JP3835763B2 - 増殖亢進疾患のための組み合わせ治療 - Google Patents

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Description

本発明は、増殖亢進疾患の治療方法に関する。より詳しくは、本発明は、増殖亢進疾患、例えば癌の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に(ｉ) 治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii) イソチアゾール誘導体を、同時にまたは逐次的に投与する工程からなる前記方法に関する。本発明の方法は、場合により抗高血圧剤を含むことができる。また、本発明は、タキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤を、イソチアゾール誘導体と組み合わせてなる、哺乳動物における増殖亢進疾患の治療に有用な医薬組成物に関する。
癌は、長年、米国や他の先進国における主要な死因の一つである。現在、多くの薬物が、様々な癌治療の臨床試験において試験されている。癌の治療に対する好ましいアプローチの一つは、組み合わせ治療である。組み合わせ治療の利点の一つは、異なる作用機構を有する複数の剤を用いて癌を攻撃する能力である。これにより、いくつかの場合、試験における有効性が高められることがわかっており、これは、組み合わせプロトコールの使用により、疾患を有しない生存性および全体的な生存性が改善されることによって示される。
開発された新しい治療の一つは、癌を治療するための標的治療である。細胞は、ＤＮＡの一部がオンコジーン(すなわち活性化されると悪性腫瘍細胞の形成に至る遺伝子)に変換されることによって癌性になりうることが知られている。多くのオンコジーンは、細胞形質転換を生じうる異常なチロシンキナーゼであるタンパク質をコードしている。また、正常なプロトオンコジーンチロシンキナーゼの過剰発現により増殖性障害になることもあり、場合によっては悪性表現型になることもある。ある種のチロシンキナーゼは、多くのヒト癌、例えば脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、乳房、頭部および首部、食道、婦人科のおよび甲状腺の癌において突然変異または過剰発現しうることがわかっている。さらに、チロシンキナーゼ受容体のリガンドが過剰発現すると受容体の活性化状態が増加し、腫瘍細胞または内皮細胞が増殖することになる。従って、受容体チロシンキナーゼの阻害剤、例えば本発明の化合物は、哺乳動物の癌細胞の成長における選択的阻害剤として有用であると考えられる。
ポリペチド成長因子、例えばヒトキナーゼ挿入ドメイン含有受容体(ＫＤＲ)またはネズミ胎児肝臓キナーゼ１(ＦＬＫ−１)受容体に対する高い親和性を有する血管内皮成長因子(ＶＥＧＦ)は、内皮細胞の増殖、そしてより詳しくは脈管形成および血管新生に関係することが知られている。ＰＣＴ国際出願公開第ＷＯ ９５／２１６１３号(１９９５年８月１７日公示)を参照のこと。ＫＤＲ／ＦＬＫ−１の受容体へ結合するかまたはこれを調節することができる本発明の化合物のような薬剤は、脈管形成または血管新生、例えば糖尿病、糖尿病性網膜症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫および卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および扁平上皮の癌に関連する障害の治療に使用することができる。
本発明は、抗増殖亢進剤の組み合わせ、および増殖亢進疾患、例えば癌の治療方法であって、このような治療を必要とする哺乳動物に、(ｉ)治療上有効量のイソチアゾール誘導体、および(ii)治療上有効量のタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤を同時にまたは逐次的に投与する工程からなる前記方法に関する。
本発明は、哺乳動物における増殖亢進障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記哺乳動物に、(ｉ) 治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテ
トラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および
(ii) 治療上有効量の式１
Figure 0003835763
 〔式中、Ｘ1は、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員複素環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ1基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に場合により縮合しており；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分によって場合により置換され；前記Ｒ1基の−(ＣＨ2)t−部分は、場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、ここで、ｔは２〜５の整数であり；Ｈを除く前記Ｒ1基は、１〜３個のＲ4基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｒ1の定義に記載された置換基のリスト、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)および−ＯＲ5から選ばれ、ｔは、０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ2基の−(ＣＨ2)t−部分は、炭素−炭素二重結合または三重結合を場合により含み、ここで、ｔは２〜５の整数であり、そして、前記Ｒ2基は、１〜３個のＲ4基によって場合により置換されているか；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜１０員飽和単環式または多環式環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記飽和およびヘテロアリール環は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素に加えて、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により含み、前記Ｎ(Ｒ6)−は、場合により＝Ｎ−または−Ｎ＝であり、ここで、Ｒ1およびＲ2は、前記ヘテロアリール基として一緒になっており、前記飽和環は、場合により１または２個の炭素−炭素二重結合を含んで部分的に不飽和でもよく、そして前記−Ｎ(Ｒ6)−のＲ6基を含めた前記飽和環およびヘテロアリール環は、１〜３個のＲ4基によって場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(Ｃ
Ｈ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)または−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ3基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に場合により縮合しており；前記複素環式部分の１または２個の炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分によって場合により置換されており、前記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t部分は、場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、ここで、ｔは２〜５の整数であり、そして前記Ｒ3基は、１〜５個のＲ4基によって場合により置換されており；
Ｒ4は、それぞれ独立してＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7(ここで、ｊは０〜２の範囲の整数である)、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)および−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6から選ばれ、ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に縮合しており；前記複素環式部分の１または２個の炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分によって場合により置換され；そして前記Ｒ4基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6(ここで、ｍは１〜５の整数である)、−ＯＲ5およびＲ5の定義に記載された置換基から独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ5は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)および−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)から選ばれ、ここで、ｔは、０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に縮合しており；そしてＨを除く前記Ｒ5置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−ＣＯ(Ｏ)Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
そしてＲ6およびＲ7は、それぞれ独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである〕
の化合物または医薬上許容しうる塩、プロドラッグまたはその溶媒和物を、同時にまたは逐次的に投与することからなる前記方法に関する。
本発明の方法の一実施態様において、タキサンはパクリタキセルおよびドセタキセルからなる群より選ばれる。
本発明の方法の好ましい一実施態様において、タキサンはパクリタキセルである。
本発明の方法の好ましい別の実施態様において、タキサンはドセタキセルである。
本発明の方法の好ましい別の実施態様において、ヌクレオシド類似物は、Gemzar(R)(ゲムシタビン塩酸塩)である。
本発明の方法の一実施態様において、白金配位複合体は、シスプラチン、カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる。
本発明の好ましい実施態様において、白金配位複合体は、カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる。
本発明のより好ましい実施態様において、白金配位複合体は、カルボプラチンである。
本発明の方法の好ましい別の実施態様において、ヌクレオシド類似物は、５−フルオロウラシルである。
本発明の方法の別の実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシン、カルミノマイシンおよびアクラシノマイシンからなる群より選ばれる。
本発明の好ましい実施態様において、アントラサイクリンはドキソルビシンである。
本発明の実施態様において、トポイソメラーゼ阻害剤は、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカン（Camptosar(R)またはＣＰＴ−１１）としても知られている)からなる群より選ばれる。
好ましい実施態様において、トポイソメラーゼは阻害剤イリノテカンである。
本発明の別の実施態様において、アロマターゼ阻害剤は、レトラゾール、ボラゾール、Aromashine(R)(エクセメスタン)(Pharmacia, Inc., Kalamazoo, MI)およびアナストラゾールからなる群より選ばれる。
好ましい実施態様において、アロマターゼ阻害剤は、Aromasine(R)(エクセメスタン)およびアナストラゾールからなる群より選ばれる。
本発明の方法の一実施態様において、増殖亢進障害は、癌であり、その際、前記癌は、脳、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、首部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、後腎、卵巣、婦人科のおよび甲状腺の癌からなる群より選ばれる。
好ましい一実施態様において、癌は、前立腺、乳房、肺、結腸および卵巣の癌からなる群より選ばれる。
より好ましい実施態様において、癌は、前立腺、乳房および肺の癌からなる群より選ばれる。
好ましい一実施態様において、乳癌は、転移性の乳癌である。
別の好ましい実施態様において、肺癌は、肺非小細胞癌(ＮＳＣＬ)である。
本発明の方法の別の実施態様において、増殖亢進障害は、非癌性である。
一実施態様において、非癌性の増殖亢進障害は、皮膚または前立腺の良性の過形成である。
本発明の好ましい一実施態様において、治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチン、テトラプラチンおよびトポテカンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびCamptosar(R)からなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および治療上有効量の式１の化合物を同時に投与する。
本発明の好ましい一実施態様において、治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および治療上有効量の式１の化合物を逐次的に投与する。
さらに、本発明は、哺乳動物における増殖亢進障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記哺乳動物に(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチン、テトラプラチンおよびトポテカンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびCamptosar(R)からなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii)治療上有効量の３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩を同時にまたは逐次的に投与することからなる前記方法に関する。
好ましい化合物としては、Ｒ2がＨであり、Ｒ1は、−ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6および−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)(ここで、ｔは０〜５の整数である)から独立して選ばれる１または２個の置換基によって場合により置換されたＣ1−Ｃ10アルキルである式１の化合物が含まれる。特に好ましいＲ1基としては、ジメチルアミノ、ヒドロキシ、ピロリジニル、モルホリノおよびエチル−(２−ヒドロキシエチル)−アミノによって場合により置換された、プロピル、ブチル、ペンチルおよびヘキシルが含まれる。
別の好ましい化合物としては、Ｒ2がＨであり、そしてＲ1が−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、０〜５の整数であり；前記複素環式基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に縮合しており；そして前記Ｒ1基の場合により縮合した部分を含めた前記Ｒ1基は、Ｃ1−Ｃ4アルキル、ヒドロキシおよびヒドロキシメチルから独立して選ばれる１または２個の置換基によって場合により置換されている式１の化合物が含まれる。前記Ｒ1基の特に好ましい複素環式基は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニルおよび２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イルであり、前記Ｒ1基の変数ｔは２〜５の範囲であり、そして前記複素環式基は、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルおよびメチルによって場合により置換されている。
別の好ましい化合物としては、Ｒ3が、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10)アリールであり、ここで、ｔが１〜３の整数であり、そして前記Ｒ3基は、１〜４個のＲ4基によって場合により置換されている式１の化合物が含まれる。特に好ましいＲ3基には、ハロおよびＣ1−Ｃ4アルキルから独立して選ばれる１〜４個の置換基によって場合により置換されたベンジルが含まれる。きわめて好ましいＲ3基には、メチル、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選ばれる１〜４個の置換基によって置換されたベンジルが含まれる。
また、本発明は、哺乳動物における増殖亢進障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記哺乳動物に、(ｉ) 治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチン、テトラプラチンおよびトポテカンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびCamptosar(R)からなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii) 治療上有効量の式１の化合物；および(iii) 治療上有効量の抗高血圧剤を同時にまたは逐次的に投与することからなる前記方法に関する。
本発明の実施態様において、抗高血圧剤は、カルシウムチャンネル遮断薬、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ＡＣＥ阻害剤)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(Ａ−IIアンタゴニスト)、利尿剤、β−アドレナリン受容体遮断剤(β−遮断剤)、血管拡張剤およびアルファ−アドレナリン受容体遮断剤(α−遮断剤)からなる群より選ばれる。
本発明の好ましい実施態様において、抗高血圧剤はアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ＡＣＥ阻害剤)である。
一実施態様において、ＡＣＥ阻害剤は、アキュプリ(キナプリル)(Pfizer, Inc. N.Y.)またはアクレチック(accuretic)(キナプリルおよびヒドロクロロチアジド)(Pfizer, Inc.
N.Y.)である。
本発明の別の好ましい実施態様において、抗高血圧剤はアルファ−アドレナリン受容体遮断剤(α−遮断剤)である。
本発明の実施態様において、アルファ−アドレナリン受容体遮断剤(α−遮断剤)は、カルデュラ(cardura)(ドキサゾシン)(Pfizer, Inc. N.Y.)またはカルデュラＸＬ(ドキサゾシンＧＩＴＳ)(Pfizer, Inc. N.Y.)からなる群より選ばれる。
本発明の別の好ましい実施態様において、抗高血圧剤は、カルシウムチャンネル遮断薬である。
一実施態様において、カルシウムチャンネル遮断剤は、Norvasc(アムロジピン)(Pfizer, Inc. N.Y.)、プロカルディア(ニフェジピン)(Pfizer, Inc. N.Y.)およびプロカルディアＸＬ(ニフェジピンＧＩＴＳ)(Pfizer, Inc. N.Y.)からなる群より選ばれる。
本発明の具体的な実施態様には、以下の化合物：
５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−（３−｛４−[エチル−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−(３−４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(６−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(５−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル）プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−｛４−[４−(２−
ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル)−ペンチル)−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(３,４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ｝−５−｛３−[４−(３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(３−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−(３−｛４−[エチル−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(５−ヒドロキシ−６−ピペリジン−１−イル)−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(５−メチル−２,５−ジアザビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(５−メチル−２,５−ジアザ−ビシクロ[２.２.１]ヘプタ−２−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(２−ヒドロキシメチル−ピロリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−ウレイド｝−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(４−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(３−ヒドロキシ−５−イソプロプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(３−イソプロピルアミノ−プロピル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−｛３−[４−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−(３−｛４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−ウレイド)−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(４−ヒドロキシ−５−ピペリジン−１−イル−ペンチル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−イミダゾール−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−(３−｛４−[エチル−(２−ヒドロキシエチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カ
ルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−(２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[４−(２−ヒドロキシメチル−ピペリジン−１−イル)−ブチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(３−ヒドロキシ−５−ピロリジン−１−イル−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[２−(１−メチル−ピロリジン−２−イル)−エチル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(３−ジメチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−イミダゾール−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−(３−｛３−[エチル−(２−ヒドロキシエチル)−アミノ]−プロピル｝−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,３,６−トリフルオロ−ベンジルオキシ)−５−(３−｛３−[エチル−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−プロピル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(３−メチルアミノ−プロピル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(３−アミノ−プロピル)−３−メチル−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−[３−(４−ジエチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(３−ピロリジン−１−イル−プロピル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(３−クロロ−２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ジメチルアミノ−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
５−(３−｛４−[ビス−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−３−(２,６−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；および前記化合物の医薬上許容しうる塩および水和物が含まれる。
本発明の好ましい実施態様には、以下の化合物：
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩；
５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−３−
(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−クロロ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−(３−｛４−[エチル−(２−ヒドロキシ−エチル)−アミノ]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−(３−４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル｝−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(６−ジメチルアミノ−ヘキシル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−[３−(５−イソプロピルアミノ−ペンチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩；および前記化合物の医薬上許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物が含まれる。
本発明のより好ましい実施態様には、
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩；
３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩；からなる群より選ばれる式１の化合物、並びに前記化合物の医薬上許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物が含まれる。
本発明のより好ましい実施態様において式１の化合物は、３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩；および前記化合物の医薬上許容しうる塩、プロドラッグおよび溶媒和物である。
また、本発明は、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチン、テトラプラチンおよびトポテカンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびCamptosar(R)からなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii) 治療上有効量の式１の化合物を、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルと組み合わせて含んでなる、哺乳動物における増殖亢進障害を治療するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、(ｉ)治療上有効量の、ドキソルビシン、５−ＦＵ、カルボプラチン、パクリタキセル、ゲムシタビン塩酸塩、ＣＰＴ−１１およびエクセメスタンから選ばれる化合物、および(ii)治療上有効量の式１の化合物を、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルと組み合わせて含んでなる、哺乳動物における増殖亢進障害を治療するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii) 治療上有効量の式１の化合物；および(iii)治療上有効量の抗高血圧剤を、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルと組み合わせて含んでなる、哺乳動物における増殖亢進障害を治療するための医薬組成物に関する。
一実施態様において、前記医薬組成物は、癌、例えば脳、肺、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、首部、腎臓、前立腺、結腸直腸、食道、婦人科の(例えば卵巣)または甲状腺の癌を治療するためのものである。別の実施態様では、前記医薬組成物は、非癌性の増殖亢進障害、例えば皮膚の良性過形成(例えば乾癬)または前立腺の良性過形成(例えば良性前立腺肥大症(ＢＰＨ))の治療のためのものである。
好ましい一実施態様において、医薬組成物は、脳、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、首部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、後腎、卵巣、婦人科のおよび甲状腺の癌から選ばれる。より好ましい実施態様において、医薬組成物は、前立腺、乳房、肺、結腸および卵巣の癌の治療のためのものである。さらにより好ましい実施態様において、医薬組成物は、前立腺、乳房および肺の癌の治療のためのものである。最も好ましい実施態様において、医薬組成物は、転移性の乳癌またはＮＳＣＬの治療のためのものである。
また、本発明は、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびCamptosar(R)からなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii)治療上有効量の式１の化合物を、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルと組み合わせて含んでなる、哺乳動物における膵臓炎または腎臓疾患(増殖性糸球体腎炎および糖尿病誘発性腎臓疾患を含む)を治療するための医薬組成物に関する。
また、本発明は、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii)治療上有効量の式１の化合物を一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルと組み合わせて含んでなる、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床(blastocyte implantation)の予防のための医薬組成物に関する。
また、本発明は、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii)治療上有効量の式１の化合物を、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルと組み合わせて含んでなる、哺乳動物における脈管形成または血管新生と関連がある疾患を治療するための医薬組成物に関する。
一実施態様において、前記医薬組成物は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖
尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、加齢性黄斑変性、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌からなる群より選ばれる疾患を治療するためのものである。
一実施態様において、本発明の方法は、癌、例えば脳、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、首部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、婦人科(例えば卵巣)のまたは甲状腺の癌の治療に関する。別の実施態様において、前記方法は、非癌性の増殖亢進障害、例えば皮膚の良性過形成(例えば乾癬)または前立腺の良性過形成(例えば良性の前立腺肥大
症(ＢＰＨ)の治療に関する。
また、本発明は、哺乳動物における膵臓炎または腎臓疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii)治療上有効量の式１の化合物を、一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルと組み合わせて、同時にまたは逐次的に投与することからなる前記方法に関する。
また、本発明は、哺乳動物における未分化胚芽細胞着床の予防方法であって、前記哺乳動物に、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii)治療上有効量の式１の化合物を、同時にまたは逐次的に投与することからなる前記方法に関する。
また、本発明は、哺乳動物における脈管形成または血管新生と関連がある疾患の治療方法であって、前記哺乳動物に、(ｉ)治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii) 治療上有効量の式１の化合物を、同時にまたは逐次的に投与することからなる前記方法に関する。
一実施態様において、前記方法は、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、例えば慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、例えば乾癬、湿疹および強皮症、糖尿病、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、黄斑変性症、血管腫、神経膠腫、黒色腫、カポシ肉腫、並びに卵巣、乳房、肺、膵臓、前立腺、結腸および類表皮の癌からなる群より選ばれる疾患を治療するためのものである。
本発明の方法に従って、式１の化合物および前記化合物の医薬上許容しうる塩および水和物を、タキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤と組み合わせて用いることにより治療することができる患者には、例えば乾癬、ＢＰＨ、肺癌、骨癌、膵臓癌、皮膚癌、頭部および首部の癌、皮膚または眼内の黒色腫、子宮癌、卵巣癌、直腸癌または肛門部の癌、胃癌、大腸癌、乳癌、女性生殖器腫瘍(例えば子宮肉腫、ファロピアン管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸の癌腫、膣の癌腫または外陰部の癌腫)、ホジキン病、食道の癌、小腸の癌、内分泌系の癌(例えば、甲状腺、副甲状腺または副腎の癌)、軟組織の肉腫、尿道の癌、陰茎の癌、前立腺癌、慢性または急性の白血病、幼児期の充実性腫瘍、リンパ球性リンパ腫、膀胱の癌、腎臓または尿管の癌(例えば、腎細胞癌、腎盂の癌腫)、または中枢神経系の新生物(例えば原発性のＣＮＳリンパ腫、脊髄軸椎骨腫瘍、脳幹神経膠腫または下垂体腺腫)を有すると診断された患者が含まれる。
また、本発明は、第１区画に式１の化合物、そして第２区画にタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤を含んでなるキットに関する。
また、本発明は、第１区画に式１の化合物、第２区画にタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤、そして第３区画に抗高血圧剤を含んでなるキットに関する。
本発明のキットの一実施態様において、第２区画の化合物は、５−ＦＵである。
本発明のキットの別の実施態様において、第２区画は、カルボプラチンである。
本発明のキットの好ましい別の実施態様において、第２区画の化合物は、ドキソルビシンである。
本発明のキットの好ましい一実施態様において、第２区画の化合物は、パクリタキセルである。
本発明のキットの好ましい別の実施態様において、第２区画は、ゲムシタビン塩酸塩である。
本発明のキットの好ましい別の実施態様において、第２区画は、ＣＰＴ−１１である。
本発明のキットの好ましい別の実施態様において、第２区画は、エクセメスタンである。
用語「並行して」および「同時に」は、交換可能なものとして使用され、そして本発明の組み合わせ治療の化合物を、(１)時間的に同時に、または(２)一般的な治療スケジュールの経過中の異なる時間に、投与することを意味する。
本明細書に使用する用語「逐次的に」は、(１)方法の一つの構成成分((ｉ)式１の化合物または(ii)タキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物、アントラサイクリン、トポイソメラーゼ阻害剤またはアロマターゼ阻害剤)を投与した後、他の構成成分を投与することを意味し；一つの構成成分を投与した後、第２の構成成分を、第１の構成成分の実質的に直後に投与することができるし、または、第２の構成成分を、第１の構成成分の後の有効時間後に投与することができ；有効時間は、第１の構成成分の投与から、最大利益が達成される時間である。
本明細書に使用する用語「ハロ」には、特に明記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードが含まれる。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロおよびブロモである。
本明細書に使用する用語「アルキル」には、特に明記しない限り、直鎖、環式または分枝部分を有する飽和一価の炭化水素基が含まれる。前記アルキル基において環式部分については、少なくとも３個の炭素原子が必要であることが理解される。
本明細書に使用する用語「アルケニル」には、特に明記しない限り、少なくとも一つの炭素−炭素二重結合を有し、そしてまた「アルキル」の定義において上で記載した直鎖、環式または分枝部分を有する一価の炭化水素基が含まれる。
本明細書に使用する用語「アルキニル」には、特に明記しない限り、少なくとも一つの炭素−炭素三重結合を有し、そしてまた「アルキル」の定義において上で記載された直鎖、環式または分枝部分を有する一価の炭化水素基が含まれる。
本明細書に使用する用語「アルコキシ」には、特に明記しない限り、Ｏ−アルキル基が含まれ、ここで、「アルキル」は、上記定義された通りである。
本明細書に使用する用語「アリール」には、特に明記しない限り、一つの水素を除去することによって芳香族炭化水素から誘導された有機基、例えばフェニルまたはナフチルが含まれる。
本明細書に使用する用語「４〜１０員複素環式」には特に明記しない限り、それぞれＯ、ＳおよびＮから選ばれる一つまたはそれ以上のヘテロ原子を含む芳香族および非芳香族の複素環式基が含まれ、その際、それぞれの複素環式基は、その環系中に４〜１０個の原子を有する。非芳香族の複素環式基には、環系中に４個の原子しか有しない基が含まれるが、芳香族複素環式基は、環系中に少なくとも５個の原子を有しなければならない。４員複素環式基の例としては、アゼチジニル(アゼチジンから誘導された)が挙げられる。５員複素環式基の例はチアゾリルであり、そして１０員複素環式基の例はキノリニルである。非芳香族の複素環式基の例としては、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、チオキサニル、ピペラジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ホモピペリジニル、オキセパニル、チエパニル、オキサゼピニル、ジアゼピニル、チアゼピニル、１,２,３,６−テトラヒドロピリジニル、２−ピロリニル、３−ピロリニル、インドリニル、２Ｈ−ピラニル、４Ｈ−ピラニル、ジオキサニル、１,３−ジオキソラニル、ピラゾリニル、ジチアニル、ジチオラニル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジヒドロフラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、３−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサニル、３−アザビシクロ[４.１.０]ヘプタニル、３Ｈ−インドリルおよびキノリジニルである。芳香族複素環式基の例は、ピリジニル、イミダゾリル、ピリミジニル、ピラゾリル、トリアゾリル、ピラジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、イソオキサゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、ピロリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、シノリニル、インダゾリル、インドリジニル、フタラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、イソインドリル、プテリジニル、プリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、フラザニル、ベンゾフラザニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニルおよびフロピリジニルである。上記の化合物から誘導された前述の基は、可能ならば、Ｃ−結合するかまたはＮ−結合することができる。例えば、ピロールから誘導される基は、ピロール−１−イル(Ｎ−結合した)またはピロール−３−イル(Ｃ−結合した)であることができる。
本明細書に使用する成句「医薬上許容しうる塩」には、特に明記しない限り、式１の化合物において存在することができる酸性または塩基性の基の塩が含まれる。自然状態で塩基性である式１の化合物は、さまざまな無機酸および有機酸とさまざまな塩を形成することができる。式１のこのような塩基性の化合物の医薬上許容しうる酸付加塩を製造するために使用することができる酸は、非毒性の酸付加塩を形成するもの、すなわち、薬理学的に許容しうるアニオンを含む塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩、イソニコチン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、サリチル酸塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、パントテン酸塩、酒石酸水素塩、アスコルビン酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、ゲンチシン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、グルカロン酸塩、糖酸塩、ギ酸塩、安息香酸塩、グルタミン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩、すなわち１,１'−メチレン−ビス−(２−ヒドロキシ−３−ナフトエート)]の塩である。
自然状態で酸性である式１の化合物は、さまざまな薬理学的に許容しうるカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、そして特にナトリウムおよびカリウム塩が含まれる。式１のある種の化合物は、不斉中心を有することができ、このため、異なる鏡像異性体の形態で存在することができる。本発明は、式１の化合物の全ての光学異性体および立体異性体およびそれらの混合物の使用に関する。また、式１の化合物は、互変異性体として存在することができる。本発明は、全てのこのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
また、本発明は、一つまたはそれ以上の原子が、通常の、自然状態で見られる原子質量または質量数とは異なる原子質量または質量数を有する原子によって置換されたことを除いて式１に記載されたものと同じである、同位体標識化合物、およびその医薬上許容しうる塩を含む。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素および塩素の同位体、例えば、それぞれ2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、35Ｓ、18Ｆおよび36Ｃｌが含まれる。前記の同位体および／または他の原子の他の同位体を含む、本発明の化合物、そのプロドラッグ、および前記化合物または前記プロドラッグの医薬上許容しうる塩は、本発明の範囲内である。本発明のある種の同位体標識化合物、例えば3Ｈおよび14Ｃのような放射性同位元素が取り込まれたものは、薬物および／または基質組織分布アッセイに有用である。トリチウム化された、すなわち3Ｈおよび炭素−１４、すなわち14Ｃ同位体は、特に製造および検出が容易であるため好ましい。さらに、ジウテリウム(すなわち２Ｈ)のようなより重い同位体で置換すると、ある種の治療上の利点を得ることができ、代謝安定性がより大きくなり、例えば生体内の半減期が高められ、すなわち必要な用量が低下するため、いくつかの状況で好ましいといえる。同位体標識本発明の式１の化合物およびそのプロドラッグは、一般に、同位体標識されてない試薬を、容易に入手可能な同位体標識された試薬に置き換えて、スキームおよび／または実施例および製造において下で開示された方法を実施することによって製造することができる。
遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式１の化合物は、プロドラッグに転化することができる。プロドラッグは、アミノ酸残基または２個以上の(例えば、２、３または４個)アミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式１の化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基に結合したアミドまたはエステル結合を通して共有結合している化合物が含まれる。アミノ酸残基には、３文字の記号によって一般に示される２０個の天然由来のアミノ酸が含まれるが、これらに限定されるわけではなく、そしてまた４−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリジン、デモシン、イソデモシン、３−メチルヒスチジン、ノルバリン、β−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリンホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが含まれる。
また、さらなるタイプのプロドラッグも包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化することができる。アミドおよびエステル部分には、例えばエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を組み込むことができるが、これらに限定されない。遊離ヒドロキシ基は、D. Fleisher, R. Bong, B.H. Stewart, Advanced Drug Delivery Reviews (1996) 19, 115に説明されたように、例えばヘミスクシネート、リン酸エステル、ジメチルアミノアセテートおよびホスホリルオキシメンチルオキシカルボニルのような基を用いて誘導体化することができるが、これらに限定されない。また、ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグが含まれ、これらは、カーボネートプロドラッグおよびヒドロキシ基の硫酸エステルである。また、(アシルオキシ)メチルおよび(アシルオキシ)エチルエーテルとしてのヒドロキシ基の誘導体化が包含され、ここで、アシル基は、場合により、例えばエーテル、アミンおよびカルボン酸官能基のような基(これらに限定されない)で置換されたアルキルエステルであってよく、またはアシル基は上記のようなアミノ酸エステルである。このタイプのプロドラッグは、R. P. Robinson 等, J. Medicinal Chemistry (1996) 39, 10に記載されている。
本発明は、哺乳動物における増殖亢進障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記哺乳動物に、(ｉ) 治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテ
トラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および
(ii) 治療上有効量の式１
Figure 0003835763
 〔式中、Ｘ1は、ＯまたはＳであり；
Ｒ1は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−Ｃ(Ｏ)(Ｃ1−Ｃ10アルキル)、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(４〜１０員複素環式)、−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)または−Ｃ(Ｏ)(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ1基は、Ｃ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に場合により縮合しており；前記複素環式部分中の１または２個の炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分によって場合により置換され；前記Ｒ1基の−(ＣＨ2)t−部分は、場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、ここで、ｔは２〜５の整数であり；Ｈを除く前記Ｒ1基は、１〜３個のＲ4基によって場合により置換されており；
Ｒ2は、Ｒ1の定義に記載された置換基のリスト、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)および−ＯＲ5から選ばれ、ｔは、０〜５の範囲の整数であり、前記Ｒ2基の−(ＣＨ2)t−部分は、炭素−炭素二重結合または三重結合を場合により含み、ここで、ｔは２〜５の整数であり、そして、前記Ｒ2基は、１〜３個のＲ4基によって場合により置換されているか；
またはＲ1およびＲ2は、それらが結合している窒素と一緒になって４〜１０員飽和単環式または多環式環または５〜１０員ヘテロアリール環を形成し、ここで、前記飽和およびヘテロアリール環は、Ｒ1およびＲ2が結合している窒素に加えて、Ｏ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ原子を場合により含み、前記Ｎ(Ｒ6)−は、場合により＝Ｎ−または−Ｎ＝であり、ここで、Ｒ1およびＲ2は、前記ヘテロアリール基として一緒になっており、前記飽和環は、場合により１または２個の炭素−炭素二重結合を含んで部分的に不飽和でもよく、そして前記−Ｎ(Ｒ6)−のＲ6基を含めた前記飽和環およびヘテロアリール環は、１〜３個のＲ4基によって場合により置換されており；
Ｒ3は、Ｈ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)または−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ3基は、Ｃ6
−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に場合により縮合しており；前記複素環式部分の１または２個の炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分によって場合により置換されており；前記Ｒ3基の−(ＣＨ2)t部分は、場合により炭素−炭素二重結合または三重結合を含み、ここで、ｔは２〜５の整数であり、そして前記Ｒ3基は、１〜５個のＲ4基によって場合により置換されており；
Ｒ4は、それぞれ独立してＣ1−Ｃ10アルキル、Ｃ2−Ｃ10アルケニル、Ｃ2−Ｃ10アルキニル、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＯＲ5、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ5、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−Ｓ(Ｏ)jＲ7(ここで、ｊは０〜２の範囲の整数である)、−ＳＯ3Ｈ、−ＮＲ5(ＣＲ6Ｒ7)tＯＲ6、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−ＳＯ2(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｓ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−Ｏ(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)、−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)および−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6から選ばれ、ここで、ｍは１〜５の整数であり、そしてｔは０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ4基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に縮合しており；前記複素環式部分の１または２個の炭素原子は、オキソ(＝Ｏ)部分によって場合により置換され；そして前記Ｒ4基のアルキル、アリールおよび複素環式部分は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−ＮＲ6ＳＯ2Ｒ5、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ5、−ＯＣ(Ｏ)Ｒ5、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ5、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ5Ｒ6、−ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＲ6Ｒ7)mＯＲ6(ここで、ｍは１〜５の整数である)、−ＯＲ5、およびＲ5の定義に記載された置換基から独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
Ｒ5は、それぞれ独立してＨ、Ｃ1−Ｃ10アルキル、−(ＣＨ2)t(Ｃ6−Ｃ10アリール)および−(ＣＨ2)t(５〜１０員複素環式)から選ばれ、ここで、ｔは、０〜５の整数であり；前記アルキル基は、場合によりＯ、Ｓおよび−Ｎ(Ｒ6)−から選ばれる１または２個のヘテロ部分を含み、但し、２個のＯ原子、２個のＳ原子またはＯおよびＳ原子が互いに直接結合することはなく；前記アリールおよび複素環式Ｒ5基は、場合によりＣ6−Ｃ10アリール基、Ｃ5−Ｃ8飽和環式基または５〜１０員複素環式基に縮合しており；そしてＨを除く前記Ｒ5置換基は、ハロ、シアノ、ニトロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、アジド、−Ｃ(Ｏ)Ｒ6、−Ｃ(Ｏ)ＯＲ6、−ＣＯ(Ｏ)Ｒ6、−ＮＲ6Ｃ(Ｏ)Ｒ7、−Ｃ(Ｏ)ＮＲ6Ｒ7、−ＮＲ6Ｒ7、ヒドロキシ、Ｃ1−Ｃ6アルキルおよびＣ1−Ｃ6アルコキシから独立して選ばれる１〜３個の置換基によって場合により置換されており；
そしてＲ6およびＲ7は、それぞれ独立してＨまたはＣ1−Ｃ6アルキルである〕
の化合物またはその医薬上許容しうる塩、プロドラッグまたは溶媒和物を、同時に（並行して）または逐次的に投与することからなる前記方法に関する。
式１の化合物およびその医薬上許容しうる塩および溶媒和物は、米国特許第６,２３５,７６４号に説明された通り製造することができ、その内容は参照により組み込まれている。
本発明の組み合わせ治療の一つの要素には、タキサン誘導体が含まれる。タキサンは、テルペンのファミリであり、パクリタキセル(Taxol(R))およびドセタキセル(Taxotere(R))が含まれるが、これらに限定されず、これらは、主に西洋イチイの木、Taxus brevifoliaから誘導され、ある種の腫瘍、特に乳房および卵巣の腫瘍に対して活性を有する。パクリタキセルは、好ましいタキサンであり、チュブリン二量体から微小管の会合を促進し、解重合を防止することによって微小管を安定化させる抗微小管剤と考えられる。この安定
性の結果、重要な分裂間期および有糸分裂の細胞機能に必須である微小管ネットワークの正常な動力学的再構成が阻害される。
本明細書の用語「パクリタキセル」には、抗新生物性を有する天然由来形態およびそれに関連する形態、並びに化学的に合成された化合物またはその誘導体の両方が含まれ、例えば脱酸素されたパクリタキセル化合物、例えば米国特許第５,４４０,０５６号（参照により本明細書に組み込まれる）に記載されたものが含まれ、、そしてそれはBristol-Myers OncologyによってTaxol(R)として販売されている。Taxol(R)に加えて、他の誘導体は、“Synthesis and Anticancer Activity of Taxol other Derivatives," D. G. I. Kingston 等, Studies in Organic Chemistry, 第26巻, タイトル“New Trends in Natural Products Chemistry" (1986), Atta-ur-Rabman, P. W. le Quesne 編 (Elvesier, Amsterdam 1986), 第219-235頁に記載されており、本明細書に含まれることは明白である。
本発明の別の実施態様において、白金配位複合体が含まれる。一般に、白金含有抗新生物剤は、抗新生物効果を有するすべての白金配位複合体であることができる。より好ましくは、本発明の組成物の白金含有抗新生物剤は、シスプラチンまたはカルボプラチン(シ
ス−ジアミン−１,１−シクロブタンジカルボキシラト−白金II、ＣＢＤＣＡ、ＪＭ−８およびＮＳＣ ２４１２４０)であるが、テトラプラチンおよびトポテカンを含みうる。
本発明の最も好ましい実施態様において、白金配位複合体は、カルボプラチンである。カルボプラチンは、Paraplatin(R) (Bristol-Myers Squibb, N.J.)として商業的に入手可能である。生成物は、バイアル中に５０、１５０および４５０ｍｇの結晶性白色粉末として供給され、そして該粉末は、注射用滅菌水、水中５％デキストロース、または注射用０.９％塩化ナトリウムのいずれかで再構成される。
ダウノルビシン群のアントラサイクリン、例えばドキソルビシン、カルミノマイシンおよびアクラシノマイシンおよびそれらの合成類似物は、抗腫瘍治療に最も一般的に使用される薬剤の一つである(F. Arcamone, Doxorubicin, Academic Press New York, 1981, 第12-25頁; A. Grein, Process Biochem., 16:34, 1981;T. Kaneko, Chimicaoggi May 11, 1988; C. E. Myers 等, （Anthracycline and Anthracenedione-Based Anti-cancer Agents）における“Biochemical mechanism of tumor cell kill" (Lown, J. W., 編) Elsevier Amsterdam, 第527-569頁, 1988; J. W. Lown, Pharmac. Ther. 60:185-214,1993）。ダウノルビシン群のアントラサイクリンは、種々のStreptomyces種によって、そしてActinomyces carminataによって産生される天然由来の化合物である。ドキソルビシンは、主にStreptomyces peucetiusの菌株によって産生されるが、ダウノルビシンは、多くの他のActinomycetesによって産生される。特にダウノルビシンおよびドキソルビシンは、S. peucetius ＡＴＣＣ２９０５０および２７９５２中でGrein (Advan. Applied Microbiol. 32:203, 1987) および Eckart and Wagner (J. Basic Microbiol. 28:137, 1988)において要約される経路によってマロン酸、プロピオン酸およびグルコースから合成される。ドキソルビシンは、乳癌の臨床処置で選択される薬物である。
本発明の好ましい実施態様において、ドキソルビシンは式１の化合物と組み合わせて使用される。
代謝拮抗剤ヌクレオシドおよびヌクレオシド類似物は、癌および他のヒト疾患の治療において広範囲にわたる使用が見出されている。このようなヌクレオシド類似物の一つである５−フルオロウラシル(５−ＦＵ)は、頭部および首部、乳房および結腸の充実性腫瘍の治療のために１９５７年にDuusinski and Heidelberger(米国特許第２,８０２,００５号)によって開発されて以来、常に使用されてきた。５−ＦＵは、最初は、デオキシウリジン５'−Ｏ−モノホスフェート(ｄＵＭＰ)をデオキシチミジン５'−Ｏ−モノホスフェート(
ｄＴＭＰ)に転化する酵素であるチミジレートシンセターゼ(ＴＳ)の阻害剤として作用するように設計されていた。５−ＦＵは、急速に増殖している腫瘍細胞中でチミジンプールの減少を引起こすことによって腫瘍拡大を遅らせると考えられている。ゲムシタビン塩酸塩のような他のヌクレオシド類似物が知られており、本発明の方法および医薬組成物に使用するために好ましい化合物である。
アロマターゼ阻害剤は、エストロゲン依存性疾患、例えば乳癌または良性前立腺肥大症(ＢＰＨ)の治療において特に有用であることがわかっている。エストロゲン合成が、具体的には生化学的エストロゲン合成経路における鍵酵素である酵素アロマターゼを阻害することによって遮断することができることは文献に報告されている。いくつかの乳房腫瘍はその場でエストラジオールおよびエストロンを合成し、これにより連続的な成長促進を示すため、アロマターゼ阻害は重要である(Alan Lipton et al., Cancer, 59, 770-782, 1987)。アロマターゼ阻害剤には、以下：レトラゾール、バラゾール、アロマシン(R)(エクセメスタン)およびアナストラゾールが含まれる。
トポイソメラーゼは、ＤＮＡの位相形態を変化させるために一時的にＤＮＡ二重螺旋の１本の鎖を壊すか(トポイソメラーゼＩまたは「トポＩ」)、または同時にＤＮＡ二重螺旋の２本の鎖を壊す(「トポII」)酵素として知られている。知られているトポイソメラーゼ阻害剤には、エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンが含まれる。
また、本発明は、哺乳動物における増殖亢進障害の治療方法であって、このような治療を必要とする前記哺乳動物に、(ｉ) 治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンお
よびテトラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii) 治療上有効量の式１の化合物；および(iii) 治療上有効量の抗高血圧剤を、同時に(並行して)または逐次的に投与することからなる前記方法に関する。本発明の組み合わせを逐次的に投与する場合、各薬剤(ｉ)〜(iii)は、最初に、２番目にまたは３番目に投与することができる。好ましい一実施態様において、組み合わせの薬剤は、薬剤(ｉ)として、タキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物またはアントラサイクリン、続いて薬剤(ii)、式１の化合物；次いで薬剤(iii)、抗高血圧剤を投与する。
さらなる本発明の特徴によれば、温血哺乳動物、例えばヒトにおける血管新生を伴う疾患状態の治療のため、(ｉ) 治療上有効量のタキサン誘導体；カルボプラチンおよびテト
ラプラチンからなる群より選ばれる白金配位複合体；ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物；アントラサイクリン；エトポシド、テニポシド、アムサクリン、トポテカンおよびイリノテカンからなる群より選ばれるトポイソメラーゼ阻害剤；アロマターゼ阻害剤；および(ii) 治療上有効量の式１の化合物；および(iii)治療上有効量の抗高血圧剤：の組み合わせを含んでなる医薬組成物が提供される。
本発明の組み合わせは、逐次的に投与することもできるし、または同時に投与することもできる。
用語「抗高血圧剤」は、血圧を低下させるすべての薬剤を意味する。多くの異なる種類の抗高血圧剤があり、カルシウムチャンネル遮断剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤(ＡＣＥ阻害剤)、アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(Ａ−IIアンタゴニスト)、利尿剤、β−アドレナリン受容体遮断剤(β−遮断剤)、血管拡張剤およびアルファ−アドレ
ナリン受容体遮断剤(α−遮断剤)が含まれる。すべての抗高血圧剤は、本発明に従って使用することができ、そして各種類の例は以下に記載する。
本発明の範囲に含まれるカルシウムチャンネル遮断剤としては、ノルバスク(アムロジピン)(米国特許第４,５７２,９０９号)；プロカルディア(ニフェジピン)(Pfizer, Inc. N.Y.)；プロカルディアＸＬ(ニフェジピンＧＩＴＳ)(Pfizer, Inc. N.Y.)；ベプリジル(米国特許第３,９６２,２３８号または米国再発行第３０,５７７号)；クレンチアゼム(米国特許第４,５６７,１７５号)；ジルチアゼム(米国特許第３,５６２,２５７号)；フェンジリン(米国特許第３,２６２,９７７号)；ガロパミル(米国特許第３,２６１,８５９号)；ミベフラジル(米国特許第４,８０８,６０５号)；プレニルアミン(米国特許第３,１５２,１７３号)；セモチアジル(米国特許第４,７８６,６３５号)；テロジリン(米国特許第３,３７１,０１４号)；ベラパミル(米国特許第３,２６１,８５９号)；アラニジピン(米国特許第４,４４６,３２５号)；バミジピン(米国特許第４,２２０,６４９号)；ベニジピン(欧州特許出願公開第１０６,２７５号)；シルニジピン(米国特許第４,６７２,０６８号)；エホニジピン(米国特許第４,８８５,２８４号)；エルゴジピン(米国特許第４,９５２,５９２号)；フェロジピン(米国特許第４,２６４,６１１号)；イスラジピン(米国特許第４,４６６,９７２号)；ラシジピン(米国特許第４,８０１,５９９号)；レルカニジピン(米国特許第４,７０５,７９７号)；マニジピン(米国特許第４,８９２,８７５号)；ニカルジピン(米国特許第３,９８５,７５８号)；ニフェジピン(米国特許第３,４８５,８４７号)；ニルバジピン(米国特許第４,３３８,３２２号)；ニモジピン(米国特許第３,７９９,９３４号)；ニソルジピン(米国特許第４,１５４,８３９号)；ニトレンジピン(米国特許第３,７９９,９３４号)；シンナリジン(米国特許第２,８８２,２７１号)；フルナリジン(米国特許第３,７７３,９３９号)；リドフラジン(米国特許第３,２６７,１０４号)；ロメリジン(米国特許第４,６６３,３２５号)；ベンシクラン(ハンガリー特許第１５１,８６５号)；エタフェノン(ドイツ特許第１,２６５,７５８号)；およびペルヘキシリン(英国特許第１,０２５,５７８号)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許および特許出願の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にあるアンギオテンシン変換酵素阻害剤(ＡＣＥ−阻害剤)には、アキュプリル(キナプリル)(Pfizer, Inc. N.Y.)；アキュレティック(キナプリルおよびヒドロクロロチアジド)(Pfizer, Inc. N.Y.)；アラセプリル(米国特許第４,２４８,８８３号)；ベナゼプリ(米国特許第４,４１０,５２０号)；カプトプリル(米国特許第４,０４６,８８９号および同第４,１０５,７７６号)；セロナプリ(米国特許第４,４５２,７９０号)；デラプリル(米国特許第４,３８５,０５１号)；エナラプリル(米国特許第４,３７４,８２９号)；フォシノプリル(米国特許第４,３７,２０１号)；イミダプリル(米国特許第４,５０８,７２７号)；リシノプリル(米国特許第４,５５５,５０２号)；モベルチプリル(ベルギー特許第８９３,５５３号)；ペリンドプリル(米国特許第４,５０８,７２９号)；キナプリル(米国特許第４,３４４,９４９号)；ラミプリル(米国特許第４,５８７,２５８号)；スピラプリル(米国特許第４,４７０,９７２号)；テモカプリル(米国特許第４,６９９,９０５号)；およびトランドラプリル(米国特許第４,９３３,３６１号)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にあるアンギオテンシン−II受容体アンタゴニスト(Ａ−IIアンタゴニスト)には、カンデサルタン(米国特許第５,１９６,４４４号)；エプロサルタン(米国特許第５,１８５,３５１号)；イルベサルタン(米国特許第５,２７０,３１７号)；ロサルタン(米国特許第５,１３８,０６９号)；およびバルサルタン(米国特許第５,３９９,５７８号)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にあるβ−遮断剤には、アセブトロール(米国特許第３,８５７,９５２号)；アルプレノロール(オランダ特許出願第６,６０５,６９２号)；アモスラロール(米国特許第４,２１７,３０５号)；アロチノロール(米国特許第３,９３２,４００号)；アテノロール(米国特許第３,６６３,６０７号および同第３,８３６,６７１号)；ベフノロール(米国特許第３,８５３,９２３号)；ベタキソロール(米国特許第４,２５２,９８４号)；ベバントロール(米国特許第３,８５７,８９１号)；ビソプロロール(米国特許第４,２５８,０６２号)；ボピンドロール(米国特許第４,３４０,５４１号)；ブクモロール(米国特許第３,６６３,５７０号)；ブフェトロール(米国特許第３,７２３,４７６号)；ブフラロール(米国特許第３,９２９,８３６号)；ブニトロロール(米国特許第３,５４１,１３０号)；ブプラノロール(米国特許第３,３０９,４０６号)；ブチジリン塩酸塩(フランス特許第１,３９０,０５６号)；ブトフィロロール(米国特許第４,３０２,６０１号)；カラゾロール(ドイツ特許第２,２４０,５９９号)；カルテオロール(米国特許第３,９１０,９２４号)；カルベジロール(米国特許第４,５０３,０６７号)；セリプロロール(米国特許第４,０３４,００９号)；セタモロール(米国特許第４,０５９,６２２号)；クロラノロール(ドイツ特許第２,２１３,０４４号)；ジレバロール (Clifton 等, Journal of Medicinal Chemistry, 1982, 25, 670)；エパノロール(米国特許第４,１６７,５８１号)；インデノロール(米国特許第４,０４５,４８２号)；ラベタロール(米国特許第４,０１２,４４４号)；レボブノロール(米国特許第４,４６３,１７６号)；メピンドロール(Seeman 等, Helv. Chim. Acta, 1971, 54, 2411)；メチプラノロール(チェコスロバキア特許出願第１２８,４７１号)；メトプロロール(米国特許第３,８７３,６００号)；モプロロール(米国特許第３,５０１,７６９号)；ナドロール(米国特許第３,９３５,２６７号)；ナドキソロール(米国特許第３,８１９,７０２号)；ネビバロール(米国特許第４,６５４,３６２号)；ニプラジロール(米国特許第４,３９４,３８２号)；オキシプレノロール(英国特許第１,０７７,６０３号)；ペンブトロール(米国特許第３,５５１,４９３号)；ピンドロール(スイス特許第４６９,００２号および同第４７２,４０４号)；プラクトロール(米国特許第３,４０８,３８７号)；プロネタロール(英国特許第９０９,３５７号)；プロプラノロール(米国特許第３,３３７,６２８号および同第３,５２０,９１９号)；ソタロール(Uloth 等, Journal of Medicinal Chemistry, 1966, 9, 88)；スルフィナロール(ドイツ特許第２,７２８,６４１号)；タリノロール(米国特許第３,９３５,２５９号および同第４,０３８,３１３号)；テルタトロール(米国特許第３,９６０,８９１号)；チリソロール(米国特許第４,１２９,５６５号)；チモロール(米国特許第３,６５５,６６３号)；トリプロロール(米国特許第３,４３２,５４５号)；およびキシベノロール(米国特許第４,０１８,８２４号)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許、特許出願および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内にあるα−遮断剤には、カルデュラ(ドキサゾシン)(Pfizer, Inc. N.Y.)；カルデュラＸＬ(ドキサゾシンＧＩＴＳ)(Pfizer, Inc. N.Y.)；アモスラロール(米国特許第４,２１７,３０５号)；アロチノロール；ダピプラゾール(米国特許第４,２５２,７２１号)；ドキサゾシン(米国特許第４,１８８,３９０号)；フェンスピリド(米国特許第３,３９９,１９２号)；インドラミン(米国特許第３,５２７,７６１号)；ラベトロール、ナフトピジル(米国特許第３,９９７,６６６号)；ニセルゴリン(米国特許第３,２２８,９４３号)；プラゾシン(米国特許第３,５１１,８３６号)；タインスロシン(米国特許第４,７０３,０６３号)；トラゾリン(米国特許第２,１６１,９３８号)；トリマゾシン(米国特許第３,６６９,９６８号)；および当業者によく知られている方法に従って天然供給源から単離することができるヨヒンビンが含まれるが、これに限定されるものではない。全てのこのような米国特許の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本明細書に使用する用語「血管拡張剤」には、脳血管拡張剤、冠血管拡張剤および末梢血管拡張剤が含まれることが意図される。本発明の範囲内の脳血管拡張剤には、ベンシクラン；シンナリジン；シチコリン(これは、Kennedy 等, Journal of the American Chemi
cal Society, 1955, 77, 250に開示されるように天然の供給源から単離することができるか、またはKennedy, Journal of Biological Chemistry, 1956, 222, 185に開示されたように合成することができる)、シクランデレート(米国特許第３,６６３,５９７号)；シクロニケート(ドイツ特許第１,９１０,４８１号)；ジイソプロピルアミンジクロロ酢酸塩(英国特許第８６２,２４８号)；エブルナモニン(Hermann 等, Journal of the American Chemical Society, 1979, 101, 1540)；ファスジル(米国特許第４,６７８,７８３号)；フェノキセジル(米国特許第３,８１８,０２１号)；フルナリジン(米国特許第３,７７３,９３９号)；イブジラスト(米国特許第３,８５０,９４１号)；イフェンプロジル(米国特許第３,５０９,１６４号)；ロメリジン(米国特許第４,６６３,３２５号)；ナフロニル(米国特許第３,３３４,０９６号)；ニカメタート(Blicke 等, Journal of the American Chemical Society, 1942, 64, 1722)；ニセルゴリン；ニモジピン(米国特許第３,７９９,９３４号)；パパベリン(これは、Goldberg, Chem. Prod. Chem. News, 1954, 17, 371に概説された通り製造することができる)；ペンチフィリン(ドイツ特許第８６０,２１７号)；チノフェドリン(米国特許第３,７６７,６７５号)；ビンカミン(米国特許第３,７７０,７２４号)；ビンポセチン(米国特許第４,０３５,７５０号)；およびビクイジル(米国特許第２,５００,４４４号)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内の冠血管拡張剤には、アモトリフェン(米国特許第３,０１０,９６５号)；ベンダゾール (Feitelson, 等, I Chem. Soc. 195, 8, 2426)；ベンフロジルヘミスクシナート(米国特許第３,３５５,４６３号)；ベンズヨーダロン(米国特許第３,０１２,０４２号)；クロラシジン(英国特許第７４０,９３２号)クロモナール(米国特許第３,２８２,９３８号)；クロベンフラル(英国特許第１,１６０,９２５号)；クロニトレート(これは当業者によく知られている方法に従ってプロパンジオールから製造することができる。例えば、Annalen, 1870, 155, 165参照)；クロリクロメン(米国特許第４,４５２,８１１号)；ジラゼップ(米国特許第３,５３２,６８５号)；ジピリダモール(英国特許第８０７,８２６号)；ドロプレニルアミン(ドイツ特許第２,５２１,１１３号)；エフロキセート(英国特許第８０３,３７２号および同第８２４,５４７号)；四硝酸エリスリチル(これは、当業者によく知られた方法に従ってエリスリトールのニトロ化によって製造することができる)、エタフェノン(ドイツ特許第１,２６５,７５８号)；フェンジリン(米国特許第３,２６２,９７７号)；フロレジル(ドイツ特許第２,０２０,４６４号)；ガングレフェン(ソ連特許第１１５,９０５号)；ヘキセストロールビス(Ｐ−ジエチルアミノエチル)エーテル(Lowe 等 , J. Chem. Soc. 1951, 3286);ヘキソベンジン(米国特許第３,２６７,１０３号)、イトラミントシレート(スウェーデン特許第１６８,３０８号)；ケーリン(Baxter 等, Journal of the Chemical Society, 1949, S30)；リドフラジン(米国特許第３,２６７,１０４号)；六硝酸マンニトール(これは、当業者によく知られた方法に従ってマンニトールのニトロ化によって製造することができる)；メジバジン(米国特許第３,１１９,８２６号)；ニトログリセリン；四硝酸ペンタエリスリトール(これは、当業者によく知られた方法に従ってペンタエリスリトールのニトロ化によって製造することができる)；ペントリニトロール(ドイツ特許第６３８,４２２−３号)；ペルヘキシリン；ピメフィリン(米国特許第３,３５０,４００号)；プレニルアミン(米国特許第３,１５２,１７３号)；硝酸プロパチル(フランス特許第１,１０３,１１３号)；トラピジル(東ドイツ特許第５５,９５６号)；トリクロミル(米国特許第２,７６９,０１５号)；トリメタジジン(米国特許第３,２６２,８５２号)；トロールニトレートホスフェート(これは、当業者によく知られている方法に従って、トリエタノールアミンをニトロ化し、続いてリン酸で沈殿させて製造することができる)、ビスナジン(米国特許第２,８１６,１１８号および同第２,９８０,６９９号)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内の末梢血管拡張薬には、アルミニウムニコチン酸塩(米国特許第２,９７
０,０８２号)；バメタン(Corrigan 等, Journal of the American Chemical Society, 1945, 67, 1894)；ベンシクラン(これは、本明細書に上述された通り製造することができる)；ベタヒスチン(Walter等, Journal of the American Chemical Society, 1941, 63, 2771)；ブラジキニン(Hamburg 等, Arch. Biochem. Biophys., 1958, 76, 252);ブロビンカミン(米国特許第４,１４６,６４３号)；ブフェニオド(bufeniode)(米国特許第３,５４２,８７０号)；ブフロメジル(米国特許第３,８９５,０３０号)；ブタラミン(米国特許第３,３８,８９９号)；セチエジル(フランス特許第１,４６０,５７１号)；シクロニケート(ドイツ特許第１,９１０,４８１号)；シネパジド(ベルギー特許第７３０,３４５号)；シンナリジン；シクランデレート；ジイソプロピルアミンジクロロアセテート；エレドイシン(英国特許第９８４,８１０号)；フェノキセジル；フルナリジン；ヘプロニカート(米国特許第３,３８４,６４２号)；イフェンプロジル；イロプロスト(米国特許第４,６９２,４６４号)；イノシトールニアシネート(Badgett 等, Journal of the American Chemical Society, 1947, 69, 2907)；イソクスプリン(米国特許第３,０５６,８３６号)；カリジン(Nicolaides 等, Biochem. Biophys. Res. Commun., 1961, 6, 210)；カリクレイン(ドイツ特許第１,１０２,９７３号)；モキシシリト(ドイツ特許第９０５,７３８号)；ナフロニル；ニカメタート；ニコファラノース(スイス特許第３,６６,５２３号)；ニリドリン(米国特許第２,６６１,３７２号および同第２,６６１,３７３号)；ペンチフィリン；ペントキシフィリン(これは、米国特許第３,４２２,１０７号に開示された通り製造することができる)；ピリベジル(米国特許第３,２９９,０６７号)；プロスタグランジンＥ1(これは、Merck Index, 第12版, Budaveri, Ed, New Jersey 1996, 第1353頁に参照されたいずれかの方法によって製造することができる)；スロクチジル(ドイツ特許第２,３３４,４０４号)；トラゾリン(米国特許第２,１６１,９３８号)；およびキサンチノールナイアシネート(ドイツ特許第１,１０２,７５０号またはKorbonits 等, Acta. Pharm. Hung., 1968, 38, 98)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内の用語「利尿剤」には、利尿剤ベンゾチアジアジン誘導体、利尿剤有機水銀化合物、利尿剤プリン、利尿剤ステロイド、利尿剤スルホンアミド誘導体、利尿剤ウラシルおよび他の利尿剤、例えばアマノジン(オーストリア特許第１６８,０６３号)；アミロライド(ベルギー特許第６３９,３８６号)；アルブチン(Tschitschibabin 等, Annalen, 1930, 479, 303)；クロラザニル(オーストリア特許第１６８,０６３号)；エタクリン酸(米国特許第３,２５５,２４１号)；エトゾリン(米国特許第３,０７２,６５３号)；ヒドラカルバジン(英国特許第８５６,４０９号)；イソソルビド(米国特許第３,１６０,６４１号)；マンニトール；メトカルコン (Freudenberg 等, Ber., 1957, 90, 957)；ムゾリミン(米国特許第４,０１８,８９０号)；ペルヘキシリン；チクリナフェン(米国特許第３,７５８,５０６号)；トリアムテレン(米国特許第３,０８１,２３０号)；および尿素が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内の利尿剤ベンゾチアジアジン誘導体には、アルチアジド(英国特許第９０２,６５８号)；ベンドロフルメチアジド(米国特許第３,３９２,１６８号)；ベンズチアジド(米国特許第３,４４０,２４４号)；ベンジルヒドロクロロチアジド(米国特許第３,１０８,０９７号)；ブチアジド(英国特許第８６１,３６７号および同第８８５,０７８号)；クロロチアジド(米国特許第２,８０９,１９４号および同第２,９３７,１６９号)；クロルタリドン(米国特許第３,０５５,９０４号)；シクロペンチアジド(ベルギー特許第５８７,２２５号)；シクロチアジド(Whitehead 等 Journal of Organic Chemistry, 1961, 26, 2814)；エピチアジド(米国特許第３,００９,９１１号)；エチアジド(英国特許第８６１,３６７号)；フェンキゾン(米国特許第３,８７０,７２０号)；インダパミド(米国特許第３,５６５,９１１号)；ヒドロクロロチアジド(米国特許第３,１６４,５８８号)；ヒドロフルメチアジド(米国特許第３,２５４,０７６号)；メチクロチアジド(Close 等, Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132)；メチクラン(フランス特許第Ｍ２７９０および同第１,３６５,５０４号)；メトラゾン(米国特許第３,３６０,５１８号)；パラフルチジド(ベルギー特許第１５ ６２０,８２９)；ポリチアジド(米国特許第３,００９,９１１号)；キネタゾン(米国特許第２,９７６,２８９号)；テクロチアジド (Close 等, Journal of the American Chemical Society, 1960, 82, 1132);およびトリクロルメチアジド(deStevens 等, Experientia, 1960, 16, 113)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
本発明の範囲内の利尿性スルホンアミド誘導体には、アセタゾラミド(米国特許第２,５５４,８１６号)；アムブシド(米国特許第３,１８８,３２９号)；アゾセミド(米国特許第３,６６５,００２号)；ブメタニド(米国特許第３,８０６,５３４号)；ブタゾールアミド(英国特許第７６９,７５７号)；クロルアミノフェナミド(米国特許第２,９０９,１９４号、同第２,９６５,６５５号および同第２,９６５,６５６号)；クロフェナミド(Olivier, Rec. Trav. Chim., 1918, 37, 307)；クロパミド(米国特許第３,４５９,７５６号)；クロレキソロン(米国特許第３,１８３,２４３号)；ジスルファミド(英国特許第８５１,２８７号)；エトゾラミド(ethozolamide)(英国特許第７９５,１７４号)；フロセミド(米国特許第３,０５８,８８２号)；メフルシド(米国特許第３,３５６,６９２号)；メタゾラミド(米国特許第２,７８３,２４１号)；ピレタニド(米国特許第４,０１０,２７３号)；トルセミド(米国特許第４,０１８,９２９号)；トリパミド(日本国特許第７３０５,５８５号)；およびキシパミド(米国特許第３,５６７,７７７号)が含まれるが、これらに限定されるものではない。全てのこのような特許および参考文献の開示は、参照により本明細書に組み込まれる。
さらに、本発明に従って使用することができる抗高血圧剤およびその医薬上許容しうる塩は、プロドラッグ、水和物または溶媒和物として得ることができる。また、前記水和物および溶媒和物は、本発明の範囲内にある。
本発明の好ましい抗高血圧剤には、カルシウムチャンネル遮断剤、アルファ−アドレナリン作動遮断剤およびＡＣＥ阻害剤が含まれる。
本明細書に記載された抗高血圧剤は、一般に商業的に入手可能であるか、または、それらは上記参考文献に記載されたものを含めた標準技術によって製造することができる。
式１の化合物とタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物またはアントラサイクリンとの組み合わせは、相加的または相乗的でありうる。好ましくは、式１の化合物とタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物またはアントラサイクリンとの組み合わせは、相乗的である、すなわち相乗効果を示す。本発明の組成物および方法を記載するのに使用する「相乗効果」または「相乗的」とは、相加的な生物学的効果を超えることを意味する。従って、細胞毒性(すなわちタキサン誘導体、白金配位複合体、ヌクレオシド類似物またはアントラサイクリン)が式１の化合物と相乗的であるという記載は、いずれかの形態の組み合わせが、いずれかの薬物単独よりも大きい細胞毒性を生じることを意味する。好ましい実施態様において、本発明の組み合わせは、投与するそれぞれの化合物単独と比較して２倍を超える相乗作用を有する。より好ましい実施態様において、本発明の組み合わせは、投与するそれぞれの化合物単独と比較して４倍を超える相乗作用を有する。
本発明の化合物は、不斉炭素原子を有することができる。このようなジアステレオマー混合物は、それらの物理化学的な差に基づいて、当業者周知の方法によって、例えばクロマトグラフィまたは分別結晶によってそれらの個々のジアステレオマーに分離することが
できる。鏡像異性体は、鏡像異性体の混合物を、適当な光学活性化合物(例えばアルコール)との反応によってジアステレオマー混合物に転化し、ジアステレオマーを分離し、そして個々のジアステレオマーを対応する純粋な鏡像異性体に転化する(例えば、加水分解する)ことによって分離することができる。ジアステレオマー混合物および純粋な鏡像異性体を含めた全てのこのような異性体は、本発明の一部としてみなす。
自然状態で塩基性である式１の化合物は、さまざまな無機酸および有機酸と多種多様な塩を形成することができる。このような塩は動物への投与に関して医薬上許容されなければならないが、実際には多くの場合、最初に式１の化合物を、反応混合物から医薬上許容しえない塩として単離し、次いで、単純にアルカリ試薬で処理して該許容し得ない塩を遊離塩基化合物に転化し、続いて該遊離塩基を医薬上許容しうる酸付加塩に転化することが望ましい。本発明の塩基性化合物の酸付加塩は、水性溶媒の媒体中または適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中で塩基化合物を、実質的に等価量の選ばれた無機または有機酸で処理することによって容易に製造される。所望の固形塩は、溶媒を注意深く蒸発させて容易に得られる。また、所望の酸性塩は、適当な無機酸または有機酸を溶液に加えることによって有機溶媒中の遊離塩基の溶液から沈殿させることもできる。
自然状態で酸性であるこれらの式１の化合物は、さまざまな薬理学的に許容しうるカチオンと塩基性塩を形成することができる。このような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、特にナトリウム塩およびカリウム塩が含まれる。これらの塩は、いずれも慣用の技術によって製造される。本発明の医薬上許容しうる塩基性塩を製造するために試薬として使用する化学的な塩基は、式１の酸性化合物と非毒性の塩基性塩を形成するものである。このような非毒性の塩基性塩は、このような薬理学的に許容しうるカチオン、例えばナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等から誘導されたものが含まれる。これらの塩は、対応する酸性化合物を所望の薬理学的に許容しうるカチオンを含む水溶液で処理し、次いで生成した溶液を、好ましくは減圧下で蒸発させて乾燥状態にすることによって容易に製造することができる。また、別法として、それは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望のアルカリ金属アルコキシドとを一緒に混合し、次いで、生成した溶液を前と同じ方法で蒸発させて乾燥状態にすることによっても製造することができる。いずれにせよ、確実に反応を完了し、そして所望の最終生成物の最大収率を得るには、試薬の化学量論的量を使用することが好ましい。
一つまたはそれ以上の水素または炭素原子が、その同位体によって置換された他は式１の化合物と同じ化合物は、本発明に含まれる。このような化合物は、代謝薬物動力学的研究および結合実験における研究および診断手段として有用である。研究における具体的な適用としては、放射性リガンド結合実験、オートラジオグラフィ研究および生体内の結合研究が含まれる。そのトリチウムおよびＣ14同位体は、式１の化合物の放射性同位体標識化形態に含まれる。
本発明の化合物(以下では「活性化合物」)の投与は、作用部位に化合物を送出することができるいずれの方法によっても実施することができる。これらの方法には、経口経路、十二指腸内経路、非経口注射(静脈内、皮下、筋内、血管内または注入)、眼内、腹腔内、血管内(intravesicular)、膣内、局所および直腸投与が含まれる。
投与する各活性化合物の量は、治療する患者、障害または状態のひどさ、投与頻度および処方する医師の判断に左右される。しかし、有効用量は、一用量または分割用量で、１日当たり体重１ｋｇにつき約０.００１〜約１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約１〜約３５ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。これは、７０ｋｇのヒトでは、約０.０５〜約７ｇ／日、好ましくは約０.２〜約２.５ｇ／日になる。いくつかの場合、上述した範囲の下限より下の用量レベルで十分であることがあるが、別の場合には、さらにより大きい用量を、有害
な副作用が生じることなく使用することができ、但し、このようなより大きい用量は、まず１日の全体にわたって投与するためにいくつかの小さい用量に分割する。
組み合わせを構成する生成物は、組み合わせの最大有効性が得られるように、同時に、別々にまたは一定期間にわたって間隔をあけて投与することができ、それぞれの投与については急速投与から連続かん流までその持続期間の中で変化させることができる。結果として、本発明の目的では、組み合わせは、成分の物理的な会合によって得られるものに排他的に限定されるわけではなく、別々に投与することができるものが含まれ、これは、同時にまたは一定期間にわたって間隔をあけて投与することもできる。本発明の組成物は、好ましくは非経口投与することができる組成物である。しかし、これらの組成物は、局所領域の治療の場合、経口的にまたは腹膜内に投与することができる。
非経口投与用の組成物は、一般に医薬上許容しうる滅菌液剤または懸濁剤であって、これは、使用時に必要に応じて場合により製造することができる。非水性液剤または懸濁剤の製剤では、天然の植物油、例えばオリーブ油、ゴマ油または鉱油または注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルを使用することができる。滅菌水性液剤は、水中の生成物の溶液からなることができる。例えば十分な量の塩化ナトリウムまたはグルコースを用いてｐＨを適切に調節して溶液を等張性にする場合、水性液剤は、静脈内投与に適している。滅菌は、加熱によってまたは組成物に悪影響を与えないなんらかの他の手段によって実施することができる。
また、組み合わせは、リポソームの形態、またはシクロデキストリンもしくはポリエチレングリコールのような担体との会合体の形態をとることができる。経口用または腹膜内投与用の組成物は、水性懸濁剤または液剤であることが好ましい。
本発明の組み合わせは、単独で処方されるが、所望により、一緒に処方することができる。これにより使用しやすくなり(すなわち患者が飲み込む錠剤がより少なくなる)、患者のコンプライアンスが促進される。なぜならば、一つの錠剤が望ましい剤形であるからである。
医薬組成物は、例えば、経口投与では、錠剤、カプセル、丸剤、散剤、持続放出処方物、液剤、懸濁剤として、非経口注射では、滅菌液剤、懸濁剤または乳濁剤として、局所投与では、軟膏剤またはクリーム剤としてまたは直腸投与では、坐剤として、適切な形態をとることができる。医薬組成物が、正確な用量を単独投与するための適切な単位剤形であることができる。医薬組成物には、慣用の医薬担体または賦形剤および活性成分としての本発明の化合物が含まれる。さらに、該医薬組成物は別の医薬または医薬剤、担体、補助剤等を含むことができる。
典型的な非経口投与形態では、滅菌水性溶液、例えば水性プロピレングリコールまたはデキストロース溶液中の活性化合物の液剤または懸濁剤が含まれる。所望により、このような剤形は、適切に緩衝化することができる。
適切な医薬担体には、不活性希釈剤または充填剤、水および種々の有機溶媒が含まれる。医薬組成物は、所望により、追加の成分、例えば香料、結合剤、賦形剤等を含むことができる。従って経口投与では、種々の賦形剤、例えばクエン酸を含んでなる錠剤は、種々の崩壊剤、例えばデンプン、アルギン酸およびある種の錯体シリケート、並びに結合剤、例えばシュクロース、ゼラチンおよびアカシアと一緒に使用することができる。さらに、潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよびタルクは、しばしば錠剤化に有用である。また、同様のタイプの固形組成物は、軟質および硬質ゼラチンカプセルに使用することができる。従って、好ましい物質には、ラクトースすなわち乳糖および高分子量ポリエチレングリコールが含まれる。経口投与の際、水性懸濁剤またはエリキシル剤が望ましい場合、活性化合物は、その中に種々の甘味剤または着香剤、色素または染料、そして所望により、乳化剤または懸濁化剤を、希釈剤、例えば水、エタノール、プロピレングリコール、グリセリンまたはその組み合わせと共に配合することができる。
特定量の活性化合物を含むさまざまな医薬組成物の製造方法は、当業者に知られているか、または明らかである。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easter, Pa., 第15版(1975)参照。
以下に記載した実施例および製造は、さらに、本発明の化合物およびこのような化合物の製造方法を説明し、例示する。本発明の範囲が以下の実施例および製造の範囲によって、どのようにも制限されないことは理解すべきである。以下の略語を実施例で用い、これらは特に明記しない限り示された定義を有する：ＱＤは、１日１回である；ＢＩＤは、１日２回である；Ｑ3ｄＸ４は、３日ごとに１回、合計４回の処置である；ＦＤＳは、ウシ胎児血清である；μｌはマイクロリットルである；pen/strepは、ペニシリン／ストレプトマイシンである；ｓ.ｃ.は、皮下である；そしてｐｏは、経口である。
実施例１
ヒト膵臓癌Capan-1に対するゲムシタビン塩酸塩および３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩の抗腫瘍有効性
指数的に成長するCapan-1(１０％ＦＢＳおよびpen ／strep (Gibco)入りＲＰＭＩ１６４０)を回収し、雌Ｎｕ／Ｎｕマウス(〜２０グラム；Charles River Laboratories, MA)の右側腹部に皮下接種(１０7細胞／マウス、２００μｌ)した。接種７日後、約１５０ｍｍ3のサイズの腫瘍を有する動物をそれぞれ１０匹の動物の１１群に分けた。ゲムシタビン塩酸塩(Gemzar(R)) (Eli Lilly and Company, Indianapolis, Ind.)を０.９％生理食塩水中に処方し、そして化合物Ｘ(３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩)を５％Gelucire (Gattefosse Inc., フランス)中に処方した。
各群および処置の概要を、表に後述する。
Figure 0003835763
動物体重および腫瘍測定を、一定の間隔で行った。腫瘍体積(ｍｍ3)は、式：長さ(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×０.５を用いて算出した。以下の表は、それぞれの処置についての腫瘍成長の百分率(％)阻害を示す。
Figure 0003835763
 * 個々の群の１日目における平均腫瘍体積を１００％として平均の腫瘍退縮計算に使用した。
１３日目におけるGelucireビヒクル群の平均腫瘍体積を、％成長阻害計算に使用した。
実施例２
ヒト肺非小細胞癌腫ＥＢＣ−１に対するパクリタキセル(Taxol(R))および３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩の抗腫瘍有効性
指数的に成長するヒト肺非小細胞癌腫ＥＢＣ−１細胞[(１０％ＦＢＳおよびpen／strep
(Gibco)入りＲＰＭＩ１６４０]を回収し、雌Ｎｕ／Ｎｕマウス(〜２０グラム；Charles River Laboratories, MA.)の右側腹部に皮下接種(１０7細胞／マウス、２００μｌ)した。接種の７日後、約１５０ｍｍ3のサイズの担癌動物を、それぞれ５匹の動物群に分けた。
化合物Ｘ(３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩)を５％Gelucire (Gattefosse Inc. フランス)中に処方し、そして１２.５および１００ｍｇ／ｋｇで、ｐｏ、ｑｄｘ１５で投与した。Taxol(R) (MeadJohnson Oncology Products, Princeton, NJ)は、０.９％滅菌生理食塩水中に処方し、２０ｍｇ／ｋｇで、ｉｐ.、ｑｄｘ５で投与した。対照として１群に、５％Gelucire(２００μｌ／動物，ｐｏ，ｑｄＸ１５)のみを摂取させた。
動物体重および腫瘍測定を、一定の間隔で行った。腫瘍体積(ｍｍ3)は、式：長さ(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×０.５を用いて算出した。
以下の表は、試験動物における％成長腫瘍阻害および対照動物における腫瘍成長を示す。
Figure 0003835763
 * 個々の群の１日目における平均腫瘍体積を１００％として、腫瘍退縮計算に使用した。
１５日目におけるGelucireビヒクル群の平均腫瘍体積を、％成長阻害計算に使用した。
実施例３
ヒト肺非小細胞癌腫ＥＢＣ−１に対するカルボプラチンおよび３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩の抗腫瘍有効性
指数的に成長するヒト肺非小細胞癌腫ＥＢＣ−１細胞[１０％ＦＢＳおよびpen／strep (Gibco)入りＲＰＭＩ１６４０]を回収し、雌Ｎｕ／Ｎｕマウス(〜２０グラム；Charles River Laboratories, MA)の右側腹部に皮下接種(１０7細胞／マウス、２００μｌ)した。接種７日後、約１７５ｍｍ3のサイズの腫瘍を有する動物を、それぞれ８匹の動物の群に分けた。
カルボプラチン(Bristol Oncology Products, Princeton, NJ)を０.９％生理食塩水中に処方し、そしてｉｐ.、２５および５０ｍｇ／ｋｇでｑ3ｄｘ４で投与した。１群には、０.９％生理食塩水のみを投与し(２００μｌ／動物，ｉｐ，ｑ3ｄｘ４)、これを実験の対照とした。３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩を５％Gelucire (Gattefosse Inc., フランス)中に処方して、１００ｍｇ／ｋｇで、ｐｏ，ｑｄｘ１４で投与した。１群には、５％Gelucire(２００μｌ／動物，ｐｏ，ｑｄＸ１４)のみを摂取させ、これを実験のビヒクル対照とした。
動物体重および腫瘍測定を、一定の間隔で行った。腫瘍体積(ｍｍ3)は、式：長さ(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×０.５を用いて算出した。
カルボプラチン(２５または５０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐ，ｑ3ｄｘ４)および３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩の１００ｍｇ／ｋｇ(ｐｏ，ｑｄＸ１４)での共同投与は、十分に許容され、死亡することはなかった。
以下の表は８匹の実験動物のそれぞれの群についての処置を示し、そして第２欄は％腫瘍成長を示す。
Figure 0003835763
 * 個々の群の１日目における平均腫瘍体積を１００％として、腫瘍退縮計算に使用した。
１４日目における生理食塩水ビヒクル群の平均腫瘍体積を、％成長阻害計算に使用した。
カルボプラチンおよび３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩をヒト膵臓癌Capan-1に対して使用して同様の実験を実施し、陰性相互作用は、観察されなかった。
実施例４
ヒト結腸癌腫Colo-205に対する５−ＦＵ(５フルロウラシル)と３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩との抗腫瘍有効性
指数的に成長したヒト結腸癌腫Colo-205細胞[１０％ＦＢＳおよびpen／strep (Gibco)入りＲＰＭＩ１６４０]を回収し、雌Ｎｕ／Ｎｕマウス(〜２０グラム；Charles River Laboratories, MA)の右側腹部に、皮下接種した(５×１０6細胞／マウス，２００μｌ)。接種９日後、約１５０ｍｍ3のサイズの腫瘍を有する動物を、それぞれ７匹の動物の群に分けた。
５−ＦＵ (ICN Pharmaceuticals, Inc., Costa Mesa, CA)を、０.９％生理食塩水中に処方して、２５および１００ｍｇ／ｋｇで、ｉｖ ｘ１で投与した。１群には、０.９％生理食塩水(２００μｌ／動物(ｉｖｘ１))のみを投与し、これを実験の対照とした。３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩を５％Gelucire (Gattefosse Inc., フランス)中に処方し、そして２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで、ｐｏ，ｑｄｘ１２で投与した。１群には、５％Gelucireのみを摂取させ(２００μｌ／動物，ｐｏ，ｑｄＸ１２)、これを実験のビヒクル対照とした。
動物体重および腫瘍測定を、一定の間隔で行った。腫瘍体積(ｍｍ3)は、式：長さ(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×０.５を用いて算出した。
５−ＦＵと３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩の１００ｍｇ／ｋｇ(ｐｏ，ｑｄＸ１２))での共同投与は、十分に許容され、死亡することはなかった。
以下の表は７匹の実験動物の各群についての処置を示し、そして、第２欄は％腫瘍成長を示す。
Figure 0003835763
 * 個々の群の１日目における平均腫瘍体積を１００％として、腫瘍退縮計算に使用した。
１２日目におけるGelucireビヒクル群の平均腫瘍体積を、％成長阻害計算に使用した。
実施例５
ヒト結腸癌腫Colo-205に対するＣＰＴ−１１(Camptosar(R))と３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩との抗腫瘍有効性
指数的に成長したヒト結腸癌腫Colo-205細胞[１０％ＦＢＳおよびpen／strep (Gibco)入りＲＰＭＩ１６４０]を回収し、そして雌Ｎｕ／Ｎｕマウス(〜２０グラム；Charles River Laboratories, MA)の右側腹部に皮下接種(５×１０6細胞／マウス，２００μｌ)した。接種９日後、約１５０ｍｍ3のサイズの腫瘍を有する動物を、それぞれ７匹の動物の群に分けた。
ＣＰＴ−１１(Camptosar(R), Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI)を、０.９％生理食塩水中に処方して、２５および７５ｍｇ／ｋｇで、ｉｖｘ１で投与した。１群には、０.９％生理食塩水のみを投与し(２００μｌ／動物，ｉｖｘ１)、それを実験の対照とした。３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩を５％Gelucire (Gattefosse Inc., フランス)中に処方し、そして２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで、ｐｏ，ｑｄｘ１２で投与した。１群には、５％Gelucireのみを摂取させ(２００μｌ／動物，ｐｏ，ｑｄｘ１２)、これを実験のビヒクル対照とした。
動物体重および腫瘍測定を、一定の間隔で行った。腫瘍体積(ｍｍ3)は、式：長さ(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×０.５を用いて算出した。
ＣＰＴ−１１(７５ｍｇ／ｋｇ，ｉｖｘ１)と３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩の１００ｍｇ／ｋｇでの共同投与は、十分に許容され、死亡することはなかった。３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジル
オキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドおよびＣＰＴ−１１の組み合わせは、十分に許容された。以下の表は、対照および実験動物における腫瘍％成長の変化の結果を示す。
以下の表は、７匹の実験動物の各群についての処置を示し、そして第２欄は、％腫瘍成長を示す。
Figure 0003835763
 １２日目におけるGelucireビヒクル群の平均腫瘍体積を、％成長阻害計算に使用した。
実施例６
ヒト乳房癌腫ＭＤＡ−ＭＢ−２３１に対するドキソルビシンと３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩の抗腫瘍有効性
指数的に成長したヒト乳房癌腫ＭＤＡ−ＭＢ−２３１細胞[１０％ＦＢＳおよびpen／strep (Gibco)入りＤＭＥＭ]を回収し、雌Ｎｕ／Ｎｕマウス(〜２０グラム；Charles River Laboratories, MA)の右側腹部に皮下接種した(３〜５×１０6細胞／マウス，２００μｌ)。接種３６日後、約７５ｍｍ3のサイズの担癌動物を、動物の対照群(ｎ＝１９)または実験群(それぞれｎ＝７)に分けた。
ドキソルビシン(Pharmacia & Upjohn, Kalamazoo, MI)を０.９％生理食塩水中に処方し、２.５および１００ｍｇ／ｋｇで、ｉｐｘ１で投与した。３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩を５％Gelucire (Gattefosse Inc., フランス)中に処方し、そして１２.５、２５、５０および１００ｍｇ／ｋｇで、ｐｏ，ｑｄｘ２４で投与した。１群には、５％Gelucireのみを摂取させ(２００μｌ／動物，ｐｏ，ｑｄＸ２４)、これを実験のビヒクル対照とした。
動物体重および腫瘍測定を、一定の間隔で行った。腫瘍体積(ｍｍ3)は、式：長さ(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×幅(ｍｍ)×０.５を用いて算出した。
ドキソルビシン(２.５ｍｇ／ｋｇ，ｉｐｘ１)と３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソ
チアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩≦１００ｍｇ／ｋｇ(ｐｏ，ｑｄＸ２４)との共同投与は、十分に許容され、死亡することはなかった。より高い用量のドキソルビシン(１０ｍｇ／ｋｇ，ｉｐｘ１)と３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩(２５または１００ｍｇ／ｋｇ，ｐｏ，ｑｄｘ２４)との共同投与では、動物が死亡した。
以下の表は、７匹の実験動物の各群についての処置を示し、第２欄は％腫瘍成長を示す。
Figure 0003835763
 * 個々の群の１日目における平均腫瘍体積を１００％として、腫瘍退縮計算に使用し
た。
２４日目におけるGelucireビヒクル群の平均腫瘍体積を、％成長阻害計算に使用した。

Claims (6)

  1. 哺乳動物の増殖亢進障害の治療用の同時にまたは逐次的に投与する医薬の製造のための(ｉ) 治療上有効量のパクリタキセルであるタキサン誘導体、カルボプラチンである白金配位複合体、ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物、ドキソルビシンであるアントラサイクリン、またはイリノテカンであるトポイソメラーゼ阻害剤、並びに、
    (ii) 治療上有効量の式１
    Figure 0003835763
     ［上記式中、Ｘ1は、Ｏであり；
    Ｒ1は、−(ＣＨ2)t(４〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、２〜５の整数であり；該複素環式基は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニルおよび２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルからなる群より選択され、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメチルにより置換されており；
    Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、場合によりメチル、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選ばれる１〜４個の置換基によって置換されたベンジルである］
    の化合物、医薬上許容しうる塩、またはその溶媒和物の使用であって、
    式１の化合物が、
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレー
    ト塩；
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩;
    ５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
    ３−(２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；または
    ３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−(３−４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
    であることを特徴とする使用。
  2. 式１の化合物が３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレート塩である請求項１に記載の使用。
  3. 増殖亢進障害が癌である請求項１または２に記載の使用。
  4. 癌が、脳、扁平細胞、膀胱、胃、膵臓、乳房、頭部、首部、食道、前立腺、結腸直腸、肺、腎臓、後腎、卵巣、婦人科のおよび甲状腺の癌からなる群より選ばれる請求項３に記載の使用。
  5. (ｉ)治療上有効量のパクリタキセルであるタキサン誘導体、カルボプラチンである白金配位複合体、ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物、ドキソルビシンであるアントラサイクリン、またはイリノテカンであるトポイソメラーゼ阻害剤、並びに、(ii)治療上有効量の式１
    Figure 0003835763
     ［上記式中、Ｘ1は、Ｏであり；
    Ｒ1は、−(ＣＨ2)t(４〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、２〜５の整数であり；該複素環式基は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニルおよび２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルからなる群より選択され、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメチルにより置換されており；
    Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、場合によりメチル、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選ばれる１〜
    ４個の置換基によって置換されたベンジルである］
    の化合物、医薬上許容しうる塩、またはその溶媒和物と、
    一つまたはそれ以上の医薬上許容しうる担体またはビヒクルとの組み合わせを含む、哺乳動物における増殖亢進障害の治療のための医薬組成物であって、
    式１の化合物が、
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレー
    ト塩；
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩;
    ５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
    ３−(２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；または
    ３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−(３−４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
    であることを特徴とする医薬組成物。
  6. 第１区画に式１の化合物、そして第２区画にパクリタキセルであるタキサン誘導体、カルボプラチンである白金配位複合体、ゲムシタビン塩酸塩および５−ＦＵからなる群より選ばれるヌクレオシド類似物、ドキソルビシンであるアントラサイクリン、またはイリノテカンであるトポイソメラーゼ阻害剤を含むキットであって、
    前記式１の化合物が
    Figure 0003835763
     ［上記式中、Ｘ1は、Ｏであり；
    Ｒ1は、−(ＣＨ2)t(４〜１０員複素環式)であり、ここで、ｔは、２〜５の整数であり；該複素環式基は、モルホリノ、ピロリジニル、イミダゾリル、ピペラジニル、ピペリジニルおよび２,５−ジアザ−ビシクロ［２.２.１］ヘプタ−２−イルからなる群より選択され、場合によりヒドロキシ、ヒドロキシメチルまたはメチルにより置換されており；
    Ｒ2は、Ｈであり；
    Ｒ3は、場合によりメチル、フルオロ、クロロおよびブロモから独立して選ばれる１〜４個の置換基によって置換されたベンジルである］
    の化合物、医薬上許容しうる塩、またはその溶媒和物であり、
    式１の化合物が、
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドのメシレー
    ト塩；
    ３−(４−ブロモ−２,６−ジフルオロ−ベンジルオキシ)−５−[３−(４−ピロリジン−１−イル−ブチル)−ウレイド]−イソチアゾール−４−カルボン酸アミドの塩酸塩;
    ５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−３−(２,３,６−トリフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；
    ３−(２−フルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−｛３−[３−(４−メチル−ピペラジン−１−イル)−プロピル]−ウレイド｝−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド；または
    ３−(２,５−ジフルオロ−４−メチル−ベンジルオキシ)−５−(３−４−[４−(２−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−１−イル]−ブチル)−ウレイド)−イソチアゾール−４−カルボン酸アミド
    であることを特徴とするキット。
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