DK160246B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyclinderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyclinderivater Download PDF

Info

Publication number
DK160246B
DK160246B DK441479A DK441479A DK160246B DK 160246 B DK160246 B DK 160246B DK 441479 A DK441479 A DK 441479A DK 441479 A DK441479 A DK 441479A DK 160246 B DK160246 B DK 160246B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
hydroxy
substituted
aryl
solution
alkyl
Prior art date
Application number
DK441479A
Other languages
English (en)
Other versions
DK441479A (da
DK160246C (da
Inventor
Werner Skuballa
Bernd Raduechel
Helmut Vorbrueggen
Gerda Mannesmann
Wolfgang Losert
Jorge Casals
Original Assignee
Schering Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag filed Critical Schering Ag
Publication of DK441479A publication Critical patent/DK441479A/da
Publication of DK160246B publication Critical patent/DK160246B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK160246C publication Critical patent/DK160246C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/72—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 spiro-condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
    • C07C405/005—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings
    • C07C405/0075—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system
    • C07C405/0083—Analogues or derivatives having the five membered ring replaced by other rings having the side-chains or their analogues or derivatives attached to a condensed ring system which is only ortho or peri condensed, e.g. carbacyclins
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/56—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds
    • C07C45/57—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom
    • C07C45/59—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds from heterocyclic compounds with oxygen as the only heteroatom in five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/32—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/12—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes not condensed with other rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

i
DK 160246 B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte carbacycli nderivater.
Prostacyclin {PG12)# en af hovedfaktorerne ved blodpladeaggre-5 gationen, virker dilaterende på forskellige blodkar (Science 196, 1072) og anses derfor som middel til blodtrykssænkning. PGIg besidder dog ikke den for et lægemiddel nødvendige stabilitet. Halveringstiden af PGI2 ved fysiologiske pH-værdier og ved stuetemperatur udgør således kun få minutter.
10
Det har nu vist sig, at erstatning af 9-etheroxygenatomet i prostacyclin med en methylengruppe fører til en stabilisering af prostacyclin, hvorved det farmakologiske virkningsspektrum bevares og virkningsvarigheden forlænges tydeligt.
15
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen virker blodtrykssænkende og bronkodi1atatorisk. De er desuden egnede til inhibering af aggregation af thrombocyter.
20 Opf i ndel sen angår en analogi fremgangsmåde ti 1 fremsti 11 i ng af carbacycli nderivater med den almene formel I
CQOR1 (CH ) 25 I 2 3
CH
il
/X
*· ΓΛ . n’·
i °H
hvor Ri betegner hydrogen eller en Cj.^alkylgruppe, D beteg-35 ner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbon-atomer, R2 betegner en C1_2-alkylgruppe eller, såfremt R1 betegner hydrogen, deres salte med fysiologisk acceptable baser.
DK 160246B
2
Som alkylgruppe R* skal betragtes ligekædede eller forgrenede alkylgrupper med 1-4 carbonatomer, som f.eks. methyl, ethyl, propyl, butyl, isobutyl, tert.-butyl.
5 Som alkylgruppe R2 kommer alkylrester med 1-2 carbonatomer på tale, nemlig methyl, ethyl.
Som alkylengruppe D kommer ligekædede eller forgrenede alky-lenrester med 1-5 carbonatomer på tale. Eksempelvis skal næv-10 nes: methylen, ethylen, 1,2-propylen, ethylethylen, trimethy-len, tetramethylen, pentamethylen, 1-methyl-tetramethylen, 1-methyl-trimethyl en.
Til saltdannelse med de frie syrer (Rl=H) egner sig uorganiske 15 og organiske baser, som de, som fagfolk kender til dannelse af fysiologisk acceptable salte. Eksempelvis skal nævnes: Alkalihydroxider som natrium- og kaliumhydroxid, jordalkalihydroxi-der som calciumhydroxid, ammoniak, aminer som ethanolamin, diethanolamin, triethylolamin, N-methylglucamin, morpholin, 20 tri s-(hydroxymethyl)-methyl amin o.s.v.
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacyclinderivaterne med den almene formel I, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at man omsætter en forbindelse 25 med den almene formel II
0
A
CW—*
OH
35 hvor R2 og D har ovennævnte betydning, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende fri hydroxygrupper, med et Wittig-reagens med formlen III,
O
3
DK 160246B
//
Ph3P=CH-(CH2)3-C Θ III
\
O
5 hvori Ph betegner en phenyl gruppe, og derpå i vilkårlig rækkefølge om ønsket adskiller isomerer og/eller om nødvendigt frigør beskyttede hydroxygrupper og/eller om ønsket forestrer en fri carboxyl gruppe og/eller om nødvendigt forsæber en fores-tret carboxyl gruppe eller om ønsket med en fysiologisk accep- 10 tabel base overfører en carboxylgruppe i et salt.
Omsætningen af forbindelsen med den almene formel II med Wit- tig-reagenset med formlen III, som man kan fremstille af det tilsvarende phosphoniumsa11 med methansu1fi ny1methy1 natrium 15 eller methansulfinylmethylkalium eller kalium-tertbutylat i dimethyl sulfoxid, gennemføres fortrinsvis ved temperaturer fra 0 til 1000C, især ved 20 til 80°C, fortrinsvis i et aprotisk opløsningsmiddel, især dimethylsulfoxid eller dimethylformamid. Adskillelse af de derved opnåede Z- og E-konfigurerede 20 olefiner sker på sædvanlig måde, f.eks. ved søjle- eller lagkromatografi .
Forsæbningen af carbacyklinesterne sker ifølge de af fagfolk kendte metoder, f.eks. med basiske katalysatorer. Indføringen 2 5 af estergruppen, ved hvilken Ri betegner en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, sker ifølge de af fagfolk kendte metoder.
Carboxyforbindelserne omsættes f.eks. med di azohydrocarboner på i og for sig kendt måde. Forestringen med diazohydrocarbo- ner sker f.eks. ved, at man blander en opløsning af diazo-30 hydrocarboner i et inaktivt opløsningsmiddel, fortrinsvis i diethylether med carboxyforbindel sen i det samme eller i et andet inaktivt opløsningsmiddel, som f.eks. methylenchlorid.
Efter endt omsætning i 1-30 minutter fjernes opløsningsmidlet, og esteren renses på sædvanlig måde. Diazoalkanerne er enten 35 kendte forbindelser eller kan fremstilles ifølge kendte metoder [Org. Reactions, bind 8, side 389-394 (1954)].
4
DK 160246 B
Carbacyklinderivaterne med den almene formel I med R* i betydningen et hydrogenatom kan med egnede mængder af de tilsvarende uorganiske baser under neutralisering overføres i salte. Eksempelvis fås ved opløsning af de tilsvarende PG-syrer i 5 vand, som indeholder den støkiometriske basemængde efter afdampning af vandet eller efter tilsætning af et med vand blandbart opløsningsmiddel, f.eks. alkohol eller acetone, det faste uorganiske salt.
10 Til fremstillingen af et aminsalt, som sker på sædvanlig måde, opløses PG-syren f.eks. i et egnet opløsningsmiddel, f.eks. ethanol, acetone, diethylether eller benzen, og mindst den støkiometriske aminmængde sættes til denne opløsning. Derved udfældes saltet sædvanligvis i fast form eller isoleres på 15 sædvanlig måde efter fordampning af opløsningsmidlet.
Beskyttelsen af de frie OH-grupper sker ifølge de for fagfolk kendte metoder. Til indføring af ethérbeskyttelsesgrupper omsættes f.eks. med dihydropyran i methylenchlorid eller chloro-20 form under anvendelse af et surt kondensationsmiddel som f.eks. p-toluensulfonsyre. Dihydropyranet anvendes fortrinsvis i overskud, især i en mængde svarende til 2 - 10 gange den teoretisk krævede mængde. Omsætningen er normalt ved 0-30°C afsluttet efter 15-30 minutters forløb. Indføringen af acyl-25 beskyttelsesgrupper sker ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II på i og for sig kendt måde med et carbonsyrederivat, f.eks. syrechlorid, syreanhydrid og andre.
Frigørelsen af en beskyttet 0H-gruppe til forbindelserne med 30 den almene formel I sker ifølge kendte metoder. Afspaltningen af etherbeskyttelsesgrupper gennemføres f.eks. i en vandig opløsning af en organisk syre som f.eks. eddikesyre, propion-syre eller andre eller i vandig opløsning af en uorganisk syre som f.eks. saltsyre. Til forbedring af opløseligheden tilsæt-35 tes hensigtsmæssigt et med vand blandbart inaktivt, organisk opløsningsmiddel. Egnede organiske opløsningsmidler er f.eks. alkoholer som methanol og ethanol eller ethere som dimethoxy- 5
DK 160246 B
ethan, dioxan eller tetrahydrofuran. Tetrahydrofuran anvendes fortrinsvis. Afspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 20 og 80°C.
5 Afspaltningen af silyletherbeskyttelsesgrupper sker f.eks. med tetrabutylammoniumfluorid. Som opløsningsmiddel egner sig f.eks. tetrahydrofuran, di ethyl ether, dioxan, methylenchlorid osv. Afspaltningen gennemføres fortrinsvis ved temperaturer mellem 0°C og 80°C.
10
Forsæbningen af acylgrupperne sker f.eks. med alkali- eller jordalkalicarbonater eller -hydroxider i en alkohol eller den vandige opløsning af en alkohol. Som alkoholer kommer f.eks. alifatiske alkoholer i betragtning som f.eks. methanol, etha-15 nol, butanol osv., fortrinsvis methanol. Som alkalicarbonater og -hydroxider skal nævnes kalium- og natriumsalte, kaliumsaltene foretrækkes dog. Som jordalkalimetalcarbonater og -hydroxider egner sig f.eks. calciumcarbonat, calciumhydroxid og bar iumcarbonat. Omsætningen sker fortrinsvis ved -10-70°C, 20 især ved 25°C.
Den som udgangsmateriale for den ovenfor beskrevne fremgangsmåde anvendte keton med den almene formel II kan fremstilles ved at man overfører en alkohol med formlen IV 25 0 Q ί
j_/ IV
30 ph
OH
{E. J. Corey et al., J. Amer. Chem. Soc. 93, 1490 (1971)) med dihydropyran i nærværelse af katalytiske mængder p-toluensul-35 fonsyre i tetrahydropyranyletheren V.
6
DK 160246 B
οΛ Λ,
Os/V/Fl. CU,
0*THP (^HP
10 V I VI
V
15 0I-PS /\/ H-?
Owph
20 OTHP °THP
VIII VII
Laktonen V reduceres med diisobutylaluminiumhydrid ved 25 -70°C til laktonen VI, som ved hjælp af Wittigreaktion med triphenylphosphoniummethylen overføres i olefinen VII. Efter overføring i tosylatet med p-toluensulfonylchlorid i nærværelse af pyridin fås ved omsætning med kaliumnitrit i dimethylsulfoxid den θβ-konfigurerede alkohol IX, som med 30 p-toluensulfonylchlorid i nærværelse af pyridin overføres i tosylatet X. Omsætning med malonsyrediethylester i nærværelse af kalium-tert-butylat giver diesteren XI, som ved decarbalkoxylering med natriumcyanid i dimethylsulfoxid omdannes til esteren XII.
35
DK 160246 B
r f-T'- _.Ff'- 5 \A/vPh \xv^°\^ph
OTHP OTHP
IX X
10 C^,s^_ oo^°0C2H= 'N^^x^Ph CWPh
OTHP OTHP
15
XII XI
COOC2H5 C0^2H5 COOC2H5 20 '/-^CHO __λλ'Ν. λ ΓΛ —» ΓΥ ^οοη_ r-t xco2ch3 VVvPh vA^°\/Ph V\/°\/ph
OTHP OTHP OTHP
XIII XIV XV
25
Oxidativ spaltning af dobbeltbindingen i forbindelsen XII med natriumperjodat i nærværelse af katalytiske mængder os-miumtetroxyd fører til aldehydet XIII, som med Jones’ rea-30 gens oxideres til syren XIVf som derpå med diazometan fores tres til forbindelsen XV. Ved Dieckmannkondensation af XV med kalium-tert-butylat i tetrahydrofuran fås en isomer blanding af ketocarbonsyreestrene XVI og XVII, som ved hjælp af en decarboxylering med l,4-diazabicyclo[2,2,2]octan i xylen 35 overføres i ketonen XVIII som eneste reaktionsprodukt.
8
DK 160246 B
AA A—, Λ
Ov--0^ Ov°v/^PhO\/<N/ph QTHp δΤΗΡ ΌΤΗΡ
XVI XVII XVIII
10
Afspaltning af tetrahydropyranyletherbeskyttelsesgruppen giver alkoholen XIX, som med benzoylchlorid i nærværelse af pyridin forestres til esteren XX.
<S ,A
OCOPh / \ o I **
20 U> rS
25 5 Γ OCOPh
OCOPh mi XXI
5~3
30 ^VcHO
i XXIII
OCOPh
Hydrogenolytisk spaltning af benzyletheren i nærværelsen af 35 katalytiske mængder syre giver alkoholen XXI, som efter keta-lisering til forbindelsen XXII med Collins-reagens oxideres til aldehydet XXIII.
9
DK 160246 B
Dette aldehyd omsættes med et phosphonat med den almene formel XXIV
CH30v\ H S . 2 XXIV
5 3 P-CH„-C-D-CsC-R
ch3o^
hvori D og R2 har ovennævnte betydning, i en definer ingsreak-10 tion til en keton med den almene formel XXV
x°
15 5 ,ί XXV
D-CsC-R2 OCOPh ° 20 hvori D og R2 har ovennævnte betydning.
Efter reduktion af 15-ketogruppen med zinkborhydrid eller natriumborhydrid eller omsætning med alkylmagnesiumbromid el-25 ler alkyllithium og epimereradski1lelse fås 15a-alkoholen XXVI (PG-nummerering).
O .0 tt
\AA^ D-CsC-R2 XXVI
OCOPh oh 35 hvori D og R2 har ovennævnte betydning.
Efter forsæbning af estergruppen f.eks. med ka1 iumcarbonat i methanol og keta1 spa 1 tn ing med vandig eddikesyre fås ketonen
DK 160246B
10
med den almene formel II
O
II
/Λ
Il ii 5 • m
*OH °H
hvori D og R2 har den ovenfor anførte betydning.
10
Forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen har blodtrykssænkende virkning og en bronkodilatatorisk virkning. De er yderligere egnede til at inhibere trombocyt-aggregation. De hidtil ukendte carbacyclinderivater med form-15 len I er følgelig værdifulde farmakologiske midler. De udøver desuden med et lignende effektivitetsspektrum en højere specificitet i sammenligning med tilsvarende prostaglandiner og frem for alt en væsentlig længere virkningsvarighed. I sammenligning med PGI2 er de karakteristiske ved en højere stabili-20 tet. De hidtil ukendte carbacykli ners høje vævsspecificitet kan bestemmes ved hjælp af en konventionel test på glatmuskel-organer, såsom f.eks. marsvineileum eller den isolerede kanin-trachea, hvor der kan ses en væsentlig lavere stimulering end ved applikation af naturlige prostag 1 and i ner af E-, A- eller 25 F-typen. De nye carbacykli ner besidder egenskaber og anvendelsesmuligheder, der er typiske for prostacycli ner, såsom f.eks. sænkning af den perifere arterie- og coronar vascular modstand, inhibering af trombocytaggregation og lyse af blodpla-dekoaguler, myocardialcytobeskyttelse og således en sænkning 30 af det systemiske blodtryk uden samtidig sænkning af cardial-ydelsen og coronar blodperfusion og slag, prophylakse og terapi af coronarhjertesygdom, coronartrombosis, myocardial in-farktion, perifer arteriesygdom, arterioschlerosis, thrombosis, terapi af chok, inhibering af bronkokonstriktion, inhi-35 bering af mavesyresekretion og cytoprotektion af den gastriske og intestinale mucosa, antiallergiske egenskaber, sænkning af pulmonar vascular modstand og af pulmonarblodtryk, fremme af 11
DK 160246 B
nyreblodstrøm, behandling af gestosis, forøgelse af cerebral-blodstrømmen etc. De hidtil ukendte carbacykliner udviser desuden antiproliferative egenskaber.
5 Ved intravenøs injektion i voksne, hypertone rotter i doser på 5, 20 og 100 pg/kg legemsvægt udviser forbindelserne fremstilleet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen en stærkere blodtrykssænkende og længere varende virkning end PGE2 og PGA2 u-den, som PGE2, at udløse diarré eller, som PGA2, at udløse 10 kardi ale arrhytmier.
Ved i ntravenøs injektion i narkotiserede kaniner udviste forbindelserne fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen i sammenligning med PGE2 og PGA2 en stærkere og væsentligt 15 længere varende blodtrykssænkning uden at andre glatmuskulære organer eller organfunktioner bliver påvirket.
Til den parenterale indgivelse anvendes sterile injicerbare vandige eller olieagtige opløsninger. Til den orale applika-20 tion egner sig f.eks. tabletter, drageer eller kapsler.
Dosen af forbindelserne er 1-1500 pg/kg/dag, når de gives til et menneske. Enhedsdosen for den farmaceutisk acceptable bærer udgør 0,01-100 mg.
25
De virksomme stoffer fremstillet ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal i forbindelse med de fra den galen i ske farmaci kendte og sædvanlige hjælpestoffer tjene f.eks. til fremstillingen af blodtryksænkende midler.
30 35 12
DK 160246 B
Henvisningseksempel 1 la) (1S,5R,6S,7R)-6-benzyloxymethyl-7-(tetrahydropyran-2-yl-oxy)—2—oxabicyclo[3-3.0]octan-3-on.
En opløsning af 14,5g (1S,5R,6S,7R)-6-benzyloxymethyl-7-5 hydroxy-2-oxabicyclo [3,3.0]octan-3-on, 6 ml dihydropyran og 40 mg p-toluensulfonsyre i 300 ml absolut methylenchlorid omrøres i 1 time ved 5°C. Derpå fortyndes med ether, rystes med 4 %ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
10 Der fås 21 g af tetrahydropyranyletheren som en farveløs olie.
IR: 2950, 2860, 1770, 1458/cm.
lb) (IS,3RS,5R,6S,7R)-6-benzyloxymethy1-3-hydroxy-7-(tetrahydro= pyran-2-yloxy)-2-oxabicyclo[3.3 -0]octan, 15 Til en opløsning af 21 g a.f det ifølge eksempel la fremstillede produkt i 94o ml absolut toluen dryppes ved -70°C under argon 160 ml 1,2M opløsning af diisobutylaluminiumhydrid i toluen. Der omrøres i 30 minutter ved -70°C, behandles dråbevis med 5 ml isopropanol, reaktionsblandingen lades opvarme 20 til —10°C, behandles med 70 ml vand, omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, filtreres og inddampes i vakuum. Derved fås 20 g af laktolen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400(br.), 2950, 2860, 1457/cm.
lc) (IS,2R,3S,4R)-3-benzyloxymethy1-2-(prop-2-en-l-yl)-4-(tetra= 25 hydropyran-2-yloxy)-cyclopentanol.
Til en opløsning af 28,6 g methyltriphenylphosphoniumbromid i 75 ml absolut dimethylsulfoxid (DMSO) dryppes ved 15°C under argon 77 ml af en 1,04M opløsning af methylsulfinylme= thylnatrium i DMSO,og der omrøres i 1 time ved stuetemperatur. 30 Derpå tilsættes en opløsning af 7 g af den ifølge eksempel lb) 13
DK 160246 B
fremstillede laktol i 50 ml absolut DMSO og omrøres i 3 timer ved stuetemperatur. Der røres i 500 ml isvand, ekstraheres 4 gange, hver gang med 200 ml af en blanding af pentan/ether (1+1), hvorpå den organiske ekstrakt vas-5 kes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi på kiselgel med pentan/ether-gradienter. Der fås 6,1 g af cyclo-pentanolen som en farveløs olie.
IR: 3500, 2940, 2855, 920, 968, 998/cm.
10 Id) (IS,2R,3S,4R)-3-benzyloxymethyl-2-(prop-2-en-l-yl)-l-tosyl= oxy-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan.
Til en opløsning af 12,5 g af den ifølge eksempel lc) fremstillede alkohol i 36 ml pyridin sættes 13,6 g p-toluensul= fonylchlorid og omrøres i 2 dage ved stuetemperatur under 15 argon. Derpå behandles med 6 ml isvand, omrøres i 2 timer ved stuetemperatur, fortyndes med 0,6 1 ether og rystes i rækkefølge med vand, iskold 4 %ig svovlsyre, vand, 5 %ig NaHCOg-opløsning og 3 gange med vand. Der tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 17,3 g af tosy-20 latet som en farveløs olie.
IR: 2950, 2863, 1600, 1365, 1175, 903/cm.
le) (IR,2R,3 S,4R)-3-benzyloxymethyl-2-(prop-2-en-l-yl)-4-tetra= hydropyran-2-yloxy)-cyclopentanol.
Til en opløsning af 17 g af det ifølge eksempel ld) fremstil-25 lede tosylat i 500 ml DMSO sættes 51 g kaliumnitrit og omrøres i 2 1/2 time ved 65°C under argon. Derpå hældes på en 20 %ig natriumchloridopløsning, ekstraheres 5 gange, hver gang med 250 ml af en pentan/ether-blanding (1+1) , den organiske fase vaskes 3 gange, hver gang med 100 ml saltvand, tørres 30 over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/pentan (3+2) 7,8 g af den inverterede alkohol som en farveløs olie.
IR: 3600, 3450, 2950, 2864, 1000, 974, 918/cm.
DK 160246B
14 lf) (1R,2R,3S,4R)-3-benzyloxymethyl-2-(prop-2-en-l-yl)-4- (tetrahydropyran-2-yloxy)-l-tosyloxy-cyclopentan.
I analogi med eksempel ld) fås af 6,8 g af den ifølge eksempel le) fremstillede alkohol 9,5 g af tosylatet som en far-5 veløs olie.
IR: 2950, 2863, 1645, 1602, 1375, 1177, 975, 910/cm.
lg) (IS,2S,3S,4R)-1-(bis-ethoxycarbonyl)-methyl-3-benzyloxymethyl- 2-(prop-2-en-l-yl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyklopentan
Til en opløsning af 30,2 g malonsyrediethylester i 125 ml 10 t-butanol sættes 10,6 g kalium-t-butylat og omrøres i 1 time ved 60-80°C. Derpå tilsættes en opløsning af 9,5 g af det ifølge eksempel lf) fremstillede tosylat i 45 ml t-butanol, og der omrøres i 26 timer under tilbagesvaling og argon.
Derpå fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres 15 over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten befries gennem en kiselrørdestillation ved 0,1 mm Hg og 60-80°C for flygtige bestanddele. Efter rensning ved kromatografi på kiselgel med pentan/eddikeester (4+1) fås 5,5 g af den ovennævnte diester som en farveløs olie.
20 ir: 2950, 2860, 1750, 1730, 1642, 973, 915/cm.
lh) (IR,2S,3S ^4R)-l-ethoxycarbonylmethyl-S-benzyloxymethyl—2-(prop-2-en-l-yl)-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan.
4,60 g af den ifølge eksempel lg) fremstillede diester og 1,06 g natriumcyanid i 30 ml DMSO omrøres i 20 timer ved 25 150°C under argon, derpå fortyndes med 300 ml af en blan ding af ether/pentan (1+1), udrystes 3 gange, hver gang med 50 ml vand og tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter rensning ved kromatografi på kiselgel fås med pentan/eddikeester (9+1) 2,80 g af monoesteren som en 30 farveløs olie.
IR:.2950, 2860, 1730, 1643, 973, 916/cm.
DK 160246B
15 li) (IR, 2S,3S,4R)-l-ethoxycarbonylmethyl-3-benzyloxy-methyl- 2-formylmethyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan.
Til en opløsning af 2,5 g af den ifølge eksempel lh) fremstillede ester i 31 ml tetrahydrofuran og 7,8 ml vand sættes 5 ved 25°C en opløsning af 16 mg osmiumtetroxid i 2 ml tetra= hydrofuran. Derpå behandles i løbet af 45 minutter portionsvis med 3,2 g natriumperjodat, omrøres i 30 minutter ved 25°C, filtreres, fortyndes med ether, rystes 1 gang med fortyndet natriumhydrogensulfitopløsning og vaskes neutral 10 med vand. Der tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Derved fås 2,48 g af aldehydet som en lysegul olie. IR: 2950, 2860, 2730, 1725, 970/cm.
lj) (IR,2S,3S,4R)-l-ethoxycarbonylmethyl-3-benzyloxy-methyl- 2-carboxy-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-cyclopentan.
15 Til en opløsning af 2,5 g af det ifølge eksempel li) fremstillede aldehyd i 60 ml acetone dryppes ved 5°C 2,5 ml Jones' reagens og omrøres i 45 minutter ved 5°C. Derpå fjernes reagensoverskuddet ved tildrypning af isopropanol, der omrøres i 5 minutter, fortyndes med ether og vaskes neutral 20 med vand, tørres over magnesiumsulfat, inddampes i vakuum og resten renses ved søjlekromatografi på kiselgel. Med pentan/eddikeester (3+2) fås 1,9 g af carbonsyren som en farveløs olie.
IR: 3500 (bred), 2950, 2860, 1725, 970/cm.
25 lk) (IR,2S,3S,4R)-l-ethoxycarbonylmethyl-3-benzyloxy-methyl-2-methoxy-c ar bony 1 -methyl -4- (tetrahydropyran-2-yloxy) -cyklopentan,
Til en opløsning af 1,3 g af den ifølge eksempel lj) fremstillede syre i 30 ml methylenchlorid dryppes ved isbadtem-peratur 7 ml af en etherisk diazomethanopløsning, omrøres i 30 3 minutter og inddampes i vakuum.
Derved fås 1,3 g af methylesteren som en farveløs olie.
IR: 2958, 2860, 1731, 970/cm.
16
DK 160246 B
ll) (IR,5S , 6S,7R) -6-benzyloxymethyl-7- (tetrahydropyran-2-yloxy) -blcyclo[3.3.0]octan-3-on.
En blanding af 1,3 g af den ifølge eksempel Ik) fremstillede diester og 3 g kalium-tert-butylat i 60 ml tetrahydro= 5 furan omrøres i 3 timer ved stuetemperatur under argon. Derpå syrnes med 10 %ig citronsyreopløsning til pH-værdi 5, fortyndes med ether og vaskes neutral med vand. Der tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Derved fås 1,2 g af en blanding af den stereoisomere β-ketoester.
10 Til decarbalkoxyleringen opløses råproduktet i 24 ml xylen, tilsættes 2,4 g l,4-diazabicyclo[2.2.2]octan og omrøres i 4 timer ved 160°C badtemperatur under argon. Derpå fortyndes med ether, rystes i rækkefølge med vand, iskold 3 %ig svovlsyre, natriumbicarbonatopløsning og vand, tørres over 15 magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 980 mg af ketonen som en lysegul olie.
IR: 2935, 2860, 1735, 970/cm.
lm) (IR, 5S,6S,7R)-6-benzyloxymethyl-7-hydroxy-bicyclo[3.3.0] octan-3-on.
20 0,9 g af den ifølge eksempel 11)fremstillede keton omrøres i 3 timer ved 45°C med 17 ml af en opløsning af eddikesyre/ vand/tetrahydrofuran (65/35/10) og inddampes derpå i vakuum. Resten renses ved kromatografi på kiselgel. Med pentan/eddi-keester (3+2) fås 0,68 g af alkoholen som en farveløs olie.
.25 IR: 3540, 2935, 2860, 1739, 1095/cm.
In) (IR,5S,6S,7R)-7-benzoyloxy-6-benzyloxymethyl-bicycio[3.3.0] octan-3-on.
Til en opløsning af o,55 g af den ifølge eksempel lm) fremstillede alkohol i 4 ml pyridin sættes 0,5 ml benzoylchlorid, 30 omrøres i 4 timer ved 25°C, behandles med 0,4 ml vand, omrøres i 2 timer, fortyndes med ether, rystes i rækkefølge med vand, 5 %±g svovlsyre, vand, 4 %ig natriumbicarbonat- 17
DK 160246 B
opløsning og 3 gange med vand. Efter tørring over magnesiumsulfat inddampes i vakuum og der fås 720 mg af benzoatet som en farveløs olie.
IR: 2945, 2860, 1739, 1713, 1602, 1588, 1276/cm.
5 lo) (1R,5S,6S,7R)-7-benzoyloxy-6-hydroxymethyl-bicyclo[3.3,0] octan-3-on.
En opløsning af 680 mg af det ifølge eksempel ln) fremstillede benzoat i 10 ml eddikeester og 0,5 ml iseddike behandles med 120 mg palladium-på-carbon (10 %ig) og rystes 10 under en hydrogenatmosfære. Efter filtrering og inddampning af opløsningen i vakuum fås 600 mg af et olieagtigt råprodukt, som renses ved kromatografi på kiselgel med pentan/ eddikeester (1+1), og der fås 395 mg af den rene alkohol som en farveløs olie.
15 IR: 3500, 2945, 1739, 1712, 1602, 1588, 1278/cm.
lp) (1R,5S,6S,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-hydroxymethyl-bicyclo[3.3.0]octan.
320 mg af den ifølge eksempel lo) fremstillede alkohol, 0,5 ml ethylenglycol, 4 mg p-toluensulfonsyre og 10 ml benzen 20 omrøres i 1 1/2 time med en vandudskiller ved tilbagesvalingstemperatur. Der afkøles, fortyndes med ether, rystes 1 gang med 4 %ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Derved fås 390 mg af ketalen som en farveløs olie.
25 IR: 3500, 2945, 2882, 1708, 1604, 1588, 1280, 948/cm.
lq) (1R,5S,6R,7R)-3,3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-formyl-bicyclo[3.3.0]octan.
Til en opløsning af 5,4 g Collins-reagens i 63 ml absolut methylenchlorid dryppes under omrøring ved 5°C en opløsning 30 af 1,03 g af den ifølge eksempel lp) fremstillede ketal i 32 ml absolut methylenchlorid og omrøres i 20 minutter ved 5° C. Derpå fortyndes med ether, rystes 3 gange med natri= 18
DK 160246 B
umbicarbonatopløsning, 3 gange med saltvandtørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum ved 25°C. Der fås 840 mg af aldehydet som en gul olie.
IR: 2960, 2730, 1720, 1603, 1588, 1275, 948/cm. ;
Henvisningseksempel 2 j i 5 5- {.(E) - (1S ,5S,6R,7R) -7-hydroxy-6- [ (E) -3a-hydroxy-l-octenyl]- i bicyclo[3.3.0joctan~3-yliden} -pentansyre.
Til en opløsning af 3,04 g 4-carbox^>utyltriphenylphospho-niumbromid i 6 ml tør dimethylsulfoxid (DMSO) dryppes ved 15°C under argon 12 ml af en 1,04 molær opløsning af methyl= 10 sulfinylmethylnatrium i DMSO og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Til den røde ylenopløsning dryppes en opløsning af 495 mg (1R,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy)- 6-[(E)-(3S)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-1-octenyl]-bicyclo [3.3.0]-octan-3-on i 3 ml absolut DMSO og omrøres i 2 timer 15 ved 45°C. Reaktionsblandingen hældes på isvand, syrnes med 10 %ig citronsyreopløsning til pH-værdi 4-5 og ekstraheres 3 gange med methylenchlorid. Den organiske fase rystes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum.
Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/pentan 20 (3+2) 462 mg af olefineringsproduktet, som til afspaltning af beskyttelsesgrupperne omrøres med 15 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65/35/10) i 20 timer ved 25°C. Der inddampes i vakuum og resten kromatograferes på kiselgel. Med methylenchlorid/isopropanol (95+5) fås først 25 65 mg 5- ^Z)-(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(3S)-3-hydroxy-l- octenyl ] -bicyclo [3.3.0] octan-3-ylideii^ -pentansyre (smeltepunkt 95°C) samt som mere polær komponent 103 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3450 (bred), 2940, 2865, 1712, 1604, 975/cm.
30 Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse fremstilles på følgende måde:
DK 160246B
19 2a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylend ioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-3-oxo-1-octenyll-bicvclo[3.3.0]octan .
Til en suspension af 126 mg natriumhydrid (5 5 % i g suspen-5 sion i olie) i 11 ml dimethoxyethan (absolut) (DME) dryp pes ved stuetemperatur en opløsning af 664 mg 2-oxo-hep-tylphosphonsyredimethylester i 5,5 ml DME (absolut), omrøres i 10 minutter, tilsættes 121 mg 1 ithiumchlorid og omrøres i 2 timer ved stuetemperatur under argon. Derpå 10 behandles ved -20eC med en opløsning af 755 mg af det ifølge henvisningseksempel lq) fremstillede aldehyd i 11 ml DME (absolut) og omrøres i 2¾ time ved stuetemperatur under argon. Derpå hældes reaktionsblandingen på 120 ml mættet ammoniumchloridopløsning, ekstraheres 3 gange med 15 ether, og den organiske ekstrakt vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten renses ved kromatografi på kiselgel. Med ether/pentan (1 + 1) fås 795 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR: 2940, 2862, 1715, 1670, 1628, 1275, 979, 948/cm.
2b) (lR,5S,6R,7R)-3.3-ethylendioxy-7-benzoyloxy-6-[(E)-3a-hydroxy-l-octenyll-bicyclor3.3.01octan.
25 Til en opløsning af 790 mg af den ifølge henvisningsek sempel 2a) fremstillede keton i 24 ml methanol sættes ved -400C portionsvis 420 mg natriumborhydrid og omrøres i 1 time ved -40°C under argon. Derpå fortyndes med ether, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og 30 inddampes i vakuum. Ved søj1ekromatografi på kiselgel med ether/pentan (7 + 3) fås først 245 mg af titelforbi ndel sen som en farveløs olie. Som mere polær komponent fås 152 mg (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylendi oxy-7-benzoyloxy-6-[(E)- (3R)- 3-hydroxy-l-octeny1]-bicyclo-[3.3.0]octan.
35 IR: 3610, 3400 (bred), 2940, 1715, 1604, 1588, 1279, 971 948/cm.
DK 160246B
20 2 c) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethyl end ioxy-7-hydroxy-6-C(E)-3a-hydro-xy-l-octenyl1-bicyclo[33,Oloctan.
En blanding af 500 mg af den ifølge henvisningseksempel 5 2b) fremstillede a-alkohol og 333 mg kaliumcarbonat (vandfri) i 35 ml methanol omrøres i 16 timer ved stuetemperatur under argon. Derpå inddampes i vakuum, fortyndes med ether og vaskes neutral med saltvand. Der tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Derved fås 10 495 mg af ti telforb inde1 sen som en farveløs olie (råpro dukt).
IR.: 3600, 3450 (bred) , 2940, 975, 948/cm.
2d) (IR ,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-3a-hydroxy-l-octenyl]-bi - 15 cyclo[3.3.0]octan-3-on.
495 mg af den ifølge henvisningseksempel 2c) fremstillede diol omrøres i 22 timer med 18 ml af en blanding af eddi-kesyre/tetrahydrofuran/vand (65+10+35). Derpå inddampes i 20 vakuum under tilsætning af toluen, resten opløses i me thyl ench 1 or i d , rystes 2 gange med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Resten kromatogra-feres på kiselgel med eddikeester/pentan (9+1). Derved fås 282 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
25 IR: 3660, 3610, 2940, 2870, 1739, 973/cm.
2e) (IR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-vloxy)-6-[(E)-3a-(te-trahvdropyran-2-vloxy)-l-octenyl]-bicyclo[3.3.Oloctan-3-on 30
En opløsning af 260 mg af den ifølge henvisningseksempel 2d) fremstillede keton, 0,36 ml dihydropyran og 2,5 mg p-toluensulfonsyre i 11 ml methylenchlorid omrøres i 20 minutter ved 5°C. Derpå fortyndes med ether, rystes med 35 4%ig natriumbicarbonatopløsning, vaskes neutral med vand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Der fås 490 mg af bistetrahydropyranyletheren, som anvendes uden yderligere rensning til Wittig-reaktionen.
IR: 2955, 2862, 1739, 970/cm.
DK 160246B
21
Eksempel 1 5-1 (E)-(1S,5S,6R, 7R) -7-hydroxy-6- Γ (E ) -3a-hvdroxv-oct-l-en-6-vnvl1-bicvclo Γ3.3.01octan-3-yliden}-pentansvre 5
Til en opløsning af 2,66 g 4-carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid i 6 ml absolut DMSO dryppes ved 15eC under argon 10,6 ml af en 1,04 molær opløsning af methylsulfi ny 1 methylnatrium i DMSO og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Til den røde 10 ylenopløsning dryppes en opløsning af 430 mg (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-y1oxy)-6-[(E)-3a-(tetrahydropyran-2-y1oxy)-oct-l-en-6-ynyl]bicyclo[3.3.0]octan-3-on i 3 ml absolut DMSO og omrøres i 2 timer ved 45°C. Reaktionsblandingen hældes i isvand og syrnes med 10%ig citronsyreopløsning til pH-værdi 15 4-5 og ekstraheres 3 gange med methylenchlorid. Den organiske fase rystes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/pentan (3+2) 445 mg af olefineringsproduktet, som til afspaltningen af beskyttelsesgrupperne omrøres med 15 ml 20 af en blanding af eddikesyre/vand/tetrahydrofuran (65+35+10) i 20 timer ved 25°C. Der inddampes i vakuum, og resten kromato-graferes på kiselgel. Med methylenchlorid/isopropanol (95+5) fås først 72 mg 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(Z)-3a-hy-droxyoct-l-en-6-yny1]-bicyclo[3.3.0]octan-3-yliden}-pentansyre 25 samt som mere polær komponent 121 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3420 (bred), 2945, 2860, 1712, 976/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbindelse frem-30 stilles på følgende måde: 35 22
DK 160246 B
la) (1R,5S,6R,7R)~3,3-ethyl end i oxv-7-benzoyloxv-6-Γ(E)-3-oxo- oct-l-en-6-vnvl1-bicvclor3.3.Oloctan.
I analogi med henvisningseksempel 2a fås af 560 mg af det 5 ifølge henvisningseksempel lq fremstillede aldehyd og 0,5 g 2-oxo-hept-5-yn-phOsphonsyredimethylester 0,62 g af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 2954, 2860, 17Ϊ4, 1672, 1630, 1275, 978, 948/cm.
10 lb) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethyl end ioxv-7-benzoyloxv-6-Γ(E)-3a- | hydroxy-oct-l-en-6-vnvl1-bicvclo[3.3.Oloctan.
I analogi med henvisningseksempel 2b fås af 400 mg af den ifølge eksempel la fremstillede keton og 220 mg natrium-15 borhydrid 135 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3410 (bred), 2940, 2860, 1715, 1603, 1590, 1278, 972, 948/cm, 20 le) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethyl end ioxv-7-hydroxy-6-[(Ey-3«-hvdro-xy-oct-l-en-6-ynvl1-bicyclo[3.3.Oloctan.
I analogi med henvisningseksempel 2c fås af 240 mg af den ifølge eksempel lb fremstillede α-alkohol og 165 mg kali-25 umcarbonat 230 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie (råprodukt).
IR: 3600, 3440 (bred), 2945, 2860, 974, 948/cm.
Id) (IR,5S,6R,7R)-7-hvdroxv-6-Γ(E)-3a-hvdroxv-oct-l-en-6-ynvl1 -30 bicvclor3.3.01octan-3-on.
I analogi med henvisningseksempel 2d fås af 230 mg af den ifølge eksempel lc fremstillede diol 141 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
35 IR: 3640, 3610, 2945, 2865, 1740, 974/cm.
23
DK 160246 B
le) (lR,5S.6R.7R)-7-(tetrahvdropyran-2-yloxy)-6-Γ(E)-3a-(te-trahvdropvran-2-vloxv)-oct-l-en-6-vnvl1-bi cvclo Γ 3.3.01oc-tan-3-on.
5 I analogi med henvisningseksempel 2e fås af 130 mg af den ifølge eksempel ld fremstillede keton og 0,18 ml dihydro-pyran 230 mg bistetrahydropyranylether, som uden yderligere rensning anvendes til Wittig-reaktionen.
IR: 2960, 2860, 1740, 972/cm.
10
Eksempel 2 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hvdroxv-6-r(E)- (4RS)-3a-hvdroxy-4-me-thvl-oct-l-en-6-vnvl1-bicyclor3.3.0loctan-3-vliden)-pentansyre 15
Til en opløsning af 5,3 g 4-carboxybutyl-triphenylphosphonium-bromid i 12 ml absolut DMS0 dryppes ved 15°C under argon 21,3 ml af en 1,04 molær opløsning af methylsulfi nyImethylnatrium i DMS0 og omrøres i 30 minutter ved stuetemperatur. Til den røde 20 ylenopløsning dryppes en opløsning af 870 mg (IR,5S,6R,7R)-7-{tetrahydropyran-2-yloxy)-6-[(E)-(4RS)-4-methyl-3a-(tetrahy-dropyran-2-yloxy)-oct-l-en-6-ynyl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-on i 6 ml absolut DMS0 og omrøres i 2 timer ved 45eC. Reaktionsblandingen hældes i isvand, syrnes med 10% i g citronsyreopløs-25 ning til pH-værdi 5 og ekstraheres 3 gange med methylenchlo-rid. Den organiske fase rystes med saltvand, tørres over magnesiumsulfat og inddampes i vakuum. Efter kromatografi af resten på kiselgel fås med ether/pentan (3+2) 940 mg af olefine-ringsproduktet, som til afspaltn i ngen af beskytte!sesgrupper-30 ne, omrøres med 30 ml af en blanding af eddikesyre/vand/tetra-hydrofuran (65+35+10) i 20 timer ved 25°C. Der inddampes i vakuum, og resten kromatograferes på kisel gel med methyl enehlo-rid/isopropanol (95+5).Der fås først 165 mg 5-{(Z)-(IS,5S,6R, 7R) - 7-hydroxy-6-[(E)-(4RS)-3a-hydroxy-4-methyl-oct-1-en-6-35 yny1]-bicyclo[3.3.0]octan-3-y1 iden}-pentansyre samt som mere polær komponent 253 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 3400 (bred), 2940, 2860, 1712, 975/cm.
Udgangsmaterialet for den ovennævnte titelforbinde!se frem stilles på følgende måde: 24
DK Ί 60246 B
2 a) (IR,5S,6R,7R)-3,3-ethvlendi oxy-7-benzoyloxy-6-Γ(E)- (4RS)- 5 4-methyl-3-oxo-oct-l-en-6-vnvl1-b i cvel o[3.3.0]octan. i I analogi med henvisningseksempel 2a fås af 1,3 g af det ifølge henvisningseksempel lq fremstillede aldehyd og 1 g 3-methyl-2-oxo-hept-5-yn-phosphonsyredimethylester 1,45 g 10 af titelforbi ndel sen som en olie.
IR: 2940, 2860, 1714, 1670, 1629, 1275, 978, 948/cm.
2b) (lR,5S,6R,7R)-3,3-ethylend i oxy-7-benzoyloxy-6-Γ(E)-(4RS)-3a-hvdroxv-4-methyl-oct-l-en-6-ynyl1-bi cvelo[3.3.01octan.
15 I analogi med henvisningseksempel 2b fås af 810 mg af den ifølge eksempel 2a fremstillede keton og 450 mg natrium-' borhydrid 380 mg af titelforbindelsen som en farveløs olie.
20 IR: 3600, 3400 (bred), 2945, 2860, 1715, 1602, 1589, 1278, 973, 948/cm.
2c) (IR,5S,6R,7RI-3,3-ethyl end ioxy-7-hydroxy-6-Γ(E)-(4RS)-3a- hvdroxy-4-methvl-oct-l-en-6-vnvl1-bicyclo Γ3.3.01octan.
25 I analogi med henvisningseksempel 2c fås af 500 mg af den ifølge eksempel 2b fremstillede α-alkohol og 340 mg kali-umcarbonat 465 mg af ti tel forbindelsen som en olie (råprodukt ).
30 IR: 3600, 3400 (bred), 2940, 2860, 976, 948/cm.
35
DK 160246 B
25 2d) (IR,5S,6R,7R)-7-hvdroxv-6-Γ(E)-(4RS)-3g-hvdroxv-4-methvl- oct-l-en-6-vnyl1-bicyclor3.3.01octan-3-on.
I analogi med henvisningseksempel 2d fås af 455 mg af den 5 ifølge eksempel 2c fremstillede diol 295 mg af titelfor bindelsen som en farveløs olie.
IR: 3600, 2945, 2860, 1740, 974/cm.
2e) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahydropyran-2-yloxy) - 6- Γ(E)-(4RS)-4- 10 methyl-3α-(tetrahvdropvran-2-vloxv)-oct-l-en-6-vnyl1-bi- cyclo Γ3.3.01octan-3-on.
I analogi med henvisningseksempel 2e fås af 270 mg af den ifølge eksempel 2d fremstillede keton og 0,38 ml dihydro-15 pyran 360 mg bistetrahydropyranylether, som uden yder ligere rensning anvendes til Wittig-reaktionen.
IR: 2960, 2865, 1738, 975/cm.
Eksempel 3 20 5"((E)-(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxv-6-[(E)-(4RS)-3a-hydroxy-4-methyl -oct-l-en-6-yny1]-bicyclo Γ3.3.01octan-3-vliden)-pentansv-remethvlester 25 En opløsning af 100 mg 5-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(4RS)-3a-hydroxy-4-methy1-oct-l-en-6-yny1]-bicyclo[3.3.OJoctan -3-yliden}-pentansyre (fremstilling se eksempel 2) i 5 ml me-thylenchlorid behandles under omrøring ved 0°C dråbevis med en etherisk diazomethanopløsning indtil blivende gulfarvning. Ef-30 ter afdampning af opløsningsmidlet renses resten ved kromatografi på kiselgel med methylenchlorid/1% isopropanol, og der fås 90 mg af ti te 1forbinde1 sen som en olie.
IR: 3600, 2960, 2865, 1735, 978/cm.
35
Eksempel 4 26
DK 160246B
5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)- (4RS)-3 a-hydroxy-4-methyl -oct-l-en-6-vnvl]-bicyclo[3.3.0]octan-3-vli den}-pentansy-5 re-tri s (hydroxymethyl) ami nornethansalt
Til en opløsning af 360 mg 5-{(E)-(1S,5S,6R,7R)-7-hydroxy-6-[(E)-(4RS)-3a-hydroxy-4-methyl-oct-l-en-6-yny1]-bicyclo[3.3. 0]octan-3-yliden}-pentansyre (fremstilling se eksempel 2) i 60 10 ml acetonitril sættes ved 65°C en opløsning af 121 mg tris-(hydroxymethyl)-aminomethan i 0,4 ml vand. Under omrøring lader man afkøle, derpå dekanteres efter 16 timers forløb fra opløsningsmidlet, og resten tørres ved 25°C og 0,1 mm Hg. Der fås 320 mg af titelforbi ndel sen som en voksagtig masse. Smel-15 tepunkt 106-131°C (acetonitril).
Eksempel 5
Farmakologiske data 20
For den i eksempel 2 fremstillede forbindelse (Iloprost) fastlagdes følgende data: LD50 : 201-204 mg/kg i.v. i mus.
25 Hæmningen af den ADP-inducerede blodpladeaggregering ved hjælp af Iloprost blev sammenlignet med den tilsvarende værdi for PGI2 (IC 50 nmol/1).
30 PGI2 I1oprost
Menneske 0,81 0,72
Svin 19,4 13,9 I modsætning til PGI2 er Iloprost også farmakologisk aktiv ef-35 ter oral applikation: PGI2 Iloprost
Hypotensiv aktivitet inaktiv ED2q: 0,5 mg/kg p.o. rotte

Claims (2)

15 M « hvor Ri betegner hydrogen eller en C1_4-alkylgruppe, D betegner en ligekædet eller forgrenet alkylengruppe med 1-5 carbon-20 atomer, R2 betegner en Ci_2~alkylgruppe eller, såfremt R* betegner hydrogen, deres salte med fysiologisk acceptable baser, kendetegnet ved, at man omsætter en forbindelse med den almene formel II 25 n
30. S OH 0H hvor R2 og D har ovennævnte betydning, eventuelt efter beskyttelse af tilstedeværende fri hydroxygrupper, med et Wittig-35 reagens med formlen III, DK 160246 B o / Ph3P=CH-(CH2)3-C Θ III \ O 5 hvori Ph betegner en phenyIgruppe, og derpå i vilkårlig rækkefølge om ønsket adskiller isomerer og/eller om nødvendigt frigør beskyttede hydroxygrupper og/eller om ønsket forestrer en fri carboxylgruppe og/eller om nødvendigt forsæber en fores-tret carboxylgruppe eller om ønsket med en fysiologisk accep-10 tabel base overfører en carboxylgruppe i et salt. 15 20 25 30 35
DK441479A 1978-10-19 1979-10-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyclinderivater DK160246C (da)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2845770 1978-10-19
DE19782845770 DE2845770A1 (de) 1978-10-19 1978-10-19 Neue prostacyclin-derivate und verfahren zu ihrer herstellung

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK441479A DK441479A (da) 1980-04-20
DK160246B true DK160246B (da) 1991-02-18
DK160246C DK160246C (da) 1991-07-22

Family

ID=6052699

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK441479A DK160246C (da) 1978-10-19 1979-10-19 Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyclinderivater

Country Status (25)

Country Link
US (1) US4692464A (da)
EP (1) EP0011591B1 (da)
JP (1) JPS5557559A (da)
AT (1) ATE1283T1 (da)
AU (1) AU534090B2 (da)
CA (1) CA1181747A (da)
CS (1) CS219260B2 (da)
DD (1) DD146594B3 (da)
DE (2) DE2845770A1 (da)
DK (1) DK160246C (da)
ES (1) ES485199A1 (da)
FI (1) FI69056C (da)
GR (1) GR72247B (da)
HU (1) HU184926B (da)
IE (1) IE49085B1 (da)
IL (1) IL58475A (da)
LU (1) LU88288I2 (da)
MX (1) MX9203690A (da)
NL (1) NL930070I2 (da)
NO (2) NO151318C (da)
NZ (1) NZ191827A (da)
PH (1) PH20359A (da)
SU (2) SU1003754A3 (da)
YU (1) YU41668B (da)
ZA (1) ZA795598B (da)

Families Citing this family (67)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
DE3021895A1 (de) * 1980-06-06 1981-12-24 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin Neues verfahren zur herstellung von carbacyclin-zwischenprodukten
DE3048906A1 (de) * 1980-12-19 1982-07-15 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3104044A1 (de) * 1981-02-02 1982-08-26 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue prostacyclin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE3121155A1 (de) * 1981-05-22 1982-12-09 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3204443A1 (de) * 1982-02-08 1983-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4533749A (en) * 1982-02-16 1985-08-06 The Upjohn Company 9-Substituted carbacyclin analogs
DE3306125A1 (de) * 1983-02-18 1984-08-23 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4486598A (en) * 1982-02-22 1984-12-04 The Upjohn Company Carbacyclin analogs
DE3225287A1 (de) * 1982-07-02 1984-01-05 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacyclinamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2129427B (en) * 1982-10-01 1986-01-08 Erba Farmitalia 15-cycloaliphatic derivatives of 13,14-didehydrocarboprostacyclins and process for their preparation
HU191110B (en) * 1982-10-01 1987-01-28 Farmitala Carlo Erba Spa,It Process for the production of the 15-cycloaliphatic derivatives 13,14-didehydro-carbaprostacyclines
DE3474017D1 (en) * 1983-07-26 1988-10-20 Sankyo Co New carbacyclin derivatives, processes for their preparation and compositions containing them
DE3408699A1 (de) * 1984-03-08 1985-09-12 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
GB2156341B (en) * 1984-03-26 1987-10-21 Erba Farmitalia Furyl and imidazolyl derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
GB2156343B (en) * 1984-03-26 1988-01-13 Erbo Spa Farmitalia Carlo 13,14,19,19,20,20-hexadehydro derivatives of carboprostacyclins and process for their preparation
DE3427797A1 (de) * 1984-07-25 1986-02-06 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Zytoprotektive wirkung von prostacyclin-derivaten an leber, bauchspeicheldruese und niere
DE3448256C2 (en) * 1984-07-25 1988-08-18 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4709 Bergkamen, De Cytoprotective action of prostacyclin derivatives on the pancreas
DE3428266A1 (de) * 1984-07-27 1986-01-30 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue carbacycline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
AU5473786A (en) * 1985-03-18 1986-09-25 G.D. Searle & Co. Allenic prostacyclins
JPS6216A (ja) * 1985-03-19 1987-01-06 Sankyo Co Ltd カルバサイクリン類及びこれを有効成分とする抗潰瘍剤
DE3608088C2 (de) * 1986-03-07 1995-11-16 Schering Ag Pharmazeutische Präparate, enthaltend Cyclodextrinclathrate von Carbacyclinderivaten
US5663203A (en) * 1986-09-11 1997-09-02 Schering Aktiengesellschaft Agents containing prostacyclin derivatives for topical application
DE3631169A1 (de) * 1986-09-11 1988-03-24 Schering Ag Prostacyclinderivate enthaltende mittel fuer die topische anwendung
US5221763A (en) * 1987-04-30 1993-06-22 R-Tech Ueno, Ltd. Prostaglandins of the F series
US5891910A (en) * 1987-07-17 1999-04-06 Schering Aktiengesellschaft 9-halogen-(Z) prostaglandin derivatives, process for their production and their use as pharmaceutical agents
EP0299914B2 (de) 1987-07-17 2003-04-23 Schering Aktiengesellschaft 9-Halogen-(Z)-prostaglandinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3839155A1 (de) * 1988-11-17 1990-05-23 Schering Ag Verfahren zur herstellung von carbacyclin-derivaten durch stereoselektive einfuehrung der 5,6-doppelbindung
DE4010355A1 (de) * 1990-03-28 1991-10-02 Schering Ag Bicyclo(3.3.0)octan-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
DE4104607A1 (de) * 1991-02-12 1992-08-13 Schering Ag Prostacyclin- und carbacyclinderivate als mittel zur behandlung von fiebrigen erkrankungen
DE4104606C1 (da) * 1991-02-12 1992-10-15 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
DE4135193C1 (da) * 1991-10-22 1993-03-11 Schering Ag Berlin Und Bergkamen, 1000 Berlin, De
ATE149838T1 (de) * 1992-08-07 1997-03-15 Schering Ag Verwendung von prostanderivaten zur herstellung eines arzneimittels zur behandlung der chronischen polyarthritis
DE4226615C1 (de) * 1992-08-07 1994-05-19 Schering Ag Verwendung von Prostan-Derivaten zur Behandlung von chronischer Polyarthritis
US5534589A (en) * 1994-05-04 1996-07-09 Minnesota Mining And Manufacturing Company Repulpable plastic films
EP0721783B1 (en) * 1994-06-07 2005-03-16 Toray Industries, Inc. Preventive and remedy for diseases caused by fibrinoid or thrombus formation in the lung
DE19530884C2 (de) * 1995-08-11 1997-07-31 Schering Ag Verwendung von Prostan-Derivaten sowie deren Kombination mit Antibiotika zur Behandlung von bakteriellen Meningitis
DE19828881A1 (de) * 1998-06-22 1999-12-23 Schering Ag Oxidationsinhibitor bei Prostan-Derivaten
US20010006979A1 (en) * 1998-07-08 2001-07-05 Richard Stratton Method for treatment of fibrosis related diseases by the administration of prostacyclin derivatives
JP3835763B2 (ja) 2002-08-19 2006-10-18 ファイザー・プロダクツ・インク 増殖亢進疾患のための組み合わせ治療
WO2004032964A1 (ja) * 2002-10-10 2004-04-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. アレルギー性疾患治療剤
GB2419529B (en) * 2003-07-17 2008-01-09 Cotherix Inc Combination therapies for treatment of hypertension and complications in patients with diabetes or metabolic syndrome
US20070270489A1 (en) 2003-07-25 2007-11-22 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedy for Cartilage-Related Diseases
US20090124697A1 (en) 2003-12-16 2009-05-14 United Therapeutics Corporation Inhalation formulations of treprostinil
DE602004028155D1 (de) * 2003-12-16 2010-08-26 United Therapeutics Corp Verwendung von treprostinil zur behandlung von ischämischen läsionen
WO2006014930A2 (en) * 2004-07-26 2006-02-09 Cotherix, Inc. Treatment of pulmonary hypertension by inhaled iloprost with a microparticle formulation
US7741317B2 (en) 2005-10-21 2010-06-22 Bristol-Myers Squibb Company LXR modulators
EP2351569B1 (en) 2005-10-26 2012-08-22 Asahi Kasei Pharma Corporation Fasudil in combination therapies for the treatment of pulmonary arterial hypertension
ATE551059T1 (de) 2005-10-26 2012-04-15 Asahi Kasei Pharma Corp Fasudil in kombination mit bosentan zur behandlung von pulmonaler arterieller hypertonie
US7888376B2 (en) 2005-11-23 2011-02-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic CETP inhibitors
US7919506B2 (en) 2006-03-10 2011-04-05 Pfizer Inc. Dibenzyl amine compounds and derivatives
KR101390579B1 (ko) 2006-05-15 2014-05-19 유나이티드 세러퓨틱스 코오포레이션 정량 흡입기를 사용한 트레프로스티닐 투여
DE102006026786A1 (de) 2006-06-07 2007-12-13 Joachim Kern Dosierinhalator
WO2008058766A1 (en) 2006-11-16 2008-05-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Ep2 and ep4 agonists as agents for the treatment of influenza a viral infection
ATE547394T1 (de) 2006-12-01 2012-03-15 Bristol Myers Squibb Co N-((3-benzyl)-2,2-(bis-phenyl)-propan-1- aminderivate als cetp-hemmer für die behandlung von atherosklerose und herz-kreislauf- erkrankungen
EP2065054A1 (en) 2007-11-29 2009-06-03 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Combinations comprising a prostaglandin and uses thereof
WO2010018549A2 (en) 2008-08-13 2010-02-18 Actelion Pharmaceuticals Ltd Therapeutic compositions containing macitentan
NZ599128A (en) 2009-10-14 2014-02-28 Gemmus Pharma Inc Combination therapy treatment for viral infections
MX2012005500A (es) 2009-11-13 2012-08-03 Toray Industries Agente terapeutico o profilactico para diabetes.
CA2909442A1 (en) 2013-04-17 2014-10-23 Pfizer Inc. N-piperidin-3-ylbenzamide derivatives for treating cardiovascular diseases
JP6694385B2 (ja) 2013-08-09 2020-05-13 アーデリクス，インコーポレーテッド リン酸塩輸送阻害のための化合物及び方法
WO2016055901A1 (en) 2014-10-08 2016-04-14 Pfizer Inc. Substituted amide compounds
US10799653B2 (en) 2017-01-09 2020-10-13 United Therapeutics Corporation Aerosol delivery device and method for manufacturing and operating the same
EP4470609A3 (en) 2019-01-18 2025-03-12 Astrazeneca AB Pcsk9 inhibitors and methods of use thereof
JP2022533251A (ja) 2019-05-21 2022-07-21 アルデリックス， インコーポレイテッド 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ
WO2021211916A1 (en) 2020-04-17 2021-10-21 United Therapeutics Corporation Treprostinil for use in the treatment of intersitial lung disease

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4097489A (en) * 1977-06-17 1978-06-27 The Upjohn Company 9-Deoxy-9α,6-nitrilo or 6,9α-imino-PGF compounds
JPS5495552A (en) * 1978-01-06 1979-07-28 Sankyo Co Ltd Prostacyline derivative and its preparation
GB2038333B (en) * 1978-01-26 1982-10-06 Erba Farmitalia 12 -formyl- (20 12)octanor-9-deoxy-9 -methylene pgi derivatives
US4238414A (en) * 1978-02-13 1980-12-09 The Upjohn Company 2-Decarboxy-2-aminomethyl-6a-carba-PGI2 compounds
JPS54119441A (en) * 1978-03-09 1979-09-17 Sumitomo Chem Co Ltd Novel bicyclooctane derivative
JPS54130543A (en) * 1978-03-31 1979-10-09 Ono Pharmaceut Co Ltd Prostagladin i2 analog, and its preparation
JPS5528945A (en) * 1978-08-22 1980-02-29 Sankyo Co Ltd Prostacycline-family compound and its preparation

Also Published As

Publication number Publication date
US4692464A (en) 1987-09-08
CA1181747A (en) 1985-01-29
NL930070I2 (nl) 1994-01-03
NZ191827A (en) 1982-05-25
YU41668B (en) 1987-12-31
PH20359A (en) 1986-12-04
FI69056C (fi) 1985-12-10
ES485199A1 (es) 1980-05-16
IL58475A (en) 1989-09-10
DE2963260D1 (en) 1982-08-19
NO1995010I1 (no) 1995-12-19
IL58475A0 (en) 1980-01-31
SU1310390A1 (ru) 1987-05-15
IE791993L (en) 1980-04-19
JPS5557559A (en) 1980-04-28
NO793353L (no) 1980-04-22
ZA795598B (en) 1980-10-29
LU88288I2 (fr) 1994-05-04
DK441479A (da) 1980-04-20
NO151318C (no) 1985-03-20
MX9203690A (es) 1992-09-01
YU253079A (en) 1983-01-21
FI793263A7 (fi) 1980-04-20
JPS6312051B2 (da) 1988-03-17
NO151318B (no) 1984-12-10
DE2845770A1 (de) 1980-04-30
AU5198779A (en) 1980-04-24
AU534090B2 (en) 1984-01-05
DK160246C (da) 1991-07-22
GR72247B (da) 1983-10-05
HU184926B (en) 1984-11-28
DD146594A5 (de) 1981-02-18
ATE1283T1 (de) 1982-07-15
EP0011591A1 (de) 1980-05-28
DD146594B3 (de) 1989-09-06
NL930070I1 (nl) 1993-09-01
SU1003754A3 (ru) 1983-03-07
EP0011591B1 (de) 1982-06-30
FI69056B (fi) 1985-08-30
CS219260B2 (en) 1983-03-25
IE49085B1 (en) 1985-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK160246B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyclinderivater
DK169815B1 (da) Analogifremgangsmåde til fremstilling af carbacykliner
HU187649B (en) Process for preparing azaprostacyclin derivatives and pharmaceutical compositions containing such compounds as active substances
US5013758A (en) Novel carbacyclins, processes for their preparation and their use as medicinal agents
IE831630L (en) Carbacyclin derivatives
DK159313B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-cyanoprostacyklinderivater
EP0051284A1 (en) Novel thiaprostaglandin E1 derivatives, process for production thereof, and pharmaceuticals containing these compounds
US4954524A (en) Carbacylcins, their preparation and use as medicinal agents
US4894391A (en) Novel prostacyclin derivatives, process for the preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
DK152750B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af carbacyklinderivater
US4359581A (en) Process for the production of caracyclin intermediates
CA1215362A (en) Carbacyclins, process for their preparation thereof, and use thereof as medicinal agents
JPH0446256B2 (da)
US4532236A (en) Certain prostacyclins and their blood-pressure-lowering and thrombocyte-aggregation-inhibiting compositions and methods
JPH0314031B2 (da)
SU1380608A3 (ru) Способ получени производных карбациклина или их физиологически приемлемых солей
US5716989A (en) Bicyclo 3.3.0!octane derivatives, process for their production and their pharmaceutical use
CS256374B2 (en) Method of prosthaglandine derivatives production
US4827017A (en) Novel carbacyclins, processes for their production and their use as medicinal agents
CS252481B2 (en) Method of new carbacyclines production

Legal Events

Date Code Title Description
CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00041, 930628

CTFF Application for supplementary protection certificate (spc) filed

Free format text: CA 1993 00041, 930628

PUP Patent expired