DE2943127C2

DE2943127C2 -

Info

Publication number: DE2943127C2
Application number: DE19792943127
Authority: DE
Inventors: Karl-Heinz Dipl.-Chem. Dr. 5060 Bergisch Gladbach De Boltze; Hans-Dieter 5210 Troisdorf De Lehnen; Bernhard 5060 Bergisch Gladbach De Noethen; Siegfried Dr. 5000 Koeln De Raddatz
Original assignee: Troponwerke GmbH
Current assignee: Troponwerke GmbH
Priority date: 1979-10-25
Filing date: 1979-10-25
Publication date: 1990-02-01
Also published as: DE2943127A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3- indol]-acetoxy-essigsäure-monohydrat (nachfolgend als Hydrat bezeichnet).

Aus der DE-A 22 34 561 ist bereits die entsprechende wasserfreie Verbindung (nachfolgend als Acemetacin bezeichnet) bekannt, welche jedoch gegenüber dem Hydrat der vorliegenden Erfindung eine Reihe von Nachteilen aufweist:

a) Acemetacin fällt bei den bisher bekannten Herstellungs methoden als gelblich gefärbtes Produkt an. Je nach Aufarbeitungsart erhält man hellgelb bis tiefgelb gefärbte Produkte, die für die galenische Weiterver arbeitung zu einheitlich gefärbten Produkte häufig nicht geeignet sind.
b) Bei der Reinigung von Acemetacin durch Umkristalli sation aus üblichen organischen Lösungsmitteln lassen sich einige Verunreinigungen und Nebenpro dukte nur mit sehr großem Aufwand und unter erheb lichen Substanzverlust entfernen. Gleichzeitig enthält so gereinigtes Acemetacin in der Regel noch Lösungsmittelrückstände, die bei der Verwendung als Arzneimittel unerwünscht sind.
c) Acemetacin welches aus organischen Lösungsmitteln wie z. B. Toluol, Ethylenchlorid, Essigsäureethyl ester oder Chloroform umkristallisiert wurde, be sitzt nur ein sehr geringes Schüttgewicht und ist daher nicht gut geeignet zur Herstellung kleiner Tabletten.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die einfache und wirtschaftliche Herstellung eines neuen farblosen und reinen Wirkstoffs mit guter galenischer Verarbeitbarkeit und unverändert vorteilhaften pharmakologischen Eigen schaften.

Überraschenderweise erfüllt das erfindungsgemäße Hydrat diese Anforderungen. Es läßt sich in einfacher Weise durch Rekristallisation des Acemetacin-Rohproduktes aus Aceton durch Zugabe von 30 bis 80 Gew.-% Wasser in zwei Stufen erhalten. Überraschenderweise erhält man durch diese einfache Rekristallisation das Hydrat in Form reiner und farbloser Kristalle mit großem Schüttgewicht und ohne eingeschlossenes Lösungsmittel.

Es konnte nicht erwartet werden, daß durch eine so einfache Verfahrensmaßnahme die Abtrennung von hart näckigen Verunreinigungen möglich wurde und das gleich zeitig ein farbloses, kristallines reines Endprodukt entsteht, welches in einfacher Weise galenisch zu farblich einheitlichen Produkten, z. B. Tabletten, wei terverarbeitet werden kann.

Das als Ausgangsprodukt einzusetzende wasserfreie Ace metacin (1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxyessigsäure) ist bekannt und kann nach übli chen Methoden hergestellt werden (vgl. DE-A 22 34 651), indem

A. 4-Methoxyphenylhydrazin oder dessen Salze mit Lävulinoyloxyessigsäurebenzylester zu (5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)essig säurebenzylester kondensiert wird, dessen Alkali salz anschließend mit p-Chlorbenzoylchlorid zu [1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxy]essigsäurebenzylester acyliert wird und dann katalytisch die Benzylgruppe abhydriert wird, oder
B. N⁽¹⁾-(4-Methoxyphenyl-4-chlorbenzhydrazid mit Lä vulinoyloxyessigsäurebenzylester zu [1-(p-Chlorbenzoyl-5-methoxy-2-methyl-3-indol acetoxy]essigsäurebenzylester kondensiert und anschließend die Benzylgruppe katalytisch ab hydriert wird, oder
C. das Alkalisalz von 1-(p-Chlorbenzoyl)-5-methoxy- 2-methyl-3-indolessigsäure mit Chlor- oder Brom essigsäurebenzylester kondensiert und anschlie ßend die Benzylgruppe katalytisch abhydriert wird, oder
D. Lävulinoyloxyessigsäurebenzylester mit 4-Methoxy phenylhydrazin zum entsprechenden Hydrazon umge setzt wird, dieses mit p-Chlorbenzoylchlorid acy liert wird, anschließend einer Indolkondensation unterworfen und der so gebildete [1-(p-Chlor benzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy]essig säurebenzylester durch katalytische Hydrierung entbenzyliert wird, oder
E. (5-Methoxy-2-methyl-3-indolacetoxy)essigsäureben zylester mit dem gemischten Anhydrid von p-Chlor benzoesäure und einem Monoalkylkohlensäureester in Gegenwart von Basen acyliert und anschließend durch katalytische Hydrierung die Benzylgruppe abgespalten wird.

Die Rekristallisation erfolgt vorzugsweise indem man das gefärbte Acemetacin-Rohprodukt zunächst bei erhöhter Temperatur löst und dann die Lösung langsam unter Zugabe des Wassers in zwei Stufen auf den unteren Temperaturbereich abkühlt, wobei das Hydrat auskristallisiert.

Von besonderem Interesse ist die Verwendung von Aceton als organisches Lösungsmittel mit einem Wassergehalt von 60 bis 80 Gew.-% und das Arbeiten in einem Tempe raturbereich von 50 bis 20°C.

Das erfindungsgemäße Hydrat kann in Arzneimitteln zur Bekämpfung von Krankheiten des rheumatischen Formen kreises eingesetzt werden. Die neue Verbindung zeich net sich insbesondere durch vorteilhafte antiphlogi stische Wirkung und gute Verträglichkeit aus.

Die als farblose Kristalle vorliegende Verbindung kann nach bekannten Methoden in übliche Darreichungsformen überführt werden, wie z. B. Tabletten, Pillen, Dragees, Kapseln, Suppositorien, Suspensionen, Emulsionen, Sal ben, Pasten und Lösungen. Besonders bevorzugt sind orale, lokale und rectale Verabreichungsformen.

Für die orale Applikation ist es vorteilhaft, je weils solche Zubereitungen 2- bis 3mal täglich zu verabreichen, die 5 bis 50 mg, insbesondere 20 bis 40 mg pro Dosis enthalten. Für Suppositorien sind Dosen von 30 bis 80 mg pro Applikation geeignet. Für lokale Anwendungen werden vorzugsweise halbfeste und flüssige Zubereitungsformen eingesetzt, die 1 bis 10%, insbesondere 2 bis 5% Wirkstoffanteile enthalten.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

Man löst 0,4 Mol Acemetacin-Rohprodukt in 1250 ml 30°C warmem Aceton, versetzt unter Rühren mit 450 ml Wasser und setzt Impfkristalle zu. Nach ca. einer Stunde ist der größte Teil kristallisiert. Innerhalb einer weiteren Stunde tropft man unter Rühren noch einmal 450 ml Wasser zu und rührt eine Stunde nach. Dann saugt man die ausgefallenen Kri stalle ab, wäscht mit 200 ml Aceton/Wasser, an schließend mit Wasser, preßt den Filterkuchen gut ab und trocknet über di-Phosphorpentoxid bei 40°C im Wasserstrahlvakuum. Das anfallende kristalline, farblose Hydrat gibt bei langsamem Erhitzen zwi schen 100 und 120°C das Kristallwasser ab, sintert zusammen und schmilzt schließlich bei 150 bis 152°C wie die bekannte wasserfreie Verbindung.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von [1-(4-Chlorbenzoyl)-5-methoxy-2-methyl-3-indol]- acetessigsäure-monohydrat, dadurch gekennzeichnet, daß man das wasserfreie Rohprodukt aus Aceton durch zweistufige Zugabe von insgesamt 30 bis 80 Gew.-% Wasser rekristallisiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man bei Temperaturen von 50 bis 20°C arbeitet.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man insgesamt 60 bis 80 Gew.-% Wasser zugibt.