DE2535693A1

DE2535693A1 - Neue ester von pgf tief 2alpha , 15(s)-15-methyl-pgf tief 2alpha und 15(r)-15-methyl-pgf tief 2alpha

Info

Publication number: DE2535693A1
Application number: DE19752535693
Authority: DE
Inventors: Gordon Leonard Bundy; Jun Frank Harris Lincoln; Walter Morozowich
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1974-08-14
Filing date: 1975-08-09
Publication date: 1976-03-04
Also published as: SE7508942L; ZA754673B; NL7509627A; CA1076570A; BE832459A; GB1464206A; FR2281751B1; FR2281751A1; JPS5139652A; US4324905A; AU8340375A

Description

RECHTSANWÄLTE DR. JUR. DIrL-CHFM. WALTER Bill O 7, Aug. 1975

ALFRED MOEPPtNtR Dft. J¹JS. L'i*L-ChfcM. H.-J. WOLFF OR. JUi?. i-lAiJS CHR. BEIL

FRANKFURTAMMAiN-HOCHSl

Unsere Nr. 20 050

The Upjohn Company Cincinnati» Ohio, V,St.A.

Neue Ester von PGF_2x, 15(S)-15-Methyl-PGF_a3<tmd 15 (E)-15-Me thy 1-

Die vorliegende Erfindung betrifft neue JSsterderivate von Prostaglandin F₂ (nachstehend als "PGi¹ " bezeichnet^ 15 (S)-15-aiethyl-PGJ?_2af"und 15(R)-15-Methyl-PGP_2(i einschließlich deren razemischen Verbindungen sowie Verfahren zur Herstellung dieser Derivate.

^₂^ besitzt folgende Formel

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COOH

und wird systematisch als 7-|3c(»5a-Dihydroxy-2ß/~~(33)-3-hydroxy-trans~1-octenyl7~10(-cyclopentylr -cis-5-heptensäure bezeichnet. PGIPprt. ist bekanntlich für verschiedene pharmakologische und medizinische Zwecke brauchbar, zum Beispiel zur Einleitung der Wehen und des Aborts bei tragenden Tieren einschließlich Menschen, zur Regulierung des Monatszyklus bei tragenden und nicht-tragenden Tieren einschließlich Menschen, zur Behandlung von Asthma und zur Inhibierung der Blutplättchenaggregation, vergleiche Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und dortiger Literaturnachweis. Bezüglich des razemischen PGP₂C* ^se^ ^au^ W.P. Schneider, Chem. Commun. 304 (1969) verwiesen.

Die 15-Methyl-PGFp^-Analogen werden durch folgende Formel wiedergegeben:

COOH

worin M¹ die Gruppierung

ÜH

oder

OH

609810/09Λ3

•ζ

bezeichnet entsprechend der üblichen Vereinbarung, gexnäio v/elcher eine gestrichelt gezeichnete Bindung der hydroxylgruppe an die seitenkette am Kohlenstoffatom 15 die natürliche oder ⁿi5^!l-Konfiguration angibt, vergleiche zum Beispiel Nugteren et al., Nature 212, 33 (1966) und Gähn, J. uheis. id. _4_1, 116 (1964). iiie 15-Kethyl-PGj?_2o,-Analogen und ihre optisch aktiven und razeiaischen Forcen sind bekannt, vergleiche zum Beispiel die U3-P3S 3 723 332 und 3 304 390.

Es sind Ester obiger Verbindungen bekannt, bei welchen das V/asserstoffatom der Carboxylgruppe durch eine Hydrocarbyl- oder substituierte Hydrocarbylgruppe ersetzt ist. Zu diesen gehören der Methylester von PGPp (B. Samuels son, J. Biol. Cheia. 238, 3229 (1963), die Phenyl- und Alkyl-phenylester von ϊ^ϊ^χ (GB-PS 1 232 661, Derwent Farmdoc No. 67438R), der oi-Kaphthyl= ester von PGF₀ ~ (ΒΞ-Ρ3 775 106, Derv/ent Farndoc No. 337O5T)

^d^ von _v . _v

und die Kethylester 15(s)-15-liethyl-PGF_2O{ und 15(H)-15-ifethyl-(vergleiche vorstehend zitierte US-Patentschriften).

Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung neuer Esterderivate von PGF_2(X, 15(S)-15-Methyl-PGJ?_2G( und 15(K)-15-Methyl-PGF_2a und deren razemischen Verbindungen. Ein weiteres Ziel ist die Herstellung dieser Ester in freifließender kristalliner Form, ferner betrifft die Erfindung neue Verfahren zur Herstellung dieser Ester.

Die vorstehend beschriebenen phenacylartigen Ester umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel:

B09810/D9 43

H. CH₂'

C=C

HOO

^ I! Il

^X(CH₂)o-C-0-CH-C-Ri

/H

ill

worin M eine der Gruppierungen

CH,

OH oder CH-

R. den Phenyl-, p-Bromphenyl·-, p-Biphenyl-, p-N it ro phenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und H^ Wasa.erstoff oder den Benzoylrest darstellen. In den vorstehend beschriebenen Estern kann somit der allgemeine Kest

Il

-CH-C-Il

durch folgende Reste wiedergegeben werden:

-CH₂-

B ι

-CH₂-C

6 09810/09A3

2S3S693

i»

-CH

Il \= ο

Der PGF^-Phenacylester v/ird durch Formel III wiedergegeben, wobei M

bedeutet und

-CH-C-Ri

R₂

den Rest A, d.H.
O

darstellt , Er wird zweckmässig in vorliegender Beschreibung als PüiT.^ -Ester der formel III-A bezeichnet. Razemische Verbindungen erhalten die Vorsilbe "razeir.isch" oder "dl", i'ehlt

60981 0/0943

diese, so ist die optisch akti.ve Verbindung gemeint. Zum Beispiel entspricht der razemische 15-kethyl-PGi?' -p-ßenzamidophen= acylester der ü'orciel III, wobei M

CH₅ OH
0

^und -CH-U-R₁

R₂

den Hest E, d-h. 0

-CH₂-

darstellen, wobei diese Verbindung selbstverständlich nicht nur das optisch aktive Isomer gemäß üOrmel III sondern auch dessen Enantiomer enthält.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel III und die entsprechenden razemischen Verbindungen sind für,die gleichen Zwecke wie PGJ?₂w brauchbar und sie werden für diese Zwekke in gleicher an sich bekannter weise eingesetzt, zum Beispiel durch orale, sublinguale, buccale, rektale, intravagi= nale, intrauterine oder topische Verabreichung.

In zahlreichen Anwendungsfällen zeigen die neuen Prostglandinester, die mit bestimmten Phenacylhalogenidverbindungen erhalten werden, Vorteile gegenüber den entsprechenden bekannten Prostaglandinverbindungen. So sind zum .Beispiel diese Phenacyl= ester überraschend beständige Verbindungen mit außergewöhnlicher Lagerfähigkeit und thermischer Beständigkeit. Bei oraler Verabreichung sind die Ester überraschend stärker wirksam als die entsprechenden freien Säuren oder niederen Alkylestern, wobei ungewiß ist, ob dies auf die längere Dauer der biologischen Wirkung oder auf verbesserte Lipophilität und Absorption zu-'rückgehto Die Ester besitzen einen weiteren Vorteil in ihrer

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niedrigen Löslichkeit in Wasser und Körperflüssigkeiten, wodurch sie langer am Ort der Verabreichung festgehalten werden.

Ein besonders bemerkenswerter Vorteil zahlreicher dieser Phena= cylester besteht darin, daß sie in freifließender kristalliner Form von im allgemeinen mäßig ho::>;T.' Schmelzpunkt im Bereich von 50 bis 13O⁰C erhalten werden. Diese Form ist zur leichten Handhabung, Verabreichung und Reinigung besonders erwünscht. Die Kristalle sind sehr beständig, zum Beispiel zeigen sie praktisch keine Zersetzung bei verschärften Lagerungstest^ verglichen mit den flüssigen Alkylestern oder den freien Säuren. Diese Eigenschaft ist vorteilhaft, da hierdurch die Verbindung nicht an Wirkung verliert und nicht durch Zersetzungsprodukte verunreinigt wird.

Die erfindungsgemäüen kristallinen Ester stellen auch ein IcIttel zur reinigung von EG^₂Qf ^und 15 (S )-15-Me thy 1-PGlT₂(Y dar, wobei man die letztgenannten Verbindungen zunächst in 'einem dieser Ester überführt, kristallisiert und bis zur Reinheit umkristallisiert und dann die freie Säure wiedergewinnt. Eine Methode zur 'Wiedergewinnung der freien Säure besteht in der enzymatischen Hydrolyse des Esters, zum Beispiel mit einer Lipase, vergleiche D2-PS 2 242 792, Derwent Farmdoc No. 23047U.

Ein p-Jodphenacylester des 15(S)-15-Methyl-PGF_2C/ erwies sich als brauchbar bei röntgenkristallographischen Strukturuntersuchungen, vergleiche E.W. Yankee et al., J. Am. Chem. Soc. 94, 5651 (1972). Verschiedene Phenacylester wurden zur Charakterisierung aliphatischer Säuren wegen ihrer scharfen Schmelzpunkte dargestellt, siehe Shriner und Fuson, "Systematic Identification of Organic Compounds", 3· Aufl. S. 154-157 (1948).

Besonders bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind solche,

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die in freifliegender kristalliner .Form anfallen, zum Beispiel der

Phenacylester von
p-Phenylphenacylester von
p-Nitrophenacylester von
p-Benzamidophenacylester von
p-Naphth_.oylmethyle^er von
tf~Benzoylphenacylester von TGF₂₀, und
p-Bromphenacylester von 15(S)-15-Methyl-PGI?₂₀₍

Die Phenacylester von'PGF₂₀₁, 15(S)-i5-Methyl-PG.F₂ und 15(fi)~ 15-Methyl-PGi¹O₀^ und deren razemischen Verbindungen der Formel III, worin

Ii .
-CH-C-R.

eine der Estergruppen A bis G- bedeutet, werden bei den nachstehend beschriebenen Keaktionen und Verfahren hergestellt. Der Einfachheit halber wird das Prostaglandin oder Prostaglandin-Analoge als die "PG-Verbindung" bezeichnet, und der Ausdruck "Phenacyl" wird in allgemeinem Sinn angewandt, so daß er auch,substituierte Phenyl- und Naphthylderivate einschließt.

Zur Herstellung der Ester stehen verschiedene Methoden zur Verfügung. Gemäß einer Methode wird die PG-Verbindung in an sich bekannter weise in ein Natriumsalz überführt und dann mit einem entsprechenden Phenacylhalogenid in einem Lösungsmittel umgesetzt.

Bevorzugt wird jedoch das einfache Vermischen der PG-Verbindung

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mit einen Phenacylhalogenid, vorzugsweise den; Bromid, und einer, tertiären Amin in einen: Lösungsmittel, wobei man die Umsetzung bei einer Temperatur von im allgemeinen 20 bis 70°C vonstatten gehen läßt. Der iteaktionsverlauf kann leicht verfolgt werden, indem man Proben des G-eriischs abnimmt und einer Dünnschichtenchronatographie unterwirft. Die Reaktion ist gewöhnlich innerhalb 1/4 bis 4 Stunden beendet. Anschließend wird das Üeaktionsgemisch gemäß nachstehend beschriebenen Methoden oder in an sich bekannter v»eise auf den Ester aufgearbeitet, zum Beispiel indem man das Produkt durch Silikagel-öhromatographie/reinigt.

Beispiele für Phenacylhalogenide, die zu obiger Umsetzung geeignet sind, sind Phenacylbromid, p-Bromphenacylbromid, p-Phenylphenacylbromidj p-Nitrophenacylbromid, p-Benzamido= phenacylbromid, 2-Brom-2'-acetonaphthon und 2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propandion. Bei der Verwendung dieser Keagentien müssen auf Grund ihrer tränenreizenden wirkung die üblichen Vorsichtsmaßnahmen getroffen werden.

Beispiele geeigneter tertiärer Amine sind Triäthylamin, Di=* äthylinethylamin, Diisopropyläthylamin, Dimethylisobutylamin und Dirnethylanilin.

Beispiele geeigneter Lösungsmittel sind Acetonitril, Dioxan, Tetrahydrofuran und Ν,Ν-Dimethylformamid.

Das Phenacylhalogenid wird vorzugsweise in äquivalenter Menge oder im Überschuß angewandtem sicherzustellen, daß die gesamte PG-Verbindung in den Ester überführt wird. Überschüssiges Phenacylhalogenid wird nach vorliegend beschriebenen Methoden oder in an sich bekannter Weise vom Produkt abgetrennt, zum Beispiel durch Chromatographieren. Das tertiäre Amin wird hauptsächlich als basischer Veresterungskatalysator eingesetzt, kann jedoch auch in größeren Mengen als Lösungsmittel dienen.

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Feste Ester werden in die freifliebende kristalline Form überführt, indem man sie aus verschiedenen .Lösungsmitteln einschließlich Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol und Aceton umkristallisiert unter Abkühlung oder Eindunsten einer gesättigten lösung des Esters im Lösungsmittel oder unter Zusatz eines mischbaren nicht-Lösungsmittels wie Diäthyl= äther, Hexan oder Wasser. Die Kristalle werden dann in konventioneller weise gesammelt, zum Beispiel durch filtrieren oder Zentrifugieren, mit wenig Lösungsmittel gewaschen und bei vermindertem Druck getrocknet. Sie können in warmem Stickstoffoder Argonstrom getrocknet werden oder durch Erwärmen auf etwa 60 bis 75°C, wobei Sorge zu tragen ist, daß der Schmelzpunkt nicht überschritten wird. Obgleich die Kristalle gewöhnlich für zahlreiche Anwendungsfälle rein genug sind, können sie in gleicher Weise erneut kristallisiert werden, wobei erhöhte Reinheit nach jedem Umkristallisieren resultiert.

Unter der in den Beispielen erwähnten Silikagelchromatogra= phie wird das Chromatographieren an einer mit Silikagel gepackten Säule, Eluieren, Auffangen der Fraktionen und Vereinigen der gemäß Dünnschichtenchromatographie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthaltenden Fraktionen verstanden.

Beispiel 1 PGJTjw-Ptienacylester (formel IH-A,

H OH

Ein Gemisch aus 0,20 g PGF₂₀^, 0,25 g Phenacylbromid und 6 ml 0>5$ iger wässriger Natriumcarbonatlösung in 15 ml Methanol wird unter Rühren 1 1/2 Stunden am Rückfluß gekocht. Das Gemisch wird bei vermindertem Druck teilweise eingeengt und der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der resultierende Rück-

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stand wird einer 'Jilikagelchroinatographie unterwarfen, wobei man mit 40 bis 100?5 Äthylacetat in Skellysolve B eluiert. Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus Diäthyläther kristallisiert, wobei man 0,151 g der Titelverbindung in Form weißer freiflieläender Kristalle vom F. 66 - 67°0 (umkristallisiert) erhält; Infrarot-Absorptionsbanden bei 3200, 1740, 1695, 1225, 1155, 1135, 1060, 1020, 965, 760 690 cm"*¹.

Y/iederholt man das Verfahren von Beispiel 1, jedoch unter Verwendung von p-Bromphenacylbromid anstelle des Phenacylbromids, so erhält man den p-Bromphenacylester des

Beispiel 2 PGJT_0n, -p-Phenylphenacylester (Formel III-C,

H OH

Ein Gemisch aus 1,92 g JPG^₂(X ' ²»²9 S p-Phenylphenacylbromid

und 0,97 ml Triethylamin in 50 ml Acetonitril wird auf 60°C erwärmt, bis das Dünnschichtenchromatogramm Umwandlung in den Ester anzeigt (ca. 45 Minuten). Dann wird das Reaktionsgemisch zwischen 100 ml Äthylacetat und 200 ml 0,2 η-wässriger Zitratlösung vom pH 3>0 verteilt. Die organische Phase wird mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet, und bei vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Chloroform/Aceton (1:4) eluiert. Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, dabei erhält man 0,248 g der Titelverbindung in Form weißer freifließender Kristalle vom F. 105,3 - 110⁰C, R_f = 0,3 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat).

Beispiel 3 PGPp^-p-Nitrophenacylester (Formel IH-D,

M= A ).

H OH

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Ver-

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Wendung von 4,168 g PGFp , 3,432 g p-Nitrophenacylbromid und. 1,87 nl Triäthylaniin, so erhält bei 15 minütigem Erwärmen in Tetrahydrofuran auf 6O⁰C einen Rohrückstand. Dieser wird einer Silikagelchromatographie unterworfen unter Eluierung mit 300 ml Chloroform/Äthylacetat (1:1) und dann mit Äth^lacetat. Der beim Einigen ausgewählter Fraktionen erhaltene Hückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man nach Zusatz von Hexan 4,49 g der Titelverbindung in Form freifließender Kristalle vom f. 84,3 - 86,O⁰G erhält; R_f = 0,4 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Ä*thylaeetat/Essigsäure 97:3).

Beispiel 4 PG-F^-p-Benzamidophenacylester (Formel III-E,

H OH

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0,350 g PGFpw, 0,720 g p-Benzamidophenacylbromid. und 2,0 ml Diisopropyläthylamin in 25 ml Acetonitril bei 35°C während 30 Minuten, so erhält man einen Rohrückstand. Dieser wird einer Silikagelchroinatographie unterworfen unter Eluierung mit 400 ml Äthylacetat/Hexan (7:3), dann mit 100 ml Äthylacetat und schließlich mit 450 ml Tetrahydrofuran. Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei man nach Zusatz von Hexan 328 mg der Titelverbindung vom F. 132,3 - 135,O⁰O erhält; R^ == 0,3 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthyl= acetat/Essigsäure 97:3)·

Beispiel 5 PGF^^-Naphthoylmethylester (Formel III-F,

H OH

Wiederholt man das Verfahren von Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0,515 g PGFp-χ, 0,424 g 2-Brom-2'-acetonaphthon und 0,277 ml Diiaopropyläthylamin in 10 ml Acetonitril, so erhält man nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat/Hexan 0,542 g

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rohes festes Produkt. Dieses -Produkt wird einerS.ilikagelch.romatographie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat/üceton (4:1) eluiert. Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene ölige Rückstand (0,322 g) wird aus Äthylacetat/Hexan kristallisiert, dabei erhält nan 0,237 g der Titelverbindung in Form weißer freiflieäender Kristalle vom J?. 79,0 - 80,O⁰C, H_f = 0,6 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat/Ace= ton 4:1).

Beispiel 6 PGFp^-CX-Benzoylphenacylester (Formel IH-G,

H OH

Wiederholt man das Verfahren von -Beispiel 2, jedoch unter Verwendung von 0,719 g PG-ü^Ot» 0,606 g 2~Brom-1,3-<3iphenyl-1,3-propandion und 0,348 ml Diisopropyläthylainin in 10 ml Acetonitril bei 70⁰C während 30 Minuten, so erhält man einen Rohrückstand. Dieser Rückstand wird einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat/Aceton/Wasser (70:30:3) eluiert. Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert, wobei man nach Zusatz von Kexan 322 mg der Titelverbindung in Form freiflies— sender Kristalle vom F. 111,3 - 114,0⁰C erhält; R_f =0,6 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Äthylacetat/ Aceton 1:1).

Beispiel 7 15(S)-1 i-Methyl-PGF^-p-Bromphenacylester (Formel IH-B, M = /\ ).

H OH

Ein Gemisch aus 0,114 g 15(S)-15-Methyl-PGF_2Q(, 0,171 g p-Bromphenacylbromid und 3 ml wässriger 0,5^ iger Natriuincarbonatlösung in 9 al Methanol wird bei etwa 25⁰C 90 Stunden und dann bei Rückflußtemperatur 1 1/2 Stunden gerührt. Dann wird das Gemisch bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand wird in Eiethylenchlorid aufgenommen. Die organische Phase wird mit verdünnter wässriger Katriumbicarbonatlösung gewaschen, ge-

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trocknet und eingeengt. Der Rückstand wird einer Silikagel= Chromatographie unterworfen, wobei man mit 5 bis 40$ Aceton in Methylenchlorid eluiert <> Der beim Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Kückstand wird aus Diäthyläther/Hexan (1:1) kristallisiert, wobei man 0,04 g der Titelverbindung in Form weiiSer f reif liegender Kristalle vom F. 86,5 - 87,5°C erhält.

Y/iederholt man die Verfahren der Beispiele 1 bis 7, jedoch unter Verwendung der razemischen Formen der PG-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Ester der razemischen PG-Verbindungen.

Beispiele 8-13

Die Phenacylester von 15(S)-15-Methyl-PGF_2<^ gemäß folgender Tabelle I werden nach dem Verfahren von Beispiel 4 dargestellt, wobei man die Prostaglandinverbindung in Gegenwart von Diiso= propyläthylamin mit dem entsprechenden, in der Tabelle genannten Phenacylhalogenid umsetzt. Das beim Einengen unter vermindertem Druck erhaltene Rohprodukt wird auf vorstehend beschriebene Art oder in bekannter Weise gereinigt, zum Beispiel durch Verteilung, Lösungsmittelextraktion, "Waschen, Silikagelchromato= graphie, Verreiben in Lösungsmittel oder Kristallisieren.

Wiederholt man die Verfahren der Beispiele 8 bis 13» jedoch unter Verwendung der razemischen Form der betreffenden PG-Verbindungen, so erhält man die entsprechenden Ester der razemischen PG-Verbindungen.

Tabelle I

Ester von 15(S)~15-Methyl-PGF₂ (vgl. Formel III, M = CH₃ OH)

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2535593

Beispiel

Phenacylhalogenid

Produkt 15(S)-15-Me= thyl-PGF^-ester der

Ponrel: ^w

Pt

Ptienacyibrcmid

ρ-Νίΐ rcpnenacylcrosiö p~ Benzamid cpnena cylbrc^· 2-.3ΓΟΕ-2' —aoetonapntbor,

2-3rom-1 .3-'li
prosandien

IH-A

ΙΙΙ-Ό III—Ξ ΙΙΙ~ϋ^! »II-G

Beispiel 14

15(2t)-i5-i-f

CFormel ΙΙΙ-ΰ, M =

Wiederholt man das Verfahren von .Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 0,182 g 15ίH)-15-MetQV-I-PGi^₂₀₀ 0,350 g p-Nitro= phenacylbromid und 0,11 ml Diisopropyläthylanin in 5 ml Aceto= nitril, so erhält man einen Rohräckstand. Dieser wird einer Silikagelchroinatographie unterworfen, wobei man mit,Methylen= chlorid/Acetonitril/Methanol (3O:7O£1) eluiert. Hierbei werden 0,19 g der Titelverbindung in Form eines farblosen Öls erhalten, IL> = 0,6 (Dünnschichtenchromatographie an Silikagel in Methy= lenchlorid/Acetonitril 3J7).

Ebenso erhält can nach dem Verfahren.von Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 15(R)-15-Methy 1-PGrFp^ und den in Tabelle II aufgeführten Phenacylhalogeniden die entsprechenden Ester des 15(R)-15-Methyl-PGF_2Oigemäß Tabelle II.

Weiterhin v/erden nach den Verfahren der Beispiele 15 bis 20 bei Verwendung der razemischen Formen der PG-Verbindung die entsprechenden Ester der razemischen PG-Verbindung erhalten.

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Tabelle II
Ester von 15(R)-15-i:ethyl-PGF_2a

(Vgl. Formel III, K = CH, OH).

^y Produkt 15(H)-15-

·; ,., " , Methyl-PGF ^ -ester

Beispiel Phenacylhalogenid der formel

15 Phenacylbromid III-A

16 p-Broffiphenacylbromid III-B

17 p-Phenylphenaeylbromid 1II-C

18 p-Benzamidopbenacylbromid III-E

19 2-Brom-2^f-aceton_aphthon III-F

20 2-Brom-1,3-diphenyl-1,3-propandion HI-G.

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Claims

Pat entansprUche

1.! Optisch aktive Verbindung der Formel

^H0 ' ~ ^X(CH₂)₃-C-O-CH-C-F

cc

' C=C

CHs (₂)₃

HO I!
M /
/
GH₃ \ Γ Worin M eine der Gruppierungen H ^V0H GH₃ ^V0H oder OH;

R₁ den Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyl-, p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und Rp V/asserstoff oder den Benzoylrest darstellen.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

M = /\ bedeutet.

H OH

3. PGi'^-Phenacylester.

4. PGFp -p-Bromphenacylester.

5 ο PGJj¹P -p-Phenylphenacylester.

6. PGi?p -p-Nitrophenacylester.

7. PGJ?p₀.-p-Benzainidophenacylester,

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.-. -ic- .... . 2b3S693

8. PGi' ß-2-NaptithoyIniethylester.

9· Püri'^-Ot-Benzoylptienacylester.

10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

K = /^ ^x. bedeutete

ÜH

11c i5(S)~15-Methyl-PGF_2Ä-Phenacylester.

12. 15(S)-15-Methyl-PGJ?₂^-p-Phenylphenacylester.

13· ISCSj-Mettiyl-PGffg^ -p-Bromphenacylester.

14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß

M= «* ^\ bedeutet.

GH, OH

15» 15(R)~15-Methyl-PGJi¹p_j::!i -Phenacylester.

16. 15(R)-15-Methyl-PGf_2C( -p-Phenylphenacylester.

17. 15(h)-15-Methyl-PGF₂₀₍ -p-Nitrophenacylester.

aus

18. Freifließende Kristalle einer Verbindung der i'onnel:

O Q

O O

-C-O-CH-C-Ri

60 9 810/0 943

Ii

CH-C-Ri R₂

-CH₂-C

-CH₂-C-</

-CH₂-C'-// \Vhh-H-//

-CH₂

O J-

-CH

darstellt.

2b3b693

10/09A3

-PG-

19. Verfahren zur· Herstellung eines optisch aktiven Esters der formel

H. .Η 0 HO C=C H

\ CHa^ ^(CH₂)S-C-O-CH-C-Ri

' I

Ri

I \{ ^C

I!

/"worin M eine der Gruppierungen

H OH CH, OH oder CH, OH,

R₁ den Phenyl-, p-Bromphenyl-, p-Biphenyi-~ p-Nitrophenyl-, p-Benzamidophenyl- oder 2-Naphthylrest und Rp Wasserstoff oder den Benzoylrest darstellen, dadurch gekennzeichnet, daß man
(1) eine Verbindung der formel

H\ /H HO .C=C

oder eine razemisehe Verbindung entsprechend dieser formel und ihrem Spiegelbild, worin M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit einem Phenacyl= halogenid der formel:

/""oder einer razemischen Verbindung entsprechend dieser Formel und ihrem Spiegelbild,

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U
Hal-GH-ϋ-ίί

R₂

worin Hal Chlor, Brom oder Jod bezeichnet und R^ und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Gegen wart eines tertiären Amins umsetzt und (2) den Ester abtrennt.

Für: The Upjohn Company

Kalamaz00, Michigan, V.St.A.

Dr.H.J.Wolff Rechtsanwalt

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