DE2543775A1 - Ester von analoga des pge tief 2 , deren 15-epimere und racemische formen, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel - Google Patents

Ester von analoga des pge tief 2 , deren 15-epimere und racemische formen, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel

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DE2543775A1
DE2543775A1 DE19752543775 DE2543775A DE2543775A1 DE 2543775 A1 DE2543775 A1 DE 2543775A1 DE 19752543775 DE19752543775 DE 19752543775 DE 2543775 A DE2543775 A DE 2543775A DE 2543775 A1 DE2543775 A1 DE 2543775A1
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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Description

The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Ester von Analoga des PGE2, deren 15-Epimere und racemische Formen, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel
Vorliegende Erfindung betrifft neue Ester von Analoga des Prostaglandins Ep (im nachfolgenden abgekürzt als "PGEp" bezeichnet), einschließlich der 16-Alkyl-, 16-Fluor-, 16-Phenoxysowie phenylsubstituierten Analoga, deren 15-Epimere und racemische Formen, Verfahren zur Herstellung derselben sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen Verbindungen als Wirkstoff.
PGEp besitzt die nachstehende Formel
COOH
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ORIGINAL INSPECTED
—.ρ -
Ein systematischer Name für PGE~ ist 7-{3et-Hydroxy-2ß- ^3S)-3-hydroxy-trans-l-octenyl7-5-oxo-löt-cyelopentyl} -eis-5-heptensäure. Bekanntlich ist PGEp für eine Vielzahl pharmakologischer und medizinischer Zwecke brauchbar, beispielsweise zur Einleitung von Wehen/des Aborts bei schwangeren Frauen und Tieren, zur Steuerung der Menstruation bei schwangeren und nicht-schwangeren Frauen und Tieren, zur Herabsetzung und Regulierung der Magensekretion sowie als Mittel zur Blutdrucksenkung von Säugetieren und Menschen /!vgl. Pharmacol. Rev. ,Bd. 20, Seite 1 (1968) und die hierin genannten Literaturstellen sowie bezüglich racemischen PGE2 Chem. Commun.;Bd. 30*1 (1969)7.
Die l6-Alkyl- und 16-Fluor-Analoga von PGE„ und deren 15-Epimeren besitzen die allgemeine Formel
O (CH2) 3-C-OH
worin Y die Gruppe ^/\ oder ,"V darstellt,
H \)H H OH
wobei gemäß üblicher Konvention die gestrichelte Linie eine Verknüpfung der Hydroxygruppe mit der Seitenkette am Kohlenstoffatom 15 in natürlicher oder "«^"-Konfiguration angibt, während die durchgezogene Linie eine Verknüpfung der Hydroxygruppe in der Epi- oder "ß"-Konfiguration bedeutet. In bestimmten Fällen wird die "S"- und "R"-Nomenklatur verwendet £vgl. Nature,Bd. 212, Seite 38 (1966) und J. Chem. Ed., Bd. 41, Seite 116 (1964)7.
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In der allgemeinen Formel II bedeutet der Rest -C H_ -
g 2g
einen Alkylenrest mit einem bis 5 Kohlenstoffatomen einschließlich, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome einschließlich sich in der Kette zwischen der Gruppe -CR1R-- und der endständigen Methylgruppe befinden; R. und R_ bedeuten Wasserstoff- oder Fluoratome oder Methyl- oder Äthylgruppen; sie können gleich oder verschieden sein, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R1 und R„ kein Wasserstoffatom darstellt, und wobei ferner Rp nur dann ein Fluoratom ist, wenn R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom bedeutet.
Die l6-Alkyl- und 16-Fluor-Analoga von PGEp und deren 15-Epimere in ihren optisch aktiven und racemisehen Formen sind bekannt £vgl. z.B. SA-PS 72/1936» Ref. in Derwent Farmdoc Nr. 71483T und SA-PS 73/2244, Ref. in Derwent Farmdoc Nr. 69717U/. Diese Analoga sind auch für die zuvor genannten pharmakologischen Zwecke brauchbar.
Die 16-Phenoxy- und phenylsubstituxerten Analoga von PGE- und deren 15-Epimere besitzen die allgemeine Formel
IM
worin R, und Ru Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen darstellen; T eine Alkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen einschließlich, ein Fluor- oder Chloratom oder die Trifluormethy!gruppe oder die Gruppe -OR-, worin R,- ein Wasserstoff-
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-U-
atom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
einschließlich ist, und s Null , 1, 2 oder 3 bedeutet,
wobei nicht mehr als 2 Substituenten T andere Gruppen als
Alkylgruppen sind; Y
H OH oder H OH , und Z ein Sauerstoffatom oder den Rest C.H_. bedeuten, wobei C.H.. eine Bindung oder einen Alkylenrest mit 1 bis 9 Kohlenstoffatome einschließlich darstellt, welcher mit Null, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert ist, und wobei 1 bis 6 Kohlenstoff atome einschließlich zwischen der Gruppe -CRJFt1J- und dem Ring angeordnet sind.
Die 16-Phenoxy- und phenylsubstituierten Analoga von PGE«
und deren 15-Epimere in ihren optisch aktiven und racemischen Formen sind bekannt £vgl. z.B. SA-PS 73/2818, Ref. in Derwent Farmdoc Nr. 73279U und GB-PS 1 J>2k 737, Ref. in Derwent
Farmdoc Nr. 31279Tj.
Ester der zuvor genannten Verbindungen, bei denen das Wasserstoffatom der Carboxylgruppe durch einen Kohlenwasserstoff- oder substituierten Kohlenwasserstoffrest ersetzt ist, sind bekannt; beispielsweise der Methylester von 16-Methyl-PGEp, der Methylester von 16,lö-Dimethyl-PGE« /fvgl. Gastroenterology, Bd. 64, Seite 790 (197317; der Phenyl- und die Alkylphenylester von 16-Fluor- und 16,16-DiflUOr-PGE2 £vgl. SA-PS
73/22447; der Phenyl- und die Alkylphenylester von 16-Phenoxy-PGE2 /Vgl. SA-PS 73/28187; sowie der Phenyl- und die Alkylphenylester von phenylsubstituiertem PGE_ £vgl. GB-PS 1 324 737/.
Vorliegender Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, neue Ester von Analoga des Prostaglandins Ep zur Verfügung zu stellen, welche möglichst in einer frei-fließenden kristallinen Form bereitgestellt werden sollen. Weitere Aufgaben sind die Be-
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reitstellung von neuen Verfahren zur Herstellung solcher Ester sowie Arzneimittel mit einem Gehalt an diesen als Wirkstoffe.
Die erfindungsgemäßen Ester umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel
0 Η
(CHs)3-C-O-E
worin Y eine der Gruppen
H OH oder H OH und R10 entweder ein Rest der allgemeinen Formel
(1) -C-C9H29-CH3
worin die Gruppe C H2 einen C1- bis Cg-Alkylenrest, wobei· 1 bis 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen der Gruppe -CR1Rp- und der endständigen Methylgruppe angeordnet sind, und R. und R-, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen oder Fluoratome darstellen, wobei jedoch zumindest einer der Substituenten R1 und R2 kein Wasserstoffatom bedeutet und wobei ferner Rp nur dann ein Fluoratom darstellt, wenn R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom ist; oder ein Rest
(2)
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-S-
2 S A 3 7 7 5
sind, worin R, und R1^ Wasserstoff atome, Methyl- oder Äthylgruppen; T eine Alkylgruppe mit 1 bis H Kohlenstoffatomen einschließlich, ein Fluor- oder Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe -OR,-, worin R1- ein Wasserstoff atom oder eine Alkylgruppe mit (1 bis 4 Kohlenstoffatomen einschließlich, und s Null, 1, 2 oder 3 bedeuten, wobei nicht mehr als 2 Substituenten T andere Substituenten als Alkylgruppen darstellen; und worin Z ein Sauerstoffatom oder den Rest C.Hp. bedeutet, wobei C.Hp. eine Bindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen darstellt, Vielehe mit Null, 1 oder 2 Pluoratomen substituiert ist, und 1 bis 6 Kohlenstoffatome einschließlich zwischen der Gruppe -CR-,RjT und dem Ring angeordnet sind.
In der allgemeinen Formel IV ist der Substituent E eine der folgenden Phenyl- oder Naphthy!gruppen:
NH-C-CH3
NH-C
NH-C-// VS-NH-C-CH3
6 0 9841/0963
2 5 Λ 3 7 7 5
-C-(C6Hs)3
/γλ H B-
^-CH2-CH-C-NH2 NH-C-CH3
Il
WcH2-CH-C-NH2 NH-C-C6H5
1-NH-C-NH2
U \VC-CH3
O (/ \VC-NH
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/ \VH-O-CHa
\Vo-cV/
O -C -V >NH-C-CH3
NH-C-CH3 -CH3
O C
-NH-C-CH3
O I!
/ \>-NH-C-NH
Β09841 /0963
Beispielsweise wird der p-Acetamidophenylester von 16,16-Dimethyl-PGEp durch die Formel IV dargestellt, wenn R10 die Gruppe ru
ίΠ3
-C-(CHa)3-CH3, H3
Y die Gruppe H 01V
und E=A, d.h.
VS-NH-C-CH3
bedeuten. Diese Verbindung wird im vorliegenden als 16,16-Dimethyl-PGE„-Ester der Formel IV-A bezeichnet. Racemische Verbindungen werden im vorliegenden durch das Prefix "racemisch" oder "dl" bezeichnet; wenn dieses fehlt, soll dadurch eine optisch aktive Verbindung bezeichnet werden.
Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der allgemeinen Formel IV und die entsprechenden racemischen Verbindungen sind für die gleichen Zwecke, wie zuvor für PGE2 beschrieben, brauchbar und werden hierzu auf gleiche, bislang bekannte Weise angewandt, einschließlich der oralen, sublingualen, buccalen, rektalen, intravaginalen, intrauterinen oder topischen Verabreichung.
Bei vielen Anwendungen zeigen diese neuen Prostaglandinester, welche aus den zuvor angegebenen bestimmten Phenolen und Naphtholen erhalten wurden, Vorteile über die entsprechenden bekannten Prostaglandinverbindungen. So sind diese substitu-
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ierten Phenyl- und Naphthylester überraschend stabile Verbindungen mit einer hervorragenden Haltbarkeit und thermischen Stabilität. Im Gegensatz zu der Säureform dieser Prostaglandine sind diese Ester weniger der durch Säure katalysierten Zersetzung durch Elimination von Wasser oder durch Epimerisierung ausgesetzt. Infolgedessen besitzen diese Verbindungen eine verbesserte Stabilität sowohl in fester, flüssiger als auch in gelöster Form, überraschenderweise zeigen diese Ester bei oraler Verabreichung eine größere Wirksamkeit als die entsprechenden freien Säuren oder niederen Alkylester, sei es aufgrund einer länger anhaltenden biologischen Wirksamkeit oder aufgrund einer verbesserten lipophilen Eigenschaft und Absorption, was offen ist. Diese Ester bieten einen weiteren Vorteil, indem sie eine geringe Löslichkeit in Wasser und den Körperflüssigkeiten aufweisen, weshalb sie länger an der Stelle der Verabreichung zurückgehalten werden.
Ein besonders hervorragender Vorteil vieler dieser substituierten Phenyl- und Naphthylester ist, daß sie in freifließender kristalliner Form erhalten werden, wobei sie in der Regel einen mäßig hohen Schmelzpunkt im Bereich von 60 bis 130 C aufweisen. Diese Form ist "besonders aufgrund einer leichten Handhabung, Verabreichung und Reinigung erwünscht. Diese Kristalle sind in hohem Maße stabil, beispielsweise zeigen sie praktisch keine Zersetzung in beschleunigten Lagerungstests bei 65°C, im Gegensatz zu flüssigen Alkylestern oder den freien Säuren. Diese Eigenschaft ist vorteilhaft, weil die Verbindung ihre Wirksamkeit nicht verliert und nicht mit Zersetzungprodukten verunreinigt wird.
Diese kristallinen Ester bieten auch eine Möglichkeit zur Reinigung dieser PGE?-Analoga, insbesondere von I6,l6- Dimethyl-PGE2, I6,l6-Difluor-PGE2, 16-Phenoxy-17,18,19,20-
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^etranor-PGE2 sowie 17-Pheny1-*%19^O-trinor-PGEg, welche zunächst in einen dieser Ester übergeführt, bis zur Reinheit umkristallisiert und sodann als freie Säuren wiedergewonnen werden. Ein Verfahren zur Gewinnung der freien Säuren ist die enzyroatische Hydrolyse des Esters, beispielsweise mit einer Lipase (vgl. DT-PS 2 242 792, Ref. in Derwent Parmdoc Nr.
Um eine optimale Kombination an Stabilität, Dauer der biologischen Wirksamkeit, lipophilem Verhalten, Löslichkeit und Kristallinität zu erhalten, werden bestimmte Verbindungen der allgemeinen Formel III bevorzugt. Einmal sind Verbindungen bevorzugt, bei denen der Substituent E eine der nachfolgenden Gruppen bedeutet:
(D
werin Rg elfte der Gruppen
0 NVnH-C-CH3
oder
-NH2- ist;
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54377b
(2)
-NH-C-CH3; oder NH-C-CH3 0
-NH-C-R7
R7 eine der Gruppen
-CH:
oder- -
-NH2 ist.
Andere bevorzugte Verbindungen sind diejenigen, bei denen der Substituent E eine der nachfolgenden Gruppen bedeutet:
V VcH2-CH-C-NH
NH-C-CHs
(f V-CH2-CH-C-NH2 NH-C-CeH5 0
oder
0 -^Jy-CH=N-NH-C-NH2.
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Außerdem sind Verbindungen bevorzugt, bei denen der
Substituent E eine der nachfolgenden Gruppen darstellt:
(D
worin Rg eine der Gruppen
oder
-0-CH3 istj oder
(2)
worin R0 sine der Gruppen
oder
II
NH-C-CH3 pt,
Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen, welche in frei-fließender kristalliner Form vorliegen, wie z.B.:
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p-Benzamidophenylester von 16,16-Dimethyl-PGEpj ρ-(p-Acetamidobenzamido)-pheny!ester von 16,lö-Dimethyl-PGEpj d-Semicarbazono-p-toly!ester von 16,16-Dimethyl-PGEp; p-Acetylphenylester von l6-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGEp; p-Acetylphenylester von 17-Phenyl-l8,19,20~trinor-PGE2.
Die substituierten Phenyl- und Nagthylester von PGE?-Analoga, welche von der Formel IV umfaßt werden, wobei E durch die Estergruppen A bis T bestimmt ist, werden nach den nachfolgend beschriebenen und durch Beispiele belegten Verfahren hergestellt. Zur Vereinfachung werden die zuvor genannten Prostaglandine oder Prostaglandinanaloga ia vorliegenden als "die PG-Verbindung" bezeichnet. Der Begriff "Phenol" wird im vorliegenden gattungsmäßig benutzt und schließt sowohl Phenole als auch Naphthole ein.
Zur Herstellung dieser Ester stehen verschiedene Verfahren zur Verfügung, welche sich hinsichtlich der Ausbeute und Produktreinheit unterscheiden. So wird nach einem Verfahren die PG-Verbindung in ein tertiäres Aminsalz übergeführt, mit Pivaloylhalogenid umgesetzt, wobei das gemischte Säureanhydrid erhalten wird, und sodann mit dem Phenol umgesetzt. Anstelle von Pivaloylhalogenid kann aber auch ein Alkyl- oder PhenyIsulfonylhalogenid, wie z.B. p-Toluolsulfonylchlorid, verwendet werden (vgl. BE-PSn775 106 und 776 291J, Ref. in Derwent Parmdoc Nr 337O5T und 39O11T).
Bei einem anderen Verfahren wird Dicyclohexylcarbodiimid als Kupplungsreagens verwendet fvgl. Fieser u.a., "Reagents for Organic Synthesis", Seiten 231 - 236, John Wiley and Sons, Inc., New York (1967)7. Die PG-Verbindung wird mit einem bis 10 Moläquivalenten des Phenols in Gegenwart von 2-10 Moläquivalenten Dicyclohexylcarbodiimid in Pyridin als Lösungsmittel in Berührung gebracht.
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Das bevorzugte neue Verfahren zur Herstellung dieser Ester umfaßt jedoch folgende beiden Stufen:
(1) Bildung eines gemischten Anhydrids mit der PG-Verbindung und Isobutylchlorformxat in Gegenwart eines tertiären Amins und
(2) Umsetzung des Anhydrids mit einem entsprechenden Phenol oder Naphthol.
Das gemischte Anhydrid, wenn es in der optisch aktiven Form vorliegt, weist nachfolgende Formel auf:
QO
Ii /CH3
C-O-C-O-CH2-CH/^
wobei R10 und Y die zuvor genannten Bedeutungen besitzen.
Das Anhydrid wird bei Temperaturen im Bereich von -1IO bis +600C, vorzugsweise bei -10° bis +100C, leicht gebildet, so daß die Geschwindigkeit ausreichend schnell ist, und Nebenreaktionen noch auf einem Minimun gehalten werden. Das Isobutylchlorformxat wird vorzugsweise im Überschuß, beispielsweise1,2 Mo!äquivalente bis 4,0 pro Mol der PG-Verbindung, angewandt. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei Aceton bevorzugt wird. Es können aber auch verhältnismäßig nicht-polare andere Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Acetonitril, Dichlormethan und Chloroform. Die Umsetzung wird in Gegenwart eines tertiären Amins, wie z.B. Triäthylamin, durchgeführt, und das hierbei gebildete AminhydroChlorid kristallisiert üblicherweise aus, braucht jedoch nicht für die nächste Stufe entfernt zu werden.
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Das Anhydrid wird in der Regel nicht isoliert, sondern direkt in Lösung mit dem Phenol, vorzugsweise in Gegenwart eines tertiären Amins, wie beispielsweise Pyridin, umgesetzt.
Das Phenol wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen oder im Überschuß angewandt, um zu gewährleisten, daß das ganze gemischte Anhydrid in den Ester übergeführt wird, überschüssiges Phenol wird von dem Produkt nach im vorliegend oder bekannten Verfahren, wie z.B. durch Kristallisation, abgetrennt. Das tertiäre Amin ist nicht nur ein basischer Katalysator für die Veresterung sondern auch ein zweckmäßiges Lösungsmittel. Andere Beispiele für tertiäre Amine, welche zu diesem Zweck brauchbar sind, sind N-Methylmorpholin, Triäthylamin, Diisopropyläthylamin sowie Dimethylanilin. 2-Methylpyridin und Chinolin führen zu einer langsamen Umsetzung» Ein sterisch hochgehindertes Amin, wie z.B. 2,6-Lutidin, ist aufgrund der Trägheit der Umsetzung unbrauchbar.
Die Umsetzung mit dem Anhydrid läuft bei Raumtemperatur>(etwa 20 bis 300C) glatt ab und kann auf herkömmlicher Weise durch DünnschichtChromatographie verfolgt werden; in der Regel ist sie innerhalb von 1 bis 4 Stunden abgeschlossen. Das Reaktionsgemisch wird aufgearbeitet, wobei nach herkömmlichen Verfahren der Ester erhalten wird, und das Produkt wird gereinigt, beispielsweise durch Silikagelchromatographie.
Feste Ester werden durch Kristallisation aus den verschiedenste! Lösungsmitteln, wie z.B. Äthylacetat, Tetrahydrofuran, Methanol und Aceton, durch Kühlen oder Eindampfen einer gesättigten Lösung des Esters im Lösungsmittel oder durch Zugabe eines mischbaren Nicht-Lösungsmittels, wie z.B. Diäthyläther, Hexan oder Wasser, in eine frei-fließende kristalline Form übergeführt. Die Kristalle werden sodann nach
+) beschriebenen
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herkömmlichen Verfahren gesammelt, z.B. durch Filtration oder Zentrifugieren, mit einer geringen Menge des Lösungsmittels gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Sie können auch in einem warmen Stickstoff- oder Argon-Strom oder durch Erwärmen auf etwa 60°C getrocknet werden. Obgleich die Kristalle normalerweise für viele Anwendungen rein genug sind, können sie nach den gleichen allgemeinen.Verfahren umkristallisiert werden, um eine verbesserte Reinheit nach jeder Umkristallisierung zu erreichen. Nachfolgende Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Hierbei sind sämtliche Temperaturen in 0C angegeben. Unter "Silikagelchromatographie" wird im vorliegenden die Chromatographie an einer mit Silikagel gepackten Säule, Elution, Sammeln der Fraktionen und Vereinigung derjenigen Fraktionen verstanden, welche aufgrund von Dünnschichtchromatogrammen das gewünschte Produkt frei von Ausgangsstoffen und Verunreinigungen enthalten.
Präparat 1 p-Benzamidophenol
Eine Lösung von 20 g ρ-Hydroxyanilin in 200 ml Pyridin wurde mit 20 g Benzoesäureanhydrid behandelt. Nach 4 Stunden bei etwa 25°C wua?de das Gemisch unter vermindertem Druck eingeengt, und der Rückstand wurde in 200 ml waraen Methanol aufgenommen und mit 300 ml Wasser umgefällt. Das Produkt wurde aus warmen Acetonitril umkristallisiert, wobei 8,5 g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 218,0 bis 218,50C erhalten wurden.
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- lö -
Präparat 2 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol
Eine Lösung von 12,5 g p-Acetamidobenzoesäure in 250 ml Tetrahydrofuran wurde mit 11,1 ml Triäthylamin behandelt. Das Gemisch wurde sodann mit 10,4 ml Isobutylchlorformiat und, nach 5 Minuten bei etwa 25 C, mit 13»3 g p-Aminophenol in 80 ml trockenem Pyridin behandelt. Nach 40 Minuten wurde das Rohprodukt durch Zugabe von 2 1 Wasser erhalten. Das Produkt wurde aus 500 ml warmen Methanol umkristallisiert und mit 300 ml Wasser verdünnt, wobei es als weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 275 »0 bis 277S° C in einer Menge von 5,9 g anfiel.
Beispiel 1
ρ-Benzamidopheny!ester von I6,l6-Dimethyl-PGEO (Formel IV-B)
Eine Lösung von 0,095 g l6sl6-Dimethyl-PGE2 (vgl. BE-PS 781 978, Ref. in Derwent Parmdoc Nr. 75254T) und 0,055 g Triäthylamin in 10 ml Aceton wurde bei -10°C mit 0,068 g Isobutylchlorformiat unter Rühren behandelt. Nach etwa Minuten wurde das Gemisch mit 0,600 g p-Benzamidophenol (Präparat 1, oben) in 6 ml Pyridin zumindest eine Stunde bei etwa 25 G umgesetzt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgezogen. Der rohe Rückstand wurde in 100 ml Chloroform aufgenommen, mit 75 ml 0,1 η wässriger Mononatriumorthophosphatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silxkagelchromatographie unterworfen, wobei man mit einem Gemisch aus A'thylacetat und Chloroform im Verhältnis 1:1 eluierte. Durch Einengen ausgewählter Fraktionen wurden 0,05 g eines gummiartigen Feststoffs erhalten, welcher nach Kristallisation aus einem Gemisch aus Äthylacetat und Hexan zu dem gewünschten Produkt in Form frei-fließender Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 62,3 bis 64,5°C führte. Dar Rf-Wert war 0,3 (bei der Dünnschichtchromatographie an Silikagelplatten und in einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure im Verhältnis von 97:3). 609841/0963
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Beispiel 2
p-(p-Acetaraidobenzamido)-phenylester von 16,16-Dimethy1-PGE_ (Formel IV-C)
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 0,095 g 16,16-Dimethy1-PGE2, 0,051 g Triäthylamin, 0,068 g Isobutylchlorformiat und O,*I73 g p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol (vgl. Präparat 2) ein roher Rückstand erhalten. Dieser wurde in 50 ml Dimethylformamid gelöst und zwischen 150 ml eines Puffers vom pH-Wert 5,5 (Mcllvaine-Puffer) und 200 ml Äthylacetat verteilt. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, gelöst in 8 ml Äthylacetat und 1 ml Dimethylformamid, wurde der Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit einem Gemisch von Äthylacetat und Methanol im Verhältnis 97:3 und sodann mit einem solchen Gemisch im Verhältnis von 92:8 eluierte. Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand ist die gewünschte Verbindung; sie fiel in einer Menge von 0,50 g an und wurde aus einem Gemisch von Methanol und Aceton als frei-fließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126 bis 128°C erhalten; der R--Wert betrug 0,35 (DünnschichtChromatographie an Silikagelplatten in einem Gemisch von Äthylacetat und Essigsäure im Verhältnis von 97:3).
Beispiel 3
«6-Semicarbazono-p-tolylester von 16,16 -Di me thy 1 (Formel IV-J)
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 0,095 g I6,l6-Dimethyl-PGE2, 0,051 g Triäthylamin,
0,068 g Isobutylchlorformiat und 0,132 g p-Hydroxybenzaldehyd-
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semicarbazon ein roher Rückstand erhalten, welcher in Acetonitril aufgenommen, filtriert und zu einem Rückstand eingeengt wurde. Letzterer wurde einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man mit Acetonitril und sodann mit einem Gemisch von Tetrahydrofuran und Acetonitril im Verhältnis von 3:2 eluierte. Der durch Einengen von ausgewählten Fraktionen in einer Menge von 0,06 g erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan kristallisiert. Er stellte die gewünschte Verbindung dar, welche als frei-fließende Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 84,2 bis 86,8°C erhalten wurde; der Rf-Wert betrug 0,35 (DünnschichtChromatographie an Silikagelplatten in einem Gemisch aus Äthylacetat und Essigsäure im Verhältnis von 97:3).
Beispiel H
p-Acetylphenylester von l6-Phenoxy-17sl8,19,20-tetranor-PGEp (Formel IV-K)
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 0,050 g l6-Phenoxy-17sl8,19,20-tetranor-PGE2 (vgl. SAPS 73/2818, Derwent Farmdoc Nr. 73279U), 0,021 ml Triäthylamin, 0,020 ml Isobutylchlorformiat und 0,0294 g p-Hydroxyacetophenon ein Reaktionsgemisch erhalten, welches wie folgt weiterbehandelt wurde. Das Gemisch wurde mit 20 ml Äthylacetat verdünnt und nacheinander mit 0,5 η Zitronensäure und 0,2 η Phosphatpuffer ( pH 7,2 ) geschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde einer Silikagelchromatographie unterworfen, wobei man ein Gemisch von Dichlormethan, Acetonitril und Methanol im Verhältnis von 50:50:1 eluierte. Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand
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254377h
wurde aus einem Gemisch von Äthylacetat und Hexan kristallisiert j wobei 0,021 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 122,6 bis 124,20C erhalten wurden; der R „-Wert betrug 0,8 (DünnschichtChromatographie an Silikagel in einem Gemisch von Dichlormethan und Acetonitril im Verhältnis 3:2).
Beispiel 5
p-Acetylphenylester von 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGE2 (Formel IV-K)
Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wurde unter Verwendung von 0,200 g 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGE2 (vgl. GB-PS 1 324 737, Derwent Farmdoc Nr. 31279T), 0,089 ml Triethylamin, 0,0845 ml Isobutylchlorformiat und 0,109 g p-Hydroxyacetophenon ein Reaktionsgemisch erhalten, welches wie folgt weiter verarbeitet wurde. Das Gemisch wurde mit Äthylacetat auf 100 ml verdünnt und nacheinander mit 5 /Siger wässriger Zitronensäure und einem Phosphatpuffer vom pH-Wert 7,0 geschüttelt. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Der ölige Rückstand wurde einer Silikagelchromato« graphie unterworfen, wobei man mit Äthylacetat, das 2,3 ί Wasser enthielt, eluierte. Der durch Einengen ausgewählter Fraktionen erhaltene Rückstand wurde aus einem Gemisch von Äthyla.cetat und Hexan kristallisiert, wobei 0,153 g der gewünschten Verbindung mit einem Schmelzpunkt von 91,7 bis 92,7 C erhalten wurden; der R„-Wert betrug 0,4 (Dünnschichtchromatographie an Silikagel in einem Gemisch von Äthylacetat und Wasser im Verhältnis von 98:2).
Nach den Verfahren der Beispiele 1 bis 5» wobei man .jedoch die racemischen Formen der PG-Verbindungen benutzte, wurden, die entsprechenden Ester der racemischen PG-Verbindungen erhalten.
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Beispiele 6-80
Nach dem Verfahren des Beispiels 1, wobei die Prostaglandinverbindung in Gegenwart von Triäthylamin und Isobutylchlorformiat mit den in den nachfolgenden Tabellen aufgeführten entsprechenden Hydroxy-, Phenyl- oder Naphthylverbindungen umgesetzt wurden, wurden die in den Tabellen I bis IV zusammengestellten substituierten Phenyl- und Naphthylester von 16,16-Dimethyl-PGEp, 16,16-Difluor-PGEp, 16-Phenoxy-17,l8,19,20-tetranor-PGE2 und 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGEp erhalten. Diese Phenole oder Naphthole sind leicht erhältlich oder können nach im vorliegenden beschriebenen Verfahren oder nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Die Rohprodukte, welche durch Einengen unter vermindertem Druck erhalten werden, werden nach im vorliegenden beschriebenen oder bekannten Verfahren gereinigt, wie z.B. durch Verteilung, Lösungsmittelextraktion, Waschen, Silikagelchromatographie, Verreiben oder Kristallisieren.
Nach den Verfahren der Beispiele 6-80 können die entsprechenden Ester der racemischen PG-Verbindungen erhalten werden, wenn man von den racemischen Formen der PG-Verbindungen ausgeht.
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TABELLE I
Ester von I6,l6-Dimethyl-PGE2
Bsp. Hydroxy-, Phenyl- oder Produkt: 16,16-Dimethy1-
Naphthy!verbindung PGE3-Ester der Formel
6 p-Acetamidophenol IV-A
7 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol IV-D
8 p-Hydroxyphenylharnstoff IV-E
9 p-Phenylphenol IV-P
10 p-Tritylphenol IV-G
11 N-Acetyltyrosinamid IV-H
12 N-Benzoyltyrosinamid IV-I
13 p-Hydroxyacetophenon IV-K m p-Hydroxybenzamid IV-L
15 N-(p-Tritylphenyl)-phydroxybenzamid IV-M
16 p-Hydroxybenzoesäure-methylester IV-N
17 Hydrochinonbenzoat IV-O
18 p-Acetamido-benzoesäureester des
Hydrochinons IV-P
19 2,4-Diacetamidophenol IV-Q
20 l-Aeetamido-4-hydroxynaphthalin IV-R
21 l-Benzamido-H-hydroxynaphthalin IV-S
22 l-Hydroxy-4-ureido-naphthalin IV-T
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TABELLE II
Ester von 16,16-Difluor-PGE2 IV-A
Bsp. IV-B
23 Hydroxy-, Phenyl- oder Produkt: 16,16-Difluor-
Naphthy!verbindung PGEn-Ester der Formel		 IV-C
24 p-Acetamidophenol IV-D
25 p-Benzamidophenol IV-E
26 p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol IV-P
27 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol IV-G
28 p-Hydroxyphenylharnstoff IV-H
29 p-Phenylphenol IV-I
30 p-Tritylphenol IV-J
31 N-Acetyltyrosinamid IV-K
32 N-Benzoyltyrosinamid IV-L
33 p-Hydroxybenzaldehyd IV-M
34 p-Hydroxyacetophenon IV-N
35 p-Hydroxybenzamid IV-O
36 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid IV-P
37 ρ-HydroxybenzoesäuremethyIester IV-Q
38 Hydrochinonbenzoate IV-R
39 · p-Acetamido-benzoesäureester des
Hydrochinons		 IV-S
40 2,4-Diacetamidophenol IV-T
41 1-Acetamido-4-hydroxy-naphthalin
42 1-Benzamido-4-hydroxy-naphthalin
l-Hydroxy-4-ureido-naDhthalin
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TABELLE III
Ester von
Bsp. Hydroxy-, Phenyl- oder Naphthy!verbindung
Produkt: 16-Phenoxy-17,18,19,20-tetranor-PGE^-Ester der Formel
43 p-Acetamidophenol IV-A
44 p-Benzamidophenol IV-B
45 p-Cp-Acetamidobenzamido)-phenol IV-C
46 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol IV-D
47 p-Hydroxyphenylharnstoff IV-E
48 p-Phenylphenol IV-P
49 p-Tritylphenol IV-Q
50 N-Acetyltyrosinamid IV-H
51 N-Benzoyltyrosinamid IV-I
52 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon IV-J
53 p-Hydroxybenzamid IV-L
54 N-(p-Tritylphenyl)-p-hydroxybenzamid IV-M
55 p-Hydroxybenzoesäuremethylester IV-N
56 Hydrochinonbenzoat IV-O
57 p-Acetamidobenzoesäureester des
Hydrochinons IV-P
58 2,4-Diacetamidophenol IV-Q
59 l-Acetamido-4-hydroxy-naphthalin IV-R
60 . l-Benzamido-4-hydroxynaphthalin IV-S
61 l-Hydroxy-4-ureido-naphftBlin IV-T
G09 BA 1 / 09 6 3
TABELLE IV
Ester von 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGEp
Bsp. Hydroxy-, Phenyl- oder Produkt: 17-Phenyl-
Naphthylverbindungen 18,19,20-trinor-
PGE2~Ester der Formel
62 p-Acetamidophenol IV-A
63 p-Benzamidophenol IV-B Sh p-(p-Acetamidobenzamido)-phenol IV-C
65 p-(p-Benzamidobenzamido)-phenol IV-D
66 p-Hydroxyphenylharnstoff IV-E
67 p-Pheny!phenol IV-P
68 p-Tritylphenol IV-G
69 N-Acetyltyrosinamid IV-H
70 N-Benzoyltyrosinamid IV-I
71 p-Hydroxybenzaldehyd-semicarbazon IV-J
72 p-Hydroxybenzamid IV-L
73 N-(p-Tritylphenyl)"p-hydroxybenzamid IV-M
74 p-Hydroxybenzoesäuremethylester IV-N
75 Hydrochinonbenzoat IV-O
76 p-Acetamidobenzoesäureester des
Hydrochinons IV-P
77 2,4-Diacetamidophenol IV-Q
78 1-Acetamido-4-hydroxy -naphthalin IV-R
79 l-Benzamido-4-hydroxy-naphthalin IV-S
80 l-Hydroxy-4-ureido-naphthalin IV-T
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Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    C-t-CgH2g-CH3
    sowie racemisches Gemisch dieser Verbindungen und deren Enantiomere, worin C EL eine Alkylengruppe mit 1 bis 9 Kohlenstoffatomen, wobei 1 bis 5 Kohlenstoffatome in der Kette zwischen dem Rest -CR1R3- und der endständigen .Methylgruppe angeordnet sind; R1 und R-, welche gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatome, Methyl- oder Äthylgruppen oder Pluoratome sind, wobei zumindest einer der Substituenten R1 oder R3 kein Wasserstoffatom ist, und ferner Rp nur dann ein Fluoratom ist, wenn R1 ein Wasserstoff- oder Fluoratom darstellt; Y*
    OH oder E
    folgenden Reste bedeuten:
    OHj und E einen der
    ({ ^-NH-C-CH
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    \Vnh-u-
    \\-NH-C-NH
    -C-(C6H5 /3
    V ^)-CH2-CH-C-NH2
    CH-C NH-C-CH3 O
    il
    X)-CH2-CH-C-NH2 NH-C-C6H5
    \VCH=N-NH-C-NH
    -(/ VX-C-NH
    60 9841/0963
    \>-C-NH·// \>-C-(CeH5)ä
    5437 7b
    XVc-O-CH3
    it
    (t \Vo-cV/
    0 Q
    (t \\-0 -C -/^N-NH-C -CH3
    Il
    -NH-C-CH3
    -NH-C-CH3
    NH-
    II
    Λ-V" NH~C"NH2
    -D der
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    254 377b
    2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der nachfolgenden Reste bedeutet;
    (D
    worin Rg eine der folgenden Gruppen ist:
    -CH3
    VX-NH-C-CH
    (2)
    -NH2;
    ^VV-NH-C-CH3; ,
    NH-C-CH3
    O
    oder
    D)
    -NH-C-R7
    worin Ry eine der folgenden -CHs Gruppen ist:
    609 841/0963
    // \\ oder
    -NH2.
    3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der folgenden beiden Reste bedeutet:
    oder
    4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der folgenden Reste bedeutet:
    ^Y-CH2-CH-C-NH2 NH-C-CH3 0
    0 C
    NH-C-CeHs 0
    oder
    \\-CH
    =N-NH-C-
    NH2.
    609841 /0963
    5. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der folgenden Reste bedeutet:
    (D
    vJU
    worin Hg die Gruppe
    -CH3 -NH2
    -NH
    -C "(C6Hs)3 oder
    -0-CH3 ist;
    oder (2) -V M-O-C-R9 . ,-worin Rq die Gruppe
    oder
    0 // \\-NH-C-CH3 ist,
    6. ρ-Benzamidophenylester von l6,l6-Dimethyl-PGEp, eine Verbindung gemäß Anspruch 1,
    7. p-(p-Acetamidobenzamido)-phenylester von 16,16-Dimethyl-PGEpj eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
    609841 /0963
    8. cL-Semicarbazono-p-tolylester von 16,16-Dimethy1-PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 1.
    9. Verfahren zur Herstellung einer optisch aktiven Verbindung gemäß Anspruch 1 oder eines racemischen Gemisches oder des Enantiomeren derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) von einer optisch aktiven Verbindung der allgemeinen Formel
    HCJ VT C-C-CgH29-CH3
    Y R2
    oder einem racemischen Gemisch oder dem Enantiomeren derselben, worin C H„ , R1, R~ und Y die in Anspruch
    g ^g J- ί-
    1 genannten Bedeutungen besitzen, durch Umsetzung mit Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins ein gemischtes Anhydrid bildet, und (2) das Anhydrid mit dem entsprechenden Phenol oder Naphthol umsetzt.
    10. Optisch aktive Ester von Analoga des PGE2 der allgemeinen Formel
    0 /(CHa)3-C-O-E
    6 09841/Cl 963
    oder racemische Gemische oder Enantiomere derselben, worin R-. und R1^ Was se rs toff atome, Methyl- oder Äthylgruppen; T eine C^- bis C^-Alkylgruppe, ein Fluor- oder Chloratom, die Trifluormethylgruppe oder eine Gruppe -OR-, worin R,- ein Wasserst off atom oder eine C^- bis C1.-Alkylgruppe, und s Null, 1, 2 oder 3 sind, wobei nicht mehr als 2 Substituenten T eine andere Bedeutung als Alky!gruppen besitzen ; Y
    oder
    und Z ein Sauerstoffatom oder die Gruppe -CH-.- bedeuten, wobei C.H«. eine Bindung oder ein C,- bis Cq-Alkylenrest ist, welcher mit Null, 1 oder 2 Fluoratomen substituiert sein kann, und 1 bis 6 Kohlenstoffatome zwischen dem Rest -CR-Rj.- und dem Ring angeordnet sind; und E einen der folgenden Reste darstellt:
    M-NH-C-CH3
    XVNH-C-NH2
    609841/0963
    CH-C-NH2 NH-C-CH3
    J.
    VcH2-CH-C-NH2 NH-C-C6H5 O
    (/ \VCH=N-NH-C-NH
    Il
    O \\-C-NH2
    O c
    BQ98 A 1 /0963
    O
    (/ NVc-O-CHs
    J/ Wo-1C-//
    -C -CH3
    0 -(/ N)-NH-C-CH
    ZZJ
    H-C-CH3
    -^-NH-C-CH3
    L * oder:
    -C-NH2.
    609841/0963
    254377b
    11. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der folgenden Reste bedeutet:
    (D
    (/ \Vnh-c-r
    worin Rg eine- der Gruppen "CH3
    // \Vnh-c-ch3
    (/ \Vnh-c
    (2)
    -NH2 ist;
    -NH-C-CH3; oder
    worin R„ eine der Gruppen -CH3
    oder
    609841/0963 "NH£ i3t
    254377b
    12. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der beiden folgenden Reste bedeutet:
    oder
    13. Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der folgenden Reste bedeutet:
    (f V)-CH2-CH-C-NH2
    NH-C-CH3
    VcH2-CH-C-NH2 NH-C-C0H5 0
    oder
    // \\-CH=N-NH-C-NH2
    609841 /0963
    Verbindungen gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß E einen der folgenden Reste bedeutet:
    worin Rg eine der Gruppen -CH3
    -NH2 -NH^/
    -0-CH3 ist;
    //vx fi
    oder (2) -U V)-O-C-Re ?
    worin Rq eine der Gruppen -(/ ν oder
    0 0 VVnH-C-CH3 ist.
    15. p-Acetylphenylester von 16-Phenoxy-I7a18,19,20-tetranor , eine Verbindung gemäß Anspruch 10.
    16. p-Acetylphenylester von 17-Phenyl-l8,19,20-trinor-PGE2, eine Verbindung gemäß Anspruch 10.
    609841/0963
    17. Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen gemäß Anspruch 10 oder racemischen Gemischen oder der Enantiomeren derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man
    (1) eine Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    oder ein racemisches Gemisch oder dots'Enantiomere derselben, wobei R,, R1^, T, s, Y und Z die in Anspruch 10 genannten Bedeutungen besitzen, mit Isobutylchlorformiat in Gegenwart eines tertiären Amins zu einem gemischten Anhydrid umsetzt, und (2) das Anhydrid mit einem entsprechenden Phenol oder Naphthol umsetzt.
    18. Arzneimittel, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen gemäß Anspruch 1 oder 10 als Wirkstoff(e).
    Für: The Upjohn Company
    KalamazoQ. Micjh. , V.St.A.
    DriH.J.Tiolff Rechtsanwalt
    609841 /0963
DE19752543775 1974-11-14 1975-10-01 Ester von analoga des pge tief 2 , deren 15-epimere und racemische formen, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel Withdrawn DE2543775A1 (de)

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