DE2943127C2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- DE2943127C2 DE2943127C2 DE19792943127 DE2943127A DE2943127C2 DE 2943127 C2 DE2943127 C2 DE 2943127C2 DE 19792943127 DE19792943127 DE 19792943127 DE 2943127 A DE2943127 A DE 2943127A DE 2943127 C2 DE2943127 C2 DE 2943127C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- methoxy
- water
- methyl
- acemetacin
- indole
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/26—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with an acyl radical attached to the ring nitrogen atom
- C07D209/28—1-(4-Chlorobenzoyl)-2-methyl-indolyl-3-acetic acid, substituted in position 5 by an oxygen or nitrogen atom; Esters thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur
Herstellung von [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-
indol]-acetoxy-essigsäure-monohydrat (nachfolgend als
Hydrat bezeichnet).
Aus der DE-A 22 34 561 ist bereits die entsprechende
wasserfreie Verbindung (nachfolgend als Acemetacin
bezeichnet) bekannt, welche jedoch gegenüber dem Hydrat
der vorliegenden Erfindung eine Reihe von Nachteilen
aufweist:
- a) Acemetacin fällt bei den bisher bekannten Herstellungs methoden als gelblich gefärbtes Produkt an. Je nach Aufarbeitungsart erhält man hellgelb bis tiefgelb gefärbte Produkte, die für die galenische Weiterver arbeitung zu einheitlich gefärbten Produkte häufig nicht geeignet sind.
- b) Bei der Reinigung von Acemetacin durch Umkristalli sation aus üblichen organischen Lösungsmitteln lassen sich einige Verunreinigungen und Nebenpro dukte nur mit sehr großem Aufwand und unter erheb lichen Substanzverlust entfernen. Gleichzeitig enthält so gereinigtes Acemetacin in der Regel noch Lösungsmittelrückstände, die bei der Verwendung als Arzneimittel unerwünscht sind.
- c) Acemetacin welches aus organischen Lösungsmitteln wie z. B. Toluol, Ethylenchlorid, Essigsäureethyl ester oder Chloroform umkristallisiert wurde, be sitzt nur ein sehr geringes Schüttgewicht und ist daher nicht gut geeignet zur Herstellung kleiner Tabletten.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die einfache und
wirtschaftliche Herstellung eines neuen farblosen und
reinen Wirkstoffs mit guter galenischer Verarbeitbarkeit
und unverändert vorteilhaften pharmakologischen Eigen
schaften.
Überraschenderweise erfüllt das erfindungsgemäße Hydrat
diese Anforderungen. Es läßt sich in einfacher Weise durch
Rekristallisation des Acemetacin-Rohproduktes aus Aceton
durch Zugabe von 30 bis 80 Gew.-% Wasser in zwei Stufen
erhalten. Überraschenderweise erhält man durch diese
einfache Rekristallisation das Hydrat in Form reiner und
farbloser Kristalle mit großem Schüttgewicht und ohne
eingeschlossenes Lösungsmittel.
Es konnte nicht erwartet werden, daß durch eine so
einfache Verfahrensmaßnahme die Abtrennung von hart
näckigen Verunreinigungen möglich wurde und das gleich
zeitig ein farbloses, kristallines reines Endprodukt
entsteht, welches in einfacher Weise galenisch zu
farblich einheitlichen Produkten, z. B. Tabletten, wei
terverarbeitet werden kann.
Das als Ausgangsprodukt einzusetzende wasserfreie Ace
metacin (1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol
acetoxyessigsäure) ist bekannt und kann nach übli
chen Methoden hergestellt werden (vgl. DE-A 22 34 651),
indem
- A. 4-Methoxyphenylhydrazin oder dessen Salze mit Lävulinoyloxyessigsäurebenzylester zu (5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)essig säurebenzylester kondensiert wird, dessen Alkali salz anschließend mit p-Chlorbenzoylchlorid zu [1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxy]essigsäurebenzylester acyliert wird und dann katalytisch die Benzylgruppe abhydriert wird, oder
- B. N(1)-(4-Methoxyphenyl-4-chlorbenzhydrazid mit Lä vulinoyloxyessigsäurebenzylester zu [1-(p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxy]essigsäurebenzylester kondensiert und anschließend die Benzylgruppe katalytisch ab hydriert wird, oder
- C. das Alkalisalz von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-3-indolessigsäure mit Chlor- oder Brom essigsäurebenzylester kondensiert und anschlie ßend die Benzylgruppe katalytisch abhydriert wird, oder
- D. Lävulinoyloxyessigsäurebenzylester mit 4-Methoxy phenylhydrazin zum entsprechenden Hydrazon umge setzt wird, dieses mit p-Chlorbenzoylchlorid acy liert wird, anschließend einer Indolkondensation unterworfen und der so gebildete [1-(p-Chlor benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy]essig säurebenzylester durch katalytische Hydrierung entbenzyliert wird, oder
- E. (5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)essigsäureben zylester mit dem gemischten Anhydrid von p-Chlor benzoesäure und einem Monoalkylkohlensäureester in Gegenwart von Basen acyliert und anschließend durch katalytische Hydrierung die Benzylgruppe abgespalten wird.
Die Rekristallisation erfolgt vorzugsweise indem man das
gefärbte Acemetacin-Rohprodukt zunächst bei erhöhter
Temperatur löst und dann die Lösung langsam unter Zugabe
des Wassers in zwei Stufen auf den unteren
Temperaturbereich abkühlt, wobei das Hydrat
auskristallisiert.
Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Aceton
als organisches Lösungsmittel mit einem Wassergehalt
von 60 bis 80 Gew.-% und das Arbeiten in einem Tempe
raturbereich von 50 bis 20°C.
Das erfindungsgemäße Hydrat kann in Arzneimitteln zur
Bekämpfung von Krankheiten des rheumatischen Formen
kreises eingesetzt werden. Die neue Verbindung zeich
net sich insbesondere durch vorteilhafte antiphlogi
stische Wirkung und gute Verträglichkeit aus.
Die als farblose Kristalle vorliegende Verbindung kann
nach bekannten Methoden in übliche Darreichungsformen
überführt werden, wie z. B. Tabletten, Pillen, Dragees,
Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen, Sal
ben, Pasten und Lösungen. Besonders bevorzugt sind
orale, lokale und rectale Verabreichungsformen.
Für die orale Applikation ist es vorteilhaft, je
weils solche Zubereitungen 2- bis 3mal täglich zu
verabreichen, die 5 bis 50 mg, insbesondere 20 bis
40 mg pro Dosis enthalten. Für Suppositorien sind
Dosen von 30 bis 80 mg pro Applikation geeignet. Für
lokale Anwendungen werden vorzugsweise halbfeste
und flüssige Zubereitungsformen eingesetzt, die
1 bis 10%, insbesondere 2 bis 5% Wirkstoffanteile
enthalten.
Man löst 0,4 Mol Acemetacin-Rohprodukt in 1250 ml
30°C warmem Aceton, versetzt unter Rühren mit
450 ml Wasser und setzt Impfkristalle zu. Nach ca.
einer Stunde ist der größte Teil kristallisiert.
Innerhalb einer weiteren Stunde tropft man unter
Rühren noch einmal 450 ml Wasser zu und rührt eine
Stunde nach. Dann saugt man die ausgefallenen Kri
stalle ab, wäscht mit 200 ml Aceton/Wasser, an
schließend mit Wasser, preßt den Filterkuchen gut
ab und trocknet über di-Phosphorpentoxid bei 40°C
im Wasserstrahlvakuum. Das anfallende kristalline,
farblose Hydrat gibt bei langsamem Erhitzen zwi
schen 100 und 120°C das Kristallwasser ab, sintert
zusammen und schmilzt schließlich bei 150 bis 152°C
wie die bekannte wasserfreie Verbindung.
Claims (3)
1. Verfahren zur Herstellung von [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol]-
acetessigsäure-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das wasserfreie Rohprodukt aus
Aceton durch zweistufige Zugabe von insgesamt 30 bis 80 Gew.-% Wasser rekristallisiert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen von 50 bis
20°C arbeitet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man insgesamt 60 bis 80 Gew.-%
Wasser zugibt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792943127 DE2943127A1 (de) | 1979-10-25 | 1979-10-25 | (1-(4-chlorbenzoyl)-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxyessigsaeuremonohydrat, verfahren zur herstellung sowie dessen verwendung in arzneimitteln |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19792943127 DE2943127A1 (de) | 1979-10-25 | 1979-10-25 | (1-(4-chlorbenzoyl)-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxyessigsaeuremonohydrat, verfahren zur herstellung sowie dessen verwendung in arzneimitteln |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2943127A1 DE2943127A1 (de) | 1981-05-14 |
DE2943127C2 true DE2943127C2 (de) | 1990-02-01 |
Family
ID=6084365
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19792943127 Granted DE2943127A1 (de) | 1979-10-25 | 1979-10-25 | (1-(4-chlorbenzoyl)-methoxy-2-methyl-3-indol) -acetoxyessigsaeuremonohydrat, verfahren zur herstellung sowie dessen verwendung in arzneimitteln |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
DE (1) | DE2943127A1 (de) |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE2234651C3 (de) * | 1972-07-14 | 1978-11-09 | Troponwerke Gmbh & Co Kg, 5000 Koeln | Eckige Klammer auf l-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol] -acetoxj essigsaure, ihre Salze mit Basen, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmakologische Zubereitungen |
JPS52156862A (en) * | 1976-06-22 | 1977-12-27 | Hisamitsu Pharmaceut Co Inc | Novel indoleacetic acid ester derivatives |
-
1979
- 1979-10-25 DE DE19792943127 patent/DE2943127A1/de active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE2943127A1 (de) | 1981-05-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2508895C2 (de) | ||
DE3529529C2 (de) | ||
DE3139134A1 (de) | Form 2 von ranitidinhydrochlorid, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
DE2414273C3 (de) | N-Methyl-D-glucaminsalz von 2-(2'-Methyl-3'-trifluormethyl-anilin)-nicotinsäure, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende Arzneimittelzubereitung | |
DE2234651A1 (de) | Eckige klammer auf 1-(p-chlorbenzoyl)5-methoxy-2-methyl-3-indol eckige klammer zu acetoxyessigsaeure, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln | |
DE2112026B2 (de) | 3-Phenyl-H2-[pyrroUdinyl-(l)] äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seiner Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen | |
AT391688B (de) | Verfahren zur herstellung des neuen n-methyl-dglucamin-salzes von (+)-2-(2-fluor-4-biphenylyl)- propionsaeure | |
DE2941869A1 (de) | Dibenzothiepinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel | |
DE1670005C2 (de) | β-(4,5-Diphenyloxazol-2-yl)-propionsäure oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und pharmazeutische Zubereitungen, welche diese Verbindungen enthalten | |
DE2943127C2 (de) | ||
DE2944293A1 (de) | Alpha , alpha , alpha -trifluor- (aminoaryl)-aethanole, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
EP0313935A2 (de) | Enolether von 6-Chlor-4-hydroxy-2-methyl-N-(2-pyridyl)-2H-thieno(2,3-e)-1,2-thiazin-3-carbonsäureamid-1,1-dioxid, ein Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung | |
DE2427272B2 (de) | (5), Verfahren zur Herstellung sowie dieses enthaltende Arzneimittel | |
DE2244265A1 (de) | Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten | |
DE69002136T2 (de) | Saccharidderivate von Protocatechualdehyd. | |
DE3586150T2 (de) | Amidderivate der 2-(p-aminobenzyl)-buttersaeure und ihrer ester mit blutfettgehaltsenkender wirkung. | |
DE2402231C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat | |
DE2733056C2 (de) | Vincamenin und seine Säureadditionssalze, solche enthaltende Arzneimittel sowie Verfahren zur Herstellung der genannten Verbindungen | |
DE2307795C3 (de) | 11 beta 17alpha, 21 Trihydroxy-6 | |
EP0769488B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 3-Chlor-3'-nitro-4'methoxybenzophenon | |
DE963514C (de) | Verfahren zur Herstellung schwerloeslicher kristallisierter Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze | |
DE3643991A1 (de) | Optisch aktive 2-(chlor)-12-(3-(dimethylamino)-2-(methyl)-propyl)-12h-dibenzo(d,g)(1,3,6)dioxazocine sowie ihre saeureadditionssalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
EP0061654A1 (de) | Vincamin-cyclamat, Verfahren zu seiner Herstellung und dieses enthaltende Arzneimittel | |
AT234683B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen 4-Isoxazolin-3-onen | |
DE2107657A1 (en) | Ortho-carboxybenzoylferrocene sodium salt - used to treat iron deficiency |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
8110 | Request for examination paragraph 44 | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |