DE2535662A1 - Ester von pgb tief 2 und derivaten derselben sowie verfahren zur herstellung derselben - Google Patents

Ester von pgb tief 2 und derivaten derselben sowie verfahren zur herstellung derselben

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DE2535662A1
DE2535662A1 DE19752535662 DE2535662A DE2535662A1 DE 2535662 A1 DE2535662 A1 DE 2535662A1 DE 19752535662 DE19752535662 DE 19752535662 DE 2535662 A DE2535662 A DE 2535662A DE 2535662 A1 DE2535662 A1 DE 2535662A1
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Walter Morozowich
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof

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  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

RECHTSANWAITE
DR. JUSi. Dl.l.-CHEM. WALrER BEIk Q 7 A"iJ
DR. JUS. Oii'L.-CHtM. H.-J. WOLfF
DR. JUk. HAMS CMR. BEIL
623 FRANKfuül am MAIN-HOCHSI
Unsere Nr. 20 Oll Ka/La
The Upjohn Company
Kalamazoo, Mich., V.St.A.
Ester von PGB? und Derivaten derselben sowie Verfahren zur Herstellung derselben
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Esterderivate von
Prostaglandin B2 (nachfolgend als PGB2 bezeichnet), 15(S)-
15-Methyl-PGB2 und 15(R)-15-Methyl-PGB2 der allgemeinen Formel
O O
CH2.
^(CH2)S-C-O-CH-C-R1 W^ ^H R2
"C=C
^C-(CH2) 4-
6D9810/0941
2b35662
worin M einen Rest der Formeln
H OH , CH OH oder CH OH >
R. einen Phenylrest, einen p-Bromphenylrest, einen p-Biphenylylrest, einen p-NFitrophenylrest, einen p-Benzamidophenylrest oder einen Naphthylrest und R„ ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest bedeuten, und Verfahren zur Herstellung derselben. Die neuen Produkte sind für die gleichen pharmakologischen und medizinischen Zwecke wie PGB„ nützlich und sind ebenfalls nützlich als Mittel zur Herstellung von hochgereinigten Produkten.
besitzt die allgemeine Formel
0OH
Ein systematischer Name für PGB ist 7~£2-/~3(S)-3-Hydroxytrans-l-octeny^7-5-oxo-l-cyclopenten-l-ylj·-cis-5-heptensäure. PGB ist in- seiner optisch aktiven Form, vgl. Bergstrom et al, Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968) und in seiner racemischen Form, vgl. BE-PS 7^7 3^8, Derwent Farmdoc Nr. 67438R, bekannt. PGBp ist bekannt, daß es für eine Vielzahl von pharmakolQgischen und medizinischen Zwecken, z.B. zur Förderung und Beschleunigung des V/achsturns von epidermalen Zellen und Keratin bei Lebewesen, einschließlich Menschen nützlich ist.
Die 15-Methyl-Analogen von PGB sind für die Prophylaxe und Behandlung von gastrischer Hypersekretion und Magen-und Duodenalgeschwuren und ebenso bei der Reduktion von unerwünschten ■ Gastrointestinale ffekten, die aus der systemischen
6 098 10/094 1
Verabreichung von entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitoren resultieren, nützlich. Für den letzteren Zweck werden sie durch begleitende Verabreichung von Prostaglandin des PGB-Typs und des entzündungshemmenden Prostaglandin-Synthetase-Inhibitors, z.B. Indomethacin, Phenylbutazon oder Aspirin, verwendet.
Das 15(S)-15-r''ethyl-PGB2-Analoge und sein 15(R)-Ep£meres werden durch die Formel
worin M1 einen Rest der Formeln
CH, OH oder CH-. OH'
3 · 3
bedeutet und die gestrichelte Linie die Verknüpfung des Hydroxyrestes an die Seitenketten am C-Atom 15 die natürliche oder S-Konfiguration und die durchgezogene Linie die Verknüpfung des Hydroxyrestes in Epi- oder R-Konfiguration anzeigt (vgl. z.B. Nugteren et al, Nature 212, 38, I966 und Cahn, J. Chem. 41. Aufl., II6, 1964) dargestellt.
Die 15(S)-15-Methyl- und 15(R)-15-Methyl-PGB2-Analogen sind durch basische Dehydratation der 15(S)-15-Methyl- und 15(R)-15-Methyl-PGEp-Verbindungen verfügbar. Die PGE?-Analogen sind bekannt, vgl. die US-PSn 3 804 889 und 3 812 179. Die Methoden für diese basischen Dehydratationen sind in der Technik für ähnliche Reaktionen gut bekannt (vgl. Bergstrom et al, J. Biol. Chem. 238, 3555, 1963). Die Base ist irgendeine Base, deren wässrige Lösung einen pH-Wert von größer als
10/0941
10 aufweist. Bevorzugte Basen sind die Alkalimetallhydroxide« Ein Gemisch aus V/asser und einer ausreichenden Menge eines mit Wasser mischbaren Alkanols zur Erzielung eines homogenen Reaktionsgemisches ist als Reaktionsmedium geeignet. Die Verbindung vom PGEp-Typ wird in einem derartigen Reaktionsmedium aufrechterhalten j bis keine weitere Verbindung vom PGBp-Typ gebildet wird, wie durch die charakteristische UV-Absorption nahe 278 nm für die Verbindung vom PGB -Typ gezeigt wird. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Erzielung der Verbindung vom PGB^-Typ, welche durch bekannte Methoden gereinigt werden kann, einschließlich Verteilen (partitioning), Lösungsmittelextraktion, Waschen oder Chromatographie an Silikagel aufgearbeitet.
Die neuen erfindungsgemäßen Ester sind für die gleichen Zwecke wie die vorstehend beschriebenen PGB_- und 15-Methyl-PGBp-Analogen nützlich. Ester von PGB„, einschließlich des Methylesters sind bekannt (K. Green et al, J. Lipid. Res. 5, 117, 1964). Bezüglich der Ester von PGB1 wird auf die allgemeine Offenbarung in der US-PS 3 769 316, welche Phenacyl umfassen» verwiesen.
Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, neue Esterderivate von PGB2, 15(S)-15-Methyl-PGB2 und 15(R)-15-Methyl-PGB2, diese Ester in freifließender kristalliner Form, sowie neue Verfahren zur Herstellung dieser Ester bereitzustellen.
Die erfindungs gemäßen Ester vom Phenacyltyp umfassen Verbindungen der allgemeinen Formel
O O
-(CHa)3-C-O-CH-C-R1
R2 in
H C-(CHs)4-CH3
M
B09810/0941-
worin M einen Rest der Formeln
H OH5 CH OH
oder CH3 OH
bedeutet.
Dementsprechend bedeutet in den erfindungsgemäßen Estern
-CH-C-Ri
der Rest beispielsweise
CH2-C-//
\\-Br
-CH2-C-^
-CH2-C-(Z
-L
-CH2
10/094-1
Zum Beispiel wird der Phenacylester von PGB? durch die Formel III, wenn M einen Rest der Formel
OH -CH-C-R1
und der Rest der Formel R2
A, d.h. 0
bedeutet, repräsentiert und wird hierin als PGB^-Ester der Formel IH-A bezeichnet. Racemische Verbindungen werden durch die Vorsilbe "racemisch" oder "dl" bezeichnet, wenn keine Vorsilbe vorliegt, ist die optisch aktive Verbindung gemeint. Zum Beispiel entspricht der racemische p-Benzamidophenacylester von 15-Methyl-PGB der Formel III, worin M einen Rest der Formel
Ii
-CH-C-R R2
CH,
und der Rest der Formel
E, d.h. den Rest der Formel
bedeutet» wobei natürlich nicht nur das optisch aktive Isomere der Formel HIj sondern auch sein Spiegelbild umfaßt wird. .-.■-·■ '
6098107Q941
Die neuen Verbindungen der Formel III und die entsprechenden racemischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jeweils für die gleichen Zwecke, wie für PGB und seine I5-Methyl-Analogen beßchrieben, nützlich und werden für diese Zwecke in der gleichen in der Technik bekannten Art und Weise, einschließlich orale, sublinguale, buccale, rektale, intravaginale, intrauterine oder topische Verabreichung verwendet .
Für viele Anwendungen haben diese neuen Prostaglandinester, die aus bestimmten spezifizierten Phenacy!-halogeniden erhalten wurden, gegenüber den entsprechenden bekannten Prostaglandinverbindungen Vorteile. So sind diese Ester vom Phenacyltyp überraschend stabile Verbindungen mit. hervorragender Haltbarkeit und thermischer Stabilität. Im Gegensatz zur Säureform dieser Prostaglandine unterliegen diese Ester weniger der säurekatalysierten Zersetzung entweder durch Eliminierung von Wasser oder durch Epimerisierung. Daher haben diese Verbindungen entweder in fester Form, in flüssiger Form oder in Form von Lösungen verbesserte Stabilität. Bei der oralen Verabreichung zeigten diese Ester überras chendervieise größere Wirksamkeit als die entsprechenden freien Säuren oder niederen Alkylester, ob aufgrund von längerer Dauer der biologischen Wirksamkeit oder aufgrund von verbesserter Lipophylität und Absorption,ist nicht sicher. Diese Ester besitzen einen weiteren Vorteil, insofern, daß sie geringe Löslichkeit in Wasser und den Körperflüssigkeiten haben und daher langer an der Verabreichungsstelle verbleiben.
Ein besonders überlegener Vorteil für viele dieser Ester vom Phenacyltyp besteht darin, daß sie in Form von freiflißenden Kristallen, im allgemeinen von mäßig hohem Schmelzpunkt, im Bereich von 80 bis 100°C, erhalten werden. Diese Form ist besonders für leichte Handhabung, Verabreichung und Reinigung wünschenswert· Diese Kristalle sind hochstabil,
b Q 9 b 1 0 / 0 a 4Ί
z.B. zeigen sie im Vergleich mit flüssigen Alkylestern oder den freien Säuren bei beschleunigten Lagertests praktisch keine Zersetzung. Diese Qualität ist insofern vorteilhaft, da die Verbindung ihre Wirksamkeit nicht verliert und nicht durch Zersetzungprodukte verunreinigt wird.
Diese kristallinen Ester stellen ebenfalls ein Mittel zum Reinigen von PGB35 15(S)-15-Methyl-PGB2 und 15(R)-15"Methyl-PGBp, welche erst in einen dieser Ester umgewandelt, kristallisiert und bis zur Reinheit umkristallisiert und anschließend als freie Säure gewonnen werden, bereit. Ein Verfahren zur Gewinnung der freien Säuren ist die enzymatische Hydrolyse der Ester z.B. mit einer Lipase (vgl. DT-PS 2 242 792, Derwent Framdoc Nr. 23O47U).
Ein p-Jodphenacylester von 15(S)-15-Methy1-PGF^6 war zur röntgenkristallographischen Strukturbestimmung nützlich ( E.W. Yankee et al, J. Am. Chem.Soc. 94, 3651, 1972). Verschiedene Phenacylester waren zur Charakterisierung von aliphatischen Säuren aufgrund ihrer scharfen Schmelzpunkte (Shriner und Puson, "Systematic Identification of Organic Compounds", 3. Auflage, S. 154-157, 1948) nützlich.
Besonders bevorzugt von den neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind jene Verbindungen, welche in freifließender kristalliner Form vorliegen, wie z.B. die p-Benzamidophenacylester von PGB?.
Die Ester vom Phenacyltyp von PGB3, 15(S)-15-Methyl-PGB *^ die durch die allgemeine Formel III, worin der Rest der Formel
0
-CH-C-R1
R2
und 15(H)-lt5-^ethvl?,
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durch die Estergruppen A bis G definiert ist, umfaßt werden, werden durch die nachfolgend beschriebenen und durch Beispiele erläuterten Reaktionen und Verfahren hergestellt. Zur Vereinfachung werden das Prostaglandin oder das Prostaglandin-Analoge als "die PG-Verbindung'bezeichnet. Der Ausdruck "Phenacy1" wird in einem allgemeinen Sinn verwendet und umfaßt ebenfalls substituierte Phenyl- und , Naphthylderivate.
Zur Herstellung dieser Ester sind verschiedene Methoden verfügbar. So wird durch ein Verfahren die PG-Verbindung durch in der Technik bekannte Verfahren in ein Natriumsalz überführt und in einem Lösungsmittel mit einem geeigneten Phenacy!halogenid umgesetzt.
Bevorzugt ist jedoch das Verfahren des einfachen Mischens der PG-Verbindung mit einem Phenacylhalogenid, vorzugsweise dem Bromid und einem tertiären Amin in einem Lösungsmitteljund Ablaufen-lassen der Reaktion bei Raumtemperatur (etwa 20 bis 30°C). Der Verlauf der Reaktion kann durch Probennehmen des Gemisches und Unterwerfen der Proben der Dünnschicht Chromatographie verfolgt werden, üblicherweise ist die Reaktion innerhalb von 0,25 bis 4,0 Stunden vollständig. Anschließend wird das Reaktionsgemisch zur Erzielung des Esters nach hierin beschriebenen Methoden oder in der Technik bekannten Methoden, z.B. Reinigen des Produktes durch Chromatographie an Silikagel, aufgearbeitet.
Beispiele für für diesen Zweck nützliche Halogenide des Phenacyltyps sind:PhenacyIbromid, p-Bromphenacylbromid, p-Phenylphenacylbromid, p-Nitrophenacylbromid, p-BenzamidophenacyIbromid, 2-Brom-2'-acetonaphthon und 2-Brom-l,3-diphenyl-1,3-propandion. Bei der Verwendung dieser Reagentien werden die üblichen Vorkehrungen zur Verhinderung ihrer tränenreizenden Effekte getroffen.
609810/094 1
Beispiele für geeignete tertiäre Amine sind: T'riäthylarain, Diäthylmethylaming Diisopropyläthylamin, Dimethylisobutylamin und Dimethyläiriilih.
Beispiele für geeignete Lösungsmittel sind: Acetonitril, Dioxan uiidTotrahydrofuran, N,n-Dimethy!formamid und Oimethylsuifösfid"".
Das PhenaCylimlogainia wird vorzugsweise in äquivalenten Mengen od@r im Überschuß verwendet, um zu sichern, daß die gesamte P β-Verb in dung in den Ester überführt wird, überschüssiges PhenäCy!halogenid wird vom Reaktionsprodukt durch hierin beschriebene Oder in der Technik bekannte Methoden, z.B. dur'öh Öhröiftatögraphie abgetrennt.
Feste Este werden nach Kristallisation aus einer Vielzahl von Lösungsmitteln j einschließlich Äthylacetat, Tetrahydrofuran Methanolj Äthanol und Aceton durch Kühlen oder Verdampfen einer gesättigten Lösung des Esters in dem Lösungsmittel oder durch Zusatz eineä mischbaren Nicht-Lösungsmittels, wie DiäthyläthöFj Hexan öder Wasser in die frei-fließende kristalline Form Sberführt. Die Kristalle werden anschließend durch übliche Techniken, z.B. Filtration oder Zentrifugation gesammelt, mit einer kleinen Menge Lösungsmittel gewaschen und unter vefTHittd^rtera Druck getrocknet. Sie. können in einem Strom von warmen Stickstoff oder Argon oder durch Erwärmen bis etwa ?S C3 wobei dafür gesorgt werden muß, daß der SchmelzpttÄt nicht überschritten wird, getrocknet werden. Obgleich All Kristalle normalerweise für viele Anwendungen rein genfeg sind, Mimen si<e durch die gleichen allgemeinen Techniken umkristallisiert werden3 um nach jeder Umkristallisation v6i*b!essert& Reinheit zu erzielen.
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Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
In diesen Beispielen sind alle Temperaturen in 0C angegeben, umfaßt die Chromatographie an Silikagel die Chromatographie an einer Säule, die mit Silikagel gepackt ist, die Elution, das Auffangen der Fraktionen und die Kombination von jenen Fractional von denen durch Dünnschicht Chromatographie gezeigt wurde, daß sie das gewünschte Produkt frei von Ausgangsmaterial und Verunreinigungen enthalten.
Beispiel 1
p-Benzamidophenacy!ester von PGB2 (Formel III-E, worin M
H OH bedeutet).
Ein Gemisch aus 0,50 g PGBp, 1,0 g p-BenzamidophenacyIbromid und 0,80 ml Diisopropyläthylamin in 10 ml Acetonitril wird 2 Stunden bei etwa 25°C abgestellt. Das Gemisch wird mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und zuerst mit wäßriger Lösung von In Zitronensäure von pH 2,4 und anschließend mit wäßriger Lösung von 0,1 η Dinatriumortophosphat vom pH 7,5 extrahiert. Die organische Phase wird zu einem viskosen öligen Rückstand konzentriert. Der Rückstand wird der Chromatographie an Silikagel unterworfen, wobei mit Äthylacetat-Hexan (6:4) unter Erzielung von 0,48 g der Titelverbindung als blaßgelbe halb feste Masse eluierü. Sas Produkt wurde aus Äthylacetat-Hexan kristallisiert, Schmelzpunkt: 89,3 bis 96,O0C, Rf 0,5 (Dünnschichtchromatographie an Silikagel in Äthylacetat-Hexan (7: 3)).
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2Β35662
Beispiele 2 bis 21
Die Ester vom Phenacyltyp von
15(S)-15-Methyl-PGB2 und
15(R)-15-Methyl-PGB2 der nachfolgenden Tabellen I - III wurden gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren erhalten, wobei die Prostaglandin-Verbindung in Gegenwart von Diisopropyläthylamin mit dem geeigneten^ in der Tabelle zusammengestellten Phenacyl-halogenid umgesetzt wurde. Die rohen Produkte, die durch Konzentration unter vermindertem Druck erhalten wurden, wurden durch Maßnahmen, wie sie hierin beschrieben werden, oder wie sie in der Technik bekannt sind, gereinigt, einschließlich Verteilen (partitioning), Lösungsmittelext raktioon, Waschen, Chromatographie an Silikagel, Triturieren oder Kristallisieren.
Wurde gemäß den Verfahren der Beispiele 1-21 gearbeitet, jedoch die racemischen Formen der Verbindungen des PGBp-Typs verwendet, so wurden die entsprechenden Ester der racemischen Verbindungen vom PGBp-Typ erhalten.
Tabelle I
Ester von PGB-(Verbindung der Formel III, worin M H OH bedeutet).
Beispiel Phenacy!halogenid
2 · Phenacylbromid
3 p-Bromphenacylbromid
i» p-Phenylphenacylbromid
5 p-Nitrophenacylbromid
6 2-Brom-2'-acetonaphthon
7 2-Brom-l,3-diphenyl-l,3-propandion
Produkt: PGB_-Ester der Formel
IH-A
IH-B
IH-C
IH-D
IH-F
IH-G
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2S35662
/3
Tabelle II
Ester von 15(S)-15-Methyl-PGB2 /s.
(Verbindung der Formel III, worin M- CH, OH bedeutet).
Beispiel Ester Phenacylhalogenid Produkt; 15(S)-
15-Methyl-PGB2esiBr
der Formel		 \
8 (Verbindung der PhenacyIb romi d IH-A OH bedeutet.)
9 p-Bromphenacylbromid IH-B
10 p-PhenylphenacyIbromid IH-C
11 p-Nitrophenacylbromid IH-D
12 p-Benzamidophenac-y Ib romid IH-E
13 2-Brom-2'-acetonaphthon IH-F
lh 2-Brom-l,3-diphenyl-l,3-
propandion IH-G
Tabelle III
von 15(R)-15-Methyl-PGB „">
Formel III. worin M CH,
Beispiel
15 16 17 18 19 20 21
Phenacylhalogenid
PhenacyIbromid p-Bromphenacylbromid p-PhenylphenacyIbromid ρ-Ni t rophenacyIb romi d p-BenzamidophenacyIbromid 2-Brom-2'-acetonaphthon 2-Brom-1j 3-dipheny1-1s 3~ urooandion
Produkt; 15(R)-15~ Methyl-PGB2-ester
der Formel
IH-A IH-B IH-C HI-D IH-E IH-F
IH-G
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Claims (7)

  1. 2b3bb62
    Patentansprüche:
    TT)Optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formel
    O O
    ^(CH2J3-C-O-CH-C-R1
    c. ι
    ΧΗ R2
    C-(CHa)3-CH3
    1 ■ ' ■ M
    worin M einen Rest der Formeln
    H QH, cC QH oder CH OH ;
    R1 einen phenylrest, einen p-Bromphenylrest, einen p-Biphenylylrest^ einen p-Nitrophenylrest, einen p-Benzamidophenylrest oder einen 2-Naphthylrest und R? ein Wasserstoffatom oder den Benzoylrest bedeuten.
  2. 2. Verbinduiig nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M der Formel den Best der Formel
    H OH
    bedeutet.
  3. 3. p-BerÄsftd.ä?cjg.h©n*ac5iIester van PGB_ als Verbindung nach
    to/ Q 941.
    /Γ
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M der Formel einen Rest der Formel
    CH3 OH
    bedeutet.
  5. 5. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß M der Formel einen Rest der Formel
    CH, ÖH
    bedeutet.
  6. 6. Verbindung der Formel
    0. 0 0
    ο. _.. ,_.. . IJ Il /r\ Il
    !-C-O-
    CH2 ^(CH2 )3-d-0-CH2-C-// N)-NH-C// >)
    ^.C=C
    .H
    in Form von freifließenden Kristallen.
  7. 7. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Esters der allgemeinen Formel
    Ht ~... \ IJ 2^
    C-C(T
    C1-(CH2J3-CH3
    6 U 9 8 1 0 / 0 9 U 1
    253S662
    worin M einen Rest der Formeln
    ^
    OH, CH, OH oder CH, OH
    R1 einen Phenylrest, einen p-Bromphenylrest, einen p-Biphenylylrest", p-Nitrophenylrest, einen p-Benzamidophenylrest oder einen 2-Naphthylrest und R_ ein Wasserst off atom oder den Benzoylrest bedeuten, oder einer racemischenVerbindung dieser Formel oder des Spiegelbildes derselben, dadurch gekennzeichnet, daß man (a) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    CHo JCH2 )3-d-OH .·'■'-
    worin M die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, oder eine racemische Verbindung dieser Formel und dessen Enantiomeres in Gegenwart eines tertiären Amins mit einem Phenacylhalogenid der Formel
    HaI-CH-C-R1
    R2
    worin Hai ein Chloratom, Bromatom oder Jodatom bedeutet und R. und R_ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, in Berührung bringt und (b) den dabei erhaltenen Ester abtrennt.
    Für: The Upjohn Company Kalamaz
    , H|h., V.St.A.
    Dr. H. JIi WoI ff Rechtsanwalt
    609810/0941
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2322655C2 (de) * 1973-05-03 1984-06-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Prostaglandin F&darr;2&darr;&darr;&alpha;&darr;-ester, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Reinigung von Prostaglandin-F&darr;2&darr;&darr;&alpha;&darr;

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FR2281749A1 (fr) 1976-03-12
ZA754675B (en) 1976-06-30
JPS5139651A (en) 1976-04-02
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GB1464207A (en) 1977-02-09
SE7508935L (sv) 1976-02-16
BE832456A (fr) 1976-02-16
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