CH366523A - Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose - Google Patents

Description

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 Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und    1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   Es ist bekannt, dass Fructose - im Gegensatz zu Glucose - eine spezifische Wirkung auf die Gefässe, insbesondere eine Steigerung der    Coronardurchblu-      tung   und eine gesteigerte Gefäss- und Herzmuskelernährung bewirkt. Es kommt nach    Fructose-Verab-      reichung   unter absinkendem Minutenvolumen und sinkender Pulsfrequenz zu einer ausgesprochenen Schonstellung des Herzens.

   Vergleiche beispielsweise    Stuhlfauth,   Medizinische Klinik 53 S. 1554-1559 (1958); Lasch, Wiener    Mediz.   Wochenschrift 106 S. 989 (1956);    Schimert,      Ärztl.   Forschung 4 S. 178 (1950);    Gmachl,   Wiener klinische Wochenschrift 66, 593 (1954);    Gotsch,   Zeitschrift für Kreislaufforschung 42, 434 (1953). 



  Bei Fructose erfolgt der Abbau unabhängig von hormonalen Einflüssen (Insulin) vorwiegend in der Leber. Die Fructose wird je nach Energielage des Organismus entweder gespeichert oder  verbrannt , das heisst der    Stoffwechselweg   ist im Gegensatz zu Glucose dem jeweiligen Energiebedarf angepasst. Da jedoch die Fructose als Energielieferant rasch    meta-      bolisiert,   verschwindet die gefässerweiternde, durchblutungssteigernde Wirkung schnell, wenn nicht dauernd für weitere    Fructose-Zufuhr   gesorgt wird. Es besteht daher ein ausgeprägtes, praktisches    Bedürfnis   für ein    Therapeutikum   mit der Wirkung der Fructose, das aber stärker und vor allem viel anhaltender wirkt, als Fructose selbst.

   Es wurde nun gefunden, dass sich die oben erwähnte vorteilhafte charakteristische Wirkung der    Fructose,   insbesondere ihre durchblutungsfördernde, gefässerweiternde und herzschonende Wirkung markant verstärken und ganz wesentlich verlängern lässt, wenn man an Stelle von reiner Fructose einen Ester derselben verwendet, wobei sich    Nico-      tinoyl-fructosen   als wirksamste Präparate erwiesen. Die speziellen    Vorteile   der    Fructose   gegenüber der    Glucose   kommen dabei auch in ihren    Tetranicotinoyl-      Verbindungen   zum Ausdruck.

   So stellt man insbesondere nach Verabreichung von    Nicotinoyl-fructose      eine   nach wenigen Stunden einsetzende, durch absinkendes Minutenvolumen und sinkende Pulsfrequenz gekennzeichnete Schonstellung des Herzens fest, wie sie als flüchtige    Fructosewirkung   charakteristisch ist. 



  Die    Verwertung   der    Nicotinoyl-fructose   ist    insulin-      unabhängig   und daher im Gegensatz zu    Nicotinoyl-      glucose   auch für Diabetiker unbedenklich. 



     Tetranicotinoyl-fructose,   und zwar sowohl die 1,3,4,5- als auch die    1,3,4,6-Tetranicotinoyl-Verbin-      dung,   sind farblose, wenig wasserlösliche, kristalline    Substanzen.   Sie bewirken nach Verabreichung - beispielsweise per os oder rektal - innerhalb weniger Stunden eine sehr langanhaltende, 30 Stunden und mehr dauernde durchblutungsfördernde Wirkung und eine charakteristische Schonstellung des Herzens. 



  Diese Stoffe eignen sich deshalb zur Behandlung peripherer und zentraler Gefäss- und Durchblutungsstörungen und finden in diesem Sinne praktische Verwendung in der Klinik. 



  Die erfindungsgemässe Herstellung der neuen 1,3,4,5- und    1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose   erfolgt durch Behandlung von    Fructose   mit einem    Nico-      tinoylierungsmittel.   



  Als    Nicotinoylierungsmittel   kann man dabei ein    Nicotinsäurehalogenid,      Nicotinsäure-azid,      Nicotin-      säure-anhydrid   oder ein gemischtes    Nicotinsäure-      anhydrid,   beispielsweise ein    Anhydrid   aus    Nicotin-      säure   und einer    Halbesterkohlensäure,   einer partiell veresterten Phosphorsäure oder der    Isovaleriansäure,   verwenden. 



  Die    Nicotinoylierung   wird    zweckmässigerweise   in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in    Pyridin   oder einer    Pyridin-Chloroform-Mischung   durchgeführt. 

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 Beispiel 1 100 Gewichtsteile    Fructose   werden in 1000    Vo-      lumteilen   Chloroform suspendiert und unter Rühren    portionenweise   mit insgesamt 500 Gewichtsteilen Nicotinsäurechlorid-hydrochlorid versetzt, während man gleichzeitig ebenfalls    portionenweise   660 Gewichtsteile    Pyridin   zugibt. Durch Kühlung mit Wasser wird dafür gesorgt, dass die Reaktionstemperatur zwischen 40 und 60  C liegt. 



  Nach dem    Abkühlen   auf Zimmertemperatur wird die Reaktionsmischung mit Wasser    extrahiert,   getrocknet und im Vakuum weitgehend eingeengt, hierauf mit    Äthylacetat   versetzt, worauf rasch Kristallisation eintritt. Das kristalline Produkt wird vom Lösungsmittel getrennt und getrocknet. Es ist bereits    annähernd   rein.    Schmelzpunkt   140-142  C; [a] D  _ - 9,32  (c = 6 Oh,    in   Chloroform). 



  Menge 270 Gewichtsteile, das sind 81    o/a   d.    Th.   Durch Umkristallisation des Rohproduktes aus    Äthanol   oder Ausfällung aus einer konzentrierten    Chloroformlösung   mit    Äthylacetat   erhält man 250    Gewichtsteile      (75      %      der      Theorie)      reine      1,3,4,6-Tetra-      nicotinoyl-fructose   vom    Schmelzpunkt   141-142  C;

   [a]   =- 8,5  (c = 6    11/a      in      Chloroform).      1,3,4,6-      D      Tetranicotinoyl-fructose   zeigt recht starke    Mutorota-      tion.   Die Messungen    erfolgten   deshalb stets nach 4-6    stündigem   Stehen. 



  Diese neue Verbindung ist sehr leicht löslich in kaltem    Chloroform,   gut löslich in siedendem Methanol und    Äthanol,   wenig löslich in siedendem    Äthyl-      acetat,   sehr wenig löslich in Benzol und praktisch unlöslich in siedendem    Ligroin   und kaltem Wasser. 



  Aus der von der kristallinen Ausscheidung befreiten    Äthylacetatlösung   des eingedickten Reaktionsgemisches    (Mutterlauge)   lassen sich durch vollständiges Einengen im Vakuum und längeres Stehen    25      Gewichtsteile      (7,5      %      der      Theorie)      eines      kristalli-      nen   Produktes gewinnen, das bei 160-164  C    schmilzt   und aus    1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   besteht. Durch Umkristallisation erhält man den reinen Stoff, der bei 180-182  C    schmilzt.      [a]D    _ -149  (c - 6 % in    Chloroform).   



     1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   zeigt keine    Muto-      rotation.   Sie ist leicht löslich in kaltem    Chloroform,   mässig gut    löslich   in siedendem Methanol und Äthanol, schlecht löslich in siedendem    Äthylacetat,   sehr schlecht löslich in Benzol, praktisch unlöslich in siedendem    Ligroin   und kaltem Wasser. Tiefere Reaktionstemperaturen begünstigen die Bildung von    1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose   relativ zu    1,3,4,6-      Tetranicotinoyl-fructose.   



  Zur ergiebigen Herstellung dieses Stoffes ist die Bildungsreaktion zweckmässig im Bereiche von 0  auszuführen. Falls für den    Umsatz   gemäss obigem Beispiel    alkoholfreies   Chloroform verwendet wird und bei absolut wasserfreien Bedingungen gearbeitet wird, kann auf einen    überschuss   an    Nicotinoylierungsmittel   weitgehend verzichtet werden. Zur    Verbesserung   der Qualität des Produktes kann nach vollzogenem Umsatz das noch vorhandene freie    Pyridin   mittels der dem freien    Pyridin   äquivalenten Menge wässriger Säure (beispielsweise wässriger Schwefelsäure oder    Salzsäure)   extrahiert und damit entfernt werden. 



  In analoger Weise wie im obigen Beispiel näher beschrieben, lässt sich die    Tetranicotinoyl-fructose   auch durch Umsatz von    Fructose   mit freiem    Nicotin-      säurechlorid   gewinnen. Die    Pyridinmenge   zum Abfangen der Salzsäure kann in diesem Fall gegenüber dem im obigen Beispiel erwähnten Mengenverhältnis auf die    Hälfte      reduziert   werden. 



  Der Umsatz lässt sich aber auch in    Pyridin   selbst oder in einem anderen hinreichend    inerten   Lösungsmittel wie    Dimethylformamid   u. a. m. durchführen. Beispiel 2 2 Gewichtsteile    Fructose   - suspendiert in 20    Vo-      lumteilen   Chloroform - werden mit 12,65 Gewichtsteilen    Nicotinsäureanhydrid   und 8,8 Gewichtsteilen    Pyridin      versetzt,      turbiniert   und 1-2 Stunden auf 50  C erwärmt. 



  Nach dem Abkühlen wird das ausgeschiedene    Pyridinsalz   der    Nicotinsäure   abgetrennt, das Filtrat mit Wasser extrahiert, getrocknet und eingedampft. 



  Der Rückstand    kristallisiert   beim    Behandeln   mit    Äthylacetat.   Er    schmilzt   bei 141-142  C und stellt praktisch reine    1,3,4,6-Tetranicotinoyl-fructose   dar.    Menge      4,7      Gewichtsteile      (70,5      %      der      Theorie).   



  Aus der    Äthylacetat-Mutterlauge   gewinnt man durch Verdampfen des Lösungsmittels, Trocknen des Rückstandes und Anreiben desselben mit wenig frischem    Äthylacetat   0,5 Gewichtsteile (das sind etwa 7    %)      1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose      vom      Schmelz-      punkt   178-180  C. 



  An Stelle von    Nicotinsäureanhydrid   selbst kann auch ein anderes gemischtes    Nicotinsäureanhydrid,   beispielsweise auch ein    Anhydrid   aus    Nicotinsäure   und einer    Halbesterkohlensäure,   einer    partiell      ver-      esterten   Phosphorsäure, der    Isovaleriansäure   oder    Nicotinsäureazid   analog oder ähnlich umgesetzt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung der neuen 1,3,4,6- und 1,3,4,5-Tetranicotinoyl-fructose, dadurch gekennzeichnet, dass man Fructose mit einem Nicotinoylie- rungsmittel behandelt. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekennzeichnet, dass man als Nicotinoylierungsmittel ein Nicotinsäure-halogenid, Nicotinsäure-azid, Nicotin- säure-anhydrid oder ein gemischtes Nicotinsäure- anhydrid verwendet. 2.

   Verfahren gemäss Unteranspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Nicotinoylierung in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Pyridin oder einer Pyridin-Chloroform-Mischung, durchführt.