JPS5835992B2 - 天然プロスタグランジン及びプロスタグランジンの合成類縁体の精製法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明の目的は、天然のプロスタグランジン及びプロス
タグランジン合成類縁体の精製法である。

プロスタグランジンは、広い作用スペクトルを有する新
規ホルモンとして公知である。

これは、少量で血管拡張剤及び気管支拡張剤として作用
し、これは、脂肪代謝に影響し、流産誘起剤及び陣痛誘
導剤として使用される。

西ドイツ特許出願公開公報第２１５５５４６号、同２１
５９５０９号及び同第２１１７１８８号から、遊離酸よ
りも良好な作用をするプロスタグランジンエステルが公
知である。

このエステルの主要欠点は、それらが大抵油状又は結晶
性の悪い化合物であり、従ってこれらは、精製が困難で
あり、その製造のために経費のかかる方法が必要である
ことにある。

ブロスタン酸をピバロイルハロゲニドを用いて西ドイツ
特許出願公開公報第 ２１５５５４号の３級アミン塩に変じた後に、西ドイツ
特許出願公開公報第２１５９５０９号の記載により、ア
ルキル−又はフェニルースルホニルハロゲニドを用いて
差当り混合無水物を作り、次いで これをアルコールと
反応させてプロスタグランジンエステルにする。

ところで、ブロスタン酸と一定のハロゲン化合物との反
応の際に、１工程で良好な収率で結晶ブロスタン酸エス
テルが得られることを発見した。

本発明の目的は天然プロスタグランジン及びプロスタグ
ランジンの合成類縁体を精製することであり、これは、
天然プロスタグランジン又はプロスタグランジンの合成
類縁体を、ハロゲン化水素離脱剤の存在で、一般式： ％式％ 〔式中Ｈａｌはハロゲン原子特に臭素を表わし、Ｘ及び
Ｙは前記のものを表わす〕のハロゲン化合物と反応させ
て、一般式： ％式％ 〔式中ＰＧは天然グロスタグランジン又はプロスタグラ
ンジンの合成類縁体の酸残基を表わし、Ｘは、直接結合
、カルボニル基又はカルボニルオキシ基を表わし、Ｙは
置換されたフェニル環を表わす〕の結晶ブロスタン酸エ
ステルを製造し、結晶化による精製の後に、エステル基
を公知方法で離脱させることよりなる。

天然プロスタグラシンとは、天然に産出されるすべての
プロスタグランジン特にプロスタグランジ′７Ａ１・Ａ
２・Ｅｌ・Ｂ２・Ｂ３・Ｆ１ａ・Ｆ２ａ・Ｆ３ａ、Ｂ１
及びＢ２であり、文献から公知のプロスタグランジン誘
導体の類縁体とは、例えば１９−オキサ−プロスタグラ
ンジンＦ２ａ及び１３・１４−ジヒドロプロスタグラン
ジンＥ１ である。

フェニル環の置換弁として、特にフェニル基、炭素原子
数１〜２のアルコキシ基及びハロゲン原子殊にｐ−位の
臭素原子がこれに該当する。

ハロゲン化水素離脱剤として、例えば、酸化銀、Ｎａ２
ＣＯ３、Ｋ２ＣＯ３、Ｎａ ＨＣｏ ３、ＫＩ（ＣＯ３
又はアミン、特に３級アミン例えばトリエチルアミント
リメチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミ
ン及びピリジンが使用される。

反応は、不活性溶剤特にアセトン、アセトニトリル、ジ
メチルアセタミド、ジメチルホルムアミド又はジメチル
スルホキシド中で、−８０℃〜＋１００℃特に室温で実
施される。

ところで、低い装置経費で、不安定で敏感なブロスタン
酸を殆んど定量的な収率で、出発物質の分解を起こすこ
となしに、重要なエステルにすることができることは意
外のことであった。

新規ブロスタン酸エステルは、その優れた結晶特性を有
する。

従って、油状出発物質に比べてその精製は困難を生じな
い。

更に、これは、優れた安定性を有する。

遊離のブロスタン酸及び従来公知のエステルに比べて、
問題なく、室温で、長時間にわたり分解させずにこれを
貯蔵することができる。

ブロスタン酸エステルは重要な薬物である。

それというのは、これは、同じ作用スペクトルで、原料
酸と同様に着るしく強力なかつ特に著るしい持続性の作
用を有するからである。

これら化合物のいくつかは、生体内試験で良好な流産特
性を示す。

＠娠うッテをＩｉ娠４〜７日で、このプロスタグランジ
ンで処理した。

動物を９日日に殺し、子宮を着床位置に関して検査した
。

この場合、例えばプロスタグランジンＦ２（Ｚ及びＥ−
型のプロスタグランジンの本発明によるエステルは、相
応する遊離のプロスタグランジンよりも３〜１０倍も少
ない投与量で流産作用を示した。

例えば、次の新規プロスタグランジンエステルは、天然
プロスタグランジンＦ２ａよりも指数ｎだげ有効である
ことが判明した。

流産誘起のために、相応する新規プロスタグランジンエ
ステルの１ ／ ｎ■が必要であり、この際、同じ効果
を得るために必要なプロスタグランジンＦ２ｐ量は１■
であった。

プロスタグランジン−Ｆ２ａｌ） ７”ロム−フェナ
シルエステル ｎ＝３プロスタ
クランジン−Ｆ２ｃｔ−ｐ−フェニルベンジルエステル
ｎ＝１０プロスタグランジン
−Ｆ２ｃｔ−２・５−ジメトキシフェナシルエステル プロスタグランジン−Ｆ２ａｐ−フェニルフェナシルエ
ステル 本発明によるエステルは、子宮筋肉に対して遊離ブロス
タン酸の典型的作用を示し、殊に、ＰＧＥ−エステルは
、摘出ウサギ−気管に対して、試験管内で優れた気管支
拡張作用を示し、胃液分泌を著るしく抑制しかつノし・
臓−周期運動障害の際に調節作用をする。

更に、ＰＧ−Ｅ−及びＰＧＡ−エステルは血圧を低下さ
せ、利尿作用をする。

本発明のも５１つの利点は、エステル基の容易かつ殆ん
ど定量的な離脱性にある。

従って、天然プロスタグランジン及び公知類縁体の優れ
た精製法が得られ。

これは、一般式Ｉのブロスタン酸エステルを製造し、こ
れから再びエステル基を離脱させることよりなる。

この離脱は一般に公知の方法で、特に氷酢酸中の亜鉛末
との反応によっても有利に行なうことができる〔テトラ
ヘドロン・レターズ （Ｔｅｔｒａｎｅａｒｏｎ Ｌａｔｔｅｒａ ） １９
７０年３４３頁参照〕。

例 １（参考例） プロスタグランジンＥ２（ｐ−ビフェニリルオキシカル
ボニルメチル）エステル プロスタグランジンＥ２１００１ｎ９、酸化銀４０■、
ｐ−フェニルフェノールブロムアセテート９０■をジメ
チルアセタミド２ｒｒＬｌ中で一夜攪拌す ；る。

エーテルで稀釈し、溶液を飽和食塩溶液と共に３回振り
、真空中で蒸発乾個させる。

残分をシリカゲル３０２を有するシリカゲルカラム上で
沢過し、この際、ヘキサン／酢酸混合物（１：２）を溶
離のために使用する。

結晶エステル９５■が得られる。

融点８０〜８１℃（ヘキサン／酢酸エステルから）。

例 ２（参考例） プロスタグランジンＦ９／ＹＤ−フェニルベンジ※※
ルエステル プロスタグランジンＦ２ａ１００ｍ９、酸化銀４０ｍ９
．、 ｐ−フェニルベンジルフロミド８５ｍ９をジメチ
ルホルムアミド２Ｍ中で１夜攪拌する。

後処理及び精製は例１の記載と同様に行なう。

収量：エステル８５■。

融点８３〜８５℃（ヘキサン／酢酸エステルから）。

例３ プロスタグランジンＦ２Ｃｔ Ｐ−フロムフェナシル
エステル プロスタグランジンＦ２Ｃ１１０５■、トリエチルアミ
ン３３ｍｇ、ｐ−フロムフェナシルフロミド９２７１Ｔ
９をアセトン４ｍｌ中、室温で１夜攪拌する。

引続きエーテルで稀釈し、飽和食塩溶液と共に２回振り
、乾燥させ、真空中で蒸発乾個させる。

残分を例１におけると同様に精製する。

結晶エステル１１９ｍｊ７が得られる。

融点９５〜９６℃（ヘキサン／酢酸エステルから）。

例４ フェナシルエステルの還元分解 Ｆ２ａＩ）−フェニルフェナシルエステル５０ｍｇ、亜
鉛末２００■を氷酢酸４ｒｒＬｌ中、室温で１夜攪拌す
る。

引続き沢過し、真空中で蒸発乾個させる。残分をシリカ
ゲル５２を有するシリカゲルカラムを通してＰ遇する。

クロロホルム／メタノール（４＋１）を用いて、Ｆ２ａ
３１ｒｎｇが得られる。

例１〜３と同様にして、次のエステルが製造される：

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 天然プロスタグランジン及びプロスタグランジンの
   合成類縁体を精製するために、天然グロスタグランジン
   又はプロスタグランジンの合成類縁体を、ノ・ロゲン化
   水素離脱剤の存在で一般式：〔式中Ｈａｌはハロゲン原
   子特に臭素を表わし、Ｘは直接結合、カルボニル基又は
   カルボニルオキシ基を表わし、Ｙは置換されたフェニル
   環を表わす〕のハロゲン化合物と反応させて結晶ブロス
   タン酸エステルを製造し、結晶化による精製の後に、エ
   ステル基を公知方法で離脱させることを特徴とする、天
   然グロスタグランジン及びプロスタグランジンの合成類
   縁体の精製法。