SE437020B - Forfarande for framstellning av substituerade fenylestrar av vissa prostaglandinanaloger av typ e?712 - Google Patents

Description

7909281-3 hypertensivt medel för minskande av blodtrycket hos däggdjur inklu- sive människa. Se Bergström och medarbetare, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), där angivna litteraturhänvisningar. Beträffande racemiskt PGE2, se exempelvis W.P. Schneider, Chem. Commun. 304 (1969). 16-alkyl och 16-fluoro-analogerna av PGE2 och deras 15-epimerer kan representeras av formeln I/,(cH2)3-3-on l 4. -II 0 f' ,/H , °= 21 H0 ë-å-cgnzg-cfg 2 k* där Y betecknar H//NOH eller H}^\OH , varvid de konventionella streckade linjerna betecknar anslutning av hydroxigruppen till si- dokedjan vid kol 15 i den naturliga eller "u"-konfigurationen och en tjock linje ansluten med hydroxigruppen i epi- eller “B“-konfi- guration. I vissa fall användes "S“- och "R"-nomenklaturen. Se Nug- teren och medarbetare, Nature 212, 38 (1966) och Cahn, J. Chem. Ed. 41, 116 (1964).

I formeln II betecknar CgH2g alkylen med 1-9 kolatomer med 1-5 kol- atomer i kedjan mellan -CR1R2- och den avslutande metylgruppen och R1 och R2 var för sig väte, metyl, etyl eller fluor, varvid åtmins- tone en av R1 och R2 icke betecknar väte och varvid R1 och R2 be- tecknar fluor endast när R1 samtidigt betecknar väte eller fluor. 16-alkyl- och 16-fluoranalogerna av PGE2 och deras 15-epimerer är optiskt aktiva och racemiska former är kända. Se exempelvis syd- afrikanska patentskriften 72/1936, Derwent Farmdoc nr 71483T och sydafrikanska patentskriften 73/2244, Derwent Farmdoc nr 697170.

Dessa analoger är också användbara för ovan beskrivna farmakologis- ka ändamål. 7909281 '3 16-fenoxi- och fenylsubstituerade analoger av PGE2 och deras 15- epimerer representeras av följande formel: ' o .- cHZR/c: (ouzg-Ü-on :cl/,H R;\H III f \ (nu no fi-ci-z Y 1:4 I formel III betecknar R3 och R4 väte, metyl eller etyl, T betecknar alkyl med 1-4 kolatomer, fluor, klor, trifluormetyl eller -ORS, där R5 är väte eller alkyl med 1-4 kolatomer och s betecknar noll, 1, 2 eller 3; varvid högst tvâ^T har annan betydelse än alkyl; där Y betecknar H4p”OH eller H/ “0H; och Z betecknar en oxa-atom (-0-) eller Cjflzj, där CjH2j betecknar en valensbindning eller alkylen med 1-9 kolatomer, substituerad med 0, 1 eller 2 fluor med 1-6 kolatomer me1y¶1-CR3R4- och ringen. 16-fenoxi och fenylsubstituerade analoger av PGE2 och deras 15-epi- merer är i sin aktiva form och i sin aktiva och racemiska form kända.

Se exempelvis sydafrikanska patentskriften 73/2818, Derwent Farmdoc nr 73279U och brittiska patentskriften 1 324 737, Derwent Farmdoc nr 31279T.

Estrarna av ovanstående föreningar är kända, där väteatomen i karb- oxylgruppen ersatts av en hydrokarbyl eller substituerad hydrokar- bylgrupp. Bland dessa märks metylestern av 16-metyl-PGE2, metylestern av 16,16-dimetyl-PGE2 (Robert och medarbetare, Gastroenterology 64, 790 (1973)), fenyl och alkylfenyl-estrarna av 16-fluor och 16,16-di- fluor-PGE2 (sydafrikanska patentskriften 73/2244); fenyl och alkyl- fenylestrarna av 16-fenoxi-PGE2 (sydafrikanska patentskriften 73/ 2818) och fenyl och alkylfenylestrarna av fenylsubstituerad PGE2 (brittiska patentskriften 1 324 737).

Enligt föreliggande uppfinning erhålles esterderivat av prostaglan- din Ez analoger innefattande vissa 16-alkyl, 16-fluor, 16-fenoxi och fenylsubstituerade analoger, deras 15-epimerer och deras racemiska formel därav. Dessutom erhålles sådana estrar härledda ur substitue- L 1909281-3 rad fenol eller naftoler. Vidare kan sådana estrar vara erhållna i friflytande kristallin form. Dessa nyligen beskrivna estrar inne- fattar föreningar representerade av den allmänna formeln (T)S eller en racemisk blandning av denna förening och dess enantiomer, där R3 och R4 betecknar väte, metyl eller etyl; där T betecknar alkyl med 1-4 kolatomer, fluor, klor, trifluormetyl eller -OR5, där R5 betecknar väte eller alkyl med 1-4 kolatome: och där s är 0, 1, 2 eller 3, varvid högst två T har annan betydelse än alkyl; där Y betecknar H(p“OH eller H"^\0H och där Z betecknar en oxaatom (-O-) eller -CH2~, där E betecknar: O I / \ lIH-(tI-CHB /_\ EQ ïšH-@~-ICH2 7909281 '-3 o / \\-cra=r-:-z'sa-ë-r:n ' 2 De nya föreningarna med formeln IV och motsvarande racemiska förenin- gar enligt föreliggande uppfinning är alla användbara för samma ända- mål som ovan beskrevs för PGE2 och användes för dessa ändamål på sam- ma sätt innefattande oral, sublingual, bukal, rektal, intravaginal, intrauterin eller lokal administration.

För många användningsområden är dessa nya prostaglandinestrar, vilka erhålles ur speciella fenoler och naftoler,i besittning av fördelar i jämförelse med motsvarande kända prostaglandinföreningar. Sålunda är dessa substituerade fenyl- och naftylestrar överraskande stabila föreningar med en förnämlig lagringshållfasthet och termisk stabili- tet. I kontrast till syraformerna av dessa prostaglandiner är est- rarna mindre utsatta för syrakatalyserad sönderdelning vare sig den- na sker genom eliminering av vatten eller genom epimerisering. Des- sa föreningar har sålunda förbättrad stabilitet i fast, flytande el- f ler upplöst form. Vid oral administration har dessa föreningar över- raskande större effekt än motsvarande fria syror eller lägre alkyl- estrar, varvid det inte är säkert att detta beror på längre varak- tighet av den biologiska aktiviteten eller på förbättrad lipofilisi- tet och absorption. Dessa estrar erbjuder ytterligare fördelar ge- nom att de har låg löslighet i vatten och kroppsvätskor och därför kvarhålles längre vid administrationspunkten.

En speciellt framstående fördel med dessa substituerade fenyl- och naftylestrar är att de kan erhållas i friflytande form vanligen med tämligen hög smältpunkt inom området 60-130°C. Denna form är speci- ellt önskvärd för enkelt handhavande, administrering och rening. Des- sa kristaller är mycket stabila och uppvisar exempelvis praktiskt taget ingen sönderdelning vid accelererade lagringsprov vid 65°C i jämförelse med flytande alkylestrar av de fria syrorna. Denna egen- 7909281 -3 skap är fördelaktig beroende på att föreningarna icke förlorar sin effekt och blir förorenade av sönderdelningsprodukter.

Dessa kristallina estrar möjliggör också rening av dessa PGE2-ana- loger, speciellt 16,16-dimetyl-PGE2, 16,16-difluor-PGE2, 16-fenoxi- -17,18,19,20-tetranor-PGE2 och 17-fenyl-18,19,20-trinor-PGE2, vilka först omvandlas till en av dessa estrar, omkristalliseras tills de erhållits i ren form och sedan utvinnes som de fria syrorna. Ett förfarande för utvinning av den fria syran är enzymatisk hydrolys av estern med exempelvis en lipas. Se exempelvis tyska patentskrif- twn 2 342 792.

För erhållande av en optimal kombination av stabilitet och varaktig- het av den biologiska aktiviteten, lipofilisitet, löslighet och kristallinitet föredrages vissa föreningar inom ramen för formeln III Speciellt föredragna är sådana föreningar, vilka föreligger i fri- flytande kristallin form, exempelvis: p-acetylfenylester av 16-fenoxi-17,18,19,2O-tetranor-PGE2 och p-acetylfenylester av 17-fenyl-18,19,20-trinor-PGE2.

De substituerade fenyl- och naftylestrarna PGE2, inom ramen för for- meln IV, där E definieras av estergrupperna A till T, framställdes genom reaktioner och förfaranden som beskrives och exemplifieras nedan. Av praktiska skäl betecknas prostaglandinen eller prostaglan- dinanalogen som “PG-föreningen".

Olika förfaranden är tillgängliga för framställning av dessa est- rar, vilka skiljer sig såväl beträffande utbyte som produktens ren- het. Genom ett förfarande omvandlas sålunda PG-föreningen till ett tertiärt aminsalt och får reagera med pivaloylhalogenid, varvid er- hålles en blandning av syraanhydrid som sedan får reagera med feno- len. Alternativt kan i stället för pivaloylhalogeniden en alkyl- el- ler fenylsulfonylhalogenid användas, såsom p-toluensulfonylklorid.

Se exempelvis belgiska patentskrifterna 775 106 och 776 294, Der- went Farmdoc nr 33705T och 39011T.

Ett ytterligare annat förfarande är användning av kopplingsreagen- set, dicyklohexylkarbodiimid. Se Fieser och medarbetare, "Reagents for Organic Synthesis", sid. 231-236, John Wiley och Sons. Inc., New York (1967). PG-föreningen sättes i kontakt med 1-10 molekviva- 19o92e1-s lenter av fenolen i närvaro av 2-10 molekvivalenter dicyklohexylkar- bodiimid i pyridin som lösningsmedel.

Det föredragna nya förfarandet för framställning av dessa estrar består emellertid i stegen (1) bildning av en blandad anhydrid med PG-föreningen och isobutylklorformiat i närvaro av en tertiär amin och (2) reaktion mellan anhydriden och en lämplig fenol eller naftol.

De blandade anhydriderna representeras med formeln: t o “ ca /v/Å-o-ÉÉ-o-cnz-cu/ 3 \cn3 f R1o för den optiskt aktiva PG-föreningen, R10Woch Y har tidigare defi- nierats.

Anhydriden bildas snabbt vid temperaturer inom området -40° till +so°c, företrädesvis -1o° :111 +1o°c, så att bilaningshastigneten är tillräckligt stor och bireaktioner uppstår i så liten grad som möjligt. Det föredrages att isobutylklorformiatreagenset användes i överskott, t.ex. 1,2 mol-ekvivalenter till 4,0 mol per PG-förening.

Reaktionen utföres företrädesvis i ett lösningsmedel och för detta ändamål föredrages aceton, fastän andra relativt opolära lösningsme- del användes, sâsom acetonitril, diklormetan och kloroform. Reaktio- nen utföres i närvaro av en tertiär amin, exempelvis trietylamin och den samtidigt bildade aminhydrokloriden kristalliseras vanligen ut, men behöver icke avlägsnas förrän nästa steg.

Anhydriden isoleras vanligen inte utan får direkt reagera i lösning med fenolen, företrädesvis i närvaro av en tertiär amin, såsom py4 ridin.

Fenolen användes företrädesvis i ekvivalenta mängder eller överskott för att försäkra att hela mängden blandad anhydrid omvandlas till ester. Ett överskott på fenol separeras från produkten med här be- skrivna eller i och för sig kända medel, exempelvis genom kristalli- 7909281 - 3 sation. Den tertiära aminen utgör icke endast en basisk katalysa- tor för förestringen utan även ett lämpligt lösningsmedel. Andra exempel på tertiära aminer användbara för detta ändamål innefattar N-metylmorfolin, trietylamin, diisopropyletylamin cch dimetylanilin. 2-metylpyridin och kinolin resulterar i en långsam reaktion. En kraf- tigt hindrad amin, som 2,6-lutidin är inte användbar beroende på att reaktionen blir mycket långsam.

Reaktionen med anhydriden fortskrider jämnt vid rumstemperatur (om- kring 20-30°C) och kan följas på konventionellt sätt med tunnskikts- kromatografi och är vanligen fullständig inom?-4 timmar.

Reaktionsblandningen upparbetas, varvid erhålles estern på i och för sig känt sätt och produkten renas exempelvis genom kiselgelkromato- grafi.

Fasta estrar omvandlas till en friflytande kristallin form genom kristallisation ur olika lösningsmedel, innefattande etylacetat, tetrahydrofuran, metanol och aceton, genom kylning eller indunstning av en mättad lösning av estern i lösningsmedlet eller genom tillsats av ett blandbart icke-lösningsmedel, såsom dietyleter, hexan eller vatten. Kristallerna uppsamlas på konventionellt sätt, t.ex. genom centrifugering eller filtrering, tvättning med små mängder lösnings- medel och torkning under förminskat tryck. De kan också torkas i en ström av varm kvävgas eller argon eller genom uppvärmning till om- kring 60°C. Fastän kristallerna ofta är tillräckligt rena för många ändamål, kan de omkristalliseras med samma teknik för erhållande av förbättrad renhet efter varje omkristallisation.

Uppfinningen belyses av följande exempel.

Alla temperaturer anges i OC.

Kiselgelkromatografi betecknar kromatografi på en kolonn packad med kiselgel, eluering, uppsamling av fraktioner och sammanförande av sådana fraktioner, vilka vid tunnskiktskromatografi visade sig inne- hålla den önskade produkten fri från utgångsmaterial och förorenin- gar. 7909281 -3 Eramställning 1 p-benzamidofenol En lösning av p-hydroxianilin (20 g) i 200 ml pyridin behandlades med bensoesyraanhydrid (20 g). Efter 4 timmar vid omkring 25°C kon- centrerades blandningen under förminskat tryck och återstoden upptogs i 200 ml het metanol och âterutfälldes med 300 ml vatten. Produkten omkristalliserades ur varm acetonitril som vita kristaller, 8,5 g, smältpunkt 218,0 - 21s,s°c.

Framställning 2 p-(p-acetamidobensamido)fenol En lösning av p-acetamidobensoesyra (12,5 g) i 250 ml tetrahydrofu- ran behandlades med trietylamin (11,1 ml). Blandningen behandlades sedan med isobutylklorformiat (10,4 ml) och efter 5 minuter vid om- kring 25°C med p-aminofen01 (13,3 g) i 80 ml torr pyridin. Efter 40 minuter erhölls den orena produkten genom tillsats av 2 liter vat- ten. Produkten omkristalliserades ur 500 ml het metanol genom ut- spädning med 300 ml vatten, såsom vita kristaller, 5,9 g, smältpunkt 275.0 - 277.o°c.

Exemgel 1 p-acetylfenylester av 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor- -PGE2 (Formel IV-K) En lösning av 0,050 g 16-fenoxi-17,18,19,20-tetranor-PGE2 (sydafri- kanska patentskriften 73/2818, Derwent Farmdoc nr 73279U), 0,021 ml trietylmin, 0,020 ml isobutylkloroformiat och 0,0294 g p-hydroxi- acetofenon framställdes. Lösningen behandlades på följande sätt.

Blandningen utspäddes efter 10 minuter med 20 ml etylacetat och ska- kades efter vartannat med 0,5 N citronsyra och 0,2 N fosfatbuffert (pH 7,2). Den organiska fasen torkades, upptogs i 100 ml kloroform, tvättades med 75 ml 0,1 N vattenlösning av mononatrium-ortofosfat,_ torkades med natriumsulfat och koncentrerades. Återstoden utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med diklormetan-acetonitril-meta- nol (50:50:1). återstoden, erhållen genom koncentration av utvalda fraktioner kristalliserades ur etylacetat-hexan som titelföreningen, 0,021 g, smältpunkt 122,6 - 124,2°C, med ett Rf-värde på 0,8 (tunn- skiktskromatografi på kiselgel i diklormetan-acetonitril (3:2)).

Exemgel 2 p-acetylfenylester av 17-fenyl-18,19,20-trinor-PGE2 (Formel IV-K) Förfarandet enligt exempel 1 följdes men i stället användes 0,200 g 7909281 -3 17-fenyl-18,19,20-trinor-PGE2 (brittiska patentet 1 324 737). 0,089 ml trietylamin, 0,0845 ml isobutylkloroformiat och 0,109 g p-hydr- oxiacetofenon, varefter reaktionsblandningen behandlades på följan- de sätt. Den utspäddes till 100 ml med etylacetat och skakades efter vartannat med en 5%-ig vattenlösning av citronsyra och fosfatbuffert (pH 7,0). Den organiska fasen torkades över natriumsulfat och koncent- rerades. Den oljiga återstoden utsattes för kiselgelkromatografi, eluerades med etylacetat innehållande 2,3% vatten. Återstoden, erhål- len genom koncentratfix1av utvalda fraktioner, kristalliserades ur etylacetat-hexan, såsom titelföreningen, 0,153 g, med en smältpunkt på 91,7 - 92,7°C, och ett Rf-värde på 0,4 (tunnskiktskromatografi på kiselgel i etylacetat-vatten (98:2)).

Claims (1)

1. 0 15 20 25 30 35 7909281-3 Patentkrêy Förfarande för framställning av en optiskt aktiv förening med formeln o ,.«:H. (cm ),-c.-o_s \ " ¿\~c=c/ 2 J 11/ \H H .' C=C/// TB (T)s \ H0 H/ \c--c--z / n | __ Y R _ eller en racemísk blandning av denna förening och dess onantjomer, där R3 och R4 betecknar väte, mctvl eller etyl; där T betecknar alkyl med 1 ~ 4 kolatomer, fluor, klor, trifluormetyl eller -OR5 där RS bcteckrar väte eller alkyl med 1 - 4 kolatoner och där s är O, 1, 2 eller 3 varvid högst två T har annan betydelse än alkyl; där Y beiøcknar H/ÉBH (-O-) eller -CH2-, där E betecknar: eller 4/\\b och där Z betecknar en oxaatom lf H 10 15 79-09281-3 I _<íí::É>-CH=N-HH-E-NH2 O av si crgen SU k ä n n e t e c k n a t (1) Lildnínq av en bïanåad anhydrid av den optiskt Aktiva föreningen med fo1meln »Iïfï l ï1*-' *f -- 37 .zx f. Lu | a \\_l Å; \_Z\ elïer en racemisk blandning av äcnna förening och enantio- moren åärav, där R3, R4, T, s, Y och Z tidigare defínierats, genom reaktion med isohutylkloroformiat i närvaro av en tertiär amin, och (2) att anhydrídén får reagera med motsvarande fenol eller naftol.