DE2402231C3 - Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoatInfo
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/16—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat,
mit der allgemeinen internationalen Bezeichnung Benorilat. ein bekanntes antiinflammatorisches.
analgetisches und antipyretisches Medikament.
Die US-PS 34 31 293 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Benorilat durch Umsetzen von
N-Acetyl-p-aminophenol mit Acetylsalicyloilchlorid, während die GB-PS Π 68 289 ein Verfahren zur
Herstellung des gleichen Produkts durch Umsetzung von Acetylsalicylsäureanhydrid mit p-Aminophenol
beschreibt.
Die obenerwähnten Verfahren haben den Nachteil, daß sie zu einer gewissen Anzahl von Nebenprodukten
führen, die eine pharmazeutische Verwendung unmög- 3U
lieh machen können (Manufacturing Chemist, August 1972, Seite 35).
Es wurde nun überraschend gefunden, daß das Benorilat In sehr reiner Form hergestellt werden kann,
wenn man die Acetylsalicylsäure mit einer äquimolekularen Menge n-Acetyl-p-aminophenol in Gegenwart
eines Kondensierungsmittels, einer tert.-Amin-Base und von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als
Lösungsmittel bei einer Temperatur, die 00C nicht übersteigt, umsetzt.
Darüber hinaus hat das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß
man nicht die Herstellung und Abtrennung von Zwischenprodukten, wie Acetylsalicylsäurechlorid und
-anhydrid, benötigt. Es kann deshalb in einer einzigen Stufe durchgeführt werden.
Geeignete tert.-Amin-Basen sind Pyridin und Triäthylamin.
Als Kondensierungsmittel können die Sulfonsäurechloride, beispielsweise Benzolsulfochlorid, die Chlorkohlensäureester,
beispielsweise Äthylchlorcarbonat oder das Dicyclohexylcarbodiimid und dessen Derivate
verwendet werden. Die Abtrennung des 4-Acetamidophenyl-2-aceioxybenzoats
aus der Reaktionsmischung kann durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Abschrecken der Reaktionsmischung in Wasser erfolgen.
Wenn Dicyclohexylcarbodiimid oder Derivate davon als Kondensierungsmittel verwendet werden, ist es
zuerst erforderlich, durch Abfiltrieren den Dicyclohe- fio
xylharnstoff aus der Reaktionsmischung zu entfernen, worauf Eindampfen oder Abschrecken in Wasser folgt.
Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.
Eine Lösung von 6,8 g (0,033 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren
zu einer Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) Acetylsalicylsäure, 4,5 β (0,03 Mol) N-Acetyl-p-aminophenol,
2,4 ml (0,03 Mol) Pyridin und 30 ml Tetrahydrofuran, .';e zuvor auf 0°C gekühlt wird, und man hält die
Temperatur unterhalb 0°C. Man rührt über Nacht bei 00C weiter. Dann wird der Niederschlag von Dicyclohexyiharnstoff
abfiltriert und das Lösungsmittel und Pyridin werden im Vakuum eingedampft. Man erhält so
einen kristallinen Rückstand, den man nach Waschen mit Äthyläther abfiltriert und trocknet.
Man erhält so 6,4 g (68% der theoretischen Ausbeute) an 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat, F. =
162°/166CC. Nach Reinigen durch Umkristallisation aus
Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei 176°/177°C
Berechnet: C 65,17, H 4,82, N 4,47%;
gefunden: C 65,30, H 4,79, N 4,47%.
gefunden: C 65,30, H 4,79, N 4,47%.
5,82 g (0.033 Mol) Benzolsulfochlorid gibt man langsam unter Rühren zu einer Lösung von 5,4 g (0,03
MoI) Acetylsalicylsäure, 4,5 g (0,03 Mol) N-Acetylp-aminophenol, 30 ml Dimethylformamid und 14,2 ml
Pyridin, gekühlt auf eine Temperatur von - I5°C oder darunter.
Nach 4 Stunden unter diesen Bedingungen gießt man die Lösung in 200 ml Eiswasser. So fällt das 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat
aus, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Man erhält 5,1 g (54% der theoretischen Ausbeute), F.= 159°/I61°C.
Nach Reinigen des Produkts durch Kristallisation aus Äthylalkohol schmilzt es bei 176°/177°C.
Berechnet: C 65.17, H 4,82, N 4,47%;
gefunden: C 65,15, H 4,80, N 4,45%.
gefunden: C 65,15, H 4,80, N 4,45%.
3.27 g (0,03 Mol) Äthylchlorcarbonat gibt man langsam unter Rühren zu einer Lösung von 5,4 g (0,03
Mol) Acetylsalicylsäure, 8,4 ml (0,06 Mol) Triethylamin und 30 ml Tetrahydrofuran, gekühlt auf — 15°C oder
darunter, und rührt weiter, wobei man die Temperatur
der Reaktionsmischung unterhalb - 15°C hält.
Nach 30 Minuten gibt man 4,5 g (0,03 Mol) N-Acetyl-p-aminophe'iiol zu.
Nach 4 Stunden unter den oben aufgeführten Bedingungen gießt man die Lösung in 200 ml Eiswasser.
Das 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat fällt aus und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.
Nach Reinigen durch Kristallisation aus Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei 176V177°C.
Berechnet: C 65,17. H 4,82, N 4,47%;
gefunden: C 65,00, H 4,85, N 4,45%.
gefunden: C 65,00, H 4,85, N 4,45%.
Claims (1)
- Patentanspruch:Verfahren zur Herstellung von 4-AcetamidophenyI-2-acetoxybenzoat, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure mit einer äquimolekularen Menge N-Acetyl-p-aminophenol in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, einer tert.-Amin-Base und von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Temperatur nicht über 00C umsetzt.
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