DE3317159C2

DE3317159C2 -

Info

Publication number: DE3317159C2
Application number: DE19833317159
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dipl.-Chem. Dr. 5100 Aachen De Seipp
Original assignee: Gruenenthal GmbH
Current assignee: Gruenenthal GmbH
Priority date: 1982-05-27
Filing date: 1983-05-11
Publication date: 1992-02-06
Also published as: DE3317159A1

Description

In der veröffentlichten europäischen Patentanmeldung Nr. 45 842 und entsprechenden Schutzrechten in anderen Gebieten sind 2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivate der allgemeinen Formel

beschrieben worden, in der R¹ ein Wasserstoffatom, ein Kation oder des Rest eines Alkohols ist, R² Wasserstoff oder Methyl bedeutet, A eine der Gruppen -CH₂-CH₂-, (trans)-CH=CH- oder -C≡C- ist und B einen Alkyl- oder einen gegebenenfalls durch einen niederen Alkylrest substituierten Cyclohexylrest darstellt, worin der Phenylrest in bezug auf die Doppelbindung E-, EZ- oder vorzugsweise Z-Konfiguration aufweisen kann. Bei dem in der obengenannten Patentanmeldung beschriebenen Verfahren fallen die Produkte der vorstehenden Formel zunächst als 5EZ-Derivate an, die dann gegebenenfalls getrennt werden müssen. Da sich die 5Z-Formen durch höhere biologische Aktivität auszeichnen, sind sie die Substanzen mit der bevorzugten Konfiguration. Zu ihrer Gewinnung mußte man bei dem Verfahren nach dem Stand der Technik wenigstens 50% der zunächst erhaltenen EZ-Form verwerfen, da die weniger interessante E-Verbindung nicht in das Z-Derivat zu überführen war.

Es wurde nunmehr gefunden, daß man die Verbindungen der folgenden Formel I (also die 5Z-Formen der Verbindungen der einleitend genannten Formel)

worin
R₁ ein Wasserstoffatom, ein pharmazeutisch verträgliches Kation oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
A eine der Gruppen -CH₂-CH₂-, (trans)-CH=CH- oder -C≡C- darstellt und
B für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen der Struktur

in der R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten,
oder für einen gegebenenfalls durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Cyclohexylrest steht,
leicht dadurch herstellen kann, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IIE

worin R₂, A und B die gleichen Bedeutungen wie in Formel I haben und R₁′ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Aralkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht,
zu Verbindungen der allgemeinen Formel IIZ

worin R₁′, R₂, A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
isomerisiert und in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel IIZ zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschließend die Gruppierung COOR₁′ zur Gruppe COOR₁ verseift.

Erfindungsgemäß wird diese Isomerisierung dadurch bewirkt, daß man auf die Verbindung der allgemeinen Formel IIE in einem polaren, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel oder im Gemisch davon mit Dichlormethan oder Tetrahydrofuran wenigstens ein Salz aus einer organischen Base und einer einbasischen organischen Sulfonsäure oder einen fluorierten oder chlorierten Essigsäure bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 50°C einwirken läßt. Vorzugsweise arbeitet man bei Raumtempratur, d. h. etwa 20 bis 25°C. Für das erfindungsgemäße Vorgehen sind die einzusetzenden Lösungsmittel um so besser geeignet, je polarer sie sind. Insbesondere haben sich Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2(1H)-pyrimidinon, Formamid oder Tetrahydrothiophen-1,1-dioxid, die gegebenenfalls auch untereinander oder mit weniger polaren, wasser- und alkoholfreien Lösungsmitteln, wie Tetrahydrofuran oder Dichlormethan, gemischt sein können, bewährt.

Die zur Bewirkung der Isomerisierungsreaktion erfindungsgemäß anzuwendenden Salze leiten sich von organischen Basen, insbesondere heteroaromatischen Basen oder N,N-Dialkylanilin-derivaten, ab. Geeignete Basen sind vorzugsweise Pyridin oder N,N-Dimethylanilin, jedoch sind auch z. B. N-Äthylanilin, N-Propylanilin, p-Phenetidin oder p-Toluidin geeignet.

Bei den in den zuzusetzenden Salzen enthaltenen Säuren handelt es sich um einbasische organische Sulfonsäuren oder um fluorierte oder chlorierte Essigsäuren, insbesondere um Trifluor- oder Trichloressigsäure. Als einbasische organische Sulfonsäuren kommen aliphatische Sulfonsäuren wie Methan- oder Äthansulfonsäure, insbesondere aber aromatische einkernige Sulfonsäuren in Betracht, wie z. B. Benzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Chlorbenzolsulfonsäuren oder Methoxybenzolsulfonsäure.

Es wird im allgemeinen bevorzugt, nur ein Salz einer der genannten Basen mit einer der Säuren einzusetzen, es ist aber auch möglich, mehrere von der gleichen Base und unterschiedlichen Säuren bzw. von der gleichen Säure und unterschiedlichen Basen abgeleitete Salze oder auch Salze aus unterschiedlichen Basen und unterschiedlichen Säuren zu verwenden. Besonders bevorzugt wird aber, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren allein das Pyridinsalz der p-Toluolsulfonsäure anzuwenden.

Die angewandte Menge des Salzes ist für den Erfolg der Isomerisierungsreaktion nicht kritisch. So können katalytische Mengen [d. h. weit weniger (z. B. 0,01 oder 0,001) als ein Mol Salz pro Mol der Verbindung der allgemeinen Formel IIE], etwa gleichmolare Mengen, oder auch ein Überschuß an Salz eingesetzt werden, wobei es sich unter Berücksichtigung der unten noch zu schildernden Hypothese zum Reaktionsverlauf (Bildung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel III) sowie der erforderlichen Reaktionszeit und Fragen der Aufarbeitbarkeit des Reaktionsgemisches empfiehlt, etwa gleichmolare Mengen der Verbindung der allgemeinen Formel IIE und des Salzes einzusetzen.

Die gegebenenfalls im Anschluß an die Isomerisierungsreaktion durchzuführende Verseifung der Gruppe -COOR₁′ in der Verbindung der allgemeinen Formel IIZ erfolgt zweckmäßig in wäßrig-alkoholischer Lösung, wie z. B. in wasserhaltigem Methanol oder wasserhaltigem Äthanol unter Zusatz der (bezogen auf die Substanz der allgemeinen Formel IIZ) 1- bis 5fachen molaren Menge an Natrium- oder Kaliumhydroyd bei etwa 10 bis 50°C. Die Reaktion dauert ca. 6 bis 48 Stunden und kann dünnschichtchromatographisch verfolgt werden. Die dabei in Form der Natrium- oder Kaliumsalze erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können gewünschtenfalls in üblicher Weise (zum Beispiel mit Ionenaustauschchromatographie) in andere Salze oder (z. B. durch Behandlung mit C₁- bis C₆-Alkylhalogeniden) in Ester der allgemeinen Formel I, in denen R₁ ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, übergeführt werden.

Die 5Z-Isomeren, d. h. die Verbindungen der allgemeinen Formel I, können in reiner Form, insbesondere auch frei von den entsprechenden 5E-Isomeren, mit Hilfe der Hochdruckflüssigkeitschromatographie (HPLC) unter "reversed- phase"-Bedingungen erhalten werden.

Der Erfindung liegt die Erkenntnis zugrunde, daß die Verbindungen der allgemeinen Formeln IIE und IIZ die Endlagen eines Gleichgewichtssystems darstellen, das durch die erfindungsgemäßen Maßnahmen (Behandlung mit bestimmten Salzen in Gegenwart polarer, wasser- und alkoholfreier Lösungsmittel) zugunsten der Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel IIZ verschoben wird, so daß man, ausgehend von den 5E-Verbindungen der allgemeinen Formel IIE, in hoher Ausbeute die 5Z-Verbindungen der allgemeinen Formel IIZ gewinnen kann. Dabei ist es selbstverständlich nicht notwendig, von den reinen 5E-Verbindungen auszugehen, vielmehr können auch deren Gemische mit 5Z-Verbindungen eingesetzt werden, wobei dann das erfindungsgemäße Vorgehen eine Erhöhung des Anteils der 5Z-Form in dem Isomerengemisch bewirkt. Insbesondere kann man also auch von solchen Gemischen ausgehen, in denen die Verbindungen der allgemeinen Formeln IIE und IIZ in etwa gleichen Mengen vorliegen [also z. B. 5EZ-Verbindungen der einleitend genannten Formeln (sofern darin R¹ ein der Gruppe R₁′ entsprechender Rest eines Alkohols ist), die beispielsweise nach den Angaben der in der Einleitung erwähnten Patentanmeldung erhältlich sind] und den darin enthaltenen Anteil an der Verbindung der allgemeinen Formel IIE dann weitgehend in das Isomere der allgemeinen Formel IIZ überführen.

Die Isomerisierung bzw. Gleichgewichtseinstellung verläuft vermutlich über eine Zwischenstufe, bei der die in dem erfindungsgemäß zuzusetzenden Salz enthaltene Säure sich an die Doppelbindung in 5,6-Stellung der Verbindung der allgemeinen Formel IIE anlagert. Ein solches hypothetisches Zwischenprodukt könnte dann (bei Verwendung des Salzes einer organischen Sulfonsäure) z. B. die Formel haben

in der R₁′, R₂, A und B die gleichen Bedeutungen wie vorstehend haben und X für den organischen Rest der in Salzform eingesetzten Sulfonsäure steht.

Aus diesem Zwischenprodukt der allgemeinen Formel III müßte dann unter den Reaktionsbedingungen die Sulfonsäure unter Bildung der Verbindung der allgemeinen Formel IIZ wieder abgespalten werden. Für einen derartigen bzw. einen ähnlichen Reaktionsverlauf spricht, daß beispielsweise bei Verwendung des Pyridinsalzes von deuterierter oder tritierter Trifluoressigsäure aus Verbindungen der allgemeinen Formel IIE Verbindungen der allgemeinen Formel IIZ erhalten werden, in denen das Wasserstoffatom in 5-Stellung durch Deuterium oder Tritium ersetzt ist.

Hinsichtlich der Bedeutungen von A, B, R₁, R₁′ bzw. R₂ in den einzusetzenden Verbindungen der allgemeinen Formel IIE bzw. in den hergestellten Verbindungen der allgemeinen Formel I gilt im Rahmen der vorstehend gegebenen Definitionen folgendes:

A bedeutet bevorzugt die trans-CH=CH-Struktur. In diesem Fall sind die Verbindungen der allgemeinen Formel I insbesondere dann von Interesse, wenn gleichzeitig die 15S-Konfiguration vorliegt.

Bevorzugte Bedeutungen von B sind der Cyclohexylrest oder der Alkylrest der vorstehend angegebenen Struktur, in dem R₃ und R₄ jeweils für Wasserstoff oder jeweils für Methyl stehen bzw. worin R₃ Wasserstoff und R₄ Äthyl bedeuten.

Bedeutet B einen Cyclohexylrest, so kann dieser in 4′-Stellung durch einen Methyl- oder Äthylrest substituiert sein.

Wenn R₁ einen Alkylrest bedeutet, so ist dieser insbesondere der Methyl- oder der Äthylrest.

Vorzugsweise steht R₁, wenn dieser Rest ein Kation bedeutet, für ein Natrium- oder Kaliumion. Andere geeignete Kationen sind z. B. Calcium-, Magnesium-, Ammonium- oder Aminionen, wobei solche Aminionen z. B. von Mono-, Di- oder Trimethylamin, -äthylamin, -äthanolamin, Trishydroxymethylamin, basischen Aminosäuren, wie Arginin oder Lysin, oder sonstigen in der Prostaglandin- bzw. Prostacyclinchemie gebräuchlichen Basen abgeleitet sein können.

R₁′ steht vorzugsweise für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für den Methyl- oder den Äthylrest, oder - wenn R₁′ einen Aralkylrest bedeutet - für den Benzylrest.

R₂ bedeutet definitionsgemäß Wasserstoff oder einen Methylrest, wobei das Kohlenstoffatom (15), an das unter anderem der Rest R₂ gebunden ist, in den Verbindungen der allgemeinen Formel I in der RS- oder bevorzugt in der S-Konfiguration vorliegen kann.

Wie bereits vorstehend gesagt, zeichnen sich die 5Z-Verbindungen der allgemeinen Formel I gegenüber den entsprechenden 5E-Isomeren durch gesteigerte biologische Wirksamkeit aus. Als Beispiel für die Unterschiede hinsichtlich der biologischen Eigenschaften solcher isomeren Verbindungen seien folgende experimentell mit [(5E,13E, 9α,11α,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy- 11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]- prosta-5,13-diensäure-Natriumsalz (nachstehend als "Substanz A" bezeichnet) und [(5Z,13E,9α,11α,15S)- 2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15- dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]- prosta-5,13-diensäure-Natriumsalz (nachstehend als "Substanz B" bezeichnet) erhaltenen Befunde angegeben.

Die IC₅₀, d. h. die Konzentration, die unter den Versuchsbedingungen in 50% der Fälle eine Induktion der Aggregation von Humanthrombozyten durch Arachidonsäure in vitro verhindert, beträgt für die Substanz A 0,5 µMol pro Liter, für die Substanz B aber nur 0,01 µMol pro Liter.

Die relative blutdrucksenkende Wirkung an wachen, spontan hypertonen Ratten (Messung über Dauerkatheter, intravenöse Applikation der Prüfsubstanzen, die ED₂₀ für 5,6-Dihydroprostacyclin beträgt unter diesen Versuchsbedingungen 0,005 mg/kg, und diese Wirkung wird im nachfolgenden gleich 1 gesetzt) ist für die Substanz A <0,1, für die Substanz B aber 0,25.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung, alle Temperaturangaben darin sind unkorrigiert. Die R_f-Werte wurden dünnschichtchromatographisch auf Kieselgel ermittelt.

Beispiel 1

a) 0,5 g [(5E,13E,9α,11α,15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m- phenylen-9,11,15-trihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18, 19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäuremethylester (Isomerenreinheit 90%, Schmelzpunkt 101-102°C, [α]=-36,8 bei C=1,0 in Methanol) werden in 6,3 ml Diethylether und 3 ml Methanol gelöst, auf 0°C abgekühlt und unter Lichtausschluß zunächst mit 6,3 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, dann bei gleicher Temperatur (0°C) tropfenweise mit einer Lösung von 2,15 g Iod in 10 ml Diethylether versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 0°C für 4 Stunden gerührt und dann bis zur Entfärbung mit gesättigter Natriumthiosulfatlösung versetzt.

Die organische Schicht wird abgetrennt, die wäßrige Phase noch zweimal mit je 25 ml Diethylether extrahiert, und dann werden die vereinigten organischen Phasen unter Kühlung mit Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wird dann unter Lichtausschluß im Vacuum eingedampft und bis zur Gewichtskonstanz bei 13,33 N/m² (0,1 Torr) aufbewahrt.

Man erhält 0,65 g eines gelben, öligen Produktes, das in 6,5 ml trockenem Toluol bei 20-25°C gelöst und nach Versetzen mit 0,5 ml 1,5-Diazabicyclo- (4.3.0)-non-5-en für 15-20 Stunden gerührt wird.

Man verdünnt dann mit 60 ml Toluol und wäscht dreimal mit je 15 ml gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und anschließend mit 15 ml Wasser. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, im Vacuum bei 40°C eingeengt, und dann wird der Rückstand an Kieselgel mit einem Gemisch aus Essigsäureethylester und Methanol (98 : 2) chromatographiert.

Man erhält so 0,5 g eines Öls, das zu ca. 70% aus dem Isomerengemisch (5E- und 5Z-Form, im Isomerenverhältnis 9 : 1) des [(13E,9α,11α,15S)-2,3,4-Trinor- 1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15- cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13- diensäuremethylesters besteht.

Die 5E-Form zeigt bei Dünnschichtchromatographie (Fertigplatten HPTLC RP-8 F 254 S, Methanol/Wasser=80 : 20) einen R_f-Wert von 0,24. Unter den gleichen Bedingungen zeigt die 5Z- Form dieses Produktes einen R_f-Wwert von 0,17.

b) 250 mg des in a) erhaltenen, überwiegend aus der 5E-Form bestehenden Gemisches werden zur Durchführung des erfindungsgemäßen Isomerisierungsverfahrens in 2,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid gelöst und bei 20-25°C mit einer Lösung von 160 mg Pyridinium- p-toluolsulfonat in 2,5 ml trockenem Dimethylsulfoxid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei 20- 25°C gerührt.

Nach drei Stunden entnimmt man eine Probe von 1 ml, gibt diese in 5 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, schüttelt dreimal mit je 2,5 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 1 ml Wasser. Nach Trocknen über Kaliumcarbonat wird die Lösung im Vacuum eingeengt. Der Rückstand wird, wie weiter unten beschrieben, auf das Isomerenverhältnis untersucht.

Die Hauptmenge des Reaktionsgemisches wird nach 72 Stunden in analoger Weise aufgearbeitet, wobei man 200 mg eines Produktes erhält, dessen Gehalt an der 5E- bzw. der 5Z-Form mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie an "Lichrosorb RP 18", Korngröße 10 µm, unter Verwendung von Methanol/Wasser =75 : 25 als mobile Phase ermittelt wird.

c) 200 mg des so erhaltenen Produktes wurden in 7 ml Methanol gelöst, bei 25°C mit 1,8 ml 1n-Natronlauge versetzt und 48 Stunden bei 25°C gerührt. Durch Hochdruckflüssigkeitschromatographie mit Methanol/ Wasser=45 : 55 (enthaltend 0,01% Natriumhydrogencarbonat) an Kieselgel RP 18 und anschließende Gefriertrocknung wurden die reinen Natriumsalze der 5Z- bzw. 5E-Form (145,6 mg bzw. 15,3 mg) der [(13E,9α,11α,15S)-2,3,4-Trinor-1,5- inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15- cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13- diensäure erhalten, die sich als identisch mit den z. B. in Beispiel 3 der unter Nr. 45 842 veröffentlichten europäischen Patentanmeldung beschriebenen Verbindungen erwiesen.

d) Man verfährt wie vorstehend unter b), arbeitet jedoch bereits nach 24 Stunden auf und bewirkt die Isomerisierung mit in der folgenden Tabelle genannten Salzen:

Beispiel 2

Man verwendet 1,5 g des in Beispiel 1a erhaltenen, überwiegend die E-Form enthaltenden Gemisches und löst diese Menge in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid, versetzt mit einer Lösung von 955 mg Pyridinium-p-toluolsulfonat in 15 ml Hexamethylphosphorsäuretriamid und rührt das Gemisch 16 Stunden bei 25°C. Man gibt dann in 150 ml gesättigte Natriumhydrogencarbonatlösung, extrahiert dreimal mit je 50 ml Essigsäureethylester und wäscht die vereinigten organischen Phasen dreimal mit je 20 ml Wasser. Nach Trocknen über wasserfreiem Kaliumcarbonat wird das Lösungsmittel im Vakuum bei 35-40°C abdestilliert, wobei man 1,5 g Rückstand erhält. Dieser wird in 50 ml Methanol gelöst, bei 25°C mit 13 ml 1n-Natronlauge versetzt, und nach 48stündigem Rühren bei 25°C wird wie in Beispiel 1c) beschrieben aufgearbeitet (mittels Hochdruckflüssigkeitschromatographie und anschließender Gefriertrocknung), wobei man 703 mg der 5Z-Form und 115 mg der 5E-Form des Natriumsalzes der [(13E,9α,11α, 15S)-2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy- 11,15-dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]- prosta-5,13-diensäure erhält, die identisch mit den in Beispiel 1c erhaltenen Verbindungen sind.

Beispiel 3

Man verfährt wie in Beispiel 1b, verwendet jedoch die in der folgenden Tabelle angegebenen Lösungsmittel sowie 2 mMol Pyridinium-trifluoracetat pro mMol des nach Beispiel 1a erhaltenen Produktes und arbeitet nach 16 Stunden auf. Die dabei erzielte Isomerisierung ergibt sich aus folgender Tabelle:

Beispiel 4

Man verwendet bei der in Beispiel 1b beschriebenen Verfahrensweise die Ester der [(13E,9α,11α,15S)-2,3,4- Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydro- 15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13- diensäure, in denen R₁′ die in der folgenden Tabelle genannte Bedeutung hat, in Form der reinen 5E-Isomeren (wobei also das Verhältnis 5Z : 5E=Null ist) als Substrate, trockenes Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel und die in der Tabelle genannten Salze und erzielt nach den angegebenen Zeiten das in der letzten Spalte der Tabelle angegebene Isomerenverhältnis, d. h. Gemische, in denen jeweils die 5Z-Form den Hauptanteil ausmacht.

Beispiel 5

Man verwendet jeweils in dem in Beispiel 1b beschriebenen Vorgehen den [(13E,9α,11α,15S)-2,3,4-Trinor- 1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy]-prosta- 5,13-diensäuremethylester in Form eines Gemisches der 5Z- und 5E-Isomeren (Verhältnis 5Z : 5E=1,1) sowie äquimolare Mengen an Pyridinium-p-toluolsulfonat und führt die Isomerisierungsreaktion bei den in der folgenden Tabelle genannten Temperaturen und Zeiten in den angegebenen Lösungsmitteln durch und erhält auch hierbei eine ausgeprägte Erhöhung des Anteils der 5Z-Isomeren.

Die in den Beispielen 1b, 1d und 2 bis 5 eingesetzten Salzlösungen werden zweckmäßig dadurch hergestellt, daß man in dem jeweiligen (getrockneten) Lösungsmittel äquimolare Mengen jeweils der betreffenden Base und Säure gemeinsam löst. Das so erhaltene Gemisch kann dann sofort als solches zur Durchführung der erfindungsgemäßen Isomerisierungsreaktion eingesetzt werden. Man kann aber natürlich auch zunächst die Salze isolieren und dann in geeigneten Lösungsmitteln bzw. Lösungsmittelgemischen auflösen.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von 5Z-Formen von 2,3,4- Trinor-1,5-inter-m-phenylen-prostacyclinderivaten der allgemeinen Formel worin
R₁ ein Wasserstoffatom, ein Kation oder ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist,
R₂ Wasserstoff oder Methyl bedeutet,
A eine der Gruppen -CH₂-CH₂-, (trans)-CH=CH- oder -C≡C- darstellt und
B für einen Alkylrest mit 5 bis 9 Kohlenstoffatomen der Struktur in der R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Methyl oder Äthyl bedeuten,
oder für einen unsubstituierten oder durch einen Methyl- oder Äthylrest substituierten Cyclohexylrest steht,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel worin R₂, A und B die gleichen Bedeutungen wie in Formel I haben und R₁′ für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder für einen Aralkylrest mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylgruppe steht,
durch Einwirkung wenigstens eines Salzes aus einer organischen Base und einer einbasischen organischen Sulfonsäure oder einer fluorierten oder chlorierten Essigsäure in einem polaren, wasser- und alkoholfreien Lösungsmittel oder im Gemisch davon mit Dichlormethan oder Tetrahydrofuran bei Temperaturen zwischen etwa 0°C und etwa 50°C isomerisiert und in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel worin R₁′, R₂, A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen haben,
zur Herstellung derjenigen Verbindungen, bei denen R₁ für Wasserstoff oder ein Kation steht, anschließend die Gruppierung -COOR₁′ zur Gruppe -COOR₁ verseift.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als die Isomerisierung bewirkende Salze von der p-Toluolsulfonsäure oder von der Trifluor- oder Trichloressigsäure abgeleitete Salze einsetzt.

3. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Isomerisierungsreaktion durch Zusatz von Pyridinium-p-toluolsulfonat bewirkt.

4. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man etwa gleiche molare Mengen einer Verbindung der allgemeinen Formel IIE und von Pyridinium-p-toluolsulfonat einsetzt.

5. Verfahren gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als polare, wasser- und alkoholfreie Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphorsäuretriamid, 1,3-Dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2(1H)-pyrimidinon, Formamid oder Tetrahydrothiophen- 1,1-dioxid oder Gemische davon mit Dichlormethan oder Tetrahydrofuran einsetzt.

6. Verfahren zur Herstellung des Natrium- oder Kaliumsalzes der [(5Z,13E,9α,11α,15S)-2,3,4-Trinor- 1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15-dihydroxy-15- cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]-prosta-5,13-diensäure gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man den [(5E,13E,9α,11α,15S)- 2,3,4-Trinor-1,5-inter-m-phenylen-6,9-epoxy-11,15- dihydroxy-15-cyclohexyl-16,17,18,19,20-pentanor]- prosta-5,13-diensäure-methyl- oder -äthylester bei Temperaturen von etwa 0° bis etwa 50°C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, in Dimethylsulfoxid mit Pyridinium-p-toluolsulfonat behandelt und nach Einstellung des Gleichgewichtes den Methyl- oder Äthylester der resultierenden 5Z-Verbindung in an sich bekannter Weise isoliert und mit Natron- oder Kalilauge zum angestrebten Natrium- oder Kaliumsalz verseift.