CS219260B2 - Method of making the prostacycline derivatives - Google Patents

Method of making the prostacycline derivatives Download PDF

Info

Publication number
CS219260B2
CS219260B2 CS797108A CS710879A CS219260B2 CS 219260 B2 CS219260 B2 CS 219260B2 CS 797108 A CS797108 A CS 797108A CS 710879 A CS710879 A CS 710879A CS 219260 B2 CS219260 B2 CS 219260B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
hydroxy
solution
bicyclo
group
stirred
Prior art date
Application number
CS797108A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner SKUBALA
Bernd Raduchel
Original Assignee
Vorbrugen Helmut
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vorbrugen Helmut filed Critical Vorbrugen Helmut
Publication of CS219260B2 publication Critical patent/CS219260B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Networks Using Active Elements (AREA)
  • Mechanical Coupling Of Light Guides (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Vynález .se týká - nových prostacyiklinových derivátů, způsobu jejich výroby, jakož i jejich použití jako léčiva.
Prostacyklin (PGIs), jeden z hlavních faktorů při srážlivosti krevních destiček, působí dilatačně na rozličné cévy (Science 196, 1072) a lze jej tudíž pokládat za prostředek ke snížení krevního· tlaku. PGI2 nemá však stabilitu potřebnou pro léčivo. Poločas PGI2 za fyziologických hodnot pH a pří teplotě místnosti je jenom několik - minut.
Bylo nalezeno, - že náhrada etherového· kyslíkového atomu v poloze 9 v prostacyklinu methylenovou skupinou vede ke stabilizaci prostacyklinu, přičemž farmakologické spektrum - účinnosti zůstává zachováno· a délka účinnosti je zřetelně prodloužena.
Sloučeniny podle vynálezu působí hypotenzně a bronchodilatačně. Jsou mimoto vhodné k imhlbici agregace thrombocytů.
Vynález se týká způsobu výroby prostacyklinových derivátů obecného vzorce 1 co ORy cw»3
CH
kde
Ri značí atom vodíku, Ci—Cio-alkylovou, nebo C4—Cio-cykloalkylovou skupinu, 5- nebo- bčlenný heterocyklický zbytek s 1 ato mem dusíku, kyslíku nebo· síry, nebo fluorem, chlorem, · Ci—Ci-alkoxy-, CFs- nebo OH-skupinou substituovaný fenyl nebo· naftyl,
A —CH2—CH—, trans—CH - CH— nebo —CH = CH-sku.pinu,
W volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxymethylenovou skupinu nebo· volnou nebo· funkčně přeměněnou
CH3
C —C—skupinu,
OH přičemž OH-skupina je v a- a/nebo /-poloze, D a E společně přímou vazbu nebo
D značí Ci—Cio-nasyce-nou nebo· C2—C10-nenasycenou alifatickou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem, která je popřípadě substituována atomy fluoru,
E značí atom kyslíku nebo· —C == C— vazbu neb o přímou vazbu,
Rs značí totéž jako Ri,
R3 volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu, a v případě, že Ri značí atom vodíku, jejich fyziologicky přijatelných solí s bázemi.
Jako alkylové skupiny Ri přicházejí v úvahu přímé nebo větvené alkylové skupiny s 1 až 10 atomy uhlíku, například methylová, ethylová, propylová, butylová, isobutylová, terc.butylová, pentylová, neopentylová, heptylová, hexylová, decylová skupina.
Jako výhodné alkylové skupiny Ri lze uvést skupiny s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, dimethylaminopropylovou, isobutylovou, butylovou skupinu.
Jako· heterocyklické skupiny Ri lze uvést například 2-furylovou, 2-thienylovou, 2-pyridylovou, 3-pyridylovou a 4-pyrIdylovou.
Hydroxylové skupiny Rs a ve W mohou být funkčně přeměněny, například etherifikací nebo esterifikací, přičemž volné nebo přeměněné hydroxylové skupiny ve W jsou v a-poloze, přičemž výhodné jsou volné hydroxylové skupiny. Jako etherové a acylové zbytky přicházejí v úvahu zbytky známé odborníkovi. Výhodné jsou lehce odštěpitelné etherové zbytky, například tetrahydropyranylový, tetrahydrofurylový, a-ethoxyethylový, trimethylsilylový,· dimethyl-ter-c.butylsilylový a tribenzylsilylový zbytek. Jako acylové zbytky přicházejí v úvahu například acetylová, propionylová, butyrylová, benzoylová skupina.
Jako substituenty D přicházejí také v úvahu přímé nebo rozvětvené nasycené a nenasycené alifatické zbytky, s výhodou nasycené, .s 1 až 10 atomy uhlíku, zejména s 1 až 5 atomy uhlíku, které mohou být popřípadě substituovány atomy fluoru. Příkladně lze uvést: methylenovou, fluormethyleno vcu, ethylenovou, 1,2-prop'ylenovou, ethylethylenovou, trimethylenovou, tetramethylenovou, pentamethylenovou, 1-methyl-tetramethylenovou, l-methyltrimethylenovou skupinu.
Pro tvorbu solí volných kyselin (v případě, že Ri = H), jsou vhodné anorganické a organické báze, které jsou známy odborníkovi pro výrobu fyziologicky přijatelných solí. Příkladně lze uvést hydroxidy alkalických kovů, jako hydroxid sodný a hydroxid draselný, hydroxidy kovů alkalických zemin, jako· hydroxid vápenatý, amoniak, aminy, jako· ethanolamin, diethanolamin, triethanolamin, N-methylglukamin, mordoiin, tris- (hydroxymethy 1 ] methylamin apod.
Způsob výroby prostacyklinových derivátů obecného· vzorce ·Ι, spočívá podle vynálezu v tom, že se známým způsobem uvádí do· reakce sloučenina obecného vzorce II
O
V___\J^A-V-D-E-Rz
Ř5 (II) kde
R2, R3, A, W, D a E mají výše uvedený význam, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxylových skupin, s Wittigovým činidlem obecného· vzorce III
Ph3P*CH-(CHj^ O
O (III) kde
Ph značí fenylovou skupinu, a potom se popřípadě v libovolném · pořadí oddělují isomery a/nebo se uvolňují chráněné hydroxylové skupiny a/nebo volné hydroxylové skupiny se esterifikují, etherifikují a/nebo volná karboxylová skupina se esterifikuje a/nebo esterifikovaná karboxylová skupina se zmýdelňuje, nebo ,se karboxylová skupina převádí na fyziologicky přijatelnou sůl s bází.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II s Wittigovým činidlem obecného vzorce III, které se vyrábí z příslušné fosfoniové soli a methansulfinylmethylsodíku nebo methan.sulfinylmethyldr.aslíku · nebo terc.butylátu draselného· v dimethylsulfoxidu, se provádí při teplotě 0 až 100 °C, s výhodou při 20 až 80 °C, v aprotickém rozpouštědle,· s výhodou v dimethylsulfoxidu nebo dímethyl formamidii. Dělení takto získaných olefinů s konfigurací Z- a E* se provádí obvyklým způsobem, například sloupcovou chromatografií nebo chromatografií na tenké vrstvě.
Zmýdelnění prostaglandinových esterů se provádí způsobem známým odborníkovi, například bazickými katalyzátory. Zavedení esterové skupiny, ve které Ri značí alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku^ se provádí způsoby známými odborníkovi. Karboxylové skupiny reagují známým způsobem, například s diazouhlovodíky. Esterifikace pomocí diazouhlovodíků se provádí například tak, že se smíchá roztok diazouhlovodíku v netečném rozpouštědle, s výhodou v diethyletheru s karboxylovou sloučeninou ve stejném nebo jiném netečném rozpouštědle, například methylenchloridu. Po skončené reakci po· době 1 až 30 minut se rozpouštědlo odstraní a ester se čistí obvyklým způsobem. Diazoalkany jsou buď známé, nebo se připravují známými způsoby [Org. Reactions sv. 8, str. 389 až 394 (1954)].
Zavedení esterové skupiny Ri, ve které Ri značí substituovanou nebo nesubstituovanou fenylovou nebo naftylovou skupinu, se provádí způsobem známým odborníkovi. Například reagují karboxylové sloučeniny s příslušnými hydroxyderiváty s dicyklohexylikarbodiimidem v přítomnosti vhodné báze; například· pyridinu nebo triethylaminu, v netečném * rozpouštědle; Jako rozpouštědla přicházejí v úvahu methylenchlorid,; ethylenchlorid, chloroform, ethylacetát, tetrahydrofuran, s výhodou chloroform. Reakce se provádí při teplotách mezi —30 a +50 °C, s výhodou při teplotě +10 °C.
Prostaglandinové deriváty obecného vzorce I, kde Ri značí atom vodíku, lze převádět příslušnými množstvími odpovídajících anorganických bází za neutralizace v soli. Například rozpuštěním odpovídajících PG-kyselin ve vodě, která obsahuje stechiometrické množství báze, po odpaření vody nebo po přidání rozpouštědla mísitelného s vodou, například alkoholu nebo acetonu, se získává pevná anorganická sůl.
Pro přípravu soli aminu, která se provádí obvyklým způsobem, se PG-kyselina například rozpouští ve vhodném rozpouštědle, například ethanolu, acetonu, diethyletheru nebo benzenu, а к tomuto roztoku se přidává alespoň stechiometrické množství aminu. Přitom se sůl vylučuje obvykle v pevné formě nebo se izoluje obvyklým způsobem po odpaření rozpouštědla.
Funkční přeměny volných hydroxylových skupin se provádějí způsobem známým odborníkovi. К zavedení chrámcích etherových skupin reagují například s dihydropyranem v methylenchloridu nebo chloroformu za použití kyselého kondenzačního prostředku, například kyseliny p-toluensulfonové. Dihydropyranu se používá v nadbytku, s výhodou ve dvojnásobném až desateronásobném množství teoretické spotřeby. Reakce je obvykle skončena při teplotě 0 až 30 °C po uplynutí, 15 až 30 minut.
Zavádění acylových chránících skupin se provádí tak, že sloučenina obecného vzorce I se· uvádí do reakce známým způsobem s derivátem karboxylové kyseliny, například chloridem kyseliny, anhydridem kyseliny a dalšími.
Uvolňování funkčně přeměněné hydroxylové skupiny na sloučeniny obecného vzorce I se provádí známými způsoby. Odštěpení chránících etherových skupin se například· provádí ve vodném roztoku organické kyseliny, například kyseliny octové, propionové a dalších nebo ve vodném roztoku anorganické kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Pro· zlepšení rozpustnosti se přidává účelně netečné organické rozpouštědlo mísitelné ,s vodou. Vhodnými organickými rozpouštědly jsou například alkoholy, jako methanol a ethanol a ethery, jako dimethcxyethan, dioxan a tetrahydrofuran. Přednostně se používá tetrahydrofuranu. Odštěpení se provádí s výhodou při teplotách 20 až 80 °C.
Odštěpení silylových etherových chránících skupin se provádí například pomocí tetrabutylamoniumifluoridu. Jako rozpouštědla jsou vhodná tetrahydrofuran, diethylether, dioxan, methylenchlorid atd. Odštěpení se provádí s výhodou při teplotách 0 až 80 °C.
Zmýdelnění acylových skupin se provádí například· uhličitany nebo hydroxidy alkalických kovů nebo alkalických zemin v alkoholu* nebo ve vodném roztoku alkoholu. Jako· alkoholy přicházejí v úvahu alifatické alkoholy, například methanol, ethanol, butanol atd., s výhodou methanol. Jako uhličitany alkalických kovů a hydroxidy se uvádějí sodné a draselné soli, s výhodou však draselné soli. Jako uhličitany a hydroxidy alkalických kovů lze uvést soli draselné a sodné, přednost mají však soli draselné. Jako uhličitany a hydroxidy kovů alkalických zemin jsou vhodné například uhličitan vápenatý, hydroxid vápenatý a uhličitan barnatý. Reakce se provádí při teplotách —10 až 70 °C, s výhodou při teplotě 25 °C.
Keton, obecného vzorce ΙΊ, používaný jako výchozí materiál pro vpředu popsaný způsob, lze připravit tak, že alkohol obecného vzorce IV
(E. J. Corey se sp., J. Amer. Chem. Soc. 93, 1490 [1970]) se převádí s dihydropyranem v přítomnosti katalytických množství kyseliny p-toluensulfonové v tetrahydropyranylether vzorce V, který se redukuje diisobu tylaluminiumhydridem při teplotě —70 CC na laktol vzorce VI, který se převádí Wittlgovou reakcí s trifenylfosfoniummethylem v olefin vzorce VII:
O
OH θΆ от HP (VI)
OTHP (V)
OTHP (Vlil)
Po převedení v tosylát p-toluensulfonylchlorldem v přítomnosti pyridinu se získává reakcí s dusitanem draselným v dimethylsulfoxidu alkohol vzorce IX s 9/2-konfigurací, který se převádí p-toluensulfonylchloridem v přítomnosti pyridinu v tosylát vzorce X. Reakce s diethylesterem kyseliny malonové v přítomnosti terc.butylátu draselného poskytuje diester vzorce XI, který se převádí dekarbalkoxylací kyanidem sodným v dimethylsulfoxidu v ester vzorce XII:
OTHP (IX) COOC^Hs
OTHP
COOCJH5 ^COOH ^Ph
(X) COOQfa
ÓTHP
OTHP (XIII)
Ph
OTHP (XIV) (XII) COOC/is
OTHP (XV)
'.OLCH3 ot JPh
Oxidační štěpení dvojné vazby ve sloučenině vzorce XII jodistanem sodným v přítomnosti katalytických množství kysličníku osmičelého vede к aldehydu vzorce XIII, který se oxiduje Joncsovým činidlem na kyselinu vzorce XIV, která se potom esterifikuje diazomethanem na sloučeninu vzorce XV. Dieckmannovou kondenzací látky vzor ce XV, pomocí terč butylátu draselného v tetrahydrofuranu se získá směs isomerů esteru kyseliny ketoikarboxylové vzorce XVI a XVII, která se převádí pomocí dikarbalkoxylace l,4-diazabicyklo[2,2,2]oktanem v xylenu v keton vzorce XVIII, jako jediný produkt:
ΑΛ n сооснз А/ 0 Λ z
/Ph 0\/°^ph
ÓTHP ÓTHP ÓTHP
(XVI) (XVII) (XVIII)
Odštěpení tetrahydropyranylové chránící etherové skupiny poskytuje alkohol vzorce XIX, který se esterífikuje pomocí benzoyl chloridu v přítomnosti pyridinu za vzniku esteru vzorce XX:
Ph
ÓCOPh (*XI)
OCOPh
ÓCOPh (XX)
OCOPh (XXII) (XXII l)
Hydrogenolytické štěpení benzyletheru v přítomnosti katalytických množství kyseliny poskytuje alkohol vzorce XXI, který se po ketalizaci na sloučeninu vzorce XXII oxiduje Collinsovvm činidlem na aldehyd vzorce XXIII.
Tento aldehyd se uvádí do reakce s foofonátem obecného vzorce XXIV
CHsÓ O O \ll II
P—CH2-C—D—E—R2 z
CH3O (XXIV) kde
D a E a Rz mají výše uvedený význam, olefinační reakcí za vzniku ketonu obecného vzorce XXV
2192B0
Po redukci 15-ketoskupiny borohydridem zinečnatým nebo borohydridem sodným nebo po· reakci s alkylmagnesiumbromidem nebo alkyllithiem a rozdělení epimerů se získávají 15<a-alkoholy vzorce XXVI (PG-číslování]
OCOPh „ (XXVt)
Po zmýdelnění esterové skupiny, například uhličitanem draselným v methanolu a rozštěpení ketalu vodnou kyselinou octovou, se získává keton obecného vzorce XXVII
0H (XXVI/) který se převádí popřípadě po funkční přeměně volné hvdroxylové skupinv, například etherifikací dihydropvranom nebo popřípadě hydrogenací dvojné vazby ve sloučenmu obecného vzorce II.
Sloučeniny vyráběné postupem poďle vynálezu mají účinek na snižování krevního tlaku a bronchodilatační. Dále jsou vhodné pro inhibování shlukování trombocvtů. Z toho vyplývá, že nové prostacyklinové deriváty vzorce I jsou cennými famakologickými látkami. Kromě toho vykazují, při podobném spektru účinku, vyšší specificitu ve srovnání s odpovídajícími prostag^andínv a. především podstatně delší působení. Ve srovnání -s PGI2 se od této látky odlišují vyšší stabilitou. Vyšší tkáňová specificita nových prostaglandinů může být stanovena běžnými zkouškami na orgánech s hladkým svalstvem, například na morčecím tenkém střevě nebo na izolované králičí průdušnici (trachea), kde je možno pozorovat podstatně nižší stimulaci, nežli při aplikaci přírodních prostaglandinů typů E, A nebo F. Nové prostaglandinové analogy m.ají vlastnosti typické pro prostacykliny, jako je například snižování periferní arteriální a koronární vaskulární rezistence, inhibice shlukování trombocytů a lýze shluků krevních destiček, myokardiálňí ^^protekce a tím snižování systemického krevního tlaku bez současného· snižování srdečního výkonu a koronární krevní perfúze a tepu, profylaxe a terapie koronárního· srdečního onemocnění, koronární trombózy, infarktu myokardu, periferního· arteriálního onemocnění, arteriosklerózy, trombózy, šokové terapie, inhibice bronchiální konstrikce, inhibice sekrece žaludeční kyseliny a cytoprotekce žaludeční· a střevní mukozy, antialergické vlastnosti, snižování plicní vaskulární rezistence -a plicnítro· krevního tlaku, zvyšování průtoku krve ledvinami, aplikace namísto heparinu -nebo jako adjuvans dialýzy hemofiltrace, konzervační prostředek pro krevní plazmu, zejména pro krevní destičky, inhibice porodních bolestí, ošetřování gestózy, zvyšování průtoku krve mozkem -atd. Mimoto jeví nové prostaglandinové analogy antiproliferační vlastnosti.
Při intravenózní injekci - bdícím hypertonickým krysám v dávkách 5, 20 a 100 ^g/kg tělesné hmotnosti vykazují sloučeniny podle vynálezu mohutnější hypotenzívní účinek a déle trvající účinek než PGEz a PGA2, bez průjmů jako po PGE2 nebo srdečních arytmií po PGA2.
Při intravenózní injekci narkotizovaným králíkům vykazují sloučeniny podle vynálezu ve srovnání s PGE- a PGA2 silnější a podstatně -déle trvající pokles krevního tlaku, aniž jsou ovlivňovány ostatní orgány s hladkým -svalstvem- nebo orgánové funkce.
Pro· parenterální aplikaci se používá sterilních injekčních vodných nebo olejových roztoků. Pro orální aplikaci jsou -vhodné například tablety, dražé nebo -tobolky.
Dávka sloučenin je 1 až 1500 ug/kg/den při podávání lidským pacientům. Jednotlivá dávka pro farmaceuticky přijatelný nosič čfní 0,0- L až 100 mg.
Vynález se tudíž týká rovněž léčiv na báz.i sloučenin obecného vzorce I -a obvyklých pomocných látek a nosičů.
Sloučeniny podle vynálezu mají .sloužit ve spojení s obvyklými látkami známými v galenické farmacii, například k výrobě hypotenzív.
Příklad A
Aa) [ 1S,5R,6S,7R) -6-benzyloxymethvl-7- (tetrahydr opyran^-yl-oxy) -2-oxabicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-on
Roztok 14,5 -g (lS,5R,6S,7R]-6-be.nzyloxymethyl-7-hydroxy-2-O'xabicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-onu, 6 m'l dihydropyranu a 40 mg kyseliny p-toluensulfonové ve 300 ml absolutního methylenchloridu se míchá 1 hodinu při teplotě 5 °C. Potom se - reakční směs zředí etherem, protřepe s - 4% roztokem hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Získá -se 2Ί g tetrahyd ropyranylového etheru ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2950, 2860, 1770, 1458/cm.
Ab) (1S,3RS,5R,6S,7R) -6-benzyloxymethyl-3-hydroxy-7-hydroxy-7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-2-oxabicyklo[ 3,3,0]oktan
K roztoku 21 g produktu připraveného podle příkladu Aa) v 940 ml absolutního toluenu se přikape při teplotě —70 °C pod argonem 160 ml 1,2 M roztoku diisobutylaluminiumhydridu v toluenu. Reakční směs se míchá při teplotě —70 °C po dobu 39 minut, přikape se 5 ml isopropylalkoholu, nechá ,se ohřát na teplotu —-10 °C, přidá se 70 ml vody, míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, zfiltruje se a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 20 g laktolu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2950, 2860, 1457/cm.
Ac) (1S,2E,3S,4R) -3-’benzyloxymethyl-2- (pr op^-en-l-yl) -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) cyklopentanol
K roztoku 28,6 g methyltrifenylfosfoniumbromidu v 75 ml absolutního dimethylsulfoxidu (DMSO) se přikape při teplotě 15 °C pod argonem 77 ml 1,04 M roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Po.tom se přidá roztok 7 g láktolu připraveného podle příkladu Ab) v 50 ml absolutního DMSO a reakční směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti. Vmíchá se do 500 ml ledové vody, extrahuje 4x vždy po 200 ml směsi pentan : ether (1:1), organický extrakt se promyje vodou do neutrální -reakce, suší síranem hořečnatým, a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí gradientovou chromatografií na sílikagelu -se směsí pentan : ether. Získá se 6,1 g cyklopentanolu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3500, 2940, 2855, 920, 968, 998/cm.
Ad) (1S,2R,3S,4R pl-benzyloxyinethyl-ž-(přopl2-en-llyl)ll-tOsyloxy-4-(tetřal hydřo'pyran-2lyloxy)cyklopentan
K -roztoku 12,5 g alkoholu připraveného podle příkladu Ac) ve 36 ml pyridinu se přidá 13,6 g p-toluensulfonylchloridu a míchá se po dobu 2 dní při teplotě místnosti pod argonem,. Potom se přidá 6 ml ledové vody, reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti, zředí se 0,6 litru etheru a postupně se vytrepává vodou, ledovou 4% kyselinou sírovou, vodou, 5% roztokem hydrogenu/hličitanu sodného, třikrát vodou. Suší se síranem horečnatým a -odpaří ve vakuu. Získá se 17,3 g tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2950, 2863, 1600, 1365, 1175, 903/cm.
Ae) (1R,2R,3S,4R )-3-benzyloxymethyl-2-
- (prop-2-en-l-yl) -4-te,tr-ahy·dřopyřan-2-yloxy) cyklopentanol
K roztoku 17 g tosylátu připraveného podle příkladu Ad) v 500 ml DMSO se přidá 51 g dusitanu draselného a reakční směs se míchá po dobu 2,5 hodiny při teplotě 65° Celsia pod argonem. Potom se reakční směs vlije do 20'% roztoku chloridu sodného, extrahuje se 5x po 250 ml -směsi pentan : -ether = 1:1, organická fáze se promyje třikrát vždy po 100 ml roztoku chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografií zbytku na silikagelu se získá ze směsi ether : pentan (3:2)
7,8 g invertovaného alkoholu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3450, 2950, 2864, 1090, 974, 918/cm.
Af) (1R,2R,3S,4R )-3-'benzyloxymetéyl-2-
- (prop^-en-l-yl) -4-(ιtetrahydrhpyran-2-yloxy)-l-tcisyloxycyklo,pen.tan
Analogicky jako- v příkladu Ad) se získá ze 6,8 g alkoholu připraveného podle příkladu Ae) 9,5 g tosylátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ, 2950, 2863, 1645, 1602, 1375, 1177, 975, 910/cm.
Ag) (1S,2lS,3S,4R)-1- (biSsethoxykarbonyl) methyl-3-benzyloxymetéyl-2l (prop-2len-llyl)-4-(ιtttřaéydř opyran-2-yloxyjcyklopentan
K roztoku 30,2 g diethylesteru kyseliny malonové ve 125 ml terč.butanolu se přidá 10,6 g terc.butylátu draselného a -reakční směs se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě 60 až 80 °C, potom se přidá roztok 9,5 g tosylátu připraveného podle příkladu Af) ve 45 ml terč.butanolu a po dobu 26 hodin se míchá při teplotě varu pod zpětným chladičem a pod argonem. Potom se reakční směs zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, -suší -síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se zbaví destilací křemennou trubicí při tlaku 13,3 Pa a teplotě 60 až 80 cc těkavých podílů. Po čištění chromatografií na silikagelu ve směsi pentan : ethylacetát (4:1) se získá 5,5 g výše uvedeného diesferu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2950, 2860, 1750, 1730, 1642, 973, 915/cm.
Ah) (lR,2S,3S,4R )-l-etéoxykarbonylmetéyl-3-benzyloxymetéyl-2- (prop-Z-en-1-yl )-4-( tetrahydr opyran-2-yloxy-cyklopentan
4,60 g diesteru připraveného podle příslušného příkladu, 1,06 g kyanidu sodného ve 30 ml DMSO se míchá po dobu 20 hodin při teplotě 150 °C pod argonem, potom se zředí 300 ml směsi ether : pentan (1:1), vy.třepe se třikrát vždy po 50 ml vody a suší síranem horečnatým, a odpaří ve vakuu. Po· čištění chromatografií na silikagelu ve směsi pentan : ethylacetát (9:1) se získá 2,80 g monoe-steru ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2950, 2860, 1730, 1643, 973, 916/cm.
Ai) (1R,2S,3S,4R) -1-ethoxykarbonylmethyl-2-benzyloxymethyl-2-formylmethyll4-(tetrahydi'opyran-2-yloxy)cyklopentan
K roztoku 2,5 g esteru připraveného podle příkladu Ah) v 31 ml tetrahydrofuranu a 7,8 ml vody se přidá při teplotě 2'5 °C roztok 16 mg kysličníku osmičelého ve 2 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá během 45 minut po částech 3,2 g jodist-anu sodného, míchá se po dobu 30 minut při teplotě 25 °C, zředí etherem, vytřepe jednou zředěným roztokem hydrogensiřičitanu sodného a promyje vodou do neutrální reakce. Suší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 2,48 g aldehydu ve formě světle žlutého oleje.
IČ: 2950, 2860, 2730, 1725, 970/cm.
Aj) (lR,2S,3S,4R])l-cthoxykarbonylmethyl-3-benzyloxymethyl-2-karboxymethyl-4- (tetrahydropyr an-2-yloxy) cyklopentan
K roztoku 2,5 g aldehydu připraveného podle příkladu Ai) v 60 ml acetonu se přikape při teplotě 5 °C 2,5 ml Jonesova činidla a reakční směs se míchá po- dobu 45 minut při teplotě 5 °C. Potom se nadbytečné činidlo rozloží přikapáním isopropylalkoholu, reakční . směs se míchá po dobu 5 minut, zředí se etherem, promyje vodou do· neutrální reakce, suší síranem horečnatým, odpaří ve vakuu a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. V systému směsi pentan: ethylacetát (3:2) se získá
1,9 g karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3500 (široký), 2950, 2860, 1725, 970/cm.
Ak) (lR^S^^R^-lethoxykarbonylmethyl-3-benzyloxymethyl-2-methoxykarbonyl-4- (tetr ahydr opyran-2-yloxyjcyklopentan
K roztoku 1,3 g kyseliny připravené podle příkladu Aj) ve 30 ml methylenchloridu se přikape při teplotě ledové lázně 7 ml etherického roztoku diazomethanu, reakční směs se míchá po dobu tří minut a odpaří ve vakuu. Přitom - se získá 1,3 g methylesteřu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2958, 2860, 1731, 970/cm.
AI) (1R,5S,6S,7R) -6-benzyloxymethyl-7- (tetrahydropyr an-2-yloxy )bicyklo[ 3,3,0] oktan-3-on
Směs 1,3 g diesteru připraveného podle příkladu Ak) a 3 g terc.butylátu draselného v 60 ml tetrahydrofuranu se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Potom se okyselí 10% kyselinou citrónovou na hodnotu pH 5, zředí etherem, a promyje vodou do neutrální reakce. Suší se síranem horečnatým a -odpaří ve vakuu. Přitom se získá 1,2 g směsi stereolsomerních /3-ketoesterů.
K dekarboxylaci se rozpustí surový produkt ve 24 ml xylenu, přidá se 2,4 g 1,4-idiazabicykloj 2,2,0] oktanu a reaikční směs se míchá po dobu 4 hodin při -teplotě lázně 160° Celsia pod argonem. Potom -se zředí etherem, vytřepe postupně vodou, ledovou 3% kyselinou sírovou, roztokem hydrogenuhličiiíanu sodného· a vodou, suší se síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 980 g ketonu ve formě světle žlutého oleje.
IČ: 2935, 2860, 1735, 970/cm.
Am) (1R,5S,6S,7R]-6-benzyloxymethy.l-7-hydr-oxybicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
0,9 g ketonu získaného podle příkladu AI) se míchá po -dobu 3 hodin při teplotě 45 °C se 17 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/10) a potom se odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. Ze směsi pentan : ethylacetát (3:2) se získá 0,68 g alkoholu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3540, 2935, 2860, 1739, 1095/cm.
An) (lR,3S,6S,7R)-7-benzyloxy-6-benzyloxymethylbicyklo[ 3,3,0] okiian-3-on
K roztoku 0,55 g alkoholu připraveného podle příkladu Am) ve 4 ml pyridinu se přidá 0,5 ml benzoylchloridu, reakční směs se míchá ipo dobu 4 hodin při teplotě 25 °C, přidá se 0,4 ml vody, směs se míchá po dobu 2 hodin, zředí etherem, potom vytřepe postupně vodou, 5% kyselinou sírovou, vodou, 4% roztokem hydroigenu-hličiitanu sodného a třikrát vodou. Po sušení síranem hořečnatým se odpaří - ve vakuu a získá se 720 mg benzoátu ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2945, 2860, 1739, 1713, 1602, 1588, 1276/ /cm.
Ao) (lR,5S,6S,7R)-7-benzoyloxy-6-hydroxymethylbicyklof 3,3,0 ] okten-3-on η
K roztoku 680 mg benzoátu připraveného podle příkladu An) v 10 ml cthylacetátu a 0,5 ml kyseliny octové se přidá 120 mg paládia na uhlí (10%) a třepe se po dobu 8 hodin v atmosféře vodíku. Po filtraci a odpaření roztoku ve vakuu se získá 600 mg olej ovitého- surového produktu, který se čistí chromaiografií na silikagelu ve směsí pentan : ethylacetát (1:1) a získá se 395 mg čistého alkoholu ve fo-rmě olejo vitého produktu.
IC:'3500, 2345, 1739, 1712, 1002, 1538, 1273/ /cm.
Ap) (1R,5S,6S,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoylo.xy-O-hydroxymethylbicyklo[3.3,0] oktan
320 mg alkoholu připraveného podle příkladu Ao), 0,5 m.l ethylenglykolu, 4 mg kyseliny p-toluensuiifonové a 10 ml benzenu se míchá po dobu 1,5 hodiny s odlučovačem vody při teplotě varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se ochladí, zředí etherem, vytřepe jednou 4% roztokem -hydrogenuhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 390 mg ketalu ve formě bezbarvého oleje.
IC: 3500, 2945, 2882, 1708, 1604, 1588, 1280 948/cm.
Aq) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzyloxy-6-formylbicyklo[3,3,0] oktan
K roztoku 5,4 g Collinsova činidla v 63 ml absolutního methylenchloridu - se přikape za míchání při teplotě 5 cC roztok 1,03 g ketalu připraveného podle příkladu Ap ve 32 ml absolutního methylenchloridu a míchá se po dobu 20 minut při teplotě 5 °C. Potom se zředí etherem, vytřepe třikrát roztokem hydrogenuhliičítanu sodného, třikrát roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu při teplotě 25 °C. Získá se 840 mg aldehydu ve formě žlutého oleje.
IC: 2960, 2730, 1720, 1603, 1588, 1275, 948/ /cm.
Příklad 1
5-{E ]-(lS,5S,6R,7R )-7-hydro x y-6--(E)-3a-3-hydroxy-l-oktenyl ]-bicykle [ 3,3,0 ]oktan-2-ylidenjpentanová kyselina
K roztoku 3,04 g 4-karboxybutyUrifenylfosfoniumbromidu v 6 ml suchého dimethylsulfoxidu (DMSO) se přikape při teplotě 15° Celsia pod argonem 12 ml 1,04 molárního roztoku meithansulfinylmelhylsodíkί^ v DMSO a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. K červenému ylenovému roztoku se přikape roztok 495 mg [lR,5S,6R,7R)---l(et.гahydroρyran-2-yloxy]-6- (E) - (3S) -3- (telrahydropyra.n-2-yloxy) lllOklenylbicyklo[3,3,0]oktaIl-3чJmι ve 3 ml absolutního dimelhylsulfoxidu (DMSO) a míchá ,se po dobu 2 hodin při teplotě 45 °C. Reak'ční směs- se vlije do- ledové vody, okyselí se 10% roztokem kyseliny citrónové na hodnotu pH 4 až 5 a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organická vrstva se vytřepe roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po- chromatografii zbytku na silikagelu se získá směsí ether : pentan (3:2] 462 mg olefinovaného produktu, který se za účelem odštěpení chránících skupin míchá s 15 ml směsi kyseliny octové/vody/tetrahyd-oíuranu (65/35/10) po- dobu 25 hodin při teplotě 25° Celsia. Odpaří se ve vakuu a zbytek se chrematografuje na silikagelu. Směsí methylenchlorid : isopropylalkohol (95:5) se nejdříve získá 65 mg 5-{(Z]-(lS,5S,6R,7R]-7-hydl· roxy-6- [( E) - (3S]-3-hyd.roxy-l-oktenyl)bicyklo( 3,3,0 ]oklan-2-ylide.n)pentanové kyseliny (teplota tání 95 °C) a jako polární složku 103 mg .sloučeniny uvedené v úvodu ve formě bezbarvého oleje.
IC: 3600, 3450 (široký], 2940, 1712, 1604, 975/cm.
Výchozí materiál pro· sloučeninu uvedenou v úvodu se připravuje tímto· způsobem:
la) (1R,5S,6R,7R ] -3,3->ethylendioxy-7-benzoyl'oxy-6-[ (E)-3-keto-loktenyl]bicy.klo[ 3,3,0] oktan
K suspenzi 126; mg (55% suspenze v oleji] -hydridu sodného v 1 ml- absolutního dimethoxyethanu (DME) se přikape při teplotě místnosti roztok 664 mg dimethylesteru kysepny 2-ketoheptylfosfonové v 5,5 ml absolutního DME, míchá se po- dobu 10 minut, přidá se 121- mg -chloridu lUhného a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Potom se přidá při teplotě —20 °C roztok 755 mg aldehydu připraveného podle odpovídajícího příkladu A v 11 ml absolutního DME a míchá se po dobu 2,5 hodin při teplotě místnosti -pod argonem. Potom se vlije reakční směs do· 120 nasyceného roztoku chloridu amonného, třikrát se extrahuje etherem, organický extrakt -se promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem- hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu. Pomocí směsi ether : pentan (1:1) se získá 795 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého· oleje.
IČ: 2940, 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, 948/cm.
lb) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E)-3a-hydroxy-l-dktenyl]bicyklo[ 3,3,0] oktan
К roztoku 790 mg ketonu připraveného podle příkladu la ve 24 ml methanolu se přidá při teplotě —40 °C po částech 420 mg borohydridu sodného a reakční smě,s se míchá po dobu 1 hodiny při teplotě —40 °C pod argonem. Potom se zředí etherem, promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Pomocí sloupcové chromatografie na silikagelu ve směsi ether : pentan (7:3) se získá nejprve 245 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého1 oleje. Jako polárnější složka se získá 152 mg (1R,5S,6R,7R ] -3,3-eithylendioxy-7-benzyloxy-6- [ (E ] - (3R)-3-hydroxy-l-oktenyl Jbicyklo[3,3,0] oktanu.
IČ: 3610, 3400 (široký), 2940, 1715, 1604, 1588, 1279, 971, 948/cm.
lc) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-hydroxy-6- ['(E) -За-hydr oxy-l-oktenyl] 'bicyk lo [ 3,3,0 ] oktan
Směs 500 mg «-alkoholu připraveného podle příkladu 1b a 333 mg bezvodého uhličitanu draselného v 35 ml methanolu se míchá po dobu 16 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Potom se reakční směs koncentruje ve vakuu, zředí etherem a promyje roztokem chloridu sodného do neutrální reakce. Suší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se získá 495 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (surový produkt).
IČ: 3600, 3450 (široký), 2940, 975, 948/cm.
ld) (1R,5S,6R,7R )-7-hydr,oxy-6-[ (E)-3«-hydr oxy-l-oktenyl ] bicyklo [3,3,0]oktan-3-on
495 mg diolu připraveného podle příkladu lc se míchá po dobu 22 hodin s 18 ml směsi kyselina octová/tetrahydrofuran/voda (65/ /10/35). Potom se přidá toluen a reakční směs se odpaří ve vakuu, odparek se rozpustí v methylenchloridu, vytřepe dvakrát s nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu ve směsi kyselina octová/pentan (9 : 1). Přitom se získá 282 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého· oleje.
IČ: 3660, 3610, 2940, 2870, 1739, 973/cm.
le) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6- [ (E) -3«- (tetrahydropyran-2-y loxy) -1-oktenyl Jbicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-on
Roztok 260 mg ketonu připraveného podle příkladu ld, 0,36 ml dihydropyranu a 2,5 mg kyseliny p-toluensulfonové v 11 ml methylenchloirřdu se míchá po dobu 20 minut při teplotě 5 °C. Potom se reakční směs zředí etherem, vytřepe 4% roztokem hydrogen uhličitanu sodného, promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 490 mg bistetrahydropyranyletheru, který se použije bez dalšího čištění pro Wittigovu reakci.
IČ: 2955, 2862, 1739, 970/cm.
Příklad 2
5-( (E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[ (E) - (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-l-oktenyl]bicykloí[ 3,3,0] oktan-3-yliden}pentanová kyselina ml 1,04 M roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO se přikape při teplotě 15 °C pod argonem к 6,1 g 4-karboxybutylIrifenylfosfoniumbromidu ve 12 ml absolutního1 DMSO a reakční směs se míchá po· dobu 30 minut při teplotě místnosti. К červenému ylenovému roztoku se přikape roztok 0,95 g (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy]-6-[ (E) -(4RS)-4-methyl-3«-(tetrahydropyran-2-yloxy)-l-oktenyl]bicyklo[3,3,0]oktan-3-onu v 6 ml absolutního DMSO a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 45 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody, okyselí se 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 4 až 5 a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vytřepe nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatoigrafii odparku na silikagelu ve směsi ether/pentan (3:2) se získá 0,89 g produktu olefinace, který se к odštěpení chránících skupin míchá s 28 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65 : 35 : : 10). Odpaří se ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Směsí methylenchlorid/isopropylalkohol (95:5) se získá nejprve 142 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[ (E) - (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-1-oktenyl ] bicyklo [3,3,0 ]oktan-3-yliden)pentanové kyseliny, jakož i jako polárnější složka, 230 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3610, 3440 (široký), 2940, 2860, 1712, 976/cm.
Výchozí materiál pro výše uvedenou úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
2a) (1R,5S,6R,7R) -3,) -ethylendioxy-7-benzoyIoxy-6- [ (E) - (4RS)-4-methyl-3-keto-l-oktenyl] bicyklo [3,3,0] oktan
Analogicky jako v příkladu la se získá z 1,5 g aldehydu připraveného podle odpovídajícího příkladu A a 1,3 g dimethylesteru kyseliny 3-methyl-2-ketoheptanfosfonové 1,62 g úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2940, 2860, 1715, 1672, 1628, 1275, 978, 948/cm.
' , ¥:
219200
2b) (lR,-5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E) - (4RS) -3a-hydro xy-4-methylil-oktenyl]bicykla[ 3,3,0 ] oktan
K roztoku 1,50 g ketonu připraveného podle příkladu 2a ve 48 ml methanolu se přidá po částech při teplotě —40 °C 850 mg borohydridu .sodného· a reakční směs se míchá při teplotě —40 °C po dobu 1 hodiny pod argonem. Potom se směs zředí etherem, promyje vodou do· neutrální reakce, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Sloupcovou chromatografií na silikagelu ve směsi ether/pentan (7:3) se získá nejdříve 520 mg úvodní sloučeniny (3a-hydroxy), jakož i jako polárnější .složku 320 mg izomerní sloučeniny s 3/3konfigurací.
IČ: 3600, 3420 (široký), 2940, 1715, 1603, 1588, 12*78, 972, 948/cm.
2c) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendloxy-7-hydroxy-6- [ (E) - (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-l-oktenyl ] bicykloj 3,3,0 ] oktan
Směs 510 mg α-alkoholu připraveného podle příkladu 2b a 330 mg uhličitanu draselného ve 35 ml methanolu se míchá po dobu 18 hodin při teplotě místnosti pod argonem. Potom se zahustí ve vakuu, zředí etherem, a promyje .nasyceným roztokem chloridu sodného do. neutrální reakce. Suší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Přitom se· získá 485 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého· oleje (surový produkt).
IČ: 3600, 3430 (široký), 2945, 976, 948/cm.
Analogicky jako v příkladu ld se získá z 486 mg diolu připraveného· podle příkladu 2c 295 mg úvodní sloučeniny ve formě oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2940, 2865, 1740, 973/c.m
2-e) (1R,5S,6R,7R) -7-(tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) - (4RS ) -4-met.hyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -1-oкteny)]bico,кlo( 3,3,0] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu le se získá z 280 mg ketonu připraveného podle příkladu 2d 460 mg bistetrahydropyranylethe.ru, kterého se bez dalšího čištění použije pro Wíttigovu reakci.
IČ: 2960, 2860, 1740, 972/cm.
Příklad 3
5-{ (E)- (1S,5S,6R,7R) -7-hydroxy-6- [ (E) - (4RS) -4-f luor-3a-hy droxy-l-oktenyl ] bicykloj . 3,3,0] o.ktan-3-yli.denjpentanová kyselina fosfoniumbromidu v 10 ml absolutního DMSO se přikape při teplotě 15 °C pod argonem 18 ml 1,04 M roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. K červenému ylenovému roztoku se přikape roztok 745 .mg (lR,5S,6R,7R)-7--etrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-4-RS)-4f luor-3ca-(tetrahydropyran-2-yloxy) -l-oktenyl ] bicyklo(3,3,0]oktan-3-onu v 50 ml absolutního DMSO a reakční směs se míchá po· dobu 2 hodin při teplotě 45 C,C. Reakční směs· se vlije do ledové vody, okyselí na pH 4 až 5 10% roztokem kyseliny citrónové a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vytřepe nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po· chromatografií odparku na silikagelu se směsí ether/pentan (3: 2) se získá 620 mg produktu olefinace, který se míchá k odštěpení chránících skupin, s 22 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/10) po dobu 2Ό hodin při teplotě 25° Celsia. Odpaří se ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Směsí methylenchlorid/isopropylalkohol (95 :5) se získá nejprve 122 mg 5{[Z) . -(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-O- [ (E) - (4RS) -4nfluor-3a-hydroxy-l-oktenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-ylidenjpe.ntanové kyseliny a jako polárnější .slo-žka. 208 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3440 (široký), 2945, 2860, 1713, 976/cm.
Výchozí materiál pro· výše uvedenou úvodní sloučeninu se připraví tímto způsobem:
3a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethyl'endioxyj7j -benzo^yloxy-6- [ · (E) -· (4RS) -4-f iuor-3-keto-l-oktenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky · jako v příkladu la se získá z 765 mg aldehydu připraveného podle odpovídajícího příkladu A a 665 mg dimethylesteru kyseliny 3-.fluo;'-2-hydroxyh'eptanfo>sfonové, 620 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2945, 2860, 1715, 1670, 1630, 1276, 979, 948/cm.
3b) !(lR,5S,6R,7R)-3,3-.ethylendi..oxyj j7-benzoyloxy-6 - [ (E) - (4RS)-á-fluor-3a-hydroxy-l-oktenyl]bicyklo[3,3,0] oktan
Apologicky jako v příkladu 1b se získá z 410 mg ketonu připraveného podle příkladu 3a a 230 mg borohydridu sodného 146 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého· oleje.
K roztoku 4,55 g 4-karboxybutyltrifenyl219260
IC: 3600, 3410 (široký), 2945, 2865, 1715, 1604, 1590, 1278, 947, 948/cm.
3c) (1R,5S,6R,7R )-3,3-ethylendioxy-7-hy droxy-6- [ ι (E) - (4RS} -f luor-3'α.-hydroxy-l-oktenyl] bicyklo (3,3,0)oktan
Analogicky jako· v příkladu lc se získá z 525 mg α-alkoholu připraveného podle příkladu 3b a 340 mg uhličitanu draselného 490 mg úvodní sloučeniny ve formě oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2950, 2865, 976, 948/cm.
3d) (1R,5S,6R,7R )-7-hydr-oxy-6- [ (E )-
- (4RS)-4-f luor-3a-hyd.r oxy-l-oktenyl ] bicyklo{3,3,0] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu ld se získá z 470 mg diolu připraveného podle příkladu 3c 285 mg úvodní sloučeniny ve formě oleje.
IČ: 3600, 3420 (široký), 2945, 2865, 1740, 975/cm.
3e) (1R,5S,6R,7R) -7- [ tetrahydropyran-2-yloxy) -6-( · (E)- (4RS) -4-fluor-3a-
- (tetrahydropyran-2-yloxy )-l-oktenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu le se získá z 285 mg ketonu připraveného podle příkladu 3d 470 mg bistetrahydropyrαayletéeru (surový produkt), kterého se použije bez dalšího čištění pro Wittigovu reakci.
IČ: 2960, 2860, 1740, 975/cm.
Příklad 4
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R )-7-hydroxy-6-[ (E)^«-hydroxy-^^-methylen-l-oktenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-ylicden) pentanová , kyselina ml 1,04 M - roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO se přikape při teplotě 15 °C pod argonem k 9,2 g 4-karboxybutyltrlfeaylfosfoaiumbromidu ve 20 ml absolutního DMSO a reakční směs se míchá po· dobu 30 minut při -teplotě místnosti. K červenému ylenovému roztoku se přikape roztok 1,45 g (IR, 5S, 6R, 7R )-7-( tetrahydropyraа-2-yloxy) -6- [ (E) -4,4-methylea-3α- (tetг.αéydropyrαn-2-yloxy) -1-oktenyl] bicyklof 3,3,0 ] oktan-3-onu v 10 ml DMSO a reakční směs se míchá po- dobu 2 hodin při teplotě 45 °C. Reak-ční směs se vlije do ledové vody, -okyselí na pH 5 10% roztokem kyseliny citrónové a extrahuje se třikrát methyle.achlorldem. Organická vrstva se vytřepe nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po chromatografii odparku na silikagelu směsí ether/pentan (3:2) se získá 1,38 g produktu olefi-nace, který se k odštěpení chránících skupin míchá s 35 ml směsi ' kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/ /10). Odpaří se ve vakuu a odparek se chromatografuje na silikagelu. Směsí methylenchlorid/isopropylalkohol (95:5) se získá nejprve 210 mg 5-((Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [ (E) -3a-'hydroxy-4,4-methylen-l-ok tenyl] bicyklo [3,3,0 ]oktan-4-ylidenjpentanové kyseliny, jakož i jako polárnější složka, 295 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3450 (široký), 2945, 2865, 1712, 976/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
4a) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7benzoyloxy-6- [(E) -4,4^ο№υ1ο--3-keto-l-oktenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu la se získá z 1,48 g aldehydu připraveného· podle odpovídajícího příkladu A a 1,3 g dimethylesteru kyseliny 3,3-Inethyleta-2-ketoOéptanfosfonové 1,55 g titulní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 2940, 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 978/cm.
4b) (1R,5S,6R,7R )-3,3-ethyleadioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E) -3α-éydroxy-4,4-methylen-l-oktenyl Jbicyklot 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu lb se získá z 1,45 g ketonu připraveného podle příkladu 4a a 850 mg borohydridu -sodného 510 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2945, 2860, 1715, 1603, 1590, 1277, 973, 948/cm.
4c) (1R,5S,6R,7R )-3,3-etéyleadl·Oxy-7hydroxy-6- [ (E) -3α-éydroxy-4,4-methylea-l-okteayl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako· v příkladu lc se získá ze 490 mg -a-alkoholu připraveného podle příkladu 4b a 320 mg uhličitanu draselného 470 mg titulní -sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IC: 3600, 3400 (široký), 2940, 2860, 976/cm.
4d) (1R,5S,6R,7R) -7-hydroxy-6- [ - (E )-3<r-hydroxy-4,4-m'ethylea-l-okt'enyl ] bicyklo [ 3,3,0 loktan^-on
Analogicky jako v příkladu ld -se získá ze 470 mg diolu připraveného podle příkla du 4c 280 mg úvodní sloučeniny ve formě •oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2945, 2860, 1740, 947/cm.
4e) (1R,5S,6R,7R) -7-( tetrahydropyran-2-yloxy) -6-[ (E)-4,4-methylen-w- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -1-oktenyl] bicyklo) 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu le se získá ze 270 mg ketonu připraveného podle příkladu 4d, 440 mg bistetrahydropyranyletheru, kterého se použije bez dalšího čištění к Wittigově reakci.
IČ: 2960, 2860, 1739, 975/cm.
Příklad 5
5-{( E)-(1S,5S,6R,7R )-7-hydroxy-6-[ (E)-3a-hydroxy-l-nonenyl) bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-2-yliden)pentanová kyselina
К roztoku 3,34 g 4-karboxybutyltrifenylfosifoniumbromidu v 6,5 ml absolutního DMSO se přikape při teplotě 15 °C pod argonem 13,2 .ml 1,04 M roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO. Po 15 minutách se к tomuto ylenovému roztoku přikape roztok 500 mg (IR,5S,6R,7R )-7-( tetrahydr opyran-2-yloxy) -6- [)E) -3a-(tetrahydropyran-2-yloxy) -1-nonenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-onu ve 3 ml absolutního DMSO a reakční směs se zahřívá po dobu dvou hodin na teplotu 45 až 50 °C. Potom se směs vlije do ledové vody, okyselí kyselinou citrónovou na pH 5 a extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vytřepe nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Chromatografie odparku 435 mg žlutého oleje, který se pro odštěpení na silikagelu směsí ether/pentan poskytuje chránících skupin míchá po dobu 16 hodin při teplotě 40 °C se směsí kyselina octová/ /voda/tetrahydrofuran (65/35/10). Po odpaření roztoku se odparek chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/isopropylalkohol (95:5) Získá se 80 mg 5-{(Z)-)lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-3a-hydroxy-l-nonenyl] bicyklo) 3,3,0] oktan-3-ylidenjpentanové kyseliny a jako polárnější složka 120 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého tuhého oleje.
IČ: 3600, 3455 (široký), 2945, 2865, 1710, 978/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se získá tímto způsobem:
5a) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E í-S-keto-l-nonenyllbicyklot 3,3,0] oktan
252 mg hydridu sodného (55%) se sus penduje do 25 ml absolutního dimethoethanu a při teplotě 15 °C se přikape 1,39 g dimethylesteru kyseliny 2-ketooktylfosfonové v 10 ml dimethoxyethanu. Směs se míchá po* dobu 10 minut, přidá se 245 mg chloridu lithného a po jedné hodině se při teplotě —20 °C přikape roztok 1,51 g aldehydu připraveného podle odpovídajícího příkladu A ve 25 ml absolutního dimethoxyethanu. Potom se reakční směs míchá další dvě hodiny při teplotě 10 až 15 °C, vlije se do 250 ml nasyceného roztoku chloridu amonného, extrahuje vícekrát etherem, organický extrakt se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve v.akuu. Odparek se čistí chromatografií na silikagelu se směsmi ether/hexan. Získá se 1,49 g ketonu ve formě oleje.
IČ: 2945, 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 978, 948/cm.
5b] (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E) -3a-'hydroxy-1-nonenyl ] bicyklo [3,3,0] oktan
К roztoku 1,44 g ketonu připraveného podle příkladu 5a ve 40 ml methanolu se přidá za míchání při teplotě —40 °C po částech 800 mg borohydridu sodného, směs se míchá 1 hodinu při teplotě —40 QC, zředí se 200 ml etheru, promyje do· neutrální reakce nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Směs epimerních alkoholů se dělí chromatografií na silikagelu směsmi hexan/ether. Jako nepolární složka se získává 576 mg žádaného (3S)-alkoholu ve formě oleje, jakož i jako polárnější složka 490 mg (3R)-alkoholů, rovněž ve formě oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2945, 1715, 1602,’ 1588, 1275, 975, 948/cm.
5c) (1R,5S,6R,7R )-3,3-ethylendioxy-7-hydroxy-6- [ (E) -3a-hydroxy-l-nonenyl ] bicyklo) 3,3,0 ] oktan
500 mg (3S)-alkoholu připraveného· podle příkladu 5b ve 35 ml methanolu a 315 mg uhličitanu draselného se míchá po dobu 16 hodin při teplotě 20 °C. Po koncentraci ve vakuu se směs zředí 200 ml etheru, promyje vodou do neutrální reakce, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Surový produkt se použije bez dalšího čištění do dalšího stupně.
5d) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[ [E)-3a-hydroxy-l-nonenyl ] bicyklo[ 3,3,0] oktan-3-on
Surový produkt podle příkladu 5c se míchá po dobu 22 hodin se 20 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahydrofuran (65/35/10), odpaří se po předchozím přidání toluenu ve vakuu a zbytek se chromatograifuje na silikagelu směsmi ethylacetát/hexan. Získá se 270 mg výše uvedeného ketonu ve formě oleje.
IČ: 3600, 2945, 2870, 1740, 975/cm.
5e) (IR,5S,6R,7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy) -1- [ nonenyl ] bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-on
250 mg ketonu z příkladu 5d se míchá v 10 ml methylenchloridu s 0,35 ml dihydropyranu a 2,5 mg kyseliny p-toluensulfonové po dobu 30 minut při 'teplotě 0 až 5°C. Potom se zředí 100 ml methylenchloridu, vytřepe roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Získá se 475 mg blstetrahydropyranyletheru jako žlutého oleje.
IČ: 2955, 2860, 1740, 972/cm.
Příklad 6
5-((E) - (1S,5S,6R,7R) -7-hydr oxy-6- [ (E) -
- (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-l-nonenyl ] bicyklo) 3,3,0 ] oktan-3-yliden}pentanová kyselina
Analogicky jako v příkladu 5 se získá ze 420 mg (IR,5S,6R,7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-(4RS)-4-methyl-3a-
- (tetrahydr opyr an-2-yl oxy) -1-nonenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ]oktan-3-onu 95 mg úvodní látky a 85 mg Z-isomerní 5|(Z)-( 1S,5S,6R,7R) -7-hy droxy-6- [ (E) -За-hydroxy-4-methyl-l-nonenyl] bicyklo [3,3,0 Joktan-3-ylidenjpentanové kyseliny.
IČ (E-isomeru): 3600, 3450 (široký), 2945, 2860, 1710, 978/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
6a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E)-4-methyl-3-keto-l-nonenyl] bicyklo) 3,3,0] oktan
Analogicky jako v příkladu 5a se získá ze 2 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formylbicyklo[ 3,3,0] oktanu a dimethylesteru kyseliny 3-methyl-2-ketooktylfosfonové 2,01 g výše uvedeného ketonu ve formě tuhého oleje.
IČ: 2950, 2860, 1715, 1670, 1630, 1602, 1275, 978, 948/cm.
6b) (1R,5S,6R,7R )-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E)-(4RS)-3a-hydr oxy-4-methyl-l-nonenyl ]blcyklof 3,3,0]oktan
Analogicky jako· v příkladu 5b se získá z 1,95 g ketonu připraveného podle příkladu 6a 800 mg výše uvedeného (3R)-a-alkoholu a jako polárnější podíl 730 mg (3S)-/3-alkoholu.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2950, 1715, 1602, 1588, 1270, 978, 948/cm.
6c) (1R,5S,6R,7R )-3,3-ethylendioxy-7-hydroxy-6-[ (E)-(4RS)-3a-hydroxy-4-methyl-l-nonenyl] bicyklo) 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu 5c se získá z 790 mg (3R)-a-alkoholu připraveného podle příkladu 6b 750 mg výše uvedeného diolu jako surového produktu.
6d) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[ (E)- (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-l-nonenyl ] bicyklof 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu 5d se získá ze 730 mg diolu připraveného podle příkladu 6c 420 mg výše uvedeného· ketonu jako bezbarvého· oleje.
IČ: 3600, 2950, 2870, 1740, 978/cm.
6e) (1R,5S,6R,7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-(4RS)-4-methyl-3x- (teitrahydropyr.an-2-yloxy )-1-nonenyl ] bicyklo[ 3,3,0] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu 5e se získá z 700 mg ketonu připraveného podle příkladu 6d 950 mg výše uvedeného bistetrahydropyranyletheru ve formě oleje.
IČ: 2950, 2860, 1740, 978/cm.
P ř í к 1 a d 7
5-[ (E) - (1R,5S,6R,7R) -7-hydr oxy-6-[ (E) -3a-hy droxy-4-f eny 1-1-buteny 1 ] blcyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-yilden}pentanová kyselina
К roztoku 2,21 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu v 5 ml absolutního DMSO se přidá při teplotě 15 °C 9,5 ml 1,04 M roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO. Po 15 minutách se přidá 440 mg (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-4-fenyl-3a-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-butenyl] bicyklo[ 3,3,0 ]oktan-3-onu rozpuštěného ve 3 ml absolutního DMSO a směs se míchá pod dobu 2 hodin při teplotě 50 °C, potom se vlije do ledové vody, hodnota pH se upraví přidáním kyseliny citrónové na 4,5 a potom se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se vytřepe nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Po čištění chromatografií na silikagelu směsmi hexan/ether se к odštěpení chránících skupin použije kyselina octová (analogicky jako v příkladu 5) a po chromatograifickém čištění na silikage lu směsí methylenchlorid/isopropylalkohol (95:5) se získá 75 mg 5-{Z)-'('lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [ (E) -3®hydroxy-4-f enyl-1-butenyl]bicy.klo[ 3,3,0] oktan-3-yliden}pentanové kyseliny a jako polárnější složka 110 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého· oleje.
IČ: 3600, 3450 (široký), 2945, 2860, 1710, 1602, 978/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
7a) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[ (E)-3-keto-f enyl-l-butenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu 5a se získá z 2,5 g (l^R,5S,6R,7R)-3,3-ethylend^i^o^x^y-7-benzoyloxy-6-f ormylbicyklo [ 3,3,0 ] oktanu reakcí se sodnou solí dimethylesteru kyseliny 2-keto-3-fenylpropylfosfonové 2,45 ' g výše uvedeného ketonu ve formě oleje.
IČ: 2955, 2870, 1712, 1670, 1632, 1600, 1275, 975, 948/crn.
7b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6:- [ (E )-3a-hydroxy-4-fenyl-l-butenyl ] bicykloj 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu 5b se získá z 2,40 g ketonu připraveného podle příkladu 7a 1,05 g výše uvedeného (3S)-a-alkoholu a 0,95 g (3R)-/S-alkoholu jako polárnějšího· podílu.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2950, 2865, 1712, 1602, 1588, 1270, 978, 948/cm.
7c) (1R,5S,6R,7R )-3,3-ethylendioxy-7-hydroxy-6-[ (E) -3a-hydroxy-4-f enyl-l-butenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu 5c se získá ze 1,02 g [3S)-a-alkoholu připraveného podle příkladu 7b 800 mg výše uvedeného diolu jako surového produktu.
7d) (lR,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6--[E)-Oa-hydroxy-ď-fenylll-butenyl ] bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu 5d se získá z 800 mg diolu připraveného podle příkladu 7c 530 mg výše uvedeného kolonu ve formě bezbarvého· oleje.
IČ: 3600, 2950, 2865, 1738, 1602, 975/c.m.
7e) (1R,5S,6R,7R) -7- (tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[ (E)-4-fenyl-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-buteny 1 ] bicykloj 3,3,0 ]oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu 5e se získá z 500 mg ketonu připraveného podle příkladu 7d 700 mg výše uvedeného bistetrahydropyranyleitheru ve formě oleje.
IČ: 2950, 2860, 1738, 1602, 976/cm.
Příklad 8
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [ (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-l-oktyl] bicykloj 3,3,0 ]oktan-3-yliden}pe.nta-nová kyselina
Ylenový roztok připravený ze· 3 g 4-karboK^t^i^tt^llt^i^l^ienylfos.fontumbromidu analogicky jako v příkladu 5 se uvádí do reakce se 450 mg (lR,5S,6R,7R))--'-·tetrahydropyran-2-yloxy )-6-[( 4RS) -4-methyl-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy) -1-oktyl J bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-onu rozpuštěného ve 3 ml absolutního· DMSO a reakční směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Zředí se ledovou vodou, okyselí kyselinou citrónovou na pH 4,5 a extrahuje vícekrát methylenchloridem. Extrakty se spojí, vytřepají nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. K odstranění chrámcích skupin se surový produkt míchá po· dobu 6 hodin při teplotě 45° Celsia se 20 ml směsi kyseliny octové/vody/ /tetrahydrefuaanu . (65/35/10). · Po odpaření k suchu se odparek chromatografuje na silikagelu · ·ve směsi methylenchlorid/1 až 5 % isopropylalkoholu. Získá se 80· mg 5-((Z)41S,5S,6R,7R) -7-hydroxy-6- [ (4RS) -4a[3,3,0]oktan-3-yliden|pentanové kyseliny a jako polárnější složka 110 mg · úvodní 'sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ:. · 3600, 3450 (široký), 2950, 2860, 1710/cm.
Výchozí materiál pro· úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
8a) (1R,5S,6R,7R)-7-[tetгahy.dropyran-2-yloxy )-6-(( 4RS) -4-methy 1-3a- [ tetrahydr opyran-2-yloxy) -1-ok tyl] bicyklo [ 3,3,0 J · oktan-3-on
Roztok 1 g [lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)-6-( (E )-(4RS)-4-methyl-3a- (tetrahydropyr an-2-yloxy) -1-oktenyl ] bicyklo [ 3,3,0 ]oktan-3-onu ve 25 ml ethylacetátu se třepe se 100 mg 10% paládia na uhlí ve vodíkové atmosféře asi po dobu 1 hodiny až do· spotřeby 1 molu vodíku na 1 mol substrátu. Po filtraci a odpaření rozpouštědla se získá výše uvedená sloučenina ve formě světle žlutého oleje.
IČ: 2960, 2865, 1740/cm.
Příklad 9
5-(( E) - (1S,5S,6R,7R )-7-hydr oxy-6219260
- (3a-hyd-roxy-l-nonyl) bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-O-ylidenjpentanová kyselina
Ylenový roztok připravený z 3,5 -g 4-karboxybutyltrífenylfo-sfoniumbromidu analogicky jako v příkladu 5 .se uvádí do reakce s 500. mg (1R,5S,6R,7R )-7-( tetrahydopyran-2-yloxy) -6-[ -3a-(tetr ahydropyran-2-yloxy) -1-nonyl] bicyklo [3,3,0 joktan-3-Onu rozpuštěného ve 3 ml absolutního DMSO a míchá se po dobu 2 hodin při teplotě 50 °C. Reakční' směs se po zředění ledovou vodou a okyselení kyselinou citrónovou na pH 4,5 ex^irahuje vícekrát methylenchloridem. Spojené extrakty se vytřepou nasyceným roztokem chloridu sodného, suší -síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. K odstranění chránících skupin Se míchá surový produkt po dobu 6 hodin při teplotě 45 °C s 20 ml směsi kyselina octová/voda/tetrahyd-rof uran (65/35/10). Po odpaření k suchu se odparek chromatografuje na silikagelu směsí methylenchlorid/1 až 5 % isoρropylalkohotu. Získá se 100 mg 5-](ZHlS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6[ 3a-hydroxy-l-nonyl) bicyklo [ 3,3,0 ] ok tan-3-ylidenÍpentanové -kyseliny a jako- polárnější složka 120 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1Č: 3600, 3455 (široký), 2950, 2865, 1710/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
9a) (1R,5S,6R,7R )-7-( -tetr ahydropyran-2-yloxy) -6- [ 3a- (tetrahydr opyran-2-yloxy) -1-nonyl ] bicyklo [3,3,0]oktan-3-on
800 mg (1R,5S,6R,7R )-7-( tetrahydr opyran-2-yloxy )-6-[ - (E) - (3S)-3-( tetrahydropyran-2-yloxy) -1-nonenyl ] -bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-onu (příprava viz příklad 5e), -rozpuštěného ve 20 ml ethylacetátu, se třepe s 80 mg 10% paládia na uhlí ve vodíkové atmosféře až do spotřeby 1 molu vodíku na 1 mol substrátu. Po- filtraci a - odpaření rozpouštědla se získá žádaná sloučenina ve formě oleje.
1Č: 2965, 21365, 1740/cm.
Příklad 10
5-{(E)-( 1S,5S,6R,7R )-7-hydro.xy-6- [ (E)-3a-hydroxy-okk-l-eii-6-inyl]b;cvklo[ 3,3,0 ] oktan-3-yliden)pentanová kyselina
K roztoku 2,66 g 4-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu v 6 ml absolutního- DMSO se přikape při teplotě 15 °C pod argonem 10,6 ml 1,04 M roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO a směs se míchá po dobu 30 minut při - teplotě místnosti. K červenému roztoku ylenu se přikape roztok 430 mg (1R,5S,6R,7R )-7-( tetrahvdropyran^i2i -ytoxy )-6-( (E) i3α-(tetrahvdropyr an-2-yloxy) iOktilieni6iinvl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktani3i·onu ve 3 ml absolutního dimethyt sulfoxidu (DMSO) a směs se míchá - po dobu 2 hodin při teplotě 45 QC. Reakční směs, se vlije do- ledové vody, okyselí se 10% roztokem kyseliny citrónové na hodnotu pH 4 až 5 a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vytřepe nasyceným -roztokem chloridu sodného, suší síranem hořečnatým a odpaří ve vakuu. Po- chromatografit zbytku na silikagelu se získá směsí ether/pentan (3 + 2) 445 mg produktu otefina-ce, který se k odštěpení chránících skupin míchá s 15 ml směsi kyselina octová/ /voda/tetrahydroluran (65/35/10) po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se chromatograíuje - na silikagelu. Směsí - methylenchlOrid/isopropylalkohol (95:5) se získá nejprve 72 mg - 5-[(E)-(1S,5S,6R,7R) -7-hydroxy-6- [ (Z)-3a-hydr oNy-okM-en-O-myl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3iyliden]pentan.ové kyseliny a 212 mg úvodní polárnější složky ve formě bezbarvého oleje.
1C: 3600, 3420 (široký), 2945, 2860, 1712, 976/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připraví tímto způsobem:
10a) (1R,5S,6R,7R ^.S-ethylendioxyi7-benzoytoxy-6-[ (E^-keto-okt-l-eu-G-myl ] bicyklo [ 3,3,0 (oktan
Analogicky jako v příkladu la se získá z 560 mg aldehydu připraveného podle odpovídajícího příkladu A a 0,5 g dimethytesteru kyseliny 2-keto.ihepti5-inlosfonové a 0,62 gramu úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1Č: 2945, 2860, 1714, 1672, 1630, 1275, 978, 948/cm.
101b) (1R,5-S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxyi6-[ (E)-3αihydroxyiOkt-lieni6iinyl ] 'bicyklo [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu lb se získá ze 400 mg ketonu připraveného podle příkladu 10a a 220 mg borohydridu sodného 135 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
1Č: 3600, 3410 (široký), 2940, 2860, 1715, 1603, 1590, 1278, 972, 948/cm.
10c) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethytendioxy-7-hydroxy-6- [ (E --3α-hydroxv-okti -1-сп-64пу1 ] bicyklo- [ 3,3,0 ] oktan
Analogicky jako v příkladu lc se získá z 240 mg α-atkoholu připraveného podle příkladu 10b a 165 mg uhličitanu draselného, 230 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje (surový produkt).
1Č: 3600, 3440 (široký), 2945, 2860, 974, 948/cm.
10d) (1R,5S,6R,7R) -7-hydroxy-6-[ (E]-3a'-hydroxy-okt-l-en-6-inyl] bicyklo[ 3,3,0] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu Id se získá z 230 mg diolu připraveného podle příkladu 10c 141 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3640, 3610, 2945, 2865, 1740, 974/cm.
lOe] (IR,5S,6R,7R )-7-(tetrahydropyran-2-yioxy) -6- [ E ] -3a- (tetrahy dr opyr an-2-yloxy) -okt-l-en-6-inyl) bicyklo[ 3,3,0] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu le se získá ze 130 mg ketonu připraveného podle příkladu lOd a 0,18 ml dihydropyranu 230 mg bistetrahydropyranyletheru, kterého se použije bez dalšího čištění pro Wittigovu reakci.
IČ: 2960, 2860, 1740, 972/cm.
Příklad 11
5-{ (E) - (1S, 5S,6R,7R) -7-hydr oxy-6- [ (E) ->( 4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-Oikt-l-en-6-inyl Jbicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-ylidenjpentanová kyselina
К roztoku 5,3 g á-karboxybutyltrifenylfosfoniumbromidu ve 12 ml absolutního DMSO se přikape při teplotě 15 °C pod argonem 21,3 ml 1,04 M roztoku methansulfinylmethylsodíku v DMSO a reakční směs se míchá po dobu 30 minut při teplotě místnosti. К červenému ylenovému roztoku se přikape roztok 870 mg (lR,5S,6R,7R]-7-(tetrahydropyran-2-yloxy )-6-[(E)-4-methyl-3a- (tetrahydropyran-2-yloxy ] -ókt-l-en-6-inyl ] bicykloj 3,3,0 ]oktan-3-onu v 6 ml absolutního DMSO a směs se míchá po dobu 2 hodin při teplotě 45 °C. Reakční směs se vlije do ledové vody, okyselí 10% roztokem kyseliny citrónové na pH 5 a třikrát se extrahuje methylenchloridem. Organická fáze se vytřepe nasyceným roztokem chloridu sodného, suší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Po chromatografii odparku na silikagelu se získá ze směsi ether/pentan (3:2) 940 mg produktu olefinace, který se pro odštěpení chránících skupin míchá se 30 ml směsi kyseliny octové/vody/tetrahydrof uranu (53/ /35/10) po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C. Směs se odpaří ve vakuu a odparek se chromatoigrafuje na silikagelu. Ze směsi methylenchlorid/isopropylalkohol (95:5) se získá 165 mg 5-j(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-|j(E)-i(4RS)-3a-hydroxy-4-methyl-okt-l-en-6-inyl ] bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-yliden}pentanové kyseliny, jakož i 253 mg polárnější úvodní složky ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2940, 2860, 1712, 975/cm.
Výchozí materiál pro úvodní sloučeninu se připravuje tímto způsobem:
lla) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6- [ (E) - (4RS)-4-methyl-3-keto-okt-l-en-6-inyl]bicyklo[3,3,0] oktan
Analogicky jako v příkladu la se získá z 1,3 g aldehydu připraveného podle odpovídajícího příkladu A a 1 g dimethylesteru kyseliny 3-methyl-2-keto-hept-5-in-fosfonové 1,45 g úvodní sloučeniny ve formě oleje.
IČ: 2940, 2860, 1714, 1670, 1629, 1275, 978, 948/cm.
llb) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoy 1oxy-6- [ (E) - (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-okt-l-en-6-inyl Jbicyklo [ 3,3,0] Oktan
Analogicky jako v příkladu lb se získá z 810 mg ketonu připraveného podle příkladu 11a a 450 mg borohydridu sodného 380 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 3400 (široký), 2945, 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 948/cm.
llc) (1R,5S,6R,7R) -3,3-ethylendioxy-7-hydroxy-6- [ (E) - (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-okt-l-en-6-inyl ] bicykloj 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu 1c se získá z 500 mig a-.alkoholu připraveného podle příkladu 11b a 340 mg uhličitanu draselného 465 mg úvodní sloučeniny ve formě oleje (surový produkt).
IČ: 3600, 3400 (široký), 2940, 2860, 976, 948/cm.
lid) (1R,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)- (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-O'kt-l-en-6-iny 1 ] bicyklo[ 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu ld se získá z 455 mg diolu připraveného podle příkladu 11c 295 mg úvodní sloučeniny ve formě bezbarvého oleje.
IČ: 3600, 2945, 2860, 1740, 947/cm.
lle) (1R,5S,6R,7R )-7-( tetrahydropyran-2-yloxy) -6- [ (E) -(4RS) -4-methyl-3a- (tetrahydr opyr an-2-yloxy) -Oikt-l-en-6-inyl] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-on
Analogicky jako v příkladu 1 se získá z 270 mg ketonu připraveného podle příkladu lid a 0,38 ml dihydropyranu 460 mg
9:2:60:
bistetrahydropyranylotheru, - . kterého: - se - použije bez dalšíhoJčiš-tění' - pro •Witttgovu· reakci.
IČt, 2960-,. 2865,. 1738; 975/cm.i
P ř í k 1 a d 12
5t( [ E) 4.1S,-5S;6.R7R;) -7-hy.dr.oxy.d^+-[(E)]-^3ai/?-^ydroxy^-3'inethy.l^H^l^^l^^:-Ěl-en- -бйпуУ'Ыеук^ЕЗДООокЪзп'З-уИ^епД pontanavá -.ky.se lina <
K- 1 -roztoku - - l,50.ng, . 4-karboxybutyltbi.fenylfosfoniumbromidu v 5 ml DMSO .. se - přikape při teplotě 15 °C pod argonem 6 ml 1,04 M roztoku. - .methanaulfinylmethy.lsadíku . v .DMSO. Po 15.minutách - se. - přidá - 25Oumg - -(1S,5S,6R,7R )-7-( - teti^£^l^j^clo^]^'rrnf^t-^'^y^V^3^iy] --6- - [ (E) -3aj--methyE8- (tetnahydíropyrami -2-yloxy) -Okt-Ten-6-inyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-onu rozpuštěného; - ve -3 - .ml· absolutního DMSO.a,.míchá -.se· t podobu; 2..hodin.při teplotě;-- SOi°C. Po --zředění ledovou·· - vodou - -a okyselení· na .pH; 4,5 zředěným·-roztokám -kyseliny citrónové se vícekrát extrahuje: - - methylenchlαridem, extrakt se promyje nasyceným' - roztokem - chloridusodného,, - suší síranem horečnatým - a - - odpaří - vet - vakuu. Po chromatografii odparku -na silikagelu se získá směsíether/peatan- 41:.1). - -270- mg surového produkt-upktetý!st.kj- odstranění· chránících skupin; -míoháíis - S<ml. směsi - .kyselina αctαvá/voda/tetгahydr.αfur·an · (65/35/10) po dobu 20 hodin při teplotě 25 °C. Odpaří se ve - - vakuu - -a odparek - se - chrαnatαgpafuje ·-. na silikagelu;.směsí - ':meth.y^eieoαloαid/l- j aa ·.. ‘5 % isopropylallkeholu’. a -nejprve - -se- - - získá - 35 mg 5-{( -Z) -(1S,5S,6Ri7R) -7-hydr.oxyA6«4 (E)-3αlβ-hydrαxy-3-methyllOkttl-en-6·tmyí]bicyklo [ 3,3,0 ] oktan-3-yliden|pentanové kyseliny - a -55 mg.úvodní - sloučeniny- .jakn>polárnější -složky ve formě bezbarvéhatoiejei
IČ: 3600, - *3420- -(široký),; 2'950,p2865,51710) . 978/cm.
12a) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy?' -7-benzoyloxy-6!- [ (E) -3a/i-hydroxy^methylmktrl-enŤinyljibicyklo-.
[3,3,0. jektán
K roztoku 4 g (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendit· oxy-7-benzoyloxy-0-['[E)-3-'keto-αkt-l-en-6-inyl] bicyklo- [3,3,©oktánu - - (příprava, viz příklad 10a) ve 150 ml absolutního tetrahydrofuranu - se· - přikape - - - při teplotě .—60 °C 30 ml - etherického roztoku methylenmagnesium'brαmidu· (.připraveného·: - z - 0Д - molu hořčíku)-,' reakční· - směs -se - míchá- - po· dobu 15 minut a potom vlije do 200-ml-, nasyceného -roztoku chloridu -amonného, míchá se po ddbu - 10· minuti - při- - teplotě . - 20 °C, . - -extrahuje se - čtyřikrát· po· - 75 - mhetherm.sooeenéiextoakty -se - -promyjí- -dvakrát; po -.30 - ml· -n.asyGenéhα roztoku - .chloridu, - sodného^; suší. esEanemi horečnatým -a -odpaří' vo- -vakuu; - Po - -čištění odparku sloupcovou. - chrαm-atoígгafiíl’naíιsilikagelu směsmi hexan/ethy.lacetát se získá 3,5 g výše uvedeného·. alkαhαluuvβ.forměfo>leje-,
IČC 3600, - 3^Mgřnoký),i 2960)2866,- 1615,:. 1602, 1588, 1275, 976, 948/cmz.
12b))- : (lRí5S;6R,7RÍb3,3-ethy.lendiOxyA7-hydroxy-6-[ - (E )-3'.a/3-hydroxy-3-methyl-bk't-:l.-en-6-iinyl]bicyklQ'i [3,3.,0.] oktan;.
Roztok 3,3 g alkoholu-připrevenéhb- podle příkladu 12a v 300 ml methanolu se míchá po, - dobu 16- hódini - při - .teplotě -25'5Gts - 12)5 g uhličitanu draselného.. - Potom »se odpařit methar^o^l^· ve - -vakuuj .zby.tekise(rosdl61í: mezte methylenchloriidia voduporganická-ifáze-saisušií síranem - hořečnatýms a .odpař) ve. vakuu. <Od;parek se zfiltruje -přes silikagel směsmi;hexan/ethylacetát a získá se 2,20 g výše uvedeného diolu ve -formě - be-zba-rivého.oleje.:
IČ: 3600, 3450 (široký), 2965, - 2870, 978, 948/čmr
12c) (lRf5S,^,7.R)-7-hydooxyH6-[ (E )H -3a/3hyУroxy-3-methyli'ΰlttгl-en.^i -6-iny 1 ] -bicyklo [ 3,3,0 ] -3-on
- g - diolu připravenéhα podle - příkladu 1^125 ser;míchá - ípoi dřbtn 20i hodin is-sSOi.mhi -směsi kyselina . i oc>tαvá/vαdaZtatrahy.cltiαfUranι (- 65/ /35/10 )·. - Směs, seciodpam poí-přidání,- toluenu ve .vakuupz^t^yt^Eú^i^^e»- vyjmeí-do r-methylen-ohloridu, - -pastupně<vytreptr roztuoém - i hydnogenuhličitanu, - sa(dléhtna.-.nasycenéhcb' roztoku chloridu - sod-néhbp .suší ^^^^íí^i^-nemrh^^b^i^^č-i^íiý^m a odpaří - ve - -vakuu;· Získá7Sθ^-L·,6-.gí -výše-uvedeného - ko tonu - ve -forně-αlβj'e....i
IČ: -3600, - .3450. .. (široký-),i,2965, .2860, l^Z38p. 970/cm.120)- - (lR,5S,6R)7R.'i)7-( tetnarhydnopyranu -2-yloxy)-6-[ - (EO^af-inethyl-On - [ tetrahydrαpyr'an-2-yloxy)··αkt-! -l-enr.6:-inyl]lbίeykl·o[3,3,0^]--3-onιι
Roztok· 1 - -g ketonu·; připraienéého.'- podle příkladu ! 12c, -50 - ml - methylenchlondup 1,-5:-ml dihydropyranu; a -i 10i )m-g’: kyseliny’ - г-тШею sulfonové' - - se mfcháupo -dobu; - 30 - minut- .při teplatěOi&ž - - 5°6í Poioαn^st'.rtakčníísrněsřzřn díi: methylenchloridemp, vytřepe - roztokem hydrogenuhličitanui· sodného - - a - - nasyceným roztokem; chloridu - .sodiiého, suší síranem horečnatým - - a - .odpaří - ve· - vakům - Zbytek-' se chrαmatαgnafuje i - na - - -silikagelu-. směsmi; - hifexan/ethylacetát -a:íZíska -se- -uvedeného. ., blstetrahydropy.r-any.lethe.FU' · ve < f ďrmě bezbarvého oleje.
IČ: 2960,.2865, 1738, 973/™!;
Příklad 13
Methylester kyseliny 5-[(E]-(lS,5S, 6R,7R)-7-hydroxy-6- [ (E) - (4RS) -3a-hydroxy-4-methyl-okt-l-en-6-inyl] bicyklo· [ 3,3,0] oktan-3-yliden}pentanové
Roztok 100 mg 5{[E)-(SS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [ (E) - · (4R S) -3<a-hy-droxy-4-methyl-okt-l-en-6-inyl ] bicyklo [ 3,3,0 ] · oktan-3-ylidenjpentanové kyseliny (přípravu viz příklad 11) v 5 ml methylenchloridu se uvádí do reakce za míchání při teplotě 0 °C prikapáním etherického roztoku diazomet-hanu až do trvale žlutého zbarvení. Odparek po· odpaření rozpouštědla se čistí chromatografií na silikagelu směsí methylenchlorid/1 % isopropylalkoholu a získá se 90 mg úvodní sloučeniny ve formě oleje.
Příklad · 14
Tris (hydroxymethyl) aminomethanová sůl kyseliny 5-{(E)-(lS,5s,6R,7R)-7-hydroxy-6-[ [ E) - (4RS) -3α-hydroxy-4-methyllOkl-l-en-6:-inyl]'bicyklo [3,3,0 ]oktan-3-yliden]pentanové
K roztoku 360 mg 5-{(E]-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6- [ (E|-[4RS) -3«-hydroxy-4-methy1-okt-l!en-6-inyl ] bicyklo [3,3,0 ] oktan-3-ylidenjpentanové (přípravu viz příklad 11) v 60 ml acetonitrilu se přidá při 65 °C roztok 121 mg tris- (hydroxymethyl ] aminomethanu v 0,4 ml vody. Reakční směs se ponechá za míchání ochladit, po 16 hodinách se rozpouštědlo dekantuje a zbytek se suší při teplotě 25 cc a tlaku 13,3 Pa. Získá se 320 mg titulní sloučeniny ve formě voskovité hmoty.
1C: 3600, 2960, 2865, 1735, 978/cm.

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNALEZU
    Způsob výroby prostacyklinových derivátů obecného vzorce 1
    COORp l 4
    CH ve kterém
    Ri značí atom vodíku, Ci—Cio alkyl, Ci— Cio-cykloalkyl, 5- nebo 6členný heterocyklický zbytek s jedním atomem dusíku, kyslíku nebo síry, nebo fluorem, chlorem, Cl—C4-alkoxy-, CF3- nebo hydroxyškupinou substituovaný fenyl nebo naftyl,
    A značí —CH2—CH2—, trans-CH=CH— nebo —C=C-skupinu,
    W značí volnou nebo funkčně přeměněnou hydroxymethylenovou skupinu -nebo volnou nebo funkčně přeměněnou
    D značí Ci—C10 nasycenou nebo· C2—C10-nenasycenou alifatickou skupinu s přímým nebo· rozvětveným řetězcem, která je popřípadě substituována atomy fluoru,
    E značí atom kyslíku nebo —CcC— vazbu nebo přímou vazbu,
    R2 značí totéž jako· Ri,
    R3 značí volnou nebo· funkčně přeměněnou hydroxylovou skupinu a v případě, že Ri značí atom vodíku, i jejich fyziologicky přijatelných solí s bázemi, vyznačující se tím, že se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce 11 ve kterém
    Rz, R3, A, W, D a E mají výše uvedené významy, popřípadě po ochraně přítomných volných hydroxylových skupin, s Wittigovým činidlem obecného vzorce 111
    CHs
    C —C-skupinu ,
    IOH
    РЬ^СНЧСН^с' 0
    O
    - (III) přičemž OH-skupina je v «-poloze nebo/a β-poloze,
    D a E značí společně přímou vazbu nebo kde
    Ph značí fenylovou skupinu, a potom se popřípadě oddělují v libovolném sledu isomery a/nebo· se uvolňují · -chráněné hydroxylové skupiny a/nebo se volné hydroxylové · skupiny esterifikují, · -etherifikují a/nebo se -volná · karboxylová · skupina · esterili kuje a/nebo· se esterifikovaná karboxylová skupina zmýdelňuje, nebo karboxylová skupina · se · převádí · na · fyziologicky · přijatelnou sů! s bází.
    Scverografia, n. p., závod 7 Most cena 2,40 Kčs
CS797108A 1978-10-19 1979-10-19 Method of making the prostacycline derivatives CS219260B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782845770 DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1978-10-19 Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS219260B2 true CS219260B2 (en) 1983-03-25

Family

ID=6052699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS797108A CS219260B2 (en) 1978-10-19 1979-10-19 Method of making the prostacycline derivatives

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4692464A (cs)
EP (1) EP0011591B1 (cs)
JP (1) JPS5557559A (cs)
AT (1) ATE1283T1 (cs)
AU (1) AU534090B2 (cs)
CA (1) CA1181747A (cs)
CS (1) CS219260B2 (cs)
DD (1) DD146594B3 (cs)
DE (2) DE2845770A1 (cs)
DK (1) DK160246C (cs)
ES (1) ES485199A1 (cs)
FI (1) FI69056C (cs)
GR (1) GR72247B (cs)
HU (1) HU184926B (cs)
IE (1) IE49085B1 (cs)
IL (1) IL58475A (cs)
LU (1) LU88288I2 (cs)
MX (1) MX9203690A (cs)
NL (1) NL930070I2 (cs)
NO (2) NO151318C (cs)
NZ (1) NZ191827A (cs)
PH (1) PH20359A (cs)
SU (2) SU1003754A3 (cs)
YU (1) YU41668B (cs)
ZA (1) ZA795598B (cs)

Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
DE3021895A1 (de) * 1980-06-06 1981-12-24 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443A1 (de) * 1982-02-08 1983-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4533749A (en) * 1982-02-16 1985-08-06 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2129427B (en) * 1982-10-01 1986-01-08 Erba Farmitalia 15-cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydrocarboprostacyclins and process for their preparation
HU191110B (en) * 1982-10-01 1987-01-28 Farmitala Carlo Erba Spa,It Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines
ES8705382A1 (es) * 1983-07-26 1987-05-01 Sankyo Co Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbaciclina.
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2156343B (en) * 1984-03-26 1988-01-13 Erbo Spa Farmitalia Carlo 13,14,19,19,20,20-hexadehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
GB2156341B (en) * 1984-03-26 1987-10-21 Erba Farmitalia Furyl and imidazolyl derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
DE3448256C2 (en) * 1984-07-25 1988-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas
DE3448257C2 (en) * 1984-07-25 1988-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the kidney
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU5473786A (en) * 1985-03-18 1986-09-25 G.D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
JPS6216A (ja) * 1985-03-19 1987-01-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類及びこれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
DE3631169A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Schering Ag Prostacyclinderivate enthaltende mittel fuer die topische anwendung
US5663203A (en) * 1986-09-11 1997-09-02 Schering Aktiengesellschaft Agents containing prostacyclin derivatives for topical application
US5221763A (en) * 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
JP2716986B2 (ja) 1987-07-17 1998-02-18 シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト ９‐ハロゲン‐（ｚ）‐プロスタグランジン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
DE3839155A1 (de) * 1988-11-17 1990-05-23 Schering Ag Verfahren zur herstellung von carbacyclin-derivaten durch stereoselektive einfuehrung der 5,6-doppelbindung
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104606C1 (cs) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DE4104607A1 (de) * 1991-02-12 1992-08-13 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen
DE4135193C1 (cs) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
EP0686036B1 (de) * 1992-08-07 1997-03-12 Schering Aktiengesellschaft Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis
US5534589A (en) * 1994-05-04 1996-07-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Repulpable plastic films
WO1995033483A1 (fr) * 1994-06-07 1995-12-14 Toray Industries, Inc. Agent preventif et curatif contre les maladies provoquees par la formation de fibrinoides ou de thrombus dans les poumons et modele animal pour ces maladies
DE19530884C2 (de) * 1995-08-11 1997-07-31 Schering Ag Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
WO2000002450A1 (en) * 1998-07-08 2000-01-20 Fibrogen, Inc. Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives
RS20050106A (en) 2002-08-19 2007-11-15 Pfizer Products Inc., Combination therapy for hyperproliferative diseases
WO2004032964A1 (ja) * 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アレルギー性疾患治療剤
CA2532807A1 (en) * 2003-07-17 2005-02-03 Cotherix, Inc. Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
EP1661580B1 (en) 2003-07-25 2014-01-08 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for cartilage-related diseases
US20090124697A1 (en) * 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
CA2549724C (en) * 2003-12-16 2014-02-11 United Therapeutics Corporation Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions
CA2574958A1 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
EP2111863B1 (en) 2005-10-26 2012-03-28 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
JP5797376B2 (ja) 2006-05-15 2015-10-21 ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション 定量吸入器を用いたトレプロスチニル投与
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
EP2269611B1 (en) 2006-11-16 2016-03-23 Gemmus Pharma Inc. EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection
US8404896B2 (en) 2006-12-01 2013-03-26 Bristol-Myers Squibb Company N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
JP5764061B2 (ja) * 2008-08-13 2015-08-12 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ マシテンタン含有治療用組成物
NZ599128A (en) 2009-10-14 2014-02-28 Gemmus Pharma Inc Combination therapy treatment for viral infections
TWI513462B (zh) 2009-11-13 2015-12-21 Toray Industries 糖尿病之治療或預防藥
AU2014255381A1 (en) 2013-04-17 2015-10-08 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
CN105979959B (zh) 2013-08-09 2021-11-30 阿德利克斯公司 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
MX2021008533A (es) 2019-01-18 2021-08-19 Astrazeneca Ab Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos.
WO2020237096A1 (en) 2019-05-21 2020-11-26 Ardelyx, Inc. Combination for lowering serum phosphate in a patient
CN115916212A (zh) 2020-04-17 2023-04-04 联合治疗公司 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
JPS54130543A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostagladin i2 analog, and its preparation
JPS5528945A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sankyo Co Ltd Prostacycline-family compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
YU41668B (en) 1987-12-31
FI793263A (fi) 1980-04-20
NL930070I2 (nl) 1994-01-03
DK441479A (da) 1980-04-20
LU88288I2 (fr) 1994-05-04
DD146594A5 (de) 1981-02-18
ATE1283T1 (de) 1982-07-15
NO1995010I1 (no) 1995-12-19
IL58475A (en) 1989-09-10
FI69056B (fi) 1985-08-30
NL930070I1 (nl) 1993-09-01
IL58475A0 (en) 1980-01-31
HU184926B (en) 1984-11-28
US4692464A (en) 1987-09-08
AU5198779A (en) 1980-04-24
EP0011591B1 (de) 1982-06-30
DE2845770A1 (de) 1980-04-30
NO793353L (no) 1980-04-22
DD146594B3 (de) 1989-09-06
CA1181747A (en) 1985-01-29
GR72247B (cs) 1983-10-05
SU1310390A1 (ru) 1987-05-15
DK160246C (da) 1991-07-22
MX9203690A (es) 1992-09-01
SU1003754A3 (ru) 1983-03-07
DE2963260D1 (en) 1982-08-19
DK160246B (da) 1991-02-18
IE49085B1 (en) 1985-07-24
FI69056C (fi) 1985-12-10
AU534090B2 (en) 1984-01-05
NO151318C (no) 1985-03-20
ES485199A1 (es) 1980-05-16
NZ191827A (en) 1982-05-25
EP0011591A1 (de) 1980-05-28
ZA795598B (en) 1980-10-29
IE791993L (en) 1980-04-19
JPS5557559A (en) 1980-04-28
PH20359A (en) 1986-12-04
JPS6312051B2 (cs) 1988-03-17
NO151318B (no) 1984-12-10
YU253079A (en) 1983-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS219260B2 (en) Method of making the prostacycline derivatives
US4708963A (en) Novel carbacyclins, their preparation and use
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
EP0054795A2 (en) Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof
FI77645C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat.
US4497830A (en) Carbacyclins, their preparation and pharmacological use
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
JPH036146B2 (cs)
JPH0446256B2 (cs)
US4359581A (en) Process for the production of caracyclin intermediates
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
FI78064B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara karbacyklinderivat.
CS226440B2 (en) Method of preparing 7-oxoprostacycline derivatives
US4721729A (en) Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and their use as medicinal agents
FI77644C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-oxa-5-fluorkarbacyklinderivat.
CS256374B2 (en) Method of prosthaglandine derivatives production
JPH036145B2 (cs)
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
US5104861A (en) 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals
US5190973A (en) 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals
JPH0510330B2 (cs)
HU190901B (en) Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds