абс, ДМСО и перемешивают 2 ч при 5 С. Реакционную смесь выливают в лед ную ВОДУ, подкисл ют раствором лимонной кислоты до рН 5 и трижды экстрагируют метиленхлоридом. Органическую фазу встр хивают с рассолом , сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. После хроматографии остатка на силикагеле получают со смесью эфир - пентан (3-2) мг блефина, который дл  отщеплени  защитных групп переме;;аивают с 30 мл смеси уксусна  кислота (вода) тетрагидрофуран (65:35:10 ) в течение 20 ч при 25С, упармвают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид-изопропанол (95:5) . Получают 1б5 мг 5-(Z) (15, 55, 6R, 7R)-7-oкcи-6гt E) (4R5) -3 -окси-4-метил-окт-1 -ен6-инил )11 -бицикло/3.3 .0/ октан -3илиденХ-пентановой кислоты, а также в качестве пол рного компонента 253 мг основного соединени  в виде бесцветного масла.ИК-спектр: ЗбОО, (шир.) , 2860. 1712, 75 смИсходное вещество дл  названного сходного соединени  получают следующим образом.
IXa. (1R, i)S, 6R, 7К)-3,3-Этилендиокси-7 бензоилокси-6- (E)-(RS)i-метил- -оксо-окт-1-ен-Ь-иНИЛ -бицикло /3«3.0/-октан.
По аналогии с примером 2а получают из 1 ,8 г. изготовленного по 1ж альдегида и 1 г диметилозого эфира 3 метил-2-оксо-гепт-5Ч1Н-ФОСФОНОВОЙ кислоты г соединени  в виде масла. ИК-спектр: . 2860, 171, 1629, 1275, 978, см. 126. (1R, 5S, 6R, 7Л)3,3-Этилендиокси-7 бензоилокси-6- I.(E)-(RS)-. . -Зо/. -окси-4-метил-окта-1-ен-6-инил бицикло /3.3 .О/октан.
По аналогии с примером 26 получают из 810 мг изготовленного по примеру 12а кетона и .450 мг боргидрида натри  ЗВО мг основного соединени  в виде бесцветного масла. . ИК-спектр:. ЗбОО, (шир.), , 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 9Й8 смГ
12в. (1R, 5S, 6R, 7К)-3,373тилендиокси-7-окси-6- (Е)-() -Jot-OK- х си-t-метил-окт-1 -ен-6-инил гбицикло/3 .3.0/-октан-3-он
По аналогии с примером 2в получают из 500 мг«изготовленного по примеру 1 26 (xL -спирта и З+O мг карбоната кали  б5 мг .соединени  в виде масла. ИК-спёктр: ЗбОО, (шир , 2860, 976, см-. l2r. (1R, 55,6 R, 7R)-7-Oкcи-€-t(E ttRS) - Зс -окси-{-метил-окт-1-ен6- инил -6и .14икло/3.3 .0/октан-З-он. По аналогии с примером 2гполучают из мг изготовленного по примеру 12 в диода 295 мг соединени  в виде бесцветного масла. ИКспектр: ЗбОО, 2860, , Э7 см.
12д. (,1R, 5S, 6R, 7R)-7-(TeTpaгидропиран-2-илскси )-6-PE)-(4RS) -метил-Зо/ .-(тетрагидропиран-2-илркси )-окт-1-ён-6-инил -бицикло /3.3.0/ октан-3-он. .
По аналогии с примером 2д получают из 270 мг изготовленного по примеру 12г кетона и 0,ЗВ мл дигидропирана ЦвО мг бистетрагидропиранилового эфира, который без дальнейшей очистки используют в реакции Виттига . ИК-спектр: 29бО, 2865, 1736. 975 ,
П р и м е р 13. 5-1(E)-(lS, 55, 6R, 7R)-7-Oкcи-6-(E)-(Зc,p.)-oкcи-3тил-окт-1-ен-6-инил 1 -бицикло/З.З-О/ октан-3-илиденj-пентанова  кислота.
К раствору 1,5 г бромида 4-карбоксибутилтрифен лфосфонил в 5 м абс. ДМСО прикапывают при в атмосфере аргона 6 мл 1 jO М раствора метилсульфинилметилнатри  в ДМСО. Через 15 мин смешивают с 250 мг(15, 55, 6R, 7R) 7- (тетрагидргопиран-2-илокси) -6 - (Е) (( метйл-3-(тетрагидропиран-2-илокси )-окт-1-ен-инил)-бицикло/3.3.0/ октан-3-она ,растворенного в 3 мл абс. ДМСО, и перемешивают 2 ч при . После разбавлени  дел ной водой и подкилени  до рН i{,5 разбавленным раствором лимонной кислоты смесь многократно экстрагируют метиленхлоридом промывают экстракт рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме . После хроматографировани  остатка на силикагеле со смесью эфирпентан (1:1) получают 270 мг сырь ,, которое дл  отщеплени  защитных групп перемешивают с 8 нп смеси уксусна  кйслота-вода-тетрагидрофуран 65:35:10 . в течение 20 ч при 25°С. Упаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид -1-5 изопропанол и получаю1Т . 35 мг 5-t(Z)-(lS, 53, 6R, 7R)-7окси-6-L (E)-Зо -окси-З-метил-окт1-ен-6-инил -бицикло/3 .3.0/октан-3илиден -пентановой кислоты и в качестве пол рного компонента 55 мг основного соединени  в виде бесцветного масла. ИК-спектр: ЗбОО, (шир.), 2950, 2865, 1710, 978 CMI
13а. (1R, 5S, 6R, 7R)-3,3-Этилeн« диокси-7- нзоилокси-6- (Е) -3 oL-OKси-З-метил-окт-Т-ен-б-инил3 -бицикло /3.3.0/ октан.

Claims (1)

  1. К раствору k. г (1R, 55, 6R, 7R) ,3-этилендиокси-7-бензоилокси-6 (Е)-3-оксо-окт-1-ен-6-инил J-бицикло/3 .3.О/октана, полученного по примеру. Па, в 150 мл абс. тетрагидг рофурана прикапывают при -60 С 30 мл эфирного раствора метилмагний бромида , полученного из 0,1 моль магни , перемешивают 15 мин и выливают в 200 мл насыщенного раствора хлорида аммони , перемешивают 10 мин при 20 С экстрагируют 4x75 мл эфира, объединенные экстракты промывают 2X30 мл рассола, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. После очистки методом колоночной хроматографии на силикагеле со смесью гексан-уксусный .эфир получают 3,5 г спирта в виде масла . ИК-спектр: ЗбОО, (шир.). 29 2960,2865, 171 by 1602, 1588, 1275, 976, 8Д8 см-; 136. (IR, 5S, 6К, 7К)-3,3-ЭтиленДИОКСИ-7-ОКСИ-6- Е(Е).-Зо р -окси-3-метил-окт-1-ен-7-инил J-бицикло/З.3.0/ октан. Раствор г полученного по примеру 13а спирта в 300 мл метанола перемешивают 16 ч при с 2,5 г карбоната кали . Затем отгЬн ют мета НОЛ в вакууме, распредел ют остаток между метиленхлоридом . и водой, суша органическую фазу сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Остаток фильт руют через силикагель со смесью гексан-уксусный эфир и получают 2,2 г диола в виде бесцветного масла.ИКспектр: ЗбОО. (шир.), 29б5, 287 У78, см: 13в. (1R, 5S, 6R, 7R)-7-oкcи-,(E) Зо(-окси-3-метил-окт-1-ен-6-инил -б цикло/3.3.0/ октан-3-он. 2 г полученного пр примеру 136 ди ола перемешивают 20 ч с 50 мл смеси уксусна  кислота-вода-тетрагидрофуран (65 35:10). Упаривают при добав лении толуола в вакууме, остаток вво д т в метиленхлорид, экстрагируют по следовательно раствором бикарбоната натри  и рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме. Получают 1,6 г кетона в виде масла. ИК-спектр: ЗбОО, , (шир.), 296 Ь, 2860, 1738, 976 13г. (1R, 5S, 6R, 7К)-7-(Тетрагид ропиран-2-илокси)-6-(Е)-3(-метил-3- (тет0агидропиран-2-илокси)-окт-1ен-6-инил -бмцикло /3.3.0/ октан-Зон . Семсь 1 г полученного по примеру 13в кетона, 50 мл метиленхлорида, 1,5 мл дигидропирана и 10 мг п-толуолсульфокислоты перемешивают 30 мин при . Затем разбавл ют метиленхлоридом , встр хивают с раствором бикарбоната натри  и рассолом, сушат сульфатом магни  и упаривают в вакууме . Остаток, хроматографируют на си/1икагеле со смесью гексан-уксусный и получают 1 ,25 г бистетрагидропиранилового эфира в виде бесцветного масла. ИК-спектр: 2960, 2865, 1738, 978 ft р е р 1й. 5-l(E)-(1S, bS, 6R, 7К)-7-Окси-6 (E)-(RSl-3 о/.-окси- -метил-окт-1-ен-6-инилЗ бицикло/3 .3.0/октан-З-илиден1-пентановой кислоты метиловый эфир. 1 Раствор lOjp мг 5-|{Е)- 1S,5S,6R, 7R}-oкcи-6-.(E)-(tRS)-Зa -oкcи- t-мeтил-окт-1-ен-6-инилJ-бициклo-/3 .3.0/ октан-3 илиден -пентановой кислоты, полученный по примеру 12, в 5 мл по капл м метиленхлорида смешивают при перемешивании и О С с эфирным раствором диазометана до посто нной желтой окраски смеси. После отгонки растворител  остаток хроматографируют на силикагеле со смесью метиленхлорид - 1 % изопропанол и получают 90 мг главного соединени  в виде масла . ИК-спектр: ЗбОО, 29бО, 2865, 1735, 978 р и м е р 15. Трис(оксиметил) аминометанова  соль 5-UE)-(1S, 55 6R, 7R)-7-OKси-6- (Е) ()-3o( -окси- -метил- окт-1-ен-6-инил бицикло/3.3.0/-октан-З-илиден -пентаново кислоты. К раствору 360 мг 5-((E)-(lS, 5S, 6R, 7R)-У-oкcи-6-I(E) -,(-4RS) 3« -Окси-4-метил-окт-1-ен-Ь-инил бицикло/3 .3.0/-окта-3-илиден -пентановои кислоты, полученному по примеру 12, в 60 мл ацетонитрила добавл ют при раствор 12Т  г трис-(оксиметил)аминометана в О, мл воды, через 16 ч декантируют от растворител  и сушат остаток при 25°С и 0,1 торр. Получают 320 мг соединени  в виде воскообразной массы. Формула изобретени  Способ получени  производных просацикл .ина общей формулы 1: Ctj(CH2}COOR l/-A-X -fде Ri- водород или низший алкил; А - этилен, транс-винилен или С С-группа; W - свободный или защищенный тетрагидропиранильной группой оксиметиленовый радикал или радикал
    где гидроксил может находитьс  в Л,- или J-положении; D и Е вместе - пр ма  св зь, или D-пр ма  или разветвленна  алкиленова  группа с 1-6 атома- 5 ми углерода, незамещенна  или .замещенна  атомом фтора; .Е-группа -С С- или пр ма  св зь; R - алкил с 1 -6 атомами углерода или
    алкенил с 1-6 атомами углерода; R -гидроксил или тетрагидропиранилоксигруппа ,
    ли их солей, отличающийс  ем, что соединение общей формулы П:
    О5
    I .
    ./.
    A-w-i)-f-;i,
    где R. Ъ г имеют указан ные значени , подвергают взаимодействию с реактивом Виттига формулы Ш:
    (C) СН(СН),,СО(Г,
    а затем в любой последовательности раздел ют на изомеры и/или освобождают защищенные оксигруппы, и/или этерифицируют свободную карбоксильную группу, или карбоновую кислоту перевод т в соль с последующим выделением целевого продукта .
    Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе
    20 1. Физер Л., физер М, Реагенты дл  органического синтеза. Т.3 М., Мир, 1970, с. kQ2.
SU792837202A 1978-10-19 1979-10-18 Способ получени производных простациклина или их солей SU1003754A3 (ru)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782845770 DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1978-10-19 Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SU1003754A3 true SU1003754A3 (ru) 1983-03-07

Family

ID=6052699

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU792837202A SU1003754A3 (ru) 1978-10-19 1979-10-18 Способ получени производных простациклина или их солей
SU813242701A SU1310390A1 (ru) 1978-10-19 1981-02-12 Производное простагландина,обладающее снижающим давление крови и бронхорасшир ющим действием

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SU813242701A SU1310390A1 (ru) 1978-10-19 1981-02-12 Производное простагландина,обладающее снижающим давление крови и бронхорасшир ющим действием

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4692464A (ru)
EP (1) EP0011591B1 (ru)
JP (1) JPS5557559A (ru)
AT (1) ATE1283T1 (ru)
AU (1) AU534090B2 (ru)
CA (1) CA1181747A (ru)
CS (1) CS219260B2 (ru)
DD (1) DD146594B3 (ru)
DE (2) DE2845770A1 (ru)
DK (1) DK160246C (ru)
ES (1) ES485199A1 (ru)
FI (1) FI69056C (ru)
GR (1) GR72247B (ru)
HU (1) HU184926B (ru)
IE (1) IE49085B1 (ru)
IL (1) IL58475A (ru)
LU (1) LU88288I2 (ru)
MX (1) MX9203690A (ru)
NL (1) NL930070I2 (ru)
NO (2) NO151318C (ru)
NZ (1) NZ191827A (ru)
PH (1) PH20359A (ru)
SU (2) SU1003754A3 (ru)
YU (1) YU41668B (ru)
ZA (1) ZA795598B (ru)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2013661B (en) * 1978-01-26 1982-11-10 Erba Farmitalia 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2
DE3021895A1 (de) * 1980-06-06 1981-12-24 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443A1 (de) * 1982-02-08 1983-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4533749A (en) * 1982-02-16 1985-08-06 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2129427B (en) * 1982-10-01 1986-01-08 Erba Farmitalia 15-cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydrocarboprostacyclins and process for their preparation
HU191110B (en) * 1982-10-01 1987-01-28 Farmitala Carlo Erba Spa,It Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines
ES8705382A1 (es) * 1983-07-26 1987-05-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbaciclina.
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2156343B (en) * 1984-03-26 1988-01-13 Erbo Spa Farmitalia Carlo 13,14,19,19,20,20-hexadehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
GB2156341B (en) * 1984-03-26 1987-10-21 Erba Farmitalia Furyl and imidazolyl derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
DE3448256C2 (en) * 1984-07-25 1988-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas
DE3448257C2 (en) * 1984-07-25 1988-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the kidney
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3678472D1 (de) * 1985-03-18 1991-05-08 Searle & Co Allenische prostacycline.
JPS6216A (ja) * 1985-03-19 1987-01-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類及びこれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
US5663203A (en) * 1986-09-11 1997-09-02 Schering Aktiengesellschaft Agents containing prostacyclin derivatives for topical application
DE3631169A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Schering Ag Prostacyclinderivate enthaltende mittel fuer die topische anwendung
US5221763A (en) * 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
IL87116A (en) 1987-07-17 1993-03-15 Schering Ag 9-halogen-(z)-prostaglandin derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
DE3839155A1 (de) * 1988-11-17 1990-05-23 Schering Ag Verfahren zur herstellung von carbacyclin-derivaten durch stereoselektive einfuehrung der 5,6-doppelbindung
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104606C1 (ru) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DE4104607A1 (de) * 1991-02-12 1992-08-13 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen
DE4135193C1 (ru) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
ATE149838T1 (de) * 1992-08-07 1997-03-15 Schering Ag Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis
US5534589A (en) * 1994-05-04 1996-07-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Repulpable plastic films
US6083501A (en) * 1994-06-07 2000-07-04 Toray Industries, Inc. Drug for prevention and therapy of diseases caused by fibrinoid formation or thrombus formation in the lung and model animals of the diseases
DE19530884C2 (de) * 1995-08-11 1997-07-31 Schering Ag Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
AU4976599A (en) * 1998-07-08 2000-02-01 Fibrogen, Inc. Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives
PL375713A1 (en) 2002-08-19 2005-12-12 Pfizer Products Inc. Combination therapy for hyperproliferative diseases
JPWO2004032964A1 (ja) * 2002-10-10 2006-02-09 国立大学法人京都大学 アレルギー性疾患治療剤
WO2005009446A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
WO2005009468A1 (ja) 2003-07-25 2005-02-03 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. 軟骨関連疾患治療剤
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
EP1696900B1 (en) * 2003-12-16 2010-07-14 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat ischemic lesions
AU2005269465A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
WO2007134292A2 (en) 2006-05-15 2007-11-22 United Therapeutics Corporation Treprostinil administration using a metered dose inhaler
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
WO2008058766A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
CN101663262B (zh) 2006-12-01 2014-03-26 百时美施贵宝公司 用于治疗动脉粥样硬化和心血管疾病的作为cetp抑制剂的n-(3-苄基)-2,2-(二苯基)-丙-1胺衍生物
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
PT2315587T (pt) * 2008-08-13 2018-01-31 Actelion Pharmaceuticals Ltd Produto que contém macitentan, composição farmacêutica que o contém e uso de macitentan
EP2488168A1 (en) 2009-10-14 2012-08-22 Gemmus Pharma Inc. Combination therapy treatment for viral infections
BR112012011237A2 (pt) 2009-11-13 2019-09-24 Univ Tokyo agente terapêutico e profilático para diabetes
MX2015014666A (es) 2013-04-17 2016-03-01 Pfizer Derivados de n-piperidin-3-ilbenzamida para tratar enfermedades cardiovasculares.
CA2920856A1 (en) 2013-08-09 2015-02-12 Ardelyx, Inc. Ph modulating compounds for inhibiting gastrointestinal phosphate uptake
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
AU2020209215B2 (en) 2019-01-18 2023-02-02 Astrazeneca Ab PCSK9 inhibitors and methods of use thereof
US20200368223A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Methods for inhibiting phosphate transport
CN115916212A (zh) 2020-04-17 2023-04-04 联合治疗公司 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2013661B (en) * 1978-01-26 1982-11-10 Erba Farmitalia 9-deoxy-9 -methylene isosteres of pgi2
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
JPS54130543A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostagladin i2 analog, and its preparation
JPS5528945A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sankyo Co Ltd Prostacycline-family compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
DD146594B3 (de) 1989-09-06
JPS6312051B2 (ru) 1988-03-17
AU534090B2 (en) 1984-01-05
JPS5557559A (en) 1980-04-28
GR72247B (ru) 1983-10-05
EP0011591B1 (de) 1982-06-30
YU253079A (en) 1983-01-21
FI69056C (fi) 1985-12-10
DK160246B (da) 1991-02-18
CS219260B2 (en) 1983-03-25
SU1310390A1 (ru) 1987-05-15
PH20359A (en) 1986-12-04
NL930070I1 (nl) 1993-09-01
HU184926B (en) 1984-11-28
AU5198779A (en) 1980-04-24
IE791993L (en) 1980-04-19
IL58475A0 (en) 1980-01-31
NO1995010I1 (no) 1995-12-19
YU41668B (en) 1987-12-31
NO793353L (no) 1980-04-22
DK441479A (da) 1980-04-20
NL930070I2 (nl) 1994-01-03
DK160246C (da) 1991-07-22
FI69056B (fi) 1985-08-30
NZ191827A (en) 1982-05-25
ES485199A1 (es) 1980-05-16
IE49085B1 (en) 1985-07-24
DE2963260D1 (en) 1982-08-19
EP0011591A1 (de) 1980-05-28
FI793263A (fi) 1980-04-20
LU88288I2 (fr) 1994-05-04
US4692464A (en) 1987-09-08
DD146594A5 (de) 1981-02-18
CA1181747A (en) 1985-01-29
MX9203690A (es) 1992-09-01
NO151318C (no) 1985-03-20
DE2845770A1 (de) 1980-04-30
IL58475A (en) 1989-09-10
ATE1283T1 (de) 1982-07-15
NO151318B (no) 1984-12-10
ZA795598B (en) 1980-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SU1003754A3 (ru) Способ получени производных простациклина или их солей
NZ199319A (en) Carbaprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions
EP0054795A2 (en) Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
EP0159784A1 (en) Carbacyclin analogues
CA1248525A (en) Carbacyclins, process for their manufacture and their use as medicaments
US5405988A (en) 9-substituted bicyclo[3.3.0]octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
JPH036146B2 (ru)
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
US4894391A (en) Novel prostacyclin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
US4281113A (en) 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6.beta.-5-iodo-PGF1 compounds
EP0389162B1 (en) 2,5,6,7-Tetranor-4,8-inter-m-phenylene PGI2 derivatives
GB2037752A (en) 2,5-inter-o-phenylene-3,4-dinor-pgf and pgi compounds
US4359581A (en) Process for the production of caracyclin intermediates
KR850000047B1 (ko) 1rs, 4sr, 5rs-4-(4,8-디메틸-5-히드록시-7-논엔-1-일)-4-메틸-3,8-디옥사비시클로[3.2.1]옥탄-1-아세트산의 전합성방법
US4378370A (en) Certain 5-cyano-16-fluoro-prostacyclins and their use as pharmaceuticals
EP0664281B1 (en) ISOCARBACYCLIN WITH MODIFIED alpha(a)-CHAIN AND PROCESS FOR PRODUCING THE SAME
EP0088619A2 (en) Benzopyrans
JPH0222071B2 (ru)
US4324889A (en) 2,5-Inter-o-phenylene-3,4-dinor-6,9α-epoxy-6β-5-iodo-PGF1 amides
US5104861A (en) 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals
JPS6244533B2 (ru)
JPH075494B2 (ja) プロスタグランジン類
CS252481B2 (en) Method of new carbacyclines production
JP2774381B2 (ja) α鎖修飾イソカルバサイクリン類およびその製造法
US4289893A (en) 2,5-Inter-O-phenylene-3,4-dinor-PGF2 compounds