HU184926B - Process for producing new carbo-prostacyclin derivatives - Google Patents
Process for producing new carbo-prostacyclin derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU184926B HU184926B HU79SCHE698A HUSC000698A HU184926B HU 184926 B HU184926 B HU 184926B HU 79SCHE698 A HU79SCHE698 A HU 79SCHE698A HU SC000698 A HUSC000698 A HU SC000698A HU 184926 B HU184926 B HU 184926B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- hydroxy
- bicyclo
- octan
- tetrahydropyran
- yloxy
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 20
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 19
- XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N Carbaprostacyclin Chemical class C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 XZFRIPGNUQRGPI-WBQKLGIQSA-N 0.000 title 1
- -1 carboxy, hydroxy Chemical group 0.000 claims abstract description 92
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 13
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 77
- RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 3-octanone Chemical compound CCCCCC(=O)CC RHLVCLIPMVJYKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N Valeric acid Natural products CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 4-carboxybutyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(CCCCC(=O)O)C1=CC=CC=C1 MLOSJPZSZWUDSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 14
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N sodium methylsulfinylmethylide Chemical compound [Na+].CS([CH2-])=O CWXOAQXKPAENDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 5
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims description 2
- UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N prostane Chemical class CCCCCCCC[C@H]1CCC[C@@H]1CCCCCCC UKVVPDHLUHAJNZ-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 2
- IWQASCYFDASMBZ-QMBUGIFJSA-N (3as,4r,5r,6ar)-5-(oxan-2-yloxy)-4-[(e,3s)-3-(oxan-2-yloxy)oct-1-enyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound O([C@@H](CCCCC)\C=C\[C@@H]1[C@H]2CC(=O)C[C@H]2C[C@H]1OC1OCCCC1)C1CCCCO1 IWQASCYFDASMBZ-QMBUGIFJSA-N 0.000 claims 1
- HIFJCPQKFCZDDL-MNBYDCFASA-N (5E)-5-[(3aS,4R,5R,6aS)-5-hydroxy-4-[(E)-3-hydroxy-4-methyloct-1-en-6-ynyl]-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-ylidene]pentanoic acid Chemical compound C1\C(=C/CCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/C(O)C(C)CC#CC)[C@H](O)C[C@@H]21 HIFJCPQKFCZDDL-MNBYDCFASA-N 0.000 claims 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims 1
- AEWOYSOMXYFKAQ-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl carbamate Chemical class NC(=O)OCO AEWOYSOMXYFKAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 66
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 abstract description 7
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 abstract description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 abstract description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 abstract description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 abstract 8
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 abstract 5
- 125000006546 (C4-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 4
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 abstract 4
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 abstract 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract 3
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 abstract 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 abstract 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 abstract 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000003705 antithrombocytic agent Substances 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 76
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 76
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 45
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 38
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 38
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 37
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 37
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 21
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 20
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 17
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 14
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;oxolane;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.C1CCOC1 UQDAEORWFCPQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 10
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000758789 Juglans Species 0.000 description 8
- 235000009496 Juglans regia Nutrition 0.000 description 8
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- 235000020234 walnut Nutrition 0.000 description 8
- ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C1CCC2CC(=O)CC21 ZOUYMLXOFDNVRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000007239 Wittig reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-[2-[(2-acetyloxyphenyl)methyl-(2-methoxy-2-oxoethyl)amino]ethyl]amino]acetate Chemical compound C=1C=CC=C(OC(C)=O)C=1CN(CC(=O)OC)CCN(CC(=O)OC)CC1=CC=CC=C1OC(C)=O OJURWUUOVGOHJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,3a,4,5,6,6a-octahydropentalene Chemical compound C1CCC2CCCC21 AEBWATHAIVJLTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 4
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 4
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 4
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N epoprostenol Chemical compound O1C(=CCCCC(O)=O)C[C@@H]2[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)[C@H](O)C[C@@H]21 KAQKFAOMNZTLHT-VVUHWYTRSA-N 0.000 description 3
- 229960001123 epoprostenol Drugs 0.000 description 3
- QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;pentane Chemical compound CCCCC.CCOC(C)=O QVDYYQXUNAQSNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012027 Collins reagent Substances 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003182 bronchodilatating effect Effects 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 description 2
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 2
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003815 prostacyclins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N pyridine;trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O.C1=CC=NC=C1.C1=CC=NC=C1 NPRDHMWYZHSAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N triethylenediamine Chemical compound C1CN2CCN1CC2 IMNIMPAHZVJRPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 2
- OJCRNKCOQQTMMR-AWGDKMGJSA-N (1s,2r,3s,4r)-4-(oxan-2-yloxy)-3-(phenylmethoxymethyl)-2-prop-2-enylcyclopentan-1-ol Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1COCC=1C=CC=CC=1)CC=C)O)C1CCCCO1 OJCRNKCOQQTMMR-AWGDKMGJSA-N 0.000 description 1
- FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-formamido-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,5-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound O=CN[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)CC1=CC(C)=C(O)C=C1C FMCAFXHLMUOIGG-IWFBPKFRSA-N 0.000 description 1
- ORHWDEBYBUYXLC-UFUGNUPLSA-N (3ar,4s,5r,6as)-5-(oxan-2-yloxy)-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-2h-cyclopenta[b]furan-2-ol Chemical compound O([C@@H]1C[C@H]2[C@@H]([C@H]1COCC=1C=CC=CC=1)CC(O2)O)C1CCCCO1 ORHWDEBYBUYXLC-UFUGNUPLSA-N 0.000 description 1
- CHLHVXWIVNPTQZ-XVTUIRBKSA-N (3as,4s,5r,6ar)-5-(oxan-2-yloxy)-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]2CC(C[C@@H]2[C@H]1COCC=1C=CC=CC=1)=O)C1CCCCO1 CHLHVXWIVNPTQZ-XVTUIRBKSA-N 0.000 description 1
- RKPSESCRGQZPII-ARLBYUKCSA-N (3as,4s,5r,6ar)-5-hydroxy-4-(phenylmethoxymethyl)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-one Chemical compound C([C@@H]1[C@H]2CC(=O)C[C@H]2C[C@H]1O)OCC1=CC=CC=C1 RKPSESCRGQZPII-ARLBYUKCSA-N 0.000 description 1
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphoryl-3,6-dimethylhept-5-en-2-one Chemical compound COP(=O)(OC)CC(=O)C(C)CC=C(C)C FPRITVHPAICIAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 1-dimethoxyphosphorylheptan-2-one Chemical compound CCCCCC(=O)CP(=O)(OC)OC LQZCYXCHWNQBKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLNMIHCDIBTGJX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1H-pentalen-2-ylidene)pentanoic acid Chemical compound C12CC(CC2CCC1)=C(C(=O)O)CCC SLNMIHCDIBTGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKXXCALFQJFYOQ-VKZXUXBHSA-N 2-[(1s,2s,3r,5r)-5-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(oxan-2-yloxy)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopentyl]acetic acid Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1COCC=1C=CC=CC=1)CC(O)=O)CC(=O)OCC)C1CCCCO1 MKXXCALFQJFYOQ-VKZXUXBHSA-N 0.000 description 1
- UFUQDYNFDXTFMO-UHFFFAOYSA-N 2-oxooctylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCC(=O)CP(O)(O)=O UFUQDYNFDXTFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QLWBZUSYQXTXED-UHFFFAOYSA-N 3-dimethoxyphosphorylpropylbenzene Chemical compound COP(=O)(OC)CCCC1=CC=CC=C1 QLWBZUSYQXTXED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBXBBQHHVYYQQE-YYIAUSFCSA-N C1COC2(O1)C[C@H]3C[C@H]([C@@H]([C@H]3C2)C=O)OCC4=CC=CC=C4 Chemical compound C1COC2(O1)C[C@H]3C[C@H]([C@@H]([C@H]3C2)C=O)OCC4=CC=CC=C4 CBXBBQHHVYYQQE-YYIAUSFCSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 206010011091 Coronary artery thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000006228 Dieckmann condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N Ethyl malonate Chemical compound CCOC(=O)CC(=O)OCC IYXGSMUGOJNHAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010059484 Haemodilution Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KSPPCZOOSAHXHX-GFVPHMTKSA-N [(1'R,2'R,3'aR,6'aS)-1'-[(E)-4-methyl-3-oxooct-1-en-6-ynyl]spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1H-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C1OC2(C[C@H]3C[C@H]([C@@H]([C@H]3C2)\C=C\C(C(CC#CC)C)=O)OC(C2=CC=CC=C2)=O)OC1 KSPPCZOOSAHXHX-GFVPHMTKSA-N 0.000 description 1
- YIPZNAKNBRPMED-BLAXOSBQSA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-[(1e,3s)-3-hydroxy-4,7-dimethylocta-1,6-dienyl]spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)/C=C/[C@@H](O)C(CC=C(C)C)C)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 YIPZNAKNBRPMED-BLAXOSBQSA-N 0.000 description 1
- HWNFAPBKOSDMJL-YDEBXIOASA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-[(e)-3-oxo-4-phenylbut-1-enyl]spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C(\[C@@H]1[C@H]2CC3(C[C@H]2C[C@H]1OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OCCO3)=C/C(=O)CC1=CC=CC=C1 HWNFAPBKOSDMJL-YDEBXIOASA-N 0.000 description 1
- CSTUQFCTSCLKFK-WKRYUTJASA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-[(e)-3-oxonon-1-enyl]spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)/C=C/C(=O)CCCCCC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 CSTUQFCTSCLKFK-WKRYUTJASA-N 0.000 description 1
- JBIFKDMGWDWWCM-RBADCIJOSA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-[(e)-4-methyl-3-oxonon-1-enyl]spiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)/C=C/C(=O)C(C)CCCCC)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 JBIFKDMGWDWWCM-RBADCIJOSA-N 0.000 description 1
- YNQURMQZAANBTO-QKPAOTATSA-N [(1'r,2'r,3'ar,6'as)-1'-formylspiro[1,3-dioxolane-2,5'-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalene]-2'-yl] benzoate Chemical compound C([C@H]1C[C@H]([C@@H]([C@H]1C1)C=O)OC(=O)C=2C=CC=CC=2)C21OCCO2 YNQURMQZAANBTO-QKPAOTATSA-N 0.000 description 1
- LDSCSMGKWGABSJ-OYDXEKDZSA-N [(1r,2r,3s,4r)-4-(oxan-2-yloxy)-3-(phenylmethoxymethyl)-2-prop-2-enylcyclopentyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@H]1[C@H](CC=C)[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)[C@H](OC2OCCCC2)C1 LDSCSMGKWGABSJ-OYDXEKDZSA-N 0.000 description 1
- IFCJCYGBDIDFBS-SPWCGHHHSA-N [(1s,2r,3ar,6as)-1-(hydroxymethyl)-5-oxo-2,3,3a,4,6,6a-hexahydro-1h-pentalen-2-yl] benzoate Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]2CC(=O)C[C@H]2C1)CO)C(=O)C1=CC=CC=C1 IFCJCYGBDIDFBS-SPWCGHHHSA-N 0.000 description 1
- LDSCSMGKWGABSJ-SSAKYJLXSA-N [(1s,2r,3s,4r)-4-(oxan-2-yloxy)-3-(phenylmethoxymethyl)-2-prop-2-enylcyclopentyl] 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)O[C@@H]1[C@H](CC=C)[C@@H](COCC=2C=CC=CC=2)[C@H](OC2OCCCC2)C1 LDSCSMGKWGABSJ-SSAKYJLXSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 229940006138 antiglaucoma drug and miotics prostaglandin analogues Drugs 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002528 coronary thrombosis Diseases 0.000 description 1
- XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N cyclopentanol Chemical compound OC1CCCC1 XCIXKGXIYUWCLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006567 deketalization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N dimethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CO[P+](=O)OC YLFBFPXKTIQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006266 etherification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZOZNSTUMUOFZEK-POQMNXHYSA-N ethyl 2-[(1R,2S,3S,4R)-4-(oxan-2-yloxy)-2-(2-oxoethyl)-3-(phenylmethoxymethyl)cyclopentyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1COCC=1C=CC=CC=1)CC=O)CC(=O)OCC)C1CCCCO1 ZOZNSTUMUOFZEK-POQMNXHYSA-N 0.000 description 1
- DWMMJQINFMRSEV-LUGHBPAASA-N ethyl 2-[(1r,2s,3s,4r)-4-(oxan-2-yloxy)-3-(phenylmethoxymethyl)-2-prop-2-enylcyclopentyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1COCC=1C=CC=CC=1)CC=C)CC(=O)OCC)C1CCCCO1 DWMMJQINFMRSEV-LUGHBPAASA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000001631 hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- LAPZHXXXUCEKAG-NYVLOBKNSA-N methyl (1s,2s,3r,5r)-5-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-3-(oxan-2-yloxy)-2-(phenylmethoxymethyl)cyclopentane-1-carboxylate Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H]([C@@H]([C@H]1COCC=1C=CC=CC=1)C(=O)OC)CC(=O)OCC)C1CCCCO1 LAPZHXXXUCEKAG-NYVLOBKNSA-N 0.000 description 1
- AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N methyl (2s)-2-[[(2r)-2-[[(2s)-2-[[(2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxy-2,3-dimethylphenyl)propanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoate Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)CC1=CC=C(O)C(C)=C1C AGJSNMGHAVDLRQ-HUUJSLGLSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M methyl(triphenyl)phosphanium;bromide Chemical compound [Br-].C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C)C1=CC=CC=C1 LSEFCHWGJNHZNT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- YWXLSHOWXZUMSR-UHFFFAOYSA-N octan-4-one Chemical compound CCCCC(=O)CCC YWXLSHOWXZUMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical compound [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000004714 phosphonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000008327 renal blood flow Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000002633 shock therapy Methods 0.000 description 1
- 229940079827 sodium hydrogen sulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
- C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
- C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
- C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
- C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
- C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
- C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
- C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
- C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C62/30—Unsaturated compounds
- C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
- C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings
Description
A találmány tárgya eljárás új prosztaciklinszármazékok, valamint ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A prosztaciklin (PGI2) a vérlemez aggregálódás egyik fő tényezője, mint ismeretes (Science 196. k., 1072. old.) dilatáló módon hat különböző véredényekre, és ezért vérnyomás csökkentő szerként tekinthető. A PGI2 azonban nem rendelkezik a gyógyszerekkel szemben támasztott stabilitási tulajdonságokkal. így a PGI2 felezési ideje fiziológiás pH-értékek mellett és szobahőmérsékleten mindössze néháhy percet tesz ki.
Azt találtuk, hogy a prosztaciklin 9-helyzetü éteres oxigénatomjának metiléncsoportra cserélése a prosztaciklin stabilizálására vezet, ugyanakkor az anyag farmakológiai hatásspektruma megmarad, és hatásának időtartama jelentősen megnő.
A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásúak. Ezenkívül alkalmasak a trombocita-aggregáció inhibiálására is.
A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű — mely képletben
R( jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport,
A jelentése —CH2—CH2- vagy —CH=CH-csoport,
W jelentése egy szabad, vagy tetrahidropiranilcsoporttal védett hidroxil-metilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport a- vagy β-helyzetű lehet,
D jelentése valamely 1—Ί szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilidéncsoporttal vagy halogénatommal helyettesített,
E jelentése — C = C-csoport, amennyiben R2 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy
E jelentése közvetlen kötés, ha R2 izobutenilcsoport, R2 jelentése valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, ha E —C= C-csoport, vagy ha E közvetlen kötést jelent, izobutilcsoport,
R3 jelentése hidroxilcsoport vagy tetrahidropiraniloxicsoport — prosztánszármazékok, és abban az esetben, ha R, jelentése hidrogénatom, ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal alkotott sói előállítására.
R, alkilcsoportként egyenes vagy elágazó láncú, 1—4 szénatomos alkilcsoportok jönnek számításba, így például a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil- és a terc-butil-csoport.
Az R3 hidroxilcsoport és a W szubsztituens hidroxilcsoportja szabad vagy tetrahidropiranilcsoporttal védett lehet, emellett a W szubsztituensben a szabad vagy védett hidroxilcsoportok a- vagy β-helyzetűek. Előnyösek a szabad hidroxilcsoportok.
Az R2 szubsztituens alkilcsoportként egyenes vagy elágazó szíénláncú, 1—6 szénatomos alkilcsoportot jelent. Példaként említjük a metil-, etil-, propil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil- és hexilcsoportot.
A D szubsztituens alkiléncsoportként egyenes vagy elágazó láncú, 1—7 szénatomos, különösen 1—5 szénatomos alkiléncsoportot jelent, melyek adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilidéncsoporttal vagy előnyösen fluoratommal szubsztituáltak lehetnek. Példaként említjük a metilén-, fluor-metilén-, difluor-metilén-, etilén-, 1-fluor-etilén-, 1,1-difluor-etilén-, 1,2-propilén-, l-metilén-etilén-, etil-etilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-csoportot.
A szabad savakkal (R( jelentése hidrogénatom) sóképzésre azok a szervetlen és szerves bázisok alkalmasak, amelyekkel szakember számára fiziológiailag elviselhető sók képezhetők. Példaképpen a nátrium- és kálium-hidroxid, alkáliföldfém-hidroxidok, így a kalcium-hidroxid, ammónium-hidroxid, aminok, így az etanol-amin, dietanol-amin-, trietanol-amin, N-metil-glukamin, morfolin, trisz(hidroxi-nietil)-metil-aniin említhető meg
Az I általános képletű prosztánszármazékokat a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű — mely képletben R2, R3, A, W, D és E szubsztituensek jelentése a fenti — vegyületet, adott esetben a jelenlévő hidroxilcsoportok védelme után, egy III általános képletű — mely képletben Ph jelentése fenilcsoport — Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, és adott esetben ezt követően a tetszés szerinti sorrendben az izomereket szétválasztjuk és/vagy a védett hidroxilcsoportokat szabaddá tesszük, és/vagy egy szabad hidroxilcsoportot észterezünk, vagy a karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely fiziológiásán elviselhető bázissal sójává alakítjuk át.
A II általános képletű vegyületeknek a megfelelő foszfóniumsónak nátrium-metilszulfinil-metiliddel vagy kálium-metil-szulfiml-metiliddel vagy kálium-terc-butilátts 1 dimetil-szulfoxidban végzett reagáltatása útján előállított III általános képletű Wittig-féle reagenssel végzett reakcióját 0 °C-tóI 100 °C-ig terjedő, előnyösen 20 °C-tól 80 °C-ig terjedő hőmérsékleten, valamely aprotikus oldószerben, előnyösen dimetil-szulfoxidban vagy dimetil-formamidban hajtjuk végre.
Az ily módon kapott Z és E konfigurációjú olefineket a szokásos módon, például oszlop- vagy rétegkromatografálással választjuk szét.
Az olyan észtercsoport bevezetését, melyben R, jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport, szakember számára ismert módon végezzük. Például a karboxivegyületeket diazoszénhidrogénekkel, önmagában ismert módon reagáltatjuk. A diazoszénhidrogénekkel például úgy észterezünk, hogy a diazoszénhidrogén valamely iners oldószerrel, előnyösen dietil-éterrel készült oldatát a karboxivegyület ugyanazon, vagy valamely más iners oldószerrel, például metilén-kloriddal készült oldatával összekeverjük. A reakció 1—30 percen belüli befejeződése után az oldószert eltávolítjuk, és az észtert a szokásos módon tisztítjuk. A diazoalkánok vagy ismertek, vagy ismert módon előállíthatók [Org. Reactions, 8. köt., 389— 394 old. (1954)].
Az olyan I általános képletű prosztaglandinszármazékok, melyekben Rt jelentése hidrogénatom, a megfelelő szervetlen bázisok megfelelő mennyiségével semlegesítés közben sóvá alakíthatók át. így például, ha a megfelelő prosztaglandinsavat sztöchiometriai mennyiségű bázist tartalmazó vízben oldjuk, akkor a víz elpárologtatósa, vagy vízzel elegyedő oldószer, például alkohol vagy aceton hozzáadása útján a szilárd szervetlen sót kapjuk meg.
Aminsó előállítása céljából szokásos módon úgy járunk el, hogy a prosztaglandinsavat például valamely alkalmas oldószerben, például etanolban, acetonban, dietiléterben vagy benzolban oldjuk, és legalább sztöchiometrikus mennyiségű amint adunk ehhez az oldathoz. Ilyenkor a só általában szilárd alakban válik ki, és az oldószer elpárologtatása után a szokásos módon izolálható.
-2184926
A tetrahidropiranilcsoporttal védett hidroxiícsoportokat ugyancsak ismert módszerekkel tesszük szabaddá. A védőcsoportokat valamely szerves sav, például ecetsav, propionsav vizes oldatában, vagy valamely szervetlen sav, mint például sósav vizes oldatában hasítjuk le. Az oldhatóság javítása érdekében célszerűen valamely vízzel elegyedő iners szerves oldószert adunk hozzá. Alkalmas szerves oldószerek például az alkoholok, mint a metanol vagy etanol, és az éterek, így a dimetoxietán, dioxán és a tetrahidrofurán. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
A találmány szerinti eljárásnál kiindulási anyagként használt II általános képletű ketonok oly módon állíthatók elő, hogy valamely IV képletű alkoholt [E. J. Corey és munkatársai: J. Amer. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)] dihidropiránnal katalitikus mennyiségű p-toluolszulfonsavjelenlétében az V általános képletű tetrahidropiraniléterré alakítunk át.
Az V képletű laktont diizobutil-alumínium-hidriddel —70 °C-on VI képletű laktollá redukáljuk, melyet trifenil-foszfónium-metilénnel végzett Wittig-féle reakcióval a VII képletű olefinné alakítunk át. P-toluolszulfonil-kloriddal toziláttá, piridin jelenlétében végzett átalakítás, majd káliumnitrittel dimetil-szulfoxidban végzett reakció útján a 9S-konfigurációjú IX képletű alkoholt nyerjük, melyet p-toluolszulfokloriddal piridin jelenlétében a X képletű toziláttá alakítunk át. Ennek malonsav-dietilészterrel kálium-terc-butilát jelenlétében végzett átalakítása a XI képletű diésztert eredményezi, melyet nátrium-cianiddal dimetil-szulfoxidban a XII általános képletű észterré dekarboxilezünk.
A XII képletű vegyület kettőskötésének nátrium-perjodáttal, katalitikus mennyiségű ozmium-tetroxid jelenlétében végzett oxidatív hasítása a XIII képletű aldehidhez vezet, melyet Jones-féle reagenssel XIV képletű savvá oxidálunk, majd azt diazometánnal a XV képletű vegyületté észterezzük. A XV képletű vegyület kálium-terc-butiláttál tetrahidrofuránban végzett Dieckmannkondenzációja útján a XVI és XVII képletű ketokarbonsavészterek izomerelegyét kapjuk meg, melynek 1,4-diazobiciklo[2,2,2]oktánnal xilolban végzett dekarboxilezésével egyetlen reakciótermékként a XVIII képletű ketont kapjuk meg.
A tetrahidropiraniléter védőcsoport lehasítása a XIX képletű alkoholhoz vezet, amelyet benzoilkloriddal piridin jelenlétében a XX képletű észterré észterezünk. A benziléter katalitikus mennyiségű sav jelenlétében végzett hidrogenolitikus hasítása a XXI képletű alkoholt eredményezi, melyet a XXII általános képletű vegyületté, Collins-féle reagenssel végzett acetálozásával a XXIII képletű aldehiddé oxidálunk.
Ezt az aldehidet valamely XXIV általános képletű — mely képletben D, E és R2 jelentése a fenti — foszfonáttal olefinizáló reakcióval valamely XXV általános képletű ketonná alakítjuk át. A 15-keto-csoport cink-bór-hidriddel vagy nátrium-bór-hidriddel végzett redukciója vagy alkil-magnézium-bromiddal vagy alkil-lítiummal végzett reakciója és epimer-szétválasztás után a XXVI általános képletű 15a-alkoholokat kapjuk (prosztaglandin számozás).
Az észtercsoport például káliumkarbonáttal metanolban végzett elszappanosítása és vizes ecetsavval végzett ketál-hasítás után a XXVII általános képletű ketonhoz jutunk, melyet adott esetben a szabad hidroxiesoportok funkcionális átalakítása — például dihidropánnal végzett éterezése — vagy adott esetben a kettőskötés hidrogénezése útján a 11 általános képletű vegyületté alakítunk át.
Az új I általános képletű prosztaciklin-származékok értékes farmakológiai hatású anyagok. A jelen találmány szerinti eljárással előállított vegyületeknek vérnyomáscsökkentő és hörgőtágító hatásuk van. Alkalmasak e vegyületek továbbá a trombotica-aggregáció gátlására is. E vegyületek a megfelelő prostaglandinokhoz képest nagyobb specificitást és mindenekelőtt lényegesen hosszabb időtartamú hatást mutatnak. A PGI2-hez képest nagyobb stabilitásukkal tűnnek ki. Az új prosztaglandinok nagy szövet-specificitása simaizmú szervek, mint például a tengerimalac ileumon vagy izolált nyúltracheán végzett konvencionális tesztekkel állapítható meg. E tesztek során lényegesen kisebb stimuláció figyelhető meg, mint a természetes, E-, A- vagy F-típusú prosztaglandinok alkalmazásánál. Az új prosztaglandinanalógok a prosztaciklinek tipikus tulajdonságaival rendelkeznek. így például csökkentik a perifériás artériás és koronáris érellenállást, inhibiálják a trombociták aggregálódását, és elősegítik a vérteströgök-lízisét, miokardiális cito-védelmet biztosítanak, és ily módon csökkentik a szisztémás vérnyomást anélkül, hogy csökkentenék ugyanakkor a szív-teljesítményt és a koronáriás vér-perfúziót és dobbanás-számot, lehetővé teszik a koronáriás szívbetegségek, a koronáriás trombózis, a miokardiális infarktus, a perifériás artériás megbetegedés, az anterioszklerózis, a trombózis, a sokk-terápia profilaxisát cs gyógyítását, inhibiálják a hörgőösszehúzódást, a gyomorsav-kiválasztást, és biztosítják a gyomor és bélrendszeri mukózisok cito-védelmét, az antiallergiás tulajdonságokat, csökkentik a tüdő és a tüdő vérnyomás érellenállását, elősegítik a vese vérellátását, heparin helyett vagy adjuvánsként alkalmazhatók a hemo-filtráció dialízisénél a vérplazma, különösen a vértestek konzerválásánál, inhibiálják a munka közbeni fájdalmakat, használhatók a gesztózis kezelésére, növelik az agy vérellátását stb. Az új prosztaglandin analógok ezenkívül antiprofilaktikus hatást is fejtenek ki.
Éber, hipertóniás patkányoknál 5, 20 és 100 pg/kg testsúly dózisban intravénásán injektálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek erősebben vérnyomáscsökkentő és tovább tartó hatást fejtenek ki, mint a PGE2 és PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést, vagy a PGA2-höz hasonlóan szívaritmiát okoznának.
Altatott nyulakba intravénásán injektálva a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek PGE2-vel és PGA2-vel összehasonlítva erősebb és lényegesen hoszszabb ideig tartó vérnyomás csökkentést okoznak anélkül, hogy egyéb simaizmú szerveket vagy szerv-funkciókat befolyásolnának. Emberi szervezetbe történő adagolásnál 1—1500 pg/kg/nap dózis javallt. A farmakológiailag elviselhető hordozók egységdózisa 0,01—100 mg.
Parenterális adagolásra steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat használunk. Orális adagolásra például tabletták, drazsék vagy kapszulák alkalmasak.
A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az I általános képletű vegyületeket, mint hatóanyagokat, valamint a szokásos segéd- és hordozóanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítási eljárása.
-3184926
A találmány szerinti eljárással előállított hatóanyagok a galenikában ismert és szokásos segédanyagokkal kombináltan például vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények előállítására használhatók.
Hivatkozási példák (kiindulási anyagok előállítására)
1. példa la (IS,5R,6S,7R)-6-Benziloximetil-7-(tetrahidropirán-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3,3,0]oktan-3-on
14.5 g (lS,5R,6S,7R)-6-benziloximetil-7-hidroxi-2-oxabiciklo[3,3O]oktan-3-on 6 ml dihidropiránnal és 300 ml abszolút metilénkloridban oldott 40 mg p-toluolszulfonsavval készült oldatát 1 órán át 5 °C-on keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, 4%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal rázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 21 g tetrahidropiranilétert kapunk. Infravörös spektrum: 2950, 2860, 1770, 1458/cm.
lb (lS,3RS,5R,6S,7R)-6-Benziloximetil-3-hidroxi-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-2-oxabiciklo[3,3,0]-oktán
Az la hivatkozási példában leírt módon előállított termék 21 g-jának 940 ml abszolút toluollal készült oldatához —70 °C-on, argon atmoszférában 160 ml
1,2 mólos toluolos diizobutilalumíniumhidrid-oldatot csepegtetünk. A reakcióelegyet 30 percig —70 °C-on tartjuk, cseppenként 5 ml izopropanolt adunk hozzá, — 10 °C-ra hagyjuk melegedni, szűrjük, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában a laktol 20 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2950, 2860, 1457/cm.
le (lS,2R,3S,4R)-3-Benziloximetil-2-(prop-2-en-l-il)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciklopen tanol
28.6 g metiltrifenilfoszfóniumbromid 75 ml abszolút dimetilszulfoxiddal (DMSO) készült oldatához 15 °C-on, argon atmoszférában 77 ml 1,04 mólos dimetilszulfoxidos nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk és szobahőmérsékleten egy órán át keverjük. Ezután az lb hivatkozási példában leírt módon előállított laktol 7 g-jának 50 ml DMSO-val készült oldatát adjuk hozzá, cs 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 500 ml jeges vízbe keverjük, négyszer, egyenként 200 ml 1 : 1 arányú pentán-éter oldószereleggyel extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magneziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk.
A maradékot kovasavgélen pentán-éter gradienssel kromatográfiásan tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában a ciklopentanol 6,1 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3500, 2940, 2855, 920, 968, 998/cm.
ld (lS,2R,3S,4R)-3-BenziIoximetiI-2-(prop-2-en-l-il)-l-toziloxi-4-(tetrahidropiran-2-iioxi)-ciklopentán
Az 1c hivatkozási példában leírt módon előállított alkohol 12,5 g-jának 36 ml piridinnel készült oldatához
13,6 g p-toluolszulfonsav-kloridot adunk, majd a reakcióelegyet 2 napig szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután 6 ml jeges vizet adunk hozzá, 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, 0,6 liter éterrel hígítjuk, majd egymás után vízzel, jéghideg 4%-os kénsavval, vízzel, 5%-os NaHCO3-oldattal, majd háromszor vízzel rázzuk. 17,3 g tozilátot kapunk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2950, 2863, 1600, 1365, 1175, 903/cm.
le (lR,2R,3S,4R)-3-Benziloximetil-2-(prop-2-en-l-il)-4-tetrahidropiran-2-iIoxi)-ciklopentanol
Az ld hivatkozási példában leírt módon előállított tozilát 17 g-jának 500 ml DMSO-val készült oldatához 5! g káliumnitritet adunk, és 2,5 órán át 62 ’C-on argongáz atmoszférában keverünk. Ezután a reakcióelegyet 20%-os nátriümkloridba öntjük, ötször, egyenként 250 ml 1 : 1 arányú pentán-éter eleggyel extraháljuk, a szerves fázist háromszor egyenként 100 ml sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálása útján színtele ι olaj alakjában az invertált alkohol 7,8 g-ját kapjuk, ír fravörös spektrum: 3600, 3450, 2950, 2864, 1000, 974, 918/cm.
If (lR,2R,3S,4R)-3-BsnziIoximetil-2-(prop-2-en-l-il)-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-l-toziloxi-ciklopentán
Az ld hivatkozási példában leírtak analógiájára az le hivatkozási példában leírt módon előállított alkohol
6,8 g-jából 9,5 g tozilátot állítunk elő színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2950, 2863, 1645, 1602, 1375, 1177, 975, 910/cm.
lg (lS,2S,3S,4R)-l-(bisz-Etoxikarbonil)-metil-3-benziIoximetiI-2-(prop-2-en-l-il)-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán
30,2 g nnlonsavdictilészter 125 ml butanollal készült oldatához 10,6 g kálium-terc-butilátot adunk, és 1 órán át 60—80 °C-on keverjük, ezután hozzáadjuk az 1/hivatkozási példában leírt módon előállított 9,5 g tozilát 45 ml t-butanollal készült oldatát, és 26 órán át visszafelyató hűtő alkalmazása mellett argongáz atmoszférában keverjük. Ezután éterrel mossuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,1 torr nyomáson 60—80 ’Con végzett desztillációval szabadítjuk meg az illékony komponensektől. Kovasavgélen, 4: 1 arányú pentán-etilacetát eleggyel végzett kromatografálással végzett tisztítással színtelen olaj alakjában a fenti diészter 5,5 gját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 2950, 2860, 1750, 1730, 1642, 973, 915/cm.
h (1 R,2S,3S,4R)-1 -Etoxikarbonilmetil-3-benziloximetil-2-(prop-2-en-1 -il)-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciklopentán
Az előző hivatkozási példában leírtak szerint nyert diészter 4,60 g-ját 30 ml DMSO-ban oldott 1,06 g nátriumcianiddal 20 órán át 150 °C-on argongáz atmoszférában keverjük, azután 300 ml 1 : 1 arányú éter-pentán eleggyel hígítjuk, háromszor, egyenként 50 ml vízzel
-4184926 rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen 9: 1 arányú pentán-etilacetát eleggyel végzett kromatografálással tisztítva színtelen olaj alakjában 2,80 g monoésztert kapunk. Infra- vörös spektrum: 2950, 2860, 1730, 1643, 973, 916/cm.
i (1 R,2S,3S,4R)-1 -EtoxikarbonilmetiI-3-benziIoximetil-2-formilmetil-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán
Az IA hivatkozási példában leírt módon előállított észter 2,5 g-jának 31 ml tetrahidrofuránnal és 7,8 ml vízzel készült oldatához 25 °C-on 16 mg ozmiumtetroxid 2 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát adjuk. Ezután 45 percen belül apránként 3,2 g nátriumperjodátot adunk, 30 percig 25 °C-on keverjük, szűrjük, éterrel hígítjuk, egyszer híg nátriumhidrogénszulfit-oldattal rázzuk, és vízzel semlegesre mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Világossárga színű olaj alakjában az aldehid 2,48 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 2950, 2860, 2730, 1725, 970/cm.
V (lR,2S,3S,4R)-l-Etoxikarbonilmetil-3-benziloximetil-2-karboximetil-4-(tetrahidropirán-2-iloxi)-ciklopentán
Az lí hivatkozási példában leírt módon előállított aldehid 2,5 g-jának 60 ml acetonnal készült oldatához °C-on 2,5 ml Jones-féle reagenst adunk, és a reakcióelegyet 45 percen át 5 °C-on keverjük. Ezután izopropanol cseppenkénti hozzáadásával elbontjuk a fölös menynyiségű reagenst, 5 percig keverjük, éterrel hígítjuk, semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, vákuumban bepároljuk, és a maradékot oszlopkromatográfiával kovasavgélen tisztítjuk 3 : 2 arányú pentán-etilacetát eleggyel. Színtelen olaj alakjában a karbonsav
1,9 g-ját kapjuk meg.
Infravörös spektrum: 3500(széles), 2950, 2860, 1725, 970/cm.
k (1 R,2S,3S,4R)-1 -Etoxikarbonilmetil-3-benziloximetil-2-metoxikarbonil-4-(tetrahidropiran-2-iloxi)-ciklopentán
Az V hivatkozási példában leírt módon előállított sav
1,3 g-jának 30 ml metilénkloriddal készült oldatához jégfürdő-hőmérsékleten 7 ml, éteres diazometán-oldatot adunk, a reakcióelegyet 3 percig keverjük, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában a metilészter
1,3 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 2950, 2860, 1731, 970/cm.
1/ (lR,5S,6S,7R)-6-Benziloximetil-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-bicikIo[3,3,0]oktan-3-on
Az \k hivatkozási példában leírt módon előállított diészter 1,3 g-jának 3 g, 60 ml tetrahidrofuránban oldott kálium-terc-butiláttal készült elegyét 3 órán át szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük, A reakcióelegyet ezután 10%-os citromsavoldattal pH=5-re savanyítjuk meg, éterrel hígítjuk, és vízzel semlegesre mossuk. Magnéziumszulfáton megszárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A sztereoizomer β-ketoészter-elegy
1,2 g-ját kapjuk meg.
Dekarboxilezés céljából a nyersterméket 24 ml xilolban oldjuk, 2,4 g l,4-diazobiciklo[2,2,2]-oktánt adunk hozzá, és 4 órán át 160 °C-os fürdőhőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, egymást követően vízzel, jéghideg, 3%-os kénsavval, nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban a keton 980 mg-ját kapjuk meg.
Infravörös spektrum: 2935, 2860, 1735, 970/cm.
lm (lR,5S,6S,7R)-6-Benziloximetil-7-hidroxibiciklo[3,3,0]-oktan-3-on
Az 1/ hivatkozási példában leírt módon előállított keton 0,9 g-ját 17 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán elegyével keverjük, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatográfiával, 3 : 2 arányú pentán-etilacetát eleggyel tisztítjuk. Színtelen olaj alakjában az alkohol 0,68 g-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3540, 2935, 2860, 1739, 1095/cm.
1« (lR,5S,6S,7R)-7-Benzoiloxi-6-benzoiloximetilbiciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az lm hivatkozási példában leírt módon előállított alkohol 0,55 g-jának 4 ml piridinnel készült oldatához 0,5 ml benzoilkloridot adunk, 4 órán át 25 °C-on keverjük, 0,4 ml vizet adunk hozzá, 2 órán át keverjük, éterrel hígítjuk, egymást követően vízzel, 5%-os kénsavval, vízzel, 4%-os nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal és háromszor vízzel rázzuk. Magnéziumszulfáton végzett szárítás után vákuumban pároljuk be, és színtelen olaj alakjában a benzoát 720 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 2945, 2860, 1739,1713, 1602, 1588, 1276/cm.
In (lR,5S,6S,7R)-7-Benzoiloxi-6-hidroximetil-biciklo[3,3,0]-oktan-3-on
Az 1« hivatkozási példában leírt módon előállított benzoát 680 mg-jának 10 ml etilacetáttal készített oldatához 120 mg 10%-os, szénhordozóra felvitt palládiumot adunk, és a reakcióelegyet 8 órán át hidrogénatmoszférában keverjük. Szűrés és az oldat vákuumban végzett bepárlása után az olajos nyerstermék 600 mg-ját kapjuk meg, amely kovasavgélen, 1:1 arányú pentán : etilacetát oldószereleggyel végzett kromatogratalással tisztítva színtelen olaj alakjában a tiszta alkohol 395 mg-ját szolgáltatja. Infravörös spektrum: 3500, 2945, 1739, 1712, 1602, 1588, 1278/cm.
lp (lS,5S,6S,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-™~ -hidroximetil-biciklo[3,3,0]oktán
Az In hivatkozási példában leírt módon előállított alkohol 320 mg-ját 0,5 ml etilénglikollal, 4 mg p-toluolszulfonsavval és 10 ml benzollal 1,5 órán át vízleválasztó feltét és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverés közben forralunk. A reakcióelegyet lehűtjük, éterrel hígítjuk, egyszer 4%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal rázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában a ketál 390 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 3500, 2945, 2882, 1708, 1604, 1588, 1280, 948/cm.
-5184926 lg (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo[3,3,0]oktán
5,4 g 63 ml abszolút metilénkloridban oldott Collinsféle reagenshez keverés közben 5 °C-on csepegtetjük az lp hivatkozási példában leírt módon előállított ketél 1,03 g-jának 32 ml abszolút metilénkloriddal készült oldatát, és 5 °C-on 20 percig keverjük. Ezután a reakcióelegyet éterrel hígítjuk, háromszor nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, háromszor konyhasó-oldattal kirázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és 25 °C-on vákuumban bepároljuk. Sárga színű olaj alakjában az aldehid 840 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 2960, 2730, 1720, 1603, 1588, 1275, 948/cm.
Kiviteli példák
1. példa
5- {(E)-(l S,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsaVj
3,04 g 6 ml száraz dimetilszulfoxidban (DMSO) oldott
4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidhoz 15 °C-on argongáz atmoszférában 12 ml 1,04 mólos DMSO-os rtátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A piros színű ilid-oldathoz 495 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-6-[(E)-3-tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on 3 ml abszolút DMSOval készült oldatát csepegtetjük, és az elegyet 2 órán át 45 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 10%-os citromsavval pH=4,5-re savanyítjuk, és háromszor metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist konyhasóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálása útján az olefinezett termék 462 mg-ját kapjuk, melyet a védőcsoport lehasítása céljából 15 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel 20 órán át 25 °C-on keverjük. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 95 :5 arányú metilénklorid-izopropanol oldószereleggyel először 65 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(3S)-3-hidroxi-l-okteniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat (olvadáspont: 95 °C), valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 103 mg-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3450 (széles), 2940, 2865, 1712, 1604, 975/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállítására szolgáló kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
la (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3-oxo-l-okteniI]-biciklo[3,3,0]oktán
126 mg nátriumhidrid (55%-os olajos szuszpenzió) 11 ml abszolút dimetoxietánnal készült szuszpenziójához 664 mg 2-oxo-heptil-foszfonsav-dimetilészter 5,5 ml abszolút DME-vel készült oldatát csepegtetjük, az elegyet 10 percig keverjük, 121 mg lítiumkloridot adunk hozzá, és 2 órán át szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután —20 °C-on hozzáadjuk 755 mg, az lg hivatkozási példa szerint előállított aldehid 11 ml abszolút DME-vel készült oldatát, és az elegyet 2,5 órán át szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután a reakcióelegyet 120 ml telített ammóniumklorid oldatba öntjük, éterrel háromszor extraháljuk, a szerves extraktumot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen végzett kromatográfiával tisztítjuk. 1 : 1 arányú éter-pentán eleggyel 795 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2940, 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, 948/cm.
Ib (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az la kiviteli példában leírt módon előállított keton 790 mg-jának 24 ml metanollal készült oldatához —40 °C-on részletekben 420 mg nátriumbórhidridet adunk, és 1 órán át argongáz atmoszférában keverjük. Ezután az elegyet éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen 7 : 3 arányú éter-pentán oldószereleggyel végzett oszlopkromatográfiával először színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 245 mgját kapjuk meg. Polárosabb komponensként 152 mg (lR,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-3-hi.droxi-l-okteniI]-biciklo[3,3,0]oktánt nyerünk. Infravörös spektrum: 3610, 3400 (széles), 2940, 1715, 1604, 1588, 1279, 971, 948/cm.
le (1 R,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-3«-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az 1b kiviteli példában leírt módon előállított 500 mg α-alkohol és 333 mg vízmentes káliumkarbonát 35 ml metanollal készült elegyének keverékét 16 órán át argongáz alatt szobahőmérsékleten keverjük. Ezután vákuumban bepároljuk, éterrel mossuk, és sóoldattal semlegesre mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában 495 mg cím szerinti vegyületet kapunk nyerstermékként. Infravörös spektrum: 3600, 3450(széles), 2940, 975, 948/cm.
ld (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az le kiviteli példában leírt módon előállított diói 495 mg-ját 22 órán át 18 ml 65 : 10 : 35 arányú ecetsav-tetrahidrofurán-víz eleggyel 22 órán át keverjük, ezután toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, kétszer sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot 9 : 1 arányú etilacetát-pentán oldószereleggyel kovasavgélen kromatografáljuk. Színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 282 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3660, 3610, 2940, 2870, 1739, 973/cm.
le (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -oktenilj-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az ld kiviteli példában leírt módon előállított keton 260 mg keton, 0,36 ml dihidropirán és 11 ml metilénkloridban oldott 2,5 mg p-toluolszulfonsav oldatát
-6184926 percig 5 °C-on keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, 4%-os nátrium-hidrogénkarbonátoldattal kirázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. 490 mg bisztetrahidropiranilétert nyerünk, amely további tisztítás nélkül használható a Wittig-féle reakcióra. Infravörös spektrum: 2955, 2862, 1739, 970/cm.
2. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3ilidenj-pentánsav ml 1,04 mólos, DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilid oldathoz 15 °C-on argongáz alatt 12 ml abszolút DMSO-ban oldott 6,1 g 4-karboxibutiI-trifeniI-föszfóniumbromidot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A piros színű ilid-oldat-. hoz 6 ml abszolút DMSO-ban oldott 0,95 g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran -2-iloxi)-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán-5-ont csepegtetünk, és 2 órán át 45 °C-on keverjük. A reakeióelegyet jeges vízre öntjük, 10%-os citromsavoldattal pH 4—5-re savanyítjuk meg, és háromszor extraháljuk metilénkloríddal. A szerves fázist sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3:2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálásával az olefinezett termék 0,89 g-ját kapjuk, melyet a védőcsoport lehasítása céljából 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverünk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol oldószereleggyel először 142 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-1 -oktenil]-biciklo[3,3,O]oktan-3-iliden}-pentánsavat, valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 230 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3610, 3440 (széles), 2940, 2860, 1712, 976/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
2a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3-oxo-l-okteniI]-biciklo[3,3,0]-oktán
Az la kiviteli példában leírttal analóg módon az \q hivatkozási példában leírt módon előállított aldehidből és 1,3 g 3-metil-2-oxoheptán-foszforsav-dimetilészterből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 1,62 g-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 2940, 2860, 1715, 1672, 1628, 1275, 978, 948/cm.
2b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi)-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]-oktán
A 2a kiviteli példában leírt módon előállított keton 1,50 g-jának 48 ml metanollal készült oldatához —40 ’Con részletekben 850 mg nátriumbórhidridet adunk, és a reakeióelegyet argongáz alatt 1 órán át keverjük. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kovasav8 gélen 7 : 3 arányú éter-pentán eleggyel végzett oszlopkromatográfiával először a cím szerinti vegyület (3a-hidroxi) 520 mg-ját, valamint polárosabb komponensként 3/?-hidroxi konfigurációjú izomer vegyület 320 mgját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2940, 1715, 1603, 1588, 1278, 972, 948/cm.
2c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E) -(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán
A 2b kiviteli példában leírt módon előállított a-alkohol 510 mg-jának 35 mg metanollal elegyített 330 mg káliumkarbonát keverékét 18 órán át szobahőmérsékleten argongáz atmoszférában keverjük. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk, és sóoldattal semlegesre mossuk. Magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 485 mg-ját kapjuk (nyerstermék). Infravörös spektrum: 3600, 3430 (széles), 2945, 976, 948/cm.
2d (lR,5S,6R,7R)-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az íd kiviteli példában leírttal analóg módon a 2c kiviteli példa szerint előállított diói 485 mg-jából olaj alakjában a cím szerinti vegyület 295 mg-ját állítjuk elő. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2940, 2865, 1740, 973/cm.
2c (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropíran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 2d kiviteli példában leírt módon előállított keton 280 mg-jából a bisz-tetrahidropiraniléter 460 mg-ját állítjuk elő, amely további tisztítás nélkül felhasználható a Wittig-féle reakcióra. Infravörös spektrum: 2960, 2860, 1740, 972/cm.
3. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-4-fluor-3a-hidroxi-l-oktenil]-bicikIo[3,3,0]oktan-3-ilidén }-pentánsav
4,55 g 4-karboxibutiI-trifenil-foszfóniumbromid 10 ml abszolút DMSO-val készített oldatához 15 °C-on argongáz alatt 18 ml 1,04 mólos DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk, és az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A piros színű ilid-oldathoz 745 mg (lR,5S,6R,7R)-7-tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-fluor-3a-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on 5 ml abszolút DMSOval készített oldatát adjuk, és a reakeióelegyet 45 °C-on 2 órán át keverjük. Ezután jeges vízre öntjük, 10%-os citromsavoldattal pH=4—5-re savanyítjuk meg, és háromszor extraháljuk metilénkloríddal. A szerves fázist konyhasóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálása útján az olefinezett termék 620 mg-ját kapjuk
-715 meg, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 22 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel 20 órán át 25 .°C-on keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel először 122 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-4-fluor-3a-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]-oktan-3-iliden}-pentánsavat, valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 208 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3600, 3440 (széles), 2945, 2860, 1713, 976/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállításához szükséges vegyületet a következőképpen állítjuk elő:
3a (1 R,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-(4RS)-4-fluor-3-oxo-l-oktenil]-biciklo[3,3,0joktán
Az la kiviteli példában leírtak analógiájára az lg hivatkozási példában leírt módon előállított aldehid 765 mg-jából és 665 mg 3-fluor-2-oxoheptán-foszfonsav-dimetilészterből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 620 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 2945, 2860, 1715, 1670, 1630, 1276, 979, 948/cm.
3b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-(4RS)-4-fluor-3«-hidroxi-1 -oklenilj-biciklo[3,3,0]-oktán
Az lb kiviteli példában leírtak analógiájára a 3a kiviteli példa szerint előállított keton 410 mg-jából és 230 mg nátriumbórhidridből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 146 mg-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3410 (széles), 2945, 2865, 1715, 1604, 1590, 1278, 974, 948/cm.
3c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-fluor-3«-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0joktán
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 3b kiviteli példa szerint előállított «-alkohol 525 mg-jából és 340 mg káliumkarbonátból olaj alakjában a cím szerinti vegyület 490mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2950, 2865, 976, 948/cm.
3d (1 R,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-4-fluor-3a-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]-oktan-3-on
Az ld kiviteli példában leírtak analógiájára a 3c kiviteli példában leírt módon előállított diói 470 mg-jából olaj alakjában 285 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő. Infravörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2945, 2865/1740, 975/cm.
3c (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)(4RS)-4-fluor-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 3d kiviteli példa szerinti módon előállított keton 285 mg-jából a bisz-tetrahidropiraniléter 470 mg-ját nyerjük (nyerstermék), amely további tisztítás nélkül felhasználható a Wittig-féle reakcióhoz. Infravörös spektrum: 2960, 2860, 1740, 975/cm.
4. példa ml 1,04 mólos, DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilid-oldathoz 15 °C-on argongáz alatt 9,2 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromid 20 ml abszolút DMSO-val készült oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A piros színű ilid-oldathoz 10 ml DMSO-ban oldott 1,45 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-4,4-metitén-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont adunk, és a reakcióelegyet 2 órán át 45 °C-on keverjük. Az elegyet jeges vízbe öntjük, 10%-os citromsavoldattal pH=5-re savanyítjuk meg, és háromszor metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék' kovasavgélen 3 : 2 aránjú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálásával az obfinezett termék 1,38 g-ját kapjuk, melyet a védőcsoportok lehasítása céljából 65 :35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverünk. Vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel először 210 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-4,4-metilén-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-í -3-ilidén}-pentánsavat, valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 295 ng-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3600, 3450 (széles, 2945, 2865, 1712, 976/cm.
A fenti cím szerinti vegyület előállítására szolgáló kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
4a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-4,4-metilén-3-oxo-l-oktenil]-biciklo[3,3,0joktán
Az la kiviteli példában leírttal analóg módon az lg hivatkozási példa szerint előállított aldehid 1,48 g-jából és 1,3 g 3,3-metilén-2-oxo-heptánfoszfonsav-dimetilészterböl színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 1,55 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 2940,2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 978/cm.
4b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-3«-hidroxi-4,4-metilén-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan
Az lb kiviteli példában leírtak analógiájára a 4a kiviteli példa szerint előállított keton 1,45 g-jából és 850 mg nátriumhidridből színtelen olaj alakjában 510 mg cím szerinti vegyületet nyerünk. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2945, 2860, 1715, 1603, 1590, 1277, 973, 948/cm.
4< (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-3«-hidroxi-4,4-metilén-l-oktenil]-bicik1o[3,3,0]oktán
Az le példában leírtak analógiájára a 4b kiviteli példa szerint előállított a-alkohol 490 mg-jából és 320 mg káliumkarbonátból színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 470 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2940, 2860, 976/cm.
-8184926
4d (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3<x-hidroxi-4,4-metilén-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az id kiviteli példában leírtak analógiájára a 4c kiviteli példa szerint előállított diói 470 mg-jából olaj alakban a cím szerinti vegyület 280 mg-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2945, 2860, 1740, 974/cm.
4e (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-4,4-metiIén-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 4d kiviteli példa szerint előállított keton 270 mg-jából 440 mg bisz-tetrahidropiranilétert nyerünk, amely további tisztítás nélkül alkalmas a Wittig-féle olefinezésre. Infravörös spektrum: 2960, 2860, 1739, 975/cm.
5. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-noneniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav
3,34 g 4-karboxibutíI-trífeniI-foszfóniumbromid
6,5 ml abszolút DMSO-val készült oldatához 15 °C-on, argongáz alatt 13,2 ml 1,04 mólos, DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk. 15 perc múlva ehhez az ilid-oldathoz 3 ml abszolút DMSO-ban oldott 500 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont] csepegtetünk, és 2 órán át 45—50 °C-on melegítjük. Ezután jeges vízbe öntjük, citromsavval pH=5-re savanyítjuk meg, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, éter-pentán oldószereleggyel végzett kromatografálása sárga színű olajat eredményez, a védőcsoportok lehasítására ezt az olajat 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel 16 órán át 40 °C-on keverjük. Az oldat bepárlása után a maradékot kovasavgélen 95: 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel kromatografáljuk. 80 mg 5-{(Z)-(1 S,5S,6R,7R)-7 -hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-1 -nonenil][3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat és polárosabb komponensként színtelen, viszkózus olaj alakjában a cím szerinti vegyület 120 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3600, 3455 (széles), 2945, 2865, 1710, 978/cm.
A cím szerinti vegyület előállítására szolgáló kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
5a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-3-oxo-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktán
252 mg (55%-os) nátriumhidridet 25 ml abszolút dimetoxietánban szuszpendáljuk, és 15 °C-on 10 ml dimetoxietánban oldott 1,39 g 2-oxo-oktil-foszfonsav-dimetilésztert csepegtetünk hozzá. Az elegyet 10 percig keverjük, 245 mg lítiumkloridot adunk hozzá, és egy óra múlva —20 °C-on 25 ml abszolút dimetoxietánban oldott, az iq hivatkozási példában leírt módon előállított 1,51 g aldehidet adunk hozzá. Ezután két órán át
10—15 °C-on keverjük, 250 ml telített ammóniumklorid-oldatba öntjük, éterrel többször extraháljuk, a szerves extraktumot sóoldattal mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen éter-hexán eleggyel végzett kromatografálással tisztítjuk. Olaj alakjában a fent nevezett keton 1.49 g-ját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 2945, 2860, 1715, 1670, 1630, 1275, 978, 948/cm.
'0
5b (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktán
1,44 g, az 5a kiviteli példában leírt módon előállított ' 5 keton 40 ml metanollal készült oldatához keverés közben —40 °C-on részletekben 800 mg nátriumbórhidridet adunk, 1 órán át —40 °C-on keverjük, 200 ml éterrel hígítjuk, konyhasóoldattal semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Az epimer alkoholok elegyét kovasavgélen hexán-éter eleggyel végzett kromatografálással választjuk szét. Nem poláris komponensként olaj alakjában a kívánt (3S)-alkohol 576 mg-ját és polárosabb komponensként ugyancsak olaj alakban a (3R)-alkohol 490 ml-jét kap25 juk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2945, 1715, 1602, 1588, 1275, 975, 948/cm.
5c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)30 -3a-hidroxi-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az 5b kiviteli példában leírt módon előállított (3S)-alkohol 500 mg-ját 35 ml metanolban 315 mg káliumkarbonáttal 16 órán át 20 °C-on keverjük. Vákuumban 35 végzett bepárlás után 200 ml éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A nyerstermék minden további tisztítás nélkül használható fel a következő lépésben.
5d (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]ok tan-3-on
Az 5c kiviteli példában leírt módon nyert nyerster45 méket 22 órán át 20 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverjük, toluol hozzáadása mellett vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen etilacetát-hexán elegyekkel kromatografáljuk. A fenti vegyület 270 mg-ját kapjuk meg olaj alakjában. 50 Infravörös spektrum: 3600, 2945, 2870, 1740, 975/cm.
5e (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -nonenil]-biciklo55 [3,3,0]-oktan-3-on
Az 5d kiviteli példában leírt módon előállított ketont 10 ml metilénkloridban 0,35 ml dihidropiránnal és
2,5 mg p-toluolszulfonsavval 30 percig 0—5 °C-on ke60 verjük. Ezután a reakcióelegyet 100 ml metilénkloriddal hígítjuk, nátriumkarbonát- és sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Sárga színű olaj alakjában 475 mg bisz-tetrahidropiranilétert kapunk. Infravörös spektrum : 2955, 2860, 1740,
972/cm.
-9184926
6. példa
5-{(E)-lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metiI-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden }-pentánsav
Az 5. kiviteli példában leírtak analógiájára 420 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metiI-3a-(tetrahidropiran-2-iíoxi)-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-onból a cím szerinti vegyület 95 mg-ját és a Z-izomer 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3«-hidroxí-4-metiI-l-nonenil]-bicikIo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav 85 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum (E-izomer): 3600, 3450 (széles), 2945, 2860, 1710, 978/cm.
A cím szerinti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyag a következő módon állítható elő:
6a (ÍR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-4-metil-3-oxo-l-nonenil]-biciklo[3,3,O]oktán
Az 5a kiviteli példában leírtak analógiájára 2 g (IR,5S,6R,7R)-3,3-etiIéndioxi-7-benzoiíoxi-6-formÍI-biciklo[3,3,O]oktánból 3-metif-2-oxo-oktil-foszfonsav-dimetilészterrel a fentnevezett keton 2,01 g-ját állítjuk elő viszkózus olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2953, 2860, 1715, 1670, 1630, 1602, 1275, 978, 948/cm.
6b (1 R,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiIoxi-6[(E)-(4RS)-3«-hidroxi-4-metil-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]-oktán
Az 5b kiviteli példában leírtak analógiájára a 6a kiviteli példában leírt módon előállított ketonból a fentnevezett (3R)-a-alkohol 800 mg-ját, valamint polárosabb vegyületként a (3S)-β-alkohol 730 mg-ját állítjuk elő. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2950, 1715, 1602, 1588, 1270, 978, 948/cm.
6c (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metiI-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az 5c kiviteli példában leírtak analógiájára a 6b kiviteli példában leírt módon előállított 790 mg (3R)-«-alkoholból a fenti diói 750 mg-ját állítjuk elő nyerstermékként.
6d (1 R,5S, 6R,7R)-7-Hidroxi -6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-noneniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az 5d kiviteli példában leírtak analógiájára a 6c kiviteli példában leírt módon előállított diói 730 mg-jából a fentnevezett keton 420 mg-ját állítjuk elő színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2950, 2870, 1740, 978/cm.
6e (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az 5e kiviteli példában leírtak analógiájára a 6d kiviteli példa szerint előállított keton 700 mg-jából a fentnevezett bisz-tetrahidropiraniléter 950 mg-ját állítjuk elő olaj alakjában.
7. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3«-dihidroxi-4 fenil-l-buteniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}pentánsav
2,21 g 5 ml abszolút DMSO-ban oldott 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidhoz 15 °C-on 0,5 ml 1,04 mólos DMSO-os nátrium-metilszulfinil-metilidet adunk. 15 perc múlva 440 mg 3 ml abszolút DMSO-ban oldott (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidrópiran-2-iloxi)-6-[(E)-4-fenil-3a-(tetrahidiOpiran-2-iloxi)-l-butenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont adunk, és 2 órán át 50 °C-on keverjük, jeges ' ízben öntjük, pH-ját citromsavval 4,5-re állítjuk be, cs metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot nátriumkloriddal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. Kóvasavgélen, hexán-éter elegyel- kel végzett kromatografálással történő tisztítás után a védőcsoportokat ecetsavval lehasítjuk (az 5. kiviteli példában leírt módon), és kóvasavgélen 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel végzett kromatográfiás tisztítással 75 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3a:-hidroxi-4-fenil-l-buteniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat és polárosabb komponensként szín eién olaj alakjában a cím szerinti vegyület 110 mgját kapjuk meg. Infravörös spektrum: 3600, 3450 (széles), 2945, 2860, 1710, 1602, 978/cm.
A fenti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
7« (lR,5S,6R,7R)-3,3-EtiIéndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-3-oxo-4-fenil-l-butenil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az 5a kiviteli példában leírtak analógiájára 2,5 g (lR.5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biclklo[3,3,O]oktán-2-oxo-3-fenil-propilfoszfonsav-dimetilészter nátriumsójával történő reagáltatásával a fenti keton 2,45 g-ját állítjuk elő olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2955, 2870, 1712, 1670, 1632, 1600, 1275, 975, 948/cm.
(lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-3a-hidroxi-4-fenil-l-butilcn]-biciklo[3,3,0]oktán
Az 56 kiviteli példában leírtak analógiájára a 7a kiviteli példa szerint előállított keton 2,40 g-jából a fentnevezett (3S)-«-alkohol 1,05 g-ját és polárosabb anyagként a (3 R)-β-alkohol 0,95 g-ját állítjuk elő. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2950, 1712, 1602, 1588, 1270, 978, 948/cm.
7c (IR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-3x-hidroxi-4-fenil-l-buteniI]-biciklo[3,3,0]oktán
Az 5c kiviteli példában leírtak analógiájára a 76 kiviteli példa szerint előállított (3S)-a-alkohol 1,02 g-jából a fenti diói 800 mg-ját állítjuk elő nyerstermékként.
7,7 (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3oc-hidroxi-4-fenil-l-butenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az 5d kiviteli példában leírtak analógiájára a 7c kiviteli példa szerint előállított keton 800 mg-jából a fenti
-10184926 keton 530 mg-ját állítjuk elő színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2950, 2865, 1738, 1602, 975/cm.
7e (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-4-fenil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-butenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az 5e kiviteli példában leírtak analógiájára a 7d kiviteli példa szerint előállított keton 500 mg-jából a fentnevezett bisz-tetrahidropiraniléter 700 mg-ját állítjuk elő olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2950, 2860, 1738, 1602, 976/cm.
8. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iIiden)-pentánsav
Az 5. kiviteli példában leírtak analógiájára 3 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból előállított ilid-oldathoz 3 ml abszolút DMSO-ban oldott 450 mg (lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(4RS)-4-metil-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-okt^]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont adunk, és az elegyet '2 órán át 50 °C-on keverjük. Jeges vízzel hígítjuk, citromsavval pH=4,5-re savanyítjuk meg, és többször extraháljuk metilénkloriddal. Az extraktumokat egyesítjük, konyhasóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A védőcsoportok eltávolítása céljából a nyersterméket 6 órán át 45 °C-on 65 : 35 : 10 arányú ecetsavvíz-tetrahidrofurán eleggyel keverjük. Szárazra végzett bepárlás után a maradékot kovasavgélen metilénklorid(1—5ó) izopropanol eleggyel kromatografáljuk. 80 mg
5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat és polárosabb komponensként a cím szerinti vegyület 110 mg-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3450 (széles), 2950, 2860, 1710/cm.
A fenti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
8a (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on ml etilacetátban oldott 1 g (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metiI-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 100 mg 10%-os, szénhordozós palládiummal rázzuk hidrogénatmoszférában kb. 1 órán át, míg 1 mól hidrogénfelvétel/mól szubsztrátum mennyiséget elérjük. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után a fen tnevezett vegyületet kapjuk meg világossárga olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2960, 2865, 1740/cm.
9. példa
5-{(E)-(l S,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[3«-hidroxi-1-nonil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav
Az 5. kiviteli példában leírttal analóg módon 3,5 g 4-karboxibutiI-trifenil-foszfóniumbromidból előállított ilid-oldathoz 3 ml abszolút DMSO-ban oldott 500 mg (lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[3x-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-l-nonil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont adunk, és az elegyet 2 órán át 50 °C-on keverjük. Jeges vízzel hígítjuk, citromsavval pH =4,5-re savanyítjuk meg, majd metilénkloriddal többször extraháljuk. Az egyesített extraktumokat sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A védőcsoport eltávolítása céljából a nyersterméket 6 órán át 45 °C-on 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel keverjük. Szárazra párlás után a maradékot kovasavgélen metilénklorid- (1—5%) izopropanol elegygyel kromatografáljuk. 100 mg 5-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7. -hidroxi-6-[3a-hidroxi-l-nonil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat és polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 120 mgját nyerjük. Infravörös spektrum: 3600, 3455 (széles) 2950, 2865, 1710/cm.
A fenti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
9a (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-nonil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
800 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S)-3-)tetrahidropiran-2-iloxi)-l-nonenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on (előállítását lásd az 5e) kiviteli példában) 20 ml etilacetáttal készített oldatát 80 mg szénhordozóra felvitt (10%-os) palládiummal hidrogénatmoszféra alatt rázzuk addig, amíg 1 mól szubsztrátumra! mól hidrogén-felvétel végbemegy. Szűrés és az oldószer elpárologtatása után a fentnevezett vegyületet olaj alakjában nyerjük. Infravörös spektrum: 2965, 2865, 1740/ /cm.
10. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav
2,66 g 4-karboxibutil-trifenil-foszfőniumbromid 6 ml abszolút DMSO-val készített oldatához 15 °C-on argongáz alatt 10,6 ml 1,04 mólos DMSO-s nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot adunk, és az elegyet 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A piros színű ilid-oldathoz 430 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-iniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on 3 ml abszolút DMSO-val készített oldatát csepegtetjük, és a reakcióelegyet 2 órán át 45 °C-on keverjük. Ezután jeges vízre öntjük, 10%-os citromsavoldattal pH=4,5-re savanyítjuk meg, és metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen, 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálása útján az olefinezett termék 445 mg-ját kapjuk, amelyet a védőcsoportok lehasítása céljából 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel 20 órán át 25 °C-on keverünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot kovasavgélen kromatografáljuk. 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel előbb 72 mg
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(Z)-3«-hidroxi-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,O]oktan-3-iliden}-pentánsavat, valamint polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 121 mg-ját nyerjük. Infra-11184926 vörös spektrum: 3600, 3420 (széles), 2945, 2860, 1712, 976/cm.
A fenti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő:
10a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-3-oxo-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az la kiviteli példában leírtak analógiájára az lg hivatkozási példa szerint előállított aldehid 560 mg-jából és 0,5 g 2-oxo-hept-5-in-foszfonsav-dimetilészterből a cím szerinti vegyület 0,62 g-ját állítjuk elő színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 2945, 2860, 1714, 1672, 1630, 1275, 978, 948/crn.
106 (1 R,5S,6R,7R)-3,3-EtiIéndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-3a-hidroxi-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az lb kiviteli példában leírtak analógiájára a 10a kiviteli példa szerint előállított keton 400 mg-jából és 220 mg nátriumbórhidridből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 135 mg-ját állítjuk elő. Infravörös spektrum: 3600, 3410 (széles), 2940, 2860, 1715, 1603, 1590,1278, 972, 948/cm.
10c (lR,5S,6R,7R)-3,3-EtiIéndioxi-7-hidroxi-6-[(Ej-3a-hidroxi-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 106 kiviteli példa szerint előállított a-alkohol 240 mg-jából és 165 mg káliumkarbonátból színtelen olaj alakjában (nyerstermék) a cím szerinti vegyület 230 mg-ját állítjuk elő. Infravörös spektrum: 3600, 3440 (széles), 2945, 2860, 974, 948/cm.
107 (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az ld kiviteli példában leírtak analógiájára a 10c kiviteli példa szerint előállított diói 230 mg-jából színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 141 mg-ját állítjuk elő. Infravörös spektrum: 3640, 3610, 2945, 2865, 1740, 974/cm.
lOe (lR,5S,6R,7R)-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-3a-tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 107 kiviteli példa szerint előállított keton 130 mg-jából és 0,18 ml dihidropiránból a bisz-tetrahidropiraniléter 230 mg-ját állítjuk elő, amely további tisztítás nélkül használható a Wittig-féle reakcióra. Infravörös spektrum: 2960, 2860, 1740, 972/cm.
11. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden }-pentánsav
5,3 g 4-karboxibutil-trifeniI-foszfóniumbromid 12 ml abszolút DMSO-val készült oldatához 15 °C-on argongáz alatt 21,3 ml 1,04 mólos, DMSO-s nátrium-metilszulfinil-metilid-oldatot csepegtetünk szobahőmérsékleten.
A piros színű ilid-oldathoz 870 mg 6 ml abszolút DMSO-ban oldott (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iIoxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont csepegtetünk és az elegyet 2 órán át 45 °C-on keverjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 10%-os citromsavval pH=5-re savanyítjuk meg, és metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal rázzuk, magnéziumszulfáton szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A maradék kovasavgélen 3 : 2 arányú éter-pentán eleggyel végzett kromatografálása után az olefinezett termék 940 mgját nyerjük, amelyet a védőcsoportok lehasítása céljából 30 ml 65 : 35 : 10 arányú ecetsav-víz-tetrahidrofurán eleggyel 20 órán át 25 °C-on keverünk. Vákuumban bepároljuk, és kovasavgélen 95 : 5 arányú metilénklorid-izopropanol eleggyel kromatografáljuk. 165 mg 5-{(Z)-(I S,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iIiden}-pentánsavat és polárosabb komponensként színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 253 mg-ját nyerjük. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2940, 2S60, 1712, 972/cm.
A fenti vegyület előállításához szükséges kiindulási anyagot a következő módon állítjuk elő:
11a (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-(4RS)-4-metil-3-oxo-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az la kiviteli példában leírtak analógiájára az lg hivatkozási példa szerint előállított aldehid 1,3 g-jából és 1 g 3-metil-2-oxo-hept-5-in-foszfonsav-dimetilészterből a cím szerinti vegyület 1,45 g-ját nyerjük olaj alakjában, infravörös spektrum: 2940, 2860, 1714, 1670, 1629, 1275, 978, 948/cm.
116 (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6[(E)-(4RS)-3fZ-hidrpxi-4-metil-okt-1 -en-6-inilJ-biciklo[3,3,0]oktán
Az 16 kiviteli példában leírtak analógiájára a 1 la kivileli példa szerinti eljárással előállított keton 810 mgjából és 450 mg nátriumbórhidridből színtelen olaj alakjában a cím szerinti vegyület 380 mg-ját nyerjük· Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2945, 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 948/cm.
le (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-bicikIo[3,3,0]oktan-3-on
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a 116 kiviteli példában leírt módon előállított a-alkohol 500 mgjából és 340 mg káliumkarbonátból a cím szerinti vegyület 465 mg-ját (nyerstermék) állítjuk elő olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 3400 (széles), 2940, 2860, 976, 948/cm.
117 (lR,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-bicikIo[3,3,0]oktan-3-on
Az 17 kiviteli példában leírtak analógiájára a 11c kiviteli példa szerint előállított diói 455 mg-jából a cím
-1218492Ő szerinti vegyület 295 mg-ját állítjuk elő színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2945, 2860, 1740, 974/cm.
le (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
Az le kiviteli példában leírtak analógiájára a lld kiviteli példában leírt módon előállított, 270 mg ketonból és 0,38 ml dihidropiránból a bisz-tetrahidropiraniléter 460 mg-ját állítjuk elő, amely további tisztítás nélkül alkalmas a Wittig-féle reakcióra. Infravörös spektrum: 2960, 2865, 1738, 975/cm; 1125, 1078, 1022/cm (THPsávok).
12. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3z-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,O]oktan-3-iliden}-pentánsav-metilészter
100 mg 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3«-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,O]oktan-3-iliden}-pentánsav (előállítását lásd all. kiviteli példában) 5 ml metilénkloriddal készült oldatához keverés közben 0 °C-on cseppenként éteres diazometán-oldatot adunk, amíg maradandó sárga színeződés lép fel. Az oldószer elpárologtatása után a maradékot kovasavgélen, metilénklorid —· 1% izopropanol oldószereleggyel kromatografáljuk, és a cím szerinti vegyület 90 mg-ját nyerjük olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3600, 2960, 2865, 1735, 978/ctn.
13. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3x-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iIiden}-pentánsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó
360 mg 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hídroxi-6-t(E)-(4RS)-3«-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat (előállítását lásd a 11. kiviteli példában) 60 ml acetonitrilben oldunk, és az oldathoz 65 °C-on 121 mg trisz-(hidroximetil)-aminometán 0,4 ml vízzel készült oldatát adjuk. Keverés közben lehűlni hagyjuk, 16 óra múlva az oldószerről dekantáljuk, és a maradékot 25 ’C-on 0,01 torr nyomáson megszárítjuk. A cím szerinti vegyület 320 mg-ját kapjuk viasszerű massza alakjában. Olvadáspont: 106—131 ’C (acetonitril).
14. példa
5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetiI-l,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ilidén)-pentánsav
8,12 g 4-karboxibutil-trifeniI-foszfóniumbromid 7 ml vízmentes tetrahidrofuránnal és 17 ml vízmentes dimetil-szulfoxiddal készített oldatához argongáz-atmoszférá14 bán 8 ’C-on spatulával 4,12 g kálium-terc-butilátot adunk és a reakciókeveréket 45 percig 2 °C-on utánkeverjük. A vörös színű ilidén-oldatot 1,4 g (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4R)4,7-dimetiI-3-tetrahidropiran-2-iloxi)-l,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on 2 ml tetrahidrofuránnal készített oldatával elegyítjük és 2 órán át 32 ’C-on keverjük. A reakciókeveréket 200 ml vízbe keverjük, 5 ml 35%-os citromsavoldattal pH 4,5-re állítjuk be és 100—100 ml metilén-kloriddal négyszer extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradéknak kovasavgélen, hexán 10—100%os etil-acetáttal, mint futtatószerrel végzett kromatografálása után 289 g, nem poláros, 5-helyzetben Z konfigurációjú izomer mellett a kívánt olefinezési termék 786 mg mennyiségét kapjuk, mint a védőcsoportok lehasítására 17 ml mennyiségű, etil-acetát: víz : tetrahidrofurán= 65: 35 : 10 arányú keverékkel 24 órán át szobahőmérsékleten keverünk. A kapott terméket vákuumban bepároljuk és a maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, kovasavgélen futtatószerként etil-acetátot alkalmazva. A cím szerinti vegyület 479 mg-ját kapjuk. Infravörös spektrum: 3370 (széles), 2960, 2930, 2730, 2650, 1710, 971/cm.
a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(4RS)-4,7-dimetil-3-oxo-l,6-oktadienil]-bicikIo[3,3,0]oktán 1,47 g nátrium-hidrid (55%-os olajos szuszpenzió) 140 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten, 20 perc alatt
9,7 g 2-(l,4-dimetil-3-pentenil)-2-oxoetánfoszfonsav-dimetil-észter 70 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített oldatát csepegtetjük és argongáz-atmoszférában 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezt követően ezt az oldatot —20 °C-on 30 perc alatt az lq hivatkozási példa szerint előállított aldehid 9,89 g mennyiségének 140 ml vízmentes dimetoxi-etánnal készített oldatához csepegtetjük és —10 °C-on argongáz-atmoszférában 3 V2 órán át keverjük. Ezután 800 ml telített ammónium-kloridoldatra öntjük, éterrel többször extraháljuk és a szerves fázist 75—75 ml vízzel háromszor semlegesre mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, kovasavgélen, futtatószerként hexán-60—100% étert alkalmazva. A cím szerinti vegyület 8,85 g-ját kapjuk színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrumé 2985, 2935, 2880, 1720, 1695, 1670, 1628, 1275, 1115, 985, 715/cm.
b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetil-l,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktán
Az a) példa szerint előállított keton 270 ml metanollal készített oldatához —40 °C-on részletekben 4,59 g nátrium-bórhidridet adunk és a reakciókeveréket argongázatmoszférában 1 órán át keverjük —40 °C-on. Ezután éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen végzett oszlopkromatográfiával (futtatószer: hexán-50—100% éter) a cím szerinti vegyület 5,31 g mennyiségét kapjuk. A reakció során polárosabb komponensként keletkező diasztereomer 15p-hidroxi-származékot mangán-dioxidos oxidációval az a) példa szerinti ketonná, majd ezt követően nátrium-bór-hidrides redukcióval legnagyobbrészt a kívánt, cím szerinti vegyületté alakítjuk át. Infravörös spektrum: 3490 (széles),
-13184926
2965, 2935, 2880, 1718, 1602, 1585, 1278, 1118, 973, 714/cm.
c) (lR,5S,6R,7R)-3,3-Etiléndioxi-7-hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetil-1,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]-oktán
A b) példa szerint előállított a-alkohol 5,31 g-jának és 3,3 g vízmentes kálium-karbonát keverékét 370 ml metanolban 20 órán át keverjük szobahőmérsékleten, argongáz-atmoszférában. Ezt követően éterrel hígítjuk, nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A cím szerinti vegyület 5,43 g mennyiségét kapjuk, színtelen olaj alakjában (nyerstermék). Infravörös spektrum: 3400 (széles), 2970, 2940, 2880, 1120, 975/cm.
d) (1 R,5S,6R,7R)-7-Hidroxi-6-[(E)-(3S,4RS)-3-hidroxi-4,7-dimetil-1,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
A c) példa szerint előállított diói 5,43 g mennyiségét szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük 65 rész ecetsavból, 10 rész tetrahidrofuránból és 35 rész vízből álló keverék 163 ml-ével. Ezt követően toluol hozzáadása után vákuumban bepároljuk, a maradékot metilén-kloridban oldjuk, nátrium-klorid-oldattal kétszer összerázzuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasavgélen, etil-acetát alkalmazásával kromatografáljuk. A cím szerinti vegyület 3,18 g mennyiségét kapjuk, színtelen olaj alakjában. Infravörös spektrum: 3400 (széles), 2982, 2930, 2880, 1738, 973/cm.
e) (lR,5S,6R,7R)-7-(Tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S,4RS)-4,7 dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l,6-oktadienil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-on
A d) példa szerint előállított ketonból, 4 ml dihidropiránból és 35,2 mg p-toluolszulfonsavból 114 ml metilén-kloriddal előállított oldatot 135 percig 0 °C-on keverünk. Ezt követően éterrel hígítjuk, 4%-os nátrium-karbonát-oldattal összerázzuk, vízzel semlegesre mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Kovasavgélen, etil-acetát-hexán (1 : 1) elegyének futtatószerként való alkalmazásával végzett oszlopkromatografálás után a cím szerinti vegyület 4,99 g mennyiségét kapjuk, amelyet a Wittig-reakcióhoz alkalmazunk. Infravörös spektrum: 2940, 1740 975/cm; THP-sávok: 1130, 1075, 1020/cm.
Claims (15)
- Szabadalmi igénypontok f1. Eljárás az I általános képletű — mely képletbenRj jelentése hidrogénatom vagy valamely 1—4 szénatomos alkilcsoport,A jelentése —CH2—CH2- vagy —CH = CH-csoport, W jelentése egy szabad, vagy tetrahidropiranilcsoporttal védett hidroxi-metilén-csoport, ahol a hidroxilcsoport a- vagy 3-helyzetű lehet,D jelentése valamely 1—7 szénatomos alkiléncsoport, amely adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy 1—4 szénatomos alkilidéncsoporttal vagy halogénatommal helyettesített,E jelentése —CΞ C-csoport, amennyiben R2 1—6 szénatomos alkilcsoport vagy fenilcsoport vagyE jelentése közvetlen kötés, ha R2 izobutenilcsoport, R2 jelentése valamely 1—6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport, ha E —C = C-csoport vagy ha E közvetlen kötést jelent, izobutenilcsoport.R3 jelentése hidroxilcsoport vagy tetrahidropiraniloxicsoport — prosztánszármazékok, és abban az esetben, ha Rj jelentése hidrogénatom, ezek fiziológiailag elviselhető bázisokkal alkotott sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely II általános képletű — mely képletben R2, R3, A, W, D és E szubsztituensek jelentése a fenti — vegyületet, adott esetben a jelenlévő szabad hidroxilcsoportok védelme után egy III általános képletű — mely képletben Ph jelentése fenilcsoport — Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, és adott esetben ezt követően tetszőleges sorrendben az izomereket szétválasztjuk, és/vagy a védett hidroxilcsoportokat szabaddá tesszük, és/vagy a szabad hidroxilcsoportot észterezzük, vagy a karboxilcsoportot tartalmazó I általános képletű vegyületet valamely fiziológiásán elviselhető bázissal sóvá alakítjuk át.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 1 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3«-hidroxi-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav előállítására, azzaljellemezve, hogy (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahídropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3S)-3-(tetrahidropiran-2-iioxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxi-butil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 5- {(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3«-hidroxi-4-metil-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktán-3-iI idén }-pentánsavelőállítására, azzaljellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R)-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-metil-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolí: juk.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-4-fluor-3x-hidroxi-1 -oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden }-pentánsavelőállítására, azzaljellemezve, hogy (1R,1S,6R,7R)-7-tetrahidropiran-2-iloxi-6-[(E)-(4RS)-4-fluor-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készült Wittigféle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3z-hidroxi-4,4-metilén-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavelőállítására, azzaljellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-4,4-metilén-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-oktenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készített Wittigféle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatositási módja 5- {(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-l-r-oneniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav előállítására, azzaljellemezve, hogy (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahí dropiran-2-iloxi)-[(E)-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-1 -ronenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromídból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.-14184926
- 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, 5-{(E)-(1S,5S,6R, 7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-nonenil]-bictklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3«-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-noneniI]-biciklo[3,3,0]-okta-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniurnbromidból és nátrium-rnetilszulfínil-metilidből készült Wittigféle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-{[(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-4-fenil-l-butenil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-4-fenil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-l-buteniI]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-mctilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 9. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-l-oktil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(4RS)-4-metiI-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-í-oktil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 10. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[3a-hidroxi-l-nonil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden)-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iI oxi)-6-[3z-tetrah idropiran-2-iIoxi)-1 -nonil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 11. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-3a-hidroxi-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (1R,5S,6R>407R)-(7-tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxi-butil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátriurn-metilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk.
- 12. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3z-hidroxi-4-metilokt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ilidenj-pentánsav előállítására, azzal jellemezve, hogy (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(4RS)-4-metil-3a-(tetrahidropiran-2-iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-ont 4-karboxibutil-trifenil-foszfóniumbromidból és nátrium-metilszulfinil-metilidből készült Wittig-féle reagenssel reagáltatunk, majd a védőcsoportokat eltávolítjuk. —>
- 13. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav-metilészter előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,O]-oktan-3-iliden}-pentánsavat diazometánnal észterezünk.
- 14. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3a-hidroxi-4-metilokt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsav-trisz(hidroximetil)-aminometánsó előállítására, azzal jellemezve, hogy 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hidroxi-6-[(E)-(4RS)-3«-hidroxi-4-metil-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3,3,0]oktan-3-iliden}-pentánsavat trisz(hidroximetil)-aminometánnal sójává alakítunk át.
- 15. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1—15. igénypont bármelyike szerint előállított, valamely I általános képletű prosztánszármazékból — a képletben Rp A, W, D, E, R2 és R3 jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy sójából a gyógyszerek készítésénél szokásos segéd- és hordozóanyagokkal tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatokat vagy egyéb gyógyszerkészítményeket készítünk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19782845770 DE2845770A1 (de) | 1978-10-19 | 1978-10-19 | Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU184926B true HU184926B (en) | 1984-11-28 |
Family
ID=6052699
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU79SCHE698A HU184926B (en) | 1978-10-19 | 1979-10-18 | Process for producing new carbo-prostacyclin derivatives |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4692464A (hu) |
| EP (1) | EP0011591B1 (hu) |
| JP (1) | JPS5557559A (hu) |
| AT (1) | ATE1283T1 (hu) |
| AU (1) | AU534090B2 (hu) |
| CA (1) | CA1181747A (hu) |
| CS (1) | CS219260B2 (hu) |
| DD (1) | DD146594B3 (hu) |
| DE (2) | DE2845770A1 (hu) |
| DK (1) | DK160246C (hu) |
| ES (1) | ES485199A1 (hu) |
| FI (1) | FI69056C (hu) |
| GR (1) | GR72247B (hu) |
| HU (1) | HU184926B (hu) |
| IE (1) | IE49085B1 (hu) |
| IL (1) | IL58475A (hu) |
| LU (1) | LU88288I2 (hu) |
| MX (1) | MX9203690A (hu) |
| NL (1) | NL930070I2 (hu) |
| NO (2) | NO151318C (hu) |
| NZ (1) | NZ191827A (hu) |
| PH (1) | PH20359A (hu) |
| SU (2) | SU1003754A3 (hu) |
| YU (1) | YU41668B (hu) |
| ZA (1) | ZA795598B (hu) |
Families Citing this family (66)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5495552A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sankyo Co Ltd | Prostacyline derivative and its preparation |
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| DE3021895A1 (de) * | 1980-06-06 | 1981-12-24 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin | Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten |
| DE3048906A1 (de) * | 1980-12-19 | 1982-07-15 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3104044A1 (de) * | 1981-02-02 | 1982-08-26 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3121155A1 (de) * | 1981-05-22 | 1982-12-09 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3204443A1 (de) * | 1982-02-08 | 1983-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4533749A (en) * | 1982-02-16 | 1985-08-06 | The Upjohn Company | 9-Substituted carbacyclin analogs |
| DE3306125A1 (de) * | 1983-02-18 | 1984-08-23 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4486598A (en) * | 1982-02-22 | 1984-12-04 | The Upjohn Company | Carbacyclin analogs |
| DE3225287A1 (de) * | 1982-07-02 | 1984-01-05 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB2129427B (en) * | 1982-10-01 | 1986-01-08 | Erba Farmitalia | 15-cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydrocarboprostacyclins and process for their preparation |
| HU191110B (en) * | 1982-10-01 | 1987-01-28 | Farmitala Carlo Erba Spa,It | Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines |
| ES8705382A1 (es) * | 1983-07-26 | 1987-05-01 | Sankyo Co | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de carbaciclina. |
| DE3408699A1 (de) * | 1984-03-08 | 1985-09-12 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| GB2156343B (en) * | 1984-03-26 | 1988-01-13 | Erbo Spa Farmitalia Carlo | 13,14,19,19,20,20-hexadehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation |
| GB2156341B (en) * | 1984-03-26 | 1987-10-21 | Erba Farmitalia | Furyl and imidazolyl derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation |
| DE3448256C2 (en) * | 1984-07-25 | 1988-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas |
| DE3448257C2 (en) * | 1984-07-25 | 1988-08-18 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De | Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the kidney |
| DE3428266A1 (de) * | 1984-07-27 | 1986-01-30 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| AU5473786A (en) * | 1985-03-18 | 1986-09-25 | G.D. Searle & Co. | Allenic prostacyclins |
| JPS6216A (ja) * | 1985-03-19 | 1987-01-06 | Sankyo Co Ltd | カルバサイクリン類及びこれを有効成分とする抗潰瘍剤 |
| DE3608088C2 (de) * | 1986-03-07 | 1995-11-16 | Schering Ag | Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten |
| DE3631169A1 (de) * | 1986-09-11 | 1988-03-24 | Schering Ag | Prostacyclinderivate enthaltende mittel fuer die topische anwendung |
| US5663203A (en) * | 1986-09-11 | 1997-09-02 | Schering Aktiengesellschaft | Agents containing prostacyclin derivatives for topical application |
| US5221763A (en) * | 1987-04-30 | 1993-06-22 | R-Tech Ueno, Ltd. | Prostaglandins of the F series |
| JP2716986B2 (ja) | 1987-07-17 | 1998-02-18 | シエーリング アクチエンゲゼルシヤフト | ９‐ハロゲン‐（ｚ）‐プロスタグランジン誘導体、その製法及び薬剤としてのその使用 |
| US5891910A (en) * | 1987-07-17 | 1999-04-06 | Schering Aktiengesellschaft | 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents |
| DE3839155A1 (de) * | 1988-11-17 | 1990-05-23 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von carbacyclin-derivaten durch stereoselektive einfuehrung der 5,6-doppelbindung |
| DE4010355A1 (de) * | 1990-03-28 | 1991-10-02 | Schering Ag | Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung |
| DE4104606C1 (hu) * | 1991-02-12 | 1992-10-15 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | |
| DE4104607A1 (de) * | 1991-02-12 | 1992-08-13 | Schering Ag | Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen |
| DE4135193C1 (hu) * | 1991-10-22 | 1993-03-11 | Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De | |
| EP0686036B1 (de) * | 1992-08-07 | 1997-03-12 | Schering Aktiengesellschaft | Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis |
| US5534589A (en) * | 1994-05-04 | 1996-07-09 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | Repulpable plastic films |
| WO1995033483A1 (fr) * | 1994-06-07 | 1995-12-14 | Toray Industries, Inc. | Agent preventif et curatif contre les maladies provoquees par la formation de fibrinoides ou de thrombus dans les poumons et modele animal pour ces maladies |
| DE19530884C2 (de) * | 1995-08-11 | 1997-07-31 | Schering Ag | Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis |
| DE19828881A1 (de) * | 1998-06-22 | 1999-12-23 | Schering Ag | Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten |
| WO2000002450A1 (en) * | 1998-07-08 | 2000-01-20 | Fibrogen, Inc. | Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives |
| RS20050106A (en) | 2002-08-19 | 2007-11-15 | Pfizer Products Inc., | Combination therapy for hyperproliferative diseases |
| WO2004032964A1 (ja) * | 2002-10-10 | 2004-04-22 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | アレルギー性疾患治療剤 |
| CA2532807A1 (en) * | 2003-07-17 | 2005-02-03 | Cotherix, Inc. | Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome |
| EP1661580B1 (en) | 2003-07-25 | 2014-01-08 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Remedy for cartilage-related diseases |
| US20090124697A1 (en) * | 2003-12-16 | 2009-05-14 | United Therapeutics Corporation | Inhalation formulations of treprostinil |
| CA2549724C (en) * | 2003-12-16 | 2014-02-11 | United Therapeutics Corporation | Use of treprostinil to treat and prevent ischemic lesions |
| CA2574958A1 (en) * | 2004-07-26 | 2006-02-09 | Cotherix, Inc. | Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation |
| US7741317B2 (en) | 2005-10-21 | 2010-06-22 | Bristol-Myers Squibb Company | LXR modulators |
| EP2351569B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-08-22 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension |
| EP2111863B1 (en) | 2005-10-26 | 2012-03-28 | Asahi Kasei Pharma Corporation | Fasudil in combination with bosentan for the treament of pulmonary arterial hypertension |
| US7888376B2 (en) | 2005-11-23 | 2011-02-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Heterocyclic CETP inhibitors |
| US7919506B2 (en) | 2006-03-10 | 2011-04-05 | Pfizer Inc. | Dibenzyl amine compounds and derivatives |
| JP5797376B2 (ja) | 2006-05-15 | 2015-10-21 | ユナイテッド セラピューティクス コーポレーション | 定量吸入器を用いたトレプロスチニル投与 |
| DE102006026786A1 (de) | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Joachim Kern | Dosierinhalator |
| EP2269611B1 (en) | 2006-11-16 | 2016-03-23 | Gemmus Pharma Inc. | EP2 and EP4 agonists as agents for the treatment of influenza A viral infection |
| US8404896B2 (en) | 2006-12-01 | 2013-03-26 | Bristol-Myers Squibb Company | N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1-amine derivatives as CETP inhibitors for the treatment of atherosclerosis and cardiovascular diseases |
| EP2065054A1 (en) | 2007-11-29 | 2009-06-03 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof |
| JP5764061B2 (ja) * | 2008-08-13 | 2015-08-12 | アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッドＡｃｔｅｌｉｏｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ | マシテンタン含有治療用組成物 |
| NZ599128A (en) | 2009-10-14 | 2014-02-28 | Gemmus Pharma Inc | Combination therapy treatment for viral infections |
| TWI513462B (zh) | 2009-11-13 | 2015-12-21 | Toray Industries | 糖尿病之治療或預防藥 |
| AU2014255381A1 (en) | 2013-04-17 | 2015-10-08 | Pfizer Inc. | N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases |
| CN105979959B (zh) | 2013-08-09 | 2021-11-30 | 阿德利克斯公司 | 用于抑制磷酸盐转运的化合物和方法 |
| WO2016055901A1 (en) | 2014-10-08 | 2016-04-14 | Pfizer Inc. | Substituted amide compounds |
| US10799653B2 (en) | 2017-01-09 | 2020-10-13 | United Therapeutics Corporation | Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same |
| MX2021008533A (es) | 2019-01-18 | 2021-08-19 | Astrazeneca Ab | Inhibidores de la pcsk9 y metodos de uso de los mismos. |
| WO2020237096A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Combination for lowering serum phosphate in a patient |
| CN115916212A (zh) | 2020-04-17 | 2023-04-04 | 联合治疗公司 | 曲前列尼尔用于治疗间质性肺病 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4097489A (en) * | 1977-06-17 | 1978-06-27 | The Upjohn Company | 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds |
| JPS5495552A (en) * | 1978-01-06 | 1979-07-28 | Sankyo Co Ltd | Prostacyline derivative and its preparation |
| GB2038333B (en) * | 1978-01-26 | 1982-10-06 | Erba Farmitalia | 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives |
| US4238414A (en) * | 1978-02-13 | 1980-12-09 | The Upjohn Company | 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds |
| JPS54119441A (en) * | 1978-03-09 | 1979-09-17 | Sumitomo Chem Co Ltd | Novel bicyclooctane derivative |
| JPS54130543A (en) * | 1978-03-31 | 1979-10-09 | Ono Pharmaceut Co Ltd | Prostagladin i2 analog, and its preparation |
| JPS5528945A (en) * | 1978-08-22 | 1980-02-29 | Sankyo Co Ltd | Prostacycline-family compound and its preparation |
-
1978
- 1978-10-19 DE DE19782845770 patent/DE2845770A1/de not_active Withdrawn
-
1979
- 1979-10-07 GR GR60293A patent/GR72247B/el unknown
- 1979-10-16 DD DD79216259A patent/DD146594B3/de not_active IP Right Cessation
- 1979-10-17 IL IL58475A patent/IL58475A/xx unknown
- 1979-10-18 NO NO793353A patent/NO151318C/no unknown
- 1979-10-18 SU SU792837202A patent/SU1003754A3/ru active
- 1979-10-18 HU HU79SCHE698A patent/HU184926B/hu unknown
- 1979-10-18 EP EP79710099A patent/EP0011591B1/de not_active Expired
- 1979-10-18 DE DE7979710099T patent/DE2963260D1/de not_active Expired
- 1979-10-18 AT AT79710099T patent/ATE1283T1/de active
- 1979-10-18 YU YU2530/79A patent/YU41668B/xx unknown
- 1979-10-18 PH PH23193A patent/PH20359A/en unknown
- 1979-10-19 DK DK441479A patent/DK160246C/da not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 ZA ZA00795598A patent/ZA795598B/xx unknown
- 1979-10-19 AU AU51987/79A patent/AU534090B2/en not_active Expired
- 1979-10-19 NZ NZ191827A patent/NZ191827A/xx unknown
- 1979-10-19 JP JP13503779A patent/JPS5557559A/ja active Granted
- 1979-10-19 CS CS797108A patent/CS219260B2/cs unknown
- 1979-10-19 FI FI793263A patent/FI69056C/fi not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 IE IE1993/79A patent/IE49085B1/en not_active IP Right Cessation
- 1979-10-19 ES ES485199A patent/ES485199A1/es not_active Expired
- 1979-10-19 CA CA000338081A patent/CA1181747A/en not_active Expired
-
1981
- 1981-02-12 SU SU813242701A patent/SU1310390A1/ru active
-
1982
- 1982-02-26 US US06/352,411 patent/US4692464A/en not_active Expired - Lifetime
-
1992
- 1992-06-29 MX MX9203690A patent/MX9203690A/es unknown
-
1993
- 1993-06-09 LU LU88288C patent/LU88288I2/fr unknown
- 1993-06-14 NL NL930070C patent/NL930070I2/nl unknown
-
1995
- 1995-12-19 NO NO1995010C patent/NO1995010I1/no unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU184926B (en) | Process for producing new carbo-prostacyclin derivatives | |
| HU187398B (en) | Process for producing carbocylic compounds and pharmaceutical products containing these ones | |
| HU187649B (en) | Process for preparing azaprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances | |
| FI78065B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara (5e)-13,14,18,18,19,19-hexadehydro-3-oxa-6a- karbaporstaglandin-i2-derivat. | |
| JPS6259700B2 (hu) | ||
| EP0054795A2 (en) | Novel halogenated prostacyclins, process for the production thereof, and pharmaceutical use thereof | |
| FI77645C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara 1a,1b-dihomo-3-oxakarbacyklinderivat. | |
| HU187466B (en) | Process for producing new 5-cyano-prostacycline derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4497830A (en) | Carbacyclins, their preparation and pharmacological use | |
| HU191150B (en) | Process for producing new prostacycline derivatives | |
| JPH0446256B2 (hu) | ||
| US4532236A (en) | Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods | |
| HU200601B (en) | Process for producing 7-oxoprostacycline derivatives | |
| HU206342B (en) | Process for producing 6-oxo-prostaglandine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active components | |
| IE54554B1 (en) | Novel carbacyclins, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents | |
| US5104861A (en) | 7-oxoprostacyclin derivatives which are useful as pharmaceuticals | |
| US4827017A (en) | Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents | |
| JPH036145B2 (hu) | ||
| US5190973A (en) | 20-alkyl-7-oxoprostacyclin derivatives useful as pharmaceuticals | |
| JPH0510330B2 (hu) | ||
| HU190901B (en) | Process for preparing new carbacycline derivatives and pharmaceutical preparations comprising these compounds |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 |