JPS5858345B2 - Ｐｇｅ↓２類似体のエステルの製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は１６−フルオロ、１６−フェノキシ、及びフェ
ニル置換類似体類及びその１５−エピマー類を含めたプ
ロスタグランジンＥ２類似体類（以下ＰＧＥ２類似体類
と呼ぶ）の新規エステル誘導体類、ならびにそれらのラ
セミ型の製造法に関する。

ＰＧＥ、は次式で表わされる。

ＰＧＥ２の系統名は７−（３α−ヒドロキシ２β−（（
３Ｓ）−３−ヒドロキシ−トランス１−オクテニルツー
５−オキソ−１α−シクロペンチル）−シス−５−ヘプ
テン酸でアル。

ＰＧＥ２は種々の薬学及び医学上の目的、例えば人間を
含めた妊娠動物における分娩誘発と人工中絶、人間を含
めた妊娠動物と妊娠していない動物におげろ性周期の調
節、胃液分泌の減少と制御、及び人間を含めた哺乳類の
血圧を減少させる降圧剤として有用であることが知られ
ている。

ベルゲストローム（Ｂ ｅｒｇｓｔｒｏｍ）等、Ｐｈａ
ｒｍａ ｃｏｌ 、 Ｒｅｖ 、、２０巻１頁（１９
６８年）及びそこに引用されている参考文献を参照。

ラセミ体ＰＧＥ２については、例えばダブリュー・ピー
・ンユナイダー（ｗ、 ｐ。

５ｃｈｎｅｉｄｅｒ） 、Ｃｈｅｍ、 Ｃｏｍｍｕｎ、
３０４（１９６９年）を参照。

ＰＧＥ２の１６−アルキル及び１６−フルオロ類似体類
とそれらの１５−エピマー類は、次式で表わされる。

式では通常の慣例に従って、炭素１５におけるヒドロキ
シの側鎖への破線の結合は天然の又は＋１αＩ＋立体配
置を表わし、ヒドロキシの太線の結合はエビ又は１１β
°１立体配置を示す。

ある場合には「Ｓ」及びｒＲＪの命名法が使用される。

ヌグテレン（Ｎｕｇｔｅｒｅｎ ）等、Ｎａｔｕｒｅ
２１２巻３８頁（１９６６年）及びカーノ（Ｃａｈｎ
） 、Ｊ。

Ｃｈｅｍ、 Ｅｄ、４１巻１１６頁（１９６４年）を参
照。

弐■でＣｇＨ２ｇは、−ＣＲ１Ｒ２−と末端メチルとの
間の連鎖中に１〜５個の炭素原子をもつ１〜９個の炭素
原子のアルキレンであり、かつＲ１とＲ２は水素、メチ
ル、エチル、又はフルオロであって、同じ又は別のもの
であるが、但しＲ１とＲ２の少なくとも一方は水素以外
のものであることを条件としており、更にＲ１が水素又
はフルオロの時にのみＲ２がフルオロであることを条件
としている。

光学活性型及びラセミ体型のＰＧＥ２の１６−アルキル
及び１６−フルオロ類似体及びそれらの１５−エピマー
類が知られている。

例として南ア特許第７２／１９３６号（ダアウエント・
ファームドック第７１４８３Ｔ号）及び南ア特許第７３
／２２４．４号（ダアウエント・ファームドック第６９
７１７Ｕ号）を参照。

これらの類似体類も上記の薬学目的に有用である。

ＰＧＥ２の１６−フェノキシ及びフェニル置換類似体類
とそれらの１５−エピマー類は次式ＩＦよって表わされ
る。

式■でＲ３とＲ４は水素、メチル又はエチルであり、Ｔ
は１〜４個の炭素原子のアルキル、フルオロ、クロロ、
トリフルオロメチル、又は−０Ｒ５（ここでＲ３は水素
又は１〜４個の炭素原子のアルキル）であり、Ｓはゼロ
、■、２、又は３であるが、但し２個を越えないＴはア
ルキル以外のものであることを条件とし、Ｙは／ゝ、
又はＨＯＨ −″＼ であり、かつＺはオキサ原子（−０−）
ＯＨ 又はＣｊＨ２ｊを表わすが、ここでＣｊＨ２ｊは原子価
結合又は−ＣＲ３Ｒ４−と環との間に１〜６個の炭素原
子をもつ、ゼロ、■、又は２個のフルオロで置換された
１〜９個の炭素原子のアルキレンである。

光学活性型とラセミ体型のＰＧＥ２の１６−フェノキシ
及びフェニル置換類似体類とそれらの１５エピマー類が
知られている。

例として南ア特許第７３／２８１８号（ダアウエント・
ファームドック第７３２７９Ｕ号）及び英国特許明細書
第１、３２４７３７号（ダアウエント・ファームドック
第３１２７９Ｔ号）を参照。

上記化合物類のエステルが知られているが、それらでは
カルボキシル基の水素原子がヒドロカルビル又は置換ヒ
ドロカルビル基によって置換されているものである。

これらの中には、１６−メチル−ＰＧＥ２のメチルエス
テル、１６・１６−ジメチル−ＰＧＥ２のメチルエステ
ル（エイ・ロバート（Ａ、 、Ｒｏｂｅｒｔ ）等、Ｇ
ａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ １６４巻７９０頁（
１９７３年））、１６−フルオロ及び１６・１６−ジフ
ルオロ−ＰＧＥ２のフェニル及びアルキルフェニルエス
テル類（南ア特許第７３／２２４４号）、１６−フニノ
キシーＰＧＥ２ノフェニル及ヒアルキルフェニルエステ
ル類（南ア特許第７３／２８１８号）、及びフェニル置
換ＰＧＥ２のフェニルオニヒアルキルフェニルエステル
類（英国特許明細書第１３２４７３７号）がある。

本発明の一つの目的は、ある種の１６−アルキル、１６
−フェノキシ、及びフェニル置換類似体類、それらの１
５−エピマー類、及びそれらのラセミ型を含めたプロス
タグランジンＥ２類似体の新規エステル誘導体類を提供
するにある。

更に一つの目的は、置換フェノール類及びナフトール類
から誘導されるこのようなエステル類を提供するにある
。

更に一つの目的はこのようなエステル類を自由流動性の
結晶型で提供するにある。

なおも一つの目的は、これらのエステル類を製造する新
規方法を提供するにある。

ここに述べるエステル類は、次の一般式で表わされる化
合物類を包含する。

（式中ＣｇＨ２ｇは低級アルキレンであり、Ｒ２はメチ
ルである）又は １ と （式中２はオキサ原子（−□−）又は結合である。

）である。

式■でＥは以下のものとして確認される置換フェニルで
ある。

例えば１６ １６−ジメチル セトアミ ドフエニルエステルは、 ＰＧＥ２のｐ−ア ＲＩＯが の場合の式■で表わされ、本明細書では式ＩＶ −Ａの
１６・１６−ジメチルＰＧＥ２エステルとして同定する
のが好都合である。

ラセミ化合物類は「ラセミ体」又は「ｄｌｌの接頭語に
よって指定され、接頭語がない時には、その意図は光学
活性化合物を指すことである。

本発明の新規式■化合物類及び対応するラセミ化合物類
は、各々ＰＧＥ２に対して上に述べた同じ目的に対して
有用であり、経口、舌下、口腔内、直腸、陣内、子宮内
、又は局所投与を含め、この技術に知られた同じ方法で
これらの目的に使用される。

多くの応用に対し、本発明者がある種の特定されたフェ
ノール類とナフトール類から得たこれらの新規プロスタ
グランジンエステル類は、対応する既知プロスタグラン
ジン化合物類より優った利点をもっている。

このため、これらの置換フェニル及びナフチルエステル
類は、著しい貯蔵寿命と熱安定性をもった驚くほど安定
な化合物類である。

これらのグロスタグランジン類の酸型とは対称的に、こ
れらのエステル類は水分除去又はエピマー化によって、
酸を触媒とする分解を受けることが少ない。

このためこれらの化合物類は固体、液体又は溶液型のい
ずれにおいても改良された安定性をもっている。

経口投与においては、生物活性期間が長いためか、親脂
質性と吸収が改良されたためかは確かでないが、これら
のエステル類は対応する酸又は低級アルキルエステルよ
り驚くほど大きな効力を示した。

これらのエステルは、水及び体液への低い溶解度をもち
、従って投与位置により長期間保持される点で、更に利
点を提供している。

コレラの置換フェニル及びナフチルエステル類の多くの
ものの特に顕著な利点は、これらが概して６０〜１３０
℃の範囲の中程度に高い融点の自由流動性結晶型で得ら
れることである。

このことは取扱い、投与ならびに精製の容易なためとり
わけ望ましい。

これらの結晶は液体アルキルエステル類又は遊離酸と比
較して例えば６５℃での促進された貯蔵試験で事実上ま
ったく分解を示さず、極めて安定である。

この性質は、化合物がその効力を失わず、分解生成物で
汚染されないため有利である。

これらの結晶エステル類はＰＧＥ２類似体類、特に１６
・１６−シメチルーＰＧＥ２．１６−フニノキシー１７
・１８・１９・２０−テトラノルＰＧＥ２及び１７−７
−ｒ−＝ルー１８ ・１９ ・２０トリノル−ＰＧＥ２
を精製する手段を提供する。

すなわちこれらをまずこれらエステルの一つに転化し、
純粋になるまで再結晶し、次に遊離酸として回収する。

遊離酸を回収する一つの方法は、例えばリパーゼによる
エステルの酵素的加水分解によるものである。

ドイツ特許第２２４２７９２号、ダウエンド・ファーム
ドック第２３０４７Ｕ号を参照。

安定性、生物活性持続、脂質親和性、溶解度、および結
晶化度の最適組合せを得るために、式■の範囲内のある
種の化合物類が好ましい。

一つの選択はＥを次に限定することである。

すなわち、 もう一つの選択はＥを次に限定することである。

すなわち もう一つの選択はＥを次に限定することである。

すなわち、 特に好ましいのは自由流動性結晶型の化合物類、例えば
、 １６・１６−シメチルーＰＧＥ２のｐ−ベンズアミドフ
ェニルエステル、 １６・１６−シメチルーＰＧＥ２のｐ−（ｐ−アセトア
ミドベンズアミド）フェニルエステル、１６・１６−シ
メチルーＰＧＥ２のα−セミ−カルバソノ−ｐ −）
ＩＪルエステル、 １６−フニノキシー１７・１８・１９・２０−テトラツ
ルーＰＧＥ２のｐ−アセチルフェニルエステル、 １７−フェニル−１８・１９・２０−トリノルＰＧＥ２
のｐ−アセチルフェニルエステル。

である。

Ｅがエステル基Ａ−Ｔで定義される場合の式■で包括さ
れるＰＧＥ２類似体の置換フェニルおよびナフチルエス
テル類は、以下に記載され例示されている反応及び手順
によってつくられる。

便宜上、上のプロスタグランジン又はグロスタグランジ
ン類似体を「ＰＧ化合物」と呼ぶ。

「フェノール」という用語は、フェノール類及びナフト
ール類を含めた一般的な観念で使われている。

生成物の収量及び純度については異なるが、これらのエ
ステルをつくる種々の方法が利用できる。

このためある方法によると、ＰＧ化合物は第三級アミン
塩に転化され、これをピバロイルハライドと反応させる
と、混合酸無水物を生じ、次にこれをフェノールと反応
させる。

その代わりに、ピバロイルハライドの代わりに、塩化ｐ
−トルエンスルホニルのヨウナアルキル又ハフェニルス
ルホニルハライドが使用される。

例としてベルギー特許第７７５１０６号及び第７７６２
９４号、（ダアウエント・ファームドック第３３７０５
Ｔ号及び第３９０１１Ｔ号）を参照。

更に別の方法は、カップリング試薬のジシクロへキシル
カルボジイミドを使用するものである。

フイーザー（Ｆ １ｅｓｅｒ ）等、「有機合成試薬」
２３１〜２３６頁、ジョン・ウィリー・アンド・サンズ
社、ニューヨーク（１９６７年）を参照。

溶媒としてのピリジン中で２〜１０モル当量のジ※※シ
クロヘキシルカルボジイミドの存在下に、ＰＧ化合物を
１〜１０モル当量のフェノールと接触させる。

しかしこれらのエステルをつくる好ましい新規方法は、
（１）第三級アミンの存在下にＰＧ化合物とインブチル
クロロフォルメートで混合酸無水物を形成し、かつ（２
）この酸無水物を適当なフェノール又はナフトールと反
応させる、という段階からなる。

光学活性ＰＧ化合物に対しては混合酸無水物は次式で表
わされる。

式中Ｒ１０とＹは上記と同じ定義をもつ。

酸無水物は、速度が妥当な速さでしかも副反応が最も少
なくなるように、−４００ないし＋６０℃、好ましくは
一１０°ないし＋１０℃の範囲の温度で容易に形成され
る。

イソブチルクロロフォルメートを過剰量で、例えばＰＧ
化合物のモル当り１．２ないし４．０モル当量までを使
用するのが好ましい。

反応を溶媒中で行なうのが好ましく、この目的にはアセ
トニトリル、ジクロロメタン、及びクロロホルムのよう
なその他の比較的非極性の溶媒が使用されるが、アセト
ンが好ましい。

反応は第三級アミン、例えばトリエチルアミンの存在下
に行なわれ、同時生成するアミン塩酸塩は普通には結晶
として析出するが、次段階のため除去する必要はない。

酸無水物は普通には単離されず、溶液中で好ましくはピ
リジンのような第三級アミンの存在下にフェノールと直
接に反応せしめられる。

混合酸無水物の全部が確実にエステルに転化されるよう
に、当量又は過剰量のフェノールを使用するのが好まし
い。

過剰なフェノールは本明細書中に記載の、又はこの技術
に知られた方法、例えば結晶化によって生成物から分離
される。

第三級アミンはエステル化の塩基性触媒であるばかりで
なく、好都合な溶媒でもある。

この目的に有用な第三級アミンのその他の例は、Ｎ−メ
チルモルホリン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、及びジメチルアニリンを包含する。

２メチルピリジン及びキノリンは遅い反応となる。

２・６−ルチジンのような高度に障害されたアミンは、
反応が遅いため有用ではない。

酸無水物との反応は室温（約２００ないし３０℃）で順
調に進み、慣用の方法で薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ
）によって追跡でき、普通には１〜４時間以内に終了す
ることがわかっている。

反応混合物をこの技術に知られた方法に従って仕上げる
とエステルを生ずる。

生成物は例えばシリカゲルクロマトグラフィによって精
製される。

固体のエステル類は、溶媒中におけるエステルの飽和溶
液を冷却又は蒸発させるか、又はジエチルエーテル、ヘ
キサン又は水のような混ざる非溶媒を加えることによっ
て、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、メタノール及び
アセトンを含めた種種の溶媒からの結晶化において、自
由流動性結晶型へ転化される。

次に結晶を慣用の技術例えばろ過又は遠心分離によって
集め、少量の溶媒で洗い、減圧下に乾燥する。

これらを暖い窒素流又はアルゴン流中で、又は約６０°
Ｃに暖めることによっても乾燥できる。

通常、結晶は多くの応用に十分な純度であるが、各再結
晶後に改良された純度を得るため、これらを同じ一般技
術によって再結晶してよい。

本発明は以下の実施例によって更に十分に理解できる。

温度はすべて摂氏の度数である。

本明細書で使用されるシリカゲルクロマトグラフィは、
シリカゲルを詰めたカラム上のクロマトグラフィ、溶離
、フラクション収集、及び薄層クロマトグラフィ（ＴＬ
Ｃ）によって出発材料と不純物を含まずに望む生成物を
含有することが示されたフラクションを一緒にすること
を含むものとして理解されている。

ＴＬＣとは薄層クロマトグラフィのことである。

調製例 １ ｐ−ベンズアミドフェノール ピリジン２００１ｒＬｌ中のｐ−ヒドロキシアニリン２
（ｌの溶液を無水安息香酸２１’で処理する。

約２５℃で４時間後、混合物を減圧下に濃縮し、残留物
を熱したメタノール２００ｒｒＬｌ中に取上げ、水３０
０ｒＩＬｌで再沈殿させる。

生成物を熱したアセトニトリルから白色結晶８．５１と
して再結晶させる。

融点２１８．０〜２１８．５℃。調製例 ２ ｐ−（ｐ−アセトアミドベンズアミド）フェノール テトラヒドロフラン２５０ｒｆＬｌ中のｐ−アセトアミ
ド安息香酸１２．５？の溶液をトリエチルアミン１１．
１ｍｌで処理する。

次に混合物をイソブチルクロロフォルメート１０．４ｒ
ｆＬｌで処理し、約２５℃で５分後、乾燥ピリジン８０
ｒｒＬｌ中のｐ−アミノフェノール１３．３Ｐで処理す
る。

４０分後、粗生成物は水２１の添加によって得られる。

水３００ｒＩＬｌでの希釈によって熱したメタノール５
００ｍ１から生成物を白色結晶５．９′？とじて再結晶
させる。

融点２７５．０〜２７７．０°Ｃ０ 実施例 １ １６・１６−シメチルーＰＧＥ２のｐ−ベンズアミドフ
ェニルエステル（式ＩＶ−Ｂ） アセトン１０ｍ１中の１６・１６−ジメチルＰＧＥ２（
ベルギー特許第７８１９７８号、ダアウエント・ファー
ムドック第７５２５４Ｔ号）０．０９５Ｐ及びトリエチ
ルアミン０．０５５Ｐの溶液を、−１０’Ｃでかきまぜ
ながらイソブチルクロロフオルメー）０．０６１’で処
理する。

約１０分後、混合物をピリジン６ｍｌ中のｐ−ベンズア
ミドフェノール（調製例１）０．６００Ｐによって、約
２５℃で少なくとも１時間処理する。

溶媒を減圧下に除去する。

粗残留物をクロロホルム１００ｍ１中に取り上げ、０．
１Ｎオルト燐酸モノナトリウム水溶液７５ｍ１で洗い、
乾燥して濃縮する。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかげ、酢酸エチ
ル−クロロホルム（１：１）で溶離する。

選ばれたフラクションの濃縮によって得られる表題化合
物のゴム状固体０．０５′？は、酢酸エチル−ヘキサン
から白色自由流動性結晶として結晶化される。

融点６２．３〜６４．５℃。

Ｒｆｏ、３（酢酸エチル−酢酸（９７：３）によるシリ
カゲル板上のＴＬＣ）。

実施例 ２ １６・１６−シメチルーＰＧＥ２のｐ−（ｐ−アセトア
ミドベンズアミド）フェニルエステル（式ＩＶ−Ｃ） 実施例１０手順に従うが、１６・■６−ジメチ／Ｌ／−
ＰＧＥ２０．０９５ ？１） リエチルアミン０．０５
１ｉ１イソブチルクロロフオルメート０．０６８Ｓ’及
ヒｐ−（ｐ−アセトアミドベンズアミド）フェノール（
調製例２）０．４７．１を使用して、粗残留物が得られ
る。

この残留物をジメチルホルムアミド５０ｍ１中に溶解し
、ｐＨ５，５のマクルベーン緩衝液１５０ｄと酢酸エチ
ル２００ｒＩ′Ｌｌの間で分配する。

有機層を硫酸す） ＩＪウム上で乾燥し、濃縮する。

酢酸エチル８ｍｌ及びジメチルホルムアミドＩＷＬｌ中
の残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかげ、酢酸エ
チル−メタノール（９７：３）及び次に同溶媒（９２：
８）で溶離する。

選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物は
表題化合物０．５１’であり、これをメタノール−アセ
トンから白色の自由流動性結晶として結晶化する。

融点１２６〜１２８℃、ＲｆＯ，３５（酢酸エチル−酢
酸（９７： ３）によるシリカゲル上のＴＬＣ）実施例
３ １６・１６−シメチルーＰＧＥ２のα−セミ力ルバソソ
ーｐ−）リルエステル（式ＩＶ−Ｊ）実施例１０手順に
従うが、１６・１６−シメチルーＰＧＥ２０．０９５ｆ
、トリエチルアミン０．０５１１１イソブチルクロロフ
オルメート０．０６８ｆおよびｐ−ヒドロキシベンズア
ルデヒドセミカルバゾン０．１３２ｆを使用して、粗残
留物が得られる。

これをアセトニトリル中に取上げ、ろ過して残留物まで
濃縮する。

この残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかげ、アセ
トニトリルと次にテトラヒドロフラン−アセトニトリル
（３：２）で溶離する。

選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物０
．０６Ｐを酢酸エチル−ヘキサンから表題化合物の白色
自由流動性結晶として結晶化する。

融点８４．２〜８６．８°Ｃ１Ｒｆ Ｏ，３５（酢酸エ
チル−酢酸（９７：３）によるシリカゲル上のＴＬＣ）
。

実施例 ４ １６−フニノキシー１７・１８・１９・２０−テトラツ
ルーＰＧＥ２のｐ−アセチルフェニルエステル（式ＩＶ
−Ｋ） 実施例１０手順に従うが、１６−フニノキシー１７・１
８・１９・２０−テトラツルーＰＧＥ２（南ア特許第７
３／２８１８号、タアウエント・ファームドック第７３
２７９Ｕ号）０．０５０ｒ、トリエチルアミン０．０２
１ｍ１．インブチルクロロフォルメート０．０２０ＷＬ
ｌ、およびｐ−ヒドロキシアセトフェノン０．０２９４
５’を使用して、反応混合物を更に次のように処理する
。

混合物を酢酸エチル２０ｍ１で希釈し、０．５ Ｎ ＜
、えん酸及び０．２Ｎ燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，２）で次
々に振と５する。

有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。

残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかげ、ジクロロ
メタン−アセトニトリル−メタノール（５０：５０：１
）で溶離する。

選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから表題化合物０．０２１ｆとし
て結晶化する。

融点１２２．６〜１２４．２℃、Ｒｆｏ、８（ジクロロ
メタン−アセトニトリル（３：２）によるシリカゲル上
のＴＬＣ）。

実施例 ５ １７−フェニル−１８・１９・２０−トリノル−ＰＧＥ
２のｐ−アセチルフェニルエステル（式） 実施例１０手順に従うが、１７−フェニル−１８・１９
・２０−トリノル−ＰＧＥ２（英国特許明細書第１３２
４７３７号、ダアウエント・ファームドック第３１２７
９Ｔ号）０．２００Ｓ’、）リエチルアミン０．０８９
１ｒＬｌ、インプチルクロロフオルメー） ０．０８４
５ｒｕｌ、及びｐ−ヒドロキシアセトフェノン０．１０
９Ｓ’を使用して、反応混合物を更に次のように処理す
る。

これを酢酸エチルで１００ｍ１に希釈し、５％くえん酸
水溶液及び燐酸塩緩衝液（ｐＨ７，０）で次々に振とう
する。

有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥して濃縮する。

油状残留物をシリカゲルクロマトグラフィにかげ、水２
．３％を含有する酢酸エチルで溶離する。

選ばれたフラクションの濃縮によって得られる残留物を
酢酸エチル−ヘキサンから表題化合物０．１５３ｆとし
て結晶化する。

融点９１．７〜９２．７℃、Ｒｆｏ、４（酢酸エチル−
水（９８： ２）によるシリカゲル上のＴＬＣ）。

実施例１〜５０手順に従うが、ＰＧ化合物類のラセミ型
を使用して、対応するラセミ体ＰＧ化合物類のエステル
が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １（イ）式 （式中Ｒ１とＲ２はメチルであり、 級アルキレンである）又は ＣｇＨ２ｇは低 （式中Ｚは一〇−又は結合である）であるの光学活性化
   合物又はこの化合物とそのエナンチオマーとのラセミ化
   合物から、第三級アミンの存在下にインブチルクロロフ
   ォルメートとの反応によって混合酸無水物を形成させ、
   かつ （ロ）この酸無水物を対応するフェノールと反応させる
   ことからなる、 式 （式中Ｙ及びＲ１゜は上記定義のとおりであり、かつＥ
   は からなる群から選らばれる置換フェニルである）の光学
   活性化合物又はこの化合物とそのエナンチオマーとのラ
   セミ化合物の製法。