DE2402231B2

DE2402231B2 - Verfahren zur herstellung von 4- acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat

Info

Publication number: DE2402231B2
Application number: DE19742402231
Authority: DE
Inventors: Mario; Renzi Giorgio; Vicenza Portelli (Italien)
Original assignee: Whitefin Holding S.A., Lugano (Schweiz)
Priority date: 1973-01-25
Filing date: 1974-01-17
Publication date: 1977-07-28
Also published as: NL7400637A; CA1035782A; JPS49101352A; YU13274A; DE2402231A1; YU36009B; FI59986C; NL167155B; NO139170B; CH585697A5; DE2402231C3; ATA51774A; AT337164B; NL167155C; NO740229L; ES422540A1; SE411342B; NO139170C; FI59986B

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat. mit der allgemeinen internationalen Bezeichnung Benorilat, ein bekanntes antiinflammatorisches, analgetisches und antipyretisches Medikament.

Die US-PS 34 31 293 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Benorilat durch Umsetzen von N-Acetyl-p-aminophenol mit Acetylsalicyloilchlorid, während die GB-PS 1168 289 ein Verfahren zur Herstellung des gleichen Produkts durch Umsetzung von Acetylsalicylsäureanhydrid mit p-Aminophenol beschreibt.

Die obenerwähnten Verfahren haben den Nachteil, daß sie zu einer gewissen Anzahl von Nebenprodukten führen, die eine pharmazeutische Verwendung unmöglich machen können (Manufacturing Chemist, August 1972, Seite 35).

Es wurde nun überraschend gefunden, daß das Benorilat in sehr reiner Form hergestellt werden kann, wenn man die Acetylsalicylsäure mit einer äquimolekularen Menge n-Acetyl-p-aminophenol in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, einer tert.-Amin-Base und von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Temperatur, die 0°C nicht übersteigt, umsetzt.

Darüber hinaus hat das erfindungsgemäße Verfahren gegenüber den bekannten Verfahren den Vorteil, daß man nicht die Herstellung und Abtrennung von Zwischenprodukten, wie Acetylsalicylsäurechlorid und -anhydrid, benötigt. Es kann deshalb in einer einzigen Stufe durchgeführt werden.

Geeignete tert.-Amin-Basen sind Pyridin und Triäthylamin.

Als Kondensierungsmittel können die Sulfonsäurechloride, beispielsweise Benzolsulfochlorid, die Chlorkohlensäureester, beispielsweise Äthylchlorcarbonat oder das Dicyclohexylcarbodiimid und dessen Derivate verwendet werden. Die Abtrennung des 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoats aus der Reaktionsmischung kann durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Abschrecken der Reaktionsmischung in Wasser erfolgen.

Wenn Dicyclohexylcarbodiimid oder Derivate davon als Kondensierungsmittel verwendet werden, ist es zuerst erforderlich, durch Abfiltrieren den Dicyclohexylharnstoff aus der Reaktionsmischung zu entfernen, worauf Eindampfen oder Abschrecken in Wasser folgt.

Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung näher veranschaulichen, sie jedoch nicht einschränken.

Beispiel 1

Eine Lösung von 6,8 g (0,033 Mol) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Tetrahydrofuran gibt man unter Rühren zu einer Lösung von 5,4(5 (0,03MoI) Acetylsalicylsäure, 4,5 g (0,03 Mol) N-Acetyl-p-aminophenol, 2,4 ml (0,03 Mol) Pyridin und 30 ml Tetrahydrofuran, die zuvor auf O⁰C gekühlt wird, und man hält die Temperatur unterhalb O⁰C. Man rührt über Nacht bei

ίο O⁰C weiter. Dann wird der Niederschlag von Dicyclohexylharnstoff abfiltriert und das Lösungsmittel und Pyridin werden im Vakuum eingedampft. Man erhält so einen kristallinen Rückstand, den man nach Waschen mit Äthyläther abfiltriert und trocknet.

is Man erhält so 6,4 g(68% der theoretischen Ausbeute) an 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat, F. = 162°/166° C. Nach Reinigen durch Umkristallisation aus Äthylalkohol schmilzt das Produkt bei 176° /177° C.

Analyse Ci₇H₁₅NO₅:

Berechnet: C 65,17, H 4,82, N 4,47%;
gefunden: C 65,30, H 4,79, N 4,47%.

Beispiel 2

5,82 g (0,033 Mol) Benzolsulfochlorid gibt man langsam unter Rühren zu einer Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) Acetylsalicylsäure, 4,5 g (0,03 Mol) N-Acetylp-aminophenol, 30 ml Dimethylformamid und 14,2 ml Pyridin, gekühlt auf eine Temperatur von - 15⁰C oder darunter.

Nach 4 Stunden unter diesen Bedingungen gießt man die Lösung in 200 ml Eiswasser. So fällt das 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat aus, wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 5,1 g (54% der theoretischen Ausbeute), F.= 159V161°C.

Nach Reinigen des Produkts durch Kristallisation aus Äthylalkohol schmilzt es bei 176Vl 77°C.

Analyse C₁₇H₁₅NO₅:

Berechnet: C 65,17, H 4,82, N 4,47%;
gefunden: C 65,15, H 4,80, N 4,45%.

Beispiel 3

3,27 g (0,03 Mol) Äthylchlorcarbonat gibt man langsam unter Rühren zu einer Lösung von 5,4 g (0,03 Mol) Acetylsalicylsäure, 8,4 ml (0,06 Mol) Triäthylamin und 30 ml Tetrahydrofuran, gekühlt auf -15°C oder darunter, und rührt weiter, wobei man die Temperatur der Reaktionsmischung unterhalb -15° C hält.

Nach 30 Minuten gibt man 4,5 g (0,03 Mol) N-Acetyl-p-aminophenol zu.

Nach 4 Stunden unter den oben aufgeführten Bedingungen gießt man die Lösung in 200 ml Eiswasser. Das 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat fällt aus und wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet.

Man erhält 6,5 g (68% der theoretischen Ausbeute), F.= 148°/163°C.
Nach Reinigen durch Kristallisation aus Äthylalkohol

schmilzt das Produkt bei 176V177°C.

Analyse Ci₇Hi₅NO₅:

Berechnet: C 65,17, H 4,82, N 4,47%;
gefunden: C 65,00, H 4,85, N 4,45%.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4-Acetamidophenyl-2-acetoxybenzoat, dadurch gekennzeichnet, daß man Acetylsalicylsäure mit einer äquimolekularen Menge N-Acetyl-p-aminophenol in Gegenwart eines Kondensierungsmittels, einer tert,-Amin-Base und von Dimethylformamid oder Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bei einer Temperatur nicht über O⁰C umsetzt.