AT392639B - Verfahren zur herstellung eines furanderivates - Google Patents
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Description
ΑΤ 392 639 Β
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung eines Furanderivates der Formel
welches als Ranitidin bekannt und in der GB-PS 1 565 966 als starker und selektiver ^-Antagonist geoffenbart ist, und der Säureadditionssalze hievon.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren handelt es sich um ein neues und zweckmäßiges Verfahren zur Herstellung von Ranitidin der Formel (I), welches darin besteht, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel RHNCH2
CIINOr, II 2 CH2SCH2CH2NHCNHMe .(Π) worin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit einem Methylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Furanderivat der Formel (1) in ein Säureadditionssalz überführt.
Geeignete Methylierungsmittel sind Methylhalogenide, wie Methylbromid oder Methyljodid, Dimethylsulfat oder Methylsulfonester, wie Methylmethansulfonat oder Methyl-p-toluolsulfonat
Die Reaktion kann gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base oder eines Salzes, wie eines Alkalimetallmethylsulfinylmethids, durchgefühlt werden.
Geeignete Basen sind Carbonate, z. B. Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, Bicarbonate, z. B. Natriumbicarbonat oder Kaliumbicarbonat, oder organische Basen, wie Pyridin oder Triäthylamin.
Wenn die Reaktion in Anwesenheit einer Base durchgeführt wird, kann die Verbindung der Formel (Π) zweckmäßigerweise in Form eines Säureadditionssalzes, wie eines Hydrochloridsalzes, verwendet werden.
Wenn die Reaktion in Anwesenheit eines Alkalimetallmethylsulfinylmethidsalzes, wie des Kaliumsalzes oder insbesondere des Natriumsalzes, NaC^SfOjCHß, durchgeführt wird, wird es zweckmäßigerweise in situ aus einem Alkalimetallhydrid, wie Natriumhydrid und Dimethylsulfoxid, hergestellt.
Wenn die Verbindung der Formel (Π) mit dem Methylierungsmittel allein oder in Anwesenheit einer Base umgesetzt wird, kann die Reaktion in einem aprotischen Lösungsmittel, wie einem Amid, z. B. Dimethylformamid oder N-Methylpynolidon, oder Acetonitril oder einem Alkohol, z. B. Methanol oder Äthanol, oder einem Keton, z. B. Methyläthylketon, durchgeführt werden. Wenn eine organische Base verwendet wird, kann andererseits diese zweckmäßigerweise auch als Lösungsmittel für die Reaktion verwendet werden.
Die Reaktion, bei der das Alkalimetallmethylsulfinylmethidsalz Anwendung findet, kann auch in Anwesenheit eines Lösungsmittels durchgeführt werden, wobei geeignete Lösungsmittel Dimethylsulfoxid oder ein Äther, z. B. Tetrahydrofuran, sind.
Die Methylierungsreaktion wird zweckmäßigerweise bei einer Temperatur von 0 bis 50 °C, vorzugsweise bei
Raumtemperatur, durchgefühlt.
Gemäß einer vorzugsweisen Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird Ranitidin der -2-
AT 392 639 B
Formel (I) durch Methylieren einer Verbindung der Formel (Π), worin R Methyl darstellt, hergestellt.
Wenn gewünscht, kann das Furanderivat der Formel (I), wenn es einmal erhalten ist, unter Anwendung üblich»' Verfahren in ein Säureadditionssalz, z. B. das Hydroctdorid, überführt werden. So können beispielsweise geeignete Anteile der freien Base der Formel (I) und einer Säure, z. B. Salzsäure, in (einem) geeigneten Lösungsmitteln), z. B. einem Alkohol, wie Äthanol oder Isopropanol, oder eines Esters, wie Äthylacetat, gemischt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren ist insofern vorteilhaft, als das Ausgangsmaterial der Formel (Π) leicht in reiner kristalliner Form erhältlich ist. Weiterhin weist das Verfahren den Vorteil auf, daß keine Entwicklung von Thiol stattfindet. Dies ist ein signifikanter Vorteil, weil es notwendig ist, die Freisetzung von Thiol in die Umgebung zu verhindern, und dies die Verwendung einer ganz speziellen Anlage erfordert, die im Betrieb teuer ist.
Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern. HPLC bezieht sich auf Hochleistungsflüssigchromatographie.
Beispiel 1: N-[2-[[5-(Dimethylamino)-methyl]-2-furanmethyl]-thio]-äthyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin (a) Eine Mischung von Natriumhydrid (70 %ige Dispersion in öl, 0,15 g) und 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid wurde während 3/4 h unter Stickstoff auf 70 bis 75 °C erhitzt Beim Abkühlen auf 20 °C wurde eine Lösung von 1,2 g N-[2-[[5-[(Methyl-amino)-methyl]-2-furanyl-methyl]-thio]-äthyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin (Verbindung A) in 10 ml Dimethylsulfoxid tropfenweise zugesetzt, gefolgt von der Zugabe von 0,27 ml Jodmethan in 10 ml Dimethylsulfoxid, und die Lösung wurde 18 h bei 20 °C unter Stickstoff gerührt 10 ml Wasser wurden zugesetzt und die Mischung im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde zwischen 50 ml Dichlormethan und 50 ml 2n wässerigem Natriumcarbonat aufgeteilt. Die Dichlormethanschicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht weiter zweimal mit je 50 ml Dichlormethan extrahiert Die vereinigten Dichloimethanextrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na^Og) und eingedampft und der Rückstand (1,5 g) auf 80 g Kieselerde (Merck Nr. 7734) unter Verwendung von Dichlormethan: Äthanol: 0,88 Ammoniak 75: 8:1 als Eluierungsmittel chromatographiert, wobei 0,17 g der Titelverbindung erhalten wurden. NMR und IR-Spektroskopie zeigten, daß diese Probe mit der Titelverbindung, hergestellt gemäß dem Verfahren von Beispiel 15 der GB-PS 1565 966, übereinstimmte. (b) Auf ähnliche Weise ergaben Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Öl, 0,44 g), 60 ml Dimethylsulfoxid, 1.5 g Verbindung A und 1,02 g Methyltosylat ein Produkt, das gemäß HPLC etwa 157 mg der Titelverbindung enthielt. (c) Auf ähnliche Weise ergaben Natriumhydrid (60 %ige Dispersion in Öl, 0,44 g), 80 ml Dimethylsulfoxid, 1.5 g Verbindung A und 0,76 ml Dimethylsuifat ein Produkt, das gemäß HPLC etwa 157 mg der Titelverbindung enthielt
Beispiel 2: N-[2-[[[5-[(Dimethylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N,-methyl-2-nitro-l,l-äthendiamin (a) 1,33 g N-[2-[[[5-[(Methylamino)-methyl]-2-furanyl]-methyl]-thio]-äthyl]-N'-methyl-2-nitro-l,l-äthendiaminhydrochlorid (Verbindung B) und 0,55 g Kaliumcarbonat in 25 ml Methanol wurden mit 0,56 g Jodmethan 5 h bei 0 bis 4 °C und dann weitere 17 h bei Raumtemperatur behandelt. Gemäß HPLC enthielt die Reaktionsmischung 211 mg der Titelverbindung. (b) Auf ähnliche Weise ergaben 0,54 g Verbindung B, 0,33 g Triäthylamin, 12 ml Methanol und 0,1 ml Jodmethan eine Mischung, die gemäß HPLC etwa 50 mg der Titelverbindung enthielt (c) Auf ähnliche Weise eigaben 0,54 g Verbindung B, 0,19 g Pyridin, 12 ml Methanol und 0,1 ml Jodmethan eine Mischung, die gemäß HPLC etwa 50 mg der Titelverbindung enthielt (d) Auf älmliche Weise ergäben 0,54 g Verbindung A, 12 ml Methanol und 0,1 ml Jodmethan eine Mischung, die gemäß HPLC etwa 50 mg der Titelverbindung enthielt -3-
Claims (9)
- AT 392 639 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Ranitidin der FormelCH2SCH2CH2NHCNHMe CHNOr,II 2 II (D und der Säureadditionssalze hievon, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formelworin R Wasserstoff oder Methyl bedeutet, mit einem Methylierungsmittel behandelt und gegebenenfalls das erhaltene Furanderivat der Formel (I) in ein Säureadditionssalz überführt
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung (II) einsetzt, worin R Methyl ist
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Methylierungsmittel ein Methylhalogenid, Dimethylsulfat oder einen Methylsulfonester einsetzt
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Anwesenheit einer Base durchfuhrt
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Pyridin oder Triäthylamin einsetzt
- 6. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man es in Anwesenheit eines Alkalimetallmethylsulfmylmethidsalzes durchführt -4- AT 392 639 B
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß man das Alkalimetallmethylsulfmylmethidsalz in situ aus einem Alkalimetallhydrid und Dimethylsulfoxid bildet.
- 8. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß man es bei einer Temperatur 5 von 0 bis 50 °C durchführt.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das Furanderivat der Formel (I) in das Hydrochlorid überführt -5-
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