NL8303965A - Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan; geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen; toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde. - Google Patents

Description

** - '* »* Λ VO 5209

Titel: Nieuwe etheendiamine- en guanidine-derivaten; werkwijze voor het bereiden daarvan,- geneesmiddelen die ze bevatten; werkwijze voor het bereiden van dergelijke geneesmiddelen;toepassing van de verbindingen voor het bereiden van geneesmiddelen en in de geneeskunde.

Verbindingen met de algemene formule 10 waarin R^ een waterstofatoom of een alkylgroep met 1-4 koolstofatomen voorstelt en Het een stikstofhoudende heterocyclische 5- of 6-ring voorstelt, Z een zwavel- of zuurstofatoom, een NH- of methyleengroep voorstelt, m en n de waarde 5 0 hebben of gehele getallen zijn met een waarde van 1-4, en de som van m en n de waarde 2-4 heeft, X een COR^-, CSR^-, SC^Rj- of -N=CHRg-groep voorstelt of wanneer Z een methyleengroep is, een nitrogroep voorstelt, R3 een alkyl- of alkoxygroep met 1-4 koolstofatomen, een eventueel gesubstitueerde arylgroep, een trifluormethyl- of aminogroep voorstelt, 10 en een eventueel gesubstitueerde arylgroep voorstellen, alsmede hun zouten, zijn bekend (zie het Duitse Offenlegungsschrift 2.344.833).

Verder zijn door het Duitse Offenlegungsschrift 2.734.070 aminoalkylfuranderivaten met de algemene formule 11,alsmede zouten en N-oxyden daarvan, bekend, waarin R^ en R2, die gelijk of verschillend 15 kunnen zijn, staan voor waterstof, lage alkyl, cycloalkyl, lage alkenyl, aralkyl of lage alkyl, dat door een zuurstofatoom of een groep -N(R^)-onderbroken is, waarin R^ de betekenis waterstof of lage alkyl heeft, of waarin R^ en R^ samen met het stikstofatoom, waarmee zij verbonden zijn een heterocyclische ring kunnen vormen, die als heteroatomen 20 O en/of -N(R4>- kan bevatten,waarin verder R^ Staat \oor waterstof, lage alkyl, lage alkenyl of alkoxyalkyl, X staat voor -CH2-, 0 of S, Y staat voor =S, =0 , =NRt- of =CHRg, Alk staat voor een rechte of vertakte alkyleenketen met 1-6 koolstofatomen, R^ staat voor H, nitro, cyano, lage alkyl, aryl, alkylsulfonyl of étrylsulfonyl, Rg staat voor nitro-, arylsulfonyl of alkyl-25 sulfonyl, m een geheel getal van 2-4 is en n de waarde 1 of 2 heeft, of wanneer X staat voor zwavel of -C^-, n de waarde 0, 1 of 2 heeft.

Voor deze bekende verbindingen wordt een antihistaminewerking van het type van de Hj-blokkeringsmidde1en aangegeven; ze verhinderen de secretie van maagsap, wanneer deze door histamine-^-receptoren wordt 30 gestimuleerd. Deze bekende verbindingen zijn echter slechts relatief zwak, vooral echter slechts kort werkzaam.

3303985 -2- i i

De uitvinding betreft de door de conclusies gedefinieerde onderwerpen.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn farmacologisch werkzaam. Zij remmen bijvoorbeeld de maagsapsecretie, in het bijzonder die van 5 maagzuur en bezitten een sterke anti-histaminewerking van het type van de "^-blokkeringsmiddelen"; ze bezitten in het bijzonder een lang-aanhou-dende werkingsduur. Verder werken ze specifiek ulkusgenezend respectievelijk ulkusremmend. Bovendien bezitten ze een specifieke maag-spasmolytische werking.

10 Doel van de uitvinding is derhalve verbindingen met gunstige farmacologische eigenschappen ter beschikking te stellen, die als geneesmiddel kunnen worden gevaloriseerd.

De‘verbindingen volgens de uitvinding zijn op verrassende wijze sterker en langer werkzaam dan de bekende verbindingen.

15 De in formule 1 voorkomende alkyl-, alkenyl-, alkinyl-, alkoxy-, alkylamino-, alkanoyl-, alkoxycarbonyl- en alkyleengroepen (bijvoorbeeld de C^-C^-alkyleengroepen in de vorm van de di-Cj-Cg-alkylamino-C^-Cj-alkylgroep, de amino-C^-C^-alkylgroep, de C3-C^Q-cycloalkyl-C^-C4-alkylgroep, de feny1-C^-C^-alkylgroep en soortgelijke groepen) kunnen 20 recht of vertakt zijn. Voorbeelden voor een dergelijke alkyleengroep Zijn: -CH2-; CH2-CH2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -CH-CH2-, -CH-(CH2)2-, -qh2-cïï-ch2-. Ch3 ch3 CH3

Indien R^ een C3~C^Q-cycloalkylgroep of R3 een C3-Cg-cycloalkyl-25 groep is, gaat het bijvoorbeeld om de cyclopropyl-, cyclobutyl-, cyclopen-tyl-, cyclohexyl-, cycloheptyl-, cyclooctyl-, cyclononyl-, of cyclo-decylgroep. Dit geldt overeenkomstig voor de C^-C^Q-cycloalkyl-C^-C^-alkylgroep, waarbij de verbindende alkyleengroep in het bijzonder uit 1 of 2 koolstofatomen bestaat. Laatstgenoemde geldt ook voor alle andere 30 gevallen,waarin een als boven gedefinieerde alkyleengroep voorkomt.

De C3-C^Q-cycloalkylgroep kan een, twee, drie of vier alkyl-groepen bevatten, waarbij het bij voorkeur gaat om methyl- en isopropyl-groepen. Voorbeelden hiervoor zijn: de l-methyl-4-isopropyl-cyclohexyl- (2)-groep; de 2-(2,2,3-trimethyl-cyclopent-l-yl)-ethyl-groep, enz.

35 Voorbeelden voor de di-C^-C^-alkylamino-C^-C^-alkylgroep zijn: 8 3 f‘ " ' 5 * -m -S- fi> -diethylamino-ethylgroep, fi -d j. me thylamino-ethy lgroep, (f -diethyl-amino-propylgroep,Y-dimethylamino-propylgroep. Voorbeelden voor de Cj-C^-alkoxy-carbonylgroep zijn: de methoxycarbonyl-, ethoxycarbonyl-, propoxy-, butoxycarbonylgroep.Voorbeelden voor de alkenyl- en alkinylgroe-5 pen zijn: de allylgroep, prop-l-en-3-yl-groep, de but-l-en-4-yl-groep, but-2-en-4-yl-groep, de pent-l-en-5-yl-groep, de prop-l-inyl-groep.

In het bijzonder bestaan de alkenyl- en alkinylgroepen uit 3- of 4-koolstofatomen.

Wanneer R2 een eventueel gesubstitueerde C^-Cg-alkylgroep is of 10 de Cj-Cg-alkylgroep bestanddeel van een substituent uitmaakt, bestaat een dergelijke alkylgroep in het bijzonder uit 1-4 koolstofatomen.

Indien R^ een C^-C^g alkylgroep is, gaat het in het bijzonder om een Cj-Cj2-alkylgroep. Voorbeelden hiervoor alsmede voor de C^-Cg-alkyl-groep zijn: methyl-, ethyl-, propyl-, butyl-, hexyl-, heptyl-, octyl-, 15 decyl-, dodecyl-, isopropyl-, isobutyl-, tert.butyl, isoamyl-groep. Voorbeelden voor de gesubstitueerde C^-C^g-alkylgroepen zijn: 2-methoxyethyl-, 2-chloorethyl-, 2-nitroethyl-, 3-chloorpropylgroep.

In het bijzonder is de Cj-Cjg-alkylgroep op de 2- of de 3-plaats één-, twee-, of drievoudig door halogeenatomen,·hydroxygroepen, C2~Cg-alkanoyl-20 oxygroepen, nitrogroepen of C1-C^-alkoxygroepen gesubstitueerd. Hetzelfde geldt indien R2 3e gesubstitueerde C^-Cg-alkylgroep voorstelt. Wanneer 1*2 een C^-Cg-alkylgroep is (gesubstitueerd of niet gesubstitueerd) be-' staat deze bij voorkeur uit 1,2, 3 of 4 koolstofatomen. Voorbeelden voor de C^-C^-alkoxygroep zijn: methoxy-, ethoxy-, propoxy- en butoxy-25 groep. De alkylgroep in de vorm van de feny1-C^-C^-alkylgroep bestaat in het bijzonder uit 1 of 2 koolstofatomen.Wanneer de groepen en/of Rg halogeenatomen bevatten, gaat het om fluor, chloor of broom of ook jodium.

Wanneer de groepen R2 en/of Rg alkanoylgroepen bevatten (alkanoyl-30 oxy- respectievelijk alkanoylamino) gaat het in het bijzonder om die met 2-4 koolstofatomen, zoals bijvoorbeeld de acetylgroep, de propionylgroep of de butyrylgroep.

Een voorbeeld voor de Cg-C^Q-tricycloalkylgroep is de tricyclo-heptylgroep zoals bijvoorbeeld de tricyclo(2.2.1.‘ S hept-3-yl-groep 35 met de structuurformule 12, of de tricyclodecylgroep (bijvoorbeeld 8303965

i V

-4- 3.7 3.7 de tricyclo(3.3.1.1. )dec-l-yl-groep; tricyclo(3.3.1.1. )dec-2-yl- groep) met formule 13.

Een voorbeeld voor de Cg-C^Q-tricycloalkyl-C^-C^-alkylgroep is de tricycloheptylmethyl- of -ethylgroep, zoals bijvoorbeeld de 2 6 5 tricyclo(2.2.1.0. ' )hept-3-yl-methyl- of -ethylgroep met de structuur- 3 7 formule 14, waarin n = 1 of 2 of de tricyclo(3.3.1.1. ' )dec-l(2)-yl-methylgroep.

Een voorbeeld voor de C,-Cg-tetracycloalkylgroep is de tetracyclo 2 4 3 7 o y (4.3.0.0. ' 0 ' )non-8-yl-groep met formule 15 respectievelijk de 2 4 3 7 10 tetracyclo(4.3.0.0. ’ 0 * )non-8-yl-methylgroep.

Een voorbeeld voor de Cg-Cg-bicycloalkylgroep is de bicyclohep-tylgroep of de bicyclooctylgroep, zoals bijvoorbeeld de bicyclo(2.2.1) hept-2-yl-groep met formule 16 of de bicyclo(2.2.2.)octyl-2-groep met formule 17, respectievelijk de bicyclo(2.2.1.)hept-2-yl-methylgroep of 15 de bicyclo(2.2.2.)oct-2-yl-methylgroep.

In de produkten met formule 1, waarin Rg en/of Rg een hydroxy-groep en/of Rg een aminogroep bevatten, kunnen deze groepen door een Cg-Cg-alkanoylgroep worden geacyleerd. Deze acylering geschiedt op een hiervoor bekende wijze, bijvoorbeeld onder toepassing vein Cg-Cg-alka-20 noylhalogeniden of Cg-Cg-alkanoylanhydriden. Deze acylering geschiedt bijvoorbeeld in een oplos- of suspensiemiddel (alifatische halogeen-koolwaterstoffen zoals chloroform, dichloormethaan, lage alifatische ketonen, dioxan, dimethylformamide, n-hexaan, benzeen, tolueen), in tegenwoordigheid van een zuurbindende stof (pyridine, trialkylaminen, 25 alkalicarbonaten, alkalihydroxyden, alkaliwaterstofcarbonaten, aard- alkalicarbonaten, alkaliacë:aten) bij temperaturen tussen 0 en 180°C, bij voorkeur 0 en 100°C.

Eventueel kan men bij de acylering ook zodanig tewerkgaan, dat men eerst van de verbinding, die geacyleerd moet worden, een alkali-30 verbinding bereidt/bcrdaimen deze in een inert oplosmiddel zoals dioxan, dimethylformamide, benzeen of tolueen met een alkalimetaal, alkali-hydride of alkaliamide (in het bijzonder natrium of natriumverbindingen) bij temperaturen tussen 0 en 150°C omzet en daarna het acyleringsmiddel toevoegt.

35 In plaats van de vermelde acyleringsmiddelen kunnen ook andere 3303985 Ζ Λ -5- in de chemie gebruikelijke chemisch equivalente middelen worden gebruikt (zie bijvoorbeeld ook: L.F. en Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol.1, biz. 1303-4 en Vol.2, biz. 471).

5 Met betrekking tot werkwijze a)

De werkwijze wordt bijvoorbeeld in een oplosmiddel bij temperaturen tussen -20 en +200°C, bij voorkeur tussen 10 en 150°C uitgevoerd. Eventueel kunnen ook basische stoffen (bijvoorbeeld alkali-carbonaten) worden toegevoegd. Bij vluchtige aminen moet men in een 10 gesloten systeem, eventueel onder druk (bijvoorbeeld tot 100 bar) werken.

Als oplosmiddelen kunnen polaire oplosmiddelen, zoals water of alcoholen (methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, butanol), ketens met rechte keten, zoals dimethylether, diethylether of glycoldimethyl-ether, cyclische ethers, zoals tetrahydrofuran of dioxan, lage ketonen, 15 zoals aceton, verder dipolaire aprotische oplosmiddelen, zoals dimethyl-formamide, dimethylaceetamide, dimethylsulfoxyde, hexamethylfosforzuurtri-amide of sulfolan, voorts acetonitrile of aromatische oplosmiddelen, zoals benzeen, tolueen of xyleen, alsmede ook overmaat amine in aanmerking. Er kunnen ook mengsels van de genoemde oplosmiddelen worden gebruikt 20 bijvoorbeeld mengsels van tolueen en water, mengsels van xyleen en water.

Bij de werkwijze wordt als uitgangsverbinding nst SamuLe 2hLj voofcair een verbinding toegepast, waarin Y een zwaveiatoom is. Wanneer de groep ^ AB bij voorbeeld de groep =N-CN voorstelt, zijn als uitgangsstoffen met for-25 mule 2 in het bijzonder ook die geschikt waarin T de groep -NHR^ Y zuurstof voorstellen.

De uitgangsstoffen voor deze werkwijze, die niet bekend zijn, *u kunnen bijvoorbeeld analoog aan die werkwijze worden bereid, die in de Duitse Offenlegungsschriften 23 44 833, 27 34 070, 22 11 454 en 23 44 779 30 zijn beschreven.

Uitgangsstoffen met formule 2, waarin Y een zuurstofatoom en T de groep -NHR^ voorstellen, kunnen bijvoorbeeld analoog aan Chemische Ber. 100 , blz. 2604-2615 (1967), in het bijzonder blz. 2607 of 2609 worden verkregen. Op dezelfde wijze kunnen ook de uitgangsstoffen met 35 formule 2 worden verkregen , waarin Y zuurstof is en T het andere amine-deel met de thiofeen- resp. furan-groep voorstelt, doordat men nu bijvoorbeeld verbindingen ^H^O) 2C=A-B («A-B, bijvoorbeeld =N-CN) omzet 3 3 ü 3 9 6 5 -6- » * met een amine met de formule R^N-CH^Het-CH-j-S-CH^CH^N^ (Het = furan- of thiofeengroep).

Uitgangsstoffen met formule 2, waarin T de groep met formule 9 voorstelt, kunnen bijvoorbeeld als volgt worden verkregen: 5 Een aminoverbinding met de formule R^NH (in de vorm van zijn zout,bijvoorbeeld als hydrochloride) wordt met 2-furyl-methanol respectievelijk 2-thienyl-methanol in een oplosmiddel (lage alcoholen zoals methanol, ethanol; alifatis.che ethers zoals dimethylether, diethyl-ether; aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, tolueen) in tegen-10' woordigheid van formaldehyde of een formaldehyde leverende stof (paraformaldehyde, trioxan) bij 0 - 120°C, bij voorkeur 30-80°C omgezet, waarbij de hydroxymstiyl-tussenstap met de volgende formule R1R2N-CH2-Het-CH2-OH wordt verkregen.

15 In deze formule betekent Het een furan- of thiofeengroep, die telkens op de 2- en 5-positie met de substituenten is verbonden.

(Zie J.Am.Chem.Soc. 69 (1947), blz. 464; j.Chem. Soc. (1958), blz.4728).

Deze tussenstap kan echter ook onder toepassing van een bis-amine met de formule (R^R2N)2CH2 analoog aan de Europese octrooiaanvrage 20 36 716 worden bereid. Uit de verbinding R^N-C^-Het-C^OH kan de overeenkomstige mercapto-verbinding R^N-C^-Het-CH^H worden bereid volgens de werkwijze, die in het Duitse Offenlegungschrift 31 00 364, blz. 6 en 7 is aangegeven.

Wanneer in de bovenstaande vermelde tussenstand R2 waterstof is kan 25 de groep R2 (met een van de aangegeven betekenissen behalve waterstof) door gebruikelijke alkylering worden ingevoerd, bijvoorbeeld door reactie met een verbinding R2Hal, waarin Hal chloor, broom, of jood is.

Analoog kan ook een als bovenvermelde tussenverbinding worden bereid, waarin R^ watertsof is ( R2 kan de aangegeven beteke-30 · nissen, met inbegrip van elk waterstof, hebben) . in dit geval moet dan de groep R^ (met de hiervoor aangegeven betekenissen) noodzakelijkerwijze door gebruikelijke alkylering worden ingevoerd, bijvoorbeeld door reactie met een verbinding R^Hal, waarin Hal chloor, broom of jood is en R^ de aangegeven betekenissen met uitzondering van waterstof heeft.

35 De alkyleringsreactie wordt eventueel onder toevoeging van

gebruikelijke zuurbindende middelen zoals alkalihydroxyden, alkali-carbonaten of alkalihydriden bij temperaturen tussen 0 en 150°C

8303955 t * -7- in inerte oplosmiddelen, zoals dioxan, dimethylformamide, dim—ethyl-sulfoxyde, aromatische koolwaterstoffen (zoals benzeen, tolueen) of aceton uitgevoerd.

De alkylering kan ook in tegenwoordigheid van tetraalkylammonium-5 zouten (in het bijzonder de halogeniden) in combinatie met alkali-hydroxyden bij temperaturen tussen 0 en 100°C, bij voorkeur tussen 20 ei 80°C in een aprotisch oplosmiddel of ook in chloroform of methyleenchloride worden uitgevoerd. Als aprotisch oplosmiddelen komen bijvoorbeeld in aanmerking: tertiaire amiden (dimethylformamide, 10 N-methylpyrrolidon, hexamethylfosforzuurtriamide), dimethylsulfoxyde, acetonitrile, dimethoxyethaan, aceton, tetrahydrofuran.

Eventueel kan men bij de alkylering ook aldus tewerk gaan, dat men eerst van de te alkyleren verbinding een alkaliverbinding maakt, doordat men deze in een inert oplosmiddel, zoas dioxan, dimethylformamide, 15 benzeen of tolueen met een alkalimetaal, alkalihydriden of alkaliamiden (in het bijzonder natrium of natriumverbindingen) bij temperaturen tussen 0 en 150°C omzet en daarna het alkyleringsmiddel toevoegt.

üit de bovenstaande vermelde hydroxymethyl- respectievelijk mercaptomethyl-tussenstap kan men dan de aminen met de formule 20 R1R2N-CH2-Het-CH2-S-(CH2)2-NH2 ' bijvoorbeeld volgens het Duitse Offenlegungsschrift 27 34 070, blz.

25-33 worden verkregen. In het geval van de overeenkomstige thiofeen-verbinding wordt analoog als bij de bereiding van de overeenkomstige furanverbindingen tewerk gegaan, cbcrdat men nu in plaats van de furan-25 uitgangsverbindingen de overeenkomstige thiofeenderivaten toepast.

Dergelijke uitgangsaminen kunnen bijvoorbeeld ook door omzetting met de formule RjR2N-CH2-Het-CH2-Q, waarbij Q een hydroxyl-of een methoxy-groep of een halogeenatoom is (Het kan de aangegeven betekenis hebben) met een ij -amino-mercaptan met de formule HS- ((¾) 2-NH2 vo^?ens omstan~ 30 digheden die in het Duitse Offenlegungsschrift 24 06 166 (blz. 8-9), het Britse octrooischrift 1.338 169 en het Duitse Offenlegungsschrift 27 34 070, blz. 23-27 zijn aangegeven, worden verkregen. Wanneer Q een halogeenatoom is, kan deze reactie in een sterk alkalisch medium, bijvoorbeeld in tegenwoordigheid vein natriumethoxyde, kaliumhydroxyde, 35 natriumhydroxyde, tertiaire aminen (triethylamine) of sterk basische ionenuitwisselaars worden uitgevoerd. Eventueel kaï het nodig zijn, de aminogroep van de «Λ-aminomercaptan-uitgangsverbinding te beschermen,

83 ü 3 S 6 S

' f i v -8- bijvoorbeeld door omzetting in een ftaalimidegroep, die daarna door zure hydrolyse of hydrazinolyse weer wordt afgesplitst. Eventueel kan de omzetting ook in zuur medium, bijvoorbeeld in tegenwoordigheid van een waterstofhalogenide, zoals 48-procentig waterig waterstofbromide of een waterstoihalogenicfe in tegenwoordigheid van ijsazijn, of in ijs-azijn (onder terugvloeikoeling) plaatsvinden, wanneer Q een hydroxyl-groep voorstelt. Wanneer Q een methoxygroep voorstelt, verloopt de omzetting ook in tegenwoordigheid van 48-procentig waterstofbromide.

Verder kunnen uitgangsaminen met de formule R^R^N-CE^-Het-C^-S-10 (CH^) u'i't aan9e9even hydroxymethyl tussenstap RiR2N-CH2-Het~ CHj-OH volgens respectievelijk analoog aan de in het Duitse Offenlegungs-schrift 31 07 628, blz. 43-45 aangegeven methode worden verkregen.

Voor de bereiding van de hydroxymethyl-tussenstap kunnen bijvoorbeeld ook de in het Duitse Offenlegungsschrift 31 07 628, blz. 44, derde alinea IK gegeven informaties worden gebruikt.

In de aminen mét de formule R^R^N-C^-Het-CE^-S- (CH2) 2-1¾ wordt dan de groep -C(=AB)-S-alkyl ingevoerd (bijvoorbeeld door omzetting met (CH^S)2C=CHN02 of (CH^S)2C=N-CN analoog aan Chem.Ber.Band 52 (1919) , blz. 542 of Band 100 (1967) , blz. 591. Verder is deze berei— 20 dingswijze onder andere beschreven in het Duitse Offenlegungsschrift 27 34 070 (zie in het bijzonder de blzn 21 en 22) respectievelijk wordt de werkwijze analoog hieraan uitgevoerd. De uitgangsaminen R.R^NH zijn bekend of kunnen bijvoorbeeld als volgt respectievelijk op analoge wijze worden bereid als hierna wordt beschreven; 25 Een uitgangsamine NI^R^, waarin R^ de tetracyclo(4.3.0.0.^'^0^’^) non-8-yl-groep is ( zie blz. 13, regel 4), kan bijvoorbeeld uit het 2.4 3.7 tetracyclo(4.3.0.0. ’ 0 )nonan-8-on door omzetting met ammoniak in methanol of isopropanol bij 20-50°C in tegenwoordigheid van waterstof en Raney-nikkel (als katalysator) bij een druk van 1-30 bar en aanslui-30 tende zuur-alkalische behandeling van het reactieprodukt worden verkregen. Het amine wordt bij voorkeur als hydrochloride geïsoleerd.

Een uitgangsamine N^R^, waarin R^ de bicyclo (2.2.2. )octy 1-2-groep is (zie blz. 14, regel 1) kan bijvoorbeeld uit het bicyclo(2.2.2.) oct-(5)-en-on-(2) op dezelfde wijze als tevoren beschreven worden bereid. 35 Analoog kan bijvoorbeeld ook het 2-amino-adamantaan uit 2-oxo-adamantaan worden verkregen.

83 0 3 3 3 5 I * * -9-

Uitgangsaminen N^R^, waarin R^ een Cg-Cg-bicycloalkylmethylgroep, een C3“C^ Q-tricycloalkylmethvlgroep of een Cg-Cg-tetracycloalkylmethyl-groep is, kunnen bijvoorbeeld door reductie van de overeenkomstige polycyclische cyaniden door middel van lithiumaluminiumhydride in tetrahydro-5 furan onder ijskoeling worden verkregen. Aldus kan bijvoorbeeld het bicyc-lo(2.2.1.)hept-2-yl-methylamine uit het bekende bicyclo(2.2.1.)hept-2-yl-cyanide op de volgende wijze worden verkregen:

Een suspensie van 12 g lithiumaluminiumhydride in 200 ml water-vrij tetrahydrofuran wordt onder stikstofatmosfeer druppelsgewijze en 10 . onder ijskoeling met een oplossing van 10 g bicyclo(2.2.1.)hept-2-yl-cyanide in 50 ml watervrij tetrahydrofuran gemengd. Na 4 uur roeren bij ijskoeling laat men onder verder roeren de temperatuur van het reactie-mengsel stijgen tot 25°C en verwarmt daarna 2 uur op 40°C. Na afkoeling op kamertemperatuur wordt langzaam met water gemengd, wordt het precipite-15 rende anorganische deel gefiltreerd en het filtraat boven watervrij natriumsulfaat gedroogd. Filtratie, indampen van het filtraat onder verminderde druk bij kamertemperatuur levert het "amine" in een volgens dunne-laag chromatografie uniforme vorm. Opbrengst: 82-87% van de theorie.

2437

Op analoge wijze kunnen bij voorbeeld het tetracyclo(4.3.0.0 0 * ) 3 7 - 20 non-8-yl-cyanide, het tricyclo{3.3.1.1. * )dec-l(2)-yl-cyanide en het 2 6 tricyclo(2.2.1.0. ‘ )hept-3-yl-cyanide tot de overeenkomstige aminen worden gereduceerd. Het bicyclo(2.2.2.)oct-2-yl-methylamine kan bijvoorbeeld uit het bekende bicyclo(2.2.2)-oct-5-£n-2-yl-cyanide door hydrogenering in methanol of isopropanol bij 20-50°C en 1-50 bar in tegen- 25 woordigheid van palladium worden verkregen.

2 6

Het tricyclo-(2.2.1.0 ’ )hept-3-yl-cyanide kan bijvoorbeeld uit 2-chloor-norbom-5-een als volgt worden verkregen: 1 mol (24,3 g) met jood geactiveerd magnesium wordt met droge ether overdekt en langzaam druppelsgewijze met een oplossing uit 1 mol (128,5 g) 30 2-chloor-norborn~5-en in 400 ml droge ether gemengd, zodat de reactie onder zwak koken verloopt.(Duur van het bijdruppelen ongeveer 3 uur).

Daarna laat men nog gedurende 1 uur bij het kookpunt roeren. Na het afkoelen van het reactiemengsel wordt dit aan een grote overmaat vast C02 in ongeveer 300 ml drogeether onder constant roeren toegevoegd 35 (zeer heftige reactie). Nadat de reactie is afgenomen brengt men het verkleinde reactieprodukt in een mengsel uit veel ijs en 100 g geconcentreerd H2S04 ^8%-ig) en extraheert met ether. Om het verkregen 8303235 -10- 2 6 « < tricyclo(2.2.1.0 ' )hept-3-yl-carbonzuur te zuiveren, wordt alkalisch/zuur opgewerkt. De organische fasen worden boven Na2SO^ gedroogd en hierna onder verminderde druk geconcentreerd en gefractioneerd: Kookpun^^ 130-135°C. De stof kristalliseert uit met een vriespunt van 46-47°C.

5 Opbrengst: 67% van de theorie. R„-waarde: 0,294 bij 23°C (loopmiddel; chloroform/methanol 25:1; aankleuringsreagens: jodium; adsorptie-middel:kiezelgel; aangebrachte hoeveelheid: 250 ).

2 G

Een homogeen mengsel uit 32,7 g (0,237 mol) tricyclo(2.2.1.0 ) hept-3-yl-carbonzuur, 21,3 g (0,355 mol) ureum en 46 g (0,474 mol) 10 amidozwavelzuur wordt in een rondbodem met afdalende Liebig-koeler en twee koelvallen (gekoeld in aceton-droogijs) met behulp van een metaal-bad snel op 250-270°C verhit. Gedurende korte tijd wordt een smelt verkregen, die daarna opschuimt en na 10-20 minuten stolt (sterke ont-ledingsdampen). Daarna destilleert het eindprodukt af onder een water-15 straalvacuum binnen een half uur (kookpunt ongeveer 80-130°C).

Het aldus verkregen ruwe produkt wordt in ether én tolueen opgelost, boven een beet' e Na2S0^ gedroogd, op een .otatieverdamper ingedampt en in een waterstraalvacuum gefractioneerd:

Kookpunt: 80 - 83°C voorloop 20 84 - 86°C hoofdfractie

Opbrengst: ongeveer 85% van de theorie.

Uit aminen met de formule NRj^ kunnen de aminen NR^^H bijvoorbeeld worden verkregen doordat in een amine met formule NRj^ de groep R2 (waarbij R2 de aangegeven betekenissen heeft) wordt ingevoerd 25 door gebruikelijke alkylering. Deze alkylering kan bijvoorbeeld plaatsvinden door omzetting met verbindingen HalR„, waarbij Hal chloor,

een A

broom of jood is en R2ICj-Cg-alkylgroep of een fenyl-C^-C4-alkylgroep voorstelt of een C^-Cg-alkylgroep is, die door halogeenatomen, nitro-groepen, hydroxygroepen, C2-Cg-alkanoyloxygroepen, C^-C^-alkoxy-30 groepen, C^-C^-alkoxycarbonylgroepen of carboxygroepen is gesubstitueerd. Omgekeerd kan een amine met de formule NR-^H bijvoorbeeld ook door omzetting van een amine NR2H2 met een verbinding R^Hal worden verkregen (R^ heeft de aangegeven betekenissen en Hal is chloor, broom of jood.

Een dergelijke alkyleringsreactie kan bijvoorbeeld worden uitgevoerd 35 zoals in deze aanvrage reeds is beschreven (bijvoorbeeld blz.4' en blz. 6.' 8303933 i i -11-

Niet bekende uitgangsstoffen van de formule 2, waarin T de groep -NHR^ voorstelt, kunnen bijvoorbeeld door reactie van een verbinding met formule 2, waarin T een alkylthiogroep is, met een amine N^Rg analoog aan het voorschrift volgens het Duitse Offenlegungsschrift 5 27 34 070, blz. 58 laatste alinea tot blz. 59, eerste alinea worden verkregen.

Met betrekking tot de werkwijze b):

De werkwijze wordt bijvoorbeeld in een oplos- of dispergeermiddel bij temperaturen tussen 20 en 180°C, bij voorkeur 40-120°C, uitgevoerd.

10 Als oplos- of dispergeermiddel komen bijvoorbeeld in aanmerking: aromatische koolwaterstoffen zoals benzeen, chloorbenzeen, mesityleen, tolueen, xyleen, verzadigde cyclische ethers zoals dioxan, tetrahydrof tiran, dipolaire aprotische oplosmiddelen zoals dimethylformamide, dimethylaceetamide, N-methylpyrrolidon, dimethylsulfoxydê, of ook water 15 alsmede mengsels van deze middelen.

Wanneer Z of ü een veresterde hydroxygroep voorstellen, gaat het hierbij cmreactieve esters. Een reactieve ester is daarbij bijvoorbeeld de ester van een sterk organisch of anorganisch zuur, zoals bovenal een wauerstofhalogenide, bijvoorbeeld waterstofchloride, waterstofbromide, 20 waterstofjodide of een sulfonzuur, zoals een aryl- of alkylsulfonzuur, in het bijzonder laag alkylsulfonzuur, bijvoorbeeld p-tolueensulfonzuur.

In het geval van een arylsulfonzuur gaat het bijvoorbeeld om fenyl- en naf-tylsulfonzuren, die eventueel door lagere alkylgroepen zijn gesubstitueerd.

25 In het algemeen wordt de werkwijze in tegenwoordigheid van basische condensatiemiddelen zoals alkalihydroxyden, sterk basische ionenuitwisselaars, alkalialcoholaten zoals kalium-tert.butylaat of tertiaire aminen (trialkylaminen, bijvoorbeeld triethylamine) uitgevoerd. Het is bijvoorbeeld ook mogelijk on^ran de toe te passen mercaptoverbinding in vloeibare 30 ammoniak eerst met behulp van alkalihydriden een alkalizout te maken en dit dan met de andere reactiecomponent om te zetten. Wanneer Z of U een vrije hydroxygroep of de mercaptogroep voorstellen, verdient het aanbeveling de omzetting in sterk zuur milieu, bijvoorbeeld in tegenwoordigheid van anorganische zuren (48%-ig HBr, 6N-HC1 of ijsazijn) uit te 35 voeren, waarbij de bovenvermelde middelen ook tegelijkertijd als oplos- of dispergeermiddel dienst kunnen doen. De omzetting kan bijvoorbeeld ook in een tweefasensysteem (bijvoorbeeld onder toepassing van 83 03 9 ο δ -12- chloroform en water) bij aanwezigheid van een faseoverdrachtskatalysator (bijvoorbeeld een quaternair ammoniumzout zoals benzyltriethylammonium-chloride) en een base (bijvoorbeeld natriumhydroxyde) plaatsvinden.

De uitgangsstoffen met formule 4 kunnen bijvoorbeeld door 5 omzetting van verbindingen met de formule 18 waarin alkyl een lagere alkylgroep is, met een verbinding HjN-CHj-CHj-Z, waarin Z een mercapto-groep of een eventueel door een sterk organisch of anorganisch zuur veresterde hydroxygroep is# worden verkregen. Deze omzetting vindt bijvoorbeeld plaats in oplosmiddelen zoals lage alifatische Cj-C^-alcoho-10 len, zuuramiden (dimethylaceetamide, dimethylformamide) of aromatische koolwaterstoffen (tolueen, xyleen), eventueel in een mengsel met water, bij temperaturen tussen 0 en 150°C, bij voorkeur 10 - 120°C. Wanneer Z een mercaptogroep is, verdient het aanbeveling deze door een gebruikelijke, zuur of basisch afsplitsbare beschermende sulfhydrylgroep te be-15 schermen. Als beschermende sulfhydrylgroepen komen bijvoorbeeld dezelfde beschermende groepen in aanmerking, die voor het beschermen van aminogroepen worden toegepast, bijvoorbeeld de carbobenzoxygroep, de carbobenzthiogroep, de trifluoracetylgroep, de tert.butyloxycarbonyl-groep en dergelijke. Bovendien komen bijvoorbeeld nog de volgende 20 S-specifieke beschermende sulfhydrylgroepen in aanmerking: de 2-nitro-l-fenylethylgroep, benzamidomethylgroep, aceetamidomethylgroep, S-ethyl-mercaptogroep, tert.butyloxycarbonylsulfenylgroep of benzyloxycarbonyl-sulfenylgroep.

Na beëindiging van de reactie worden deze beschermende groepen 25 weer verwijderd. Deze afsplitsing geschiedt op bekende wijze, bijvoorbeeld in waterig, waterig-alcoholische media of ook in mengsels uit aceton met water en/of alcoholen of ook in zuivere alcoholen in tegenwoordigheid van alkali zoals kaliumhydroxyde, natriumethylaat, potas of ook tertiaire aminen of ook secundaire respectievelijk pri-30 maire amine, waarbij deze stoffen bij voorkeur in equivalente hoeveelheden aanwezig zijn. De afsplitsing kan ook in laagmoleculaire alcoholen onder toevoeging van Kleine re hoeveelheden sterke zuren (zoutzuur, zwavelzuur, tolueensulfonzuur, waterstofbromide/ijsazijn) plaatsvinden. De temperaturen voor de afsplitsing van de acylgroepen 35 liggen in het algemeen tussen 0 en 150°C. In het geval van de benz-amidomethylgroep of de aceetamidomethylgroep kan de afsplitsing bijvoorbeeld ook met een waterige kwik(II)-zoutoplossing bij kamertemperatuur 83 0 3 9 S 5 -13- plaatsvinden.

De verdere omzetting van de uitgangsstoffen met formule 4 in de produkten volgens de uitvinding kan ook zonder isolatie van deze verbindingen plaatsvinden, doordat eenvoudig het volgens de bovenstaand 5 beschreven omzetting verkregen reactiemengsel direct met een verbinding met formule 5 verder in reactie wordt gebracht.

Verbindingen met formule 18 kunnen bijvoorbeeld worden verkregen door reactie van een verbinding (alkyls)2C=A-B (alkyl=lagere alkylgroep) met een amine N^Rg, analoog aan het voorschrift, dat in het Duitse 10 Offenlegungsschrift 27 34 070, blz. 58, laatste alinea tot blz. 59, eerste alinea, is gegeven.

De bereiding van uitgangsstoffen met formule 5, waarin ü een mercapto- of een hydroxygroep voorstelt, is onder werkwijze a) aangegeven.

Uitgangsstoffen met formule 5, waarin U een veresterde hydroxy-15 groep is, kunnen bijvoorbeeld uit de overeenkomstige hydroxyverbinding door reactie met gebruikelijke halogeneringsmiddelen (bijvoorbeeld thionylchloride, geconcentreerde HCl) of overeenkomstige zuuranhydriden (bijvoorbeeld azijnzuuranhydride) op de gebruikelijke wijze worden verkregen. tzie hiervoor het Duitse Offenlegungsschrift 27 34 070, blz.24, 20 alinea 1, blz. 37, alinea 1 en blz. 64, alinea 1). Op dezelfde wijze kunnen ook uitgangsstoffen met formule 4, waarin Z een veresterde hydroxygroep voorstelt, uit de overeenkomstige verbindingen, waarin Z de hydroxygroep voorstelt, worden verkregen.

Met betrekking tot werkwijze c): 25 Het gaat hier om een alkylering, die op een op zichzelf bekende wijze plaatsvindt. Als alkyleringsmiddelen komen bijvoorbeeld in aanmerking: esters met de formule R'Hal, ArSOgOR' en sOgfOR1^/ waarbij Hal een halogeenatoom (in het bijzonder chloor, broom of jood) en Ar een aromatische groep zoals bijvoorbeeld een eventueel door een of meer lage 30 alkylgroepen gesubstitueerde fenyl- of naftylgroep zijn en R' een eventueel, zoals aangegeven, gesubstitueerde alkylgroep met 1 tot 6, respectievelijk 1-18 koolstofatomen, een Cg-Cg-alkenylgroep, een Cg-Cg-alki-nylgroep, een Cg-Cg-bicycloalkylgroep, een Cg-Cg-bicycloalkyl-C^-C^-alkylgroep, een Cg-C^-tricycloalkylgroep, een Cg-C^-tricycloalkyl-Cj-35 C^-alkylgroep, een Cg-Cg-tetracycloalkylgroep, een Cg-Cg-tetracyclo-alkyl-C^-C^-alkylgroep, een fenyl-C^-C^-alkylgroep, een eventueel door 8303965

4 V

-14-

Cj-Cg-alkylgroep gesubstitueerde C^-C ^g-cycloalkylgroep, een eventueel door Cj-Cg-alkylgroepen gesubstitueerde -C ^g-cycloalky1-C^-C^-alky1- groep of een amino-C^-C^-alkylgroep is, waarbij laatstgenoemde ook een C2~Cg-alkanoylgroep of een of twee Cj-Cg-alkylgroepen kan bevatten. Voor-5 beelden zijn p-tolueen-sulfonzuur-Cj-C^g-alkylesters, p-tolueensulfonzuur-- (di-C1 -C^-alkylamino) -C^-C^-alkylesters, Cj-C^g-dialkylsulfaten, C^-C^g-alkylhalogeniden, C2~Cg-alkenylhalogeniden, Cg-Cg-alkinylhalogeniden, C3-Cig-cycloalkylhalogeniden, fenyl-Cj-C^-alkylhalogeniden of di-C ^-C^-alkylamino-C^-C^-alkylhalogeniden en dergelijke. De alkylerings-reactie Wordt eventueel onder toevoeging van gebruikelijke zuurbindende middelen zoals alkalihydroxyden, alkalicarbonaten of alkalihydriden bij temperaturen tussen 0 en 150°C in inerte oplosmiddelen, zoals dioxan, dimethylformamide, dimethylsulfoxyde, aromatische koolwaterstoffen (zoals benzeen, tolueen) of aceton uitgevoerd. Wanneer en R2 -*-5 en Rg verschillende substituenten voorstellen, bijvoorbeeld Rg een

Ci-Cig-alkylgroep en R^£en Cg-Cg-cycloalkylgroep is, kan de alkylering in twee trappen worden uitgevoerd, zodat men bijvoorbeeld eerst de alkylgroep en daarna de cycloalkylgroep invoert of omgekeerd. Iets dergelijks geldt, wanneer R^ bijvoorbeeld een Cg-C^q-tricycloalkylgroep en R2 2° een C^-Cg-alkylgroep is. De alkylering kan ook in tegenwoordigheid van tetraalkylammoniumzouten (in het bijzonder de halogeniden) in combinatie met alkalihydroxyden bij temperaturen tussen 0 en 100°C, bij voorkeur 20-80°C in een aprotisch oplosmiddel of ook in chloroform of methyleen-chloride worden uitgevoerd. Als aprotische oplosmiddelen komen bijvoorbeeld 25 in aanmerking: tertiaire amiden (dimethylformamide, N-methyl-pyrrolidon, hexamethylfosforzuurtriamide), dimethylsulfoxyde, acetonitrile, dimethoxy-ethaan, aceton, tetrahydrofuran. Bij voorkeur is de laatstgenoemde methode geschikt voor de alkylering van een -CONE^-groep.

Eventueel kan men bij de alkylering ook aldus tewerkgaan, dat men 30 eerst van de te alkyleren verbinding een alkaliverbinding maakt, doordat men deze in een inert oplosmiddel bijvoorbeeld dioxan, dimethylformamide, benzeen of tolueen met een alkalimetaal, alkalihydride of alkaliamiden (in het bijzonder natrium of natriumverbindingen) bij temperaturen tussen 0 en 150°c omzet en daarna het alkyleringsmiddel toevoegt.

35 In plaats van de vermelde alkyleringsmiddelen kunnen ook andere 8 3 0 3 9 S 5 * « -15- in de chemie gebruikelijke chemische equivalente middelen worden gebruikt (zie bijvoorbeeld ook L.F. en Mary Fieser "Reagents for Organic Synthesis", John Wiley and Sons, Inc. New York, 1967, Vol. 1, biz.

1303-4 en Vol.2, biz. 471).

5 De uitgangsstoffen voor deze werkwijze kunnen volgens werkwijze a) worden bereid onder toepassing van voorstappen, waarin hetzij de groepen , r2 en R^ waterstof zijn, hetzij een van de groepen R^ of R£ en/of R^ waterstof zijn.

Met betrekking tot werkwijze d): 10 Bij deze werkwijze gaat het om de Mannich-reactie en komen de hiervoor gebruikelijke en bekende omstandigheden in aanmerking. Bij voorkeur wordt de werkwijze bijvoorbeeld onder zure omstandigheden (bijvoorbeeld in azijnzuur) of in een aprotisch oplosmiddel (bijvoorbeeld dichloormethaan, dimethylformamide, dimethylaceetamide, di-15 methylsulfoxyde, sulfolaan) in tegenwoordigheid van een zuur (bijvoorbeeld azijnzuur, HCl) uitgevoerd. De omzetting kan echter ook in afwezigheid van zuur plaatsvinden, waarbij als oplosmiddel bijvoorbeeld aromatische koolwaterstoffen (benzeen, tolueen, xy lenen, alifatische halogeenkool-waterstoffen (bijvoorbeeld dichloormethaan, 1,2-dichloorethaan), 20 in aanmerking komen.

De werkwijze wordt bijvoorbeeld bij temperaturen tussen 0 en 25°C uitgevoerd, eventueel onder koeling. De uitgangsstof (RjRjN^CHj kan bijvoorbeeld door omzetting van 1 mol formaldehyde (bijvoorbeeld waterige oplossing) met 2 mol van een amine Rj^NH bij 0-15°C plaatsvinden.

25 Afhankelijk van de werkwijzeomstandigheden en uitgangsstoffen verkrijgt men de eindprodukten met formule 1 in vrije vorm of in de vorm van hun zouten. De zouten van de eindprodukten kunnen op een op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld met alkali of ionenuitwisselaars weer in de basen worden omgezet. Uit de laatstgenoemde basen kunnen door om-30 zetting met organische of anorganische zuren, in het bijzonder die welke voor de vorming van therapeutisch toepasbare zouten geschikt zijn, zouten worden gewonnen.Als dergelijke zuren worden bij wijze van voorbeeld genoemd: waterstofhalogeniden, zwavelzuur, fosforzuren, salpeterzuur, perchloorzuur, organische mono-, di- of tricarbonzuren van de alifa-35 tische, alicyclische, aromatische of heterocyclische reeks alsmede sulfon- 8303955 -16- zuren. Voorbeelden hiervoor zijn: mierezuur, azijnzuur, propionzuur, bamsteenzuur, glycolzuur, melkzuur, appelzuur, wijnzuur, citroenzuur, ··. ascorbinezuur, malelnezuur, fumaarzuur, hydroxymalelnezuur of pyro-druivenzuur; fenylazijnzuur, benzoëzuur, p-aminosalicylzuur, Embonzuur, ^ methaansulfonzuur, ethaansulfonzuur, hydroxyethaansulfonzuur, ethyleensulfonzuur; halogeenbenzeensulfonzuur, tolueensulfonzuur, nafta-leensulfonzuur of salfanilzuur of ook 8-chloor-theofylline.

Bij de bovenstaand vermelde werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen volgens de uitvinding kunnen in de uitgangsstoffen aan-^ wezige aminogroepen, die niet aan de reactie deelnemen, bekende en gebruikelijke beschermende groepen bevatten. Het gaat hierbij in het bijzonder om groepen, die door hydrolyse of hydrogenolyse gemakkelijker worden afgesplitst en eventueel reeds tijdens de reactie worden afgesplitst. Wanneer dergelijke beschermende groepen bij de reactie en de werkwijze niet ^ worden afgesplitst, volgt een afsplitsing na de reactie. Vaak omvatten de uitgangsverbindingen op grond van hun bereiding reeds dergelijke beschermende groepen.

Bij deze beschermende groepen gaat het bijvoorbeeld om gemakkelijk solvolytisch afsplitsbare acylgroepen of hydrogenolytisch afsplitsbare 20 groepen. De solvolytisch afsplitsbare beschermende groepen worden bijvoorbeeld door verzeping met verdunde zuren of met behulp van basische stoffen (potas, soda, waterige alkalioplossingen, alcoholische alkali-oplossingen, waterig NH3) bij temperaturen tussen 10 en 150°C, in het

bijzonder 20 - 100°C, afgesplitst. Hydrogenolytisch afsplitsbare groepen 2 R

zoals -arylalkylgroepen (benzylgroep) of aralkoxycarbonylgroepen (csrbobenzoxygroep) worden bij voorkeur door katalytische hydrogenering in tegenwoordigheid van gebruikelijke hydrogeneringskatalysatoren,.in het bijzonder palladium-katalysatoren, platinaoxyde of ook Raney-nikkel, in een oplos- of suspensiemiddel, eventueel onder verhoogde druk bij tem-perduren tussen 20 en 100°C, in het bijzonder 40 en 80°C, afgesplitst.

Als oplos- resp. suspensiemiddel komen bijvoorbeeld in aanmerking: water, lage alifatische alcoholen, cyclische ethers zoals dioxan of tetrahydrofuran, alifatische ethers, dimethylformamide enz. alsmede mengsels van deze middelen.

^ Als beschermende groepen die door hydrogenolyse kunnen worden afgesplitst, komen bijvoorbeeld in aanmerking: de benzylgroep, 83 03 S65 -17- -fenylethylgroep, in de benzeenkem gesubstitueerde benzylgroepen (p-broom- of p-nitrobenzylgroep), carbobenzoxygroep, carbobenzthiogroep. Voorbeelden voor hydrolytisch afsplitsbare groepen zijn: de trifluoracetyl-groep, ftalylgroep, tritylgroep, p-tolueensulfonylgroep en dergelijke, 5 alsmede lage alkanoylgroepen zoals de acetylgroep, formylgroep, tert. butyloxycarbonylgroep en dergelijke.

In het bijzonder komen de bij de peptide-synthese gebruikelijke beschermende groepen en de daar gebruikelijke afsplitsingsmethoden in aanmerking. Onder andere wordt hiertoe ook verwezen naar het boek van 10 Jesse P. Greenstein en Milton Winitz "Chemistry of Amino Acids", N.Y.1961, John Wiley u. Sons., Ine. volume 2, bijvoorbeeld blz. 883 e.v.

Ook de carbalkoxygroep (bijvoorbeeld laagmoleculaire) komt in aanmerking.

Wanneer in de uitgangsstoffen bovendien hydroxygroepen, mercapto-groepen en/of primaire aminogroepen aanwezig zijn, kunnen deze eveneens 15 door de bovengenoemde en verder naar voren aangegeven beschermende groepen zijn beschermd, waarbij de afsplitsing op dezelfde wijze plaatsvindt.

De verbindingen met formule 1, die asymmetrische koolstofatomen bevatten en gewoonlijk als racematen worden verkregen, kunnen op op zichzelf bekende wijze, bijvoorbeeld met behulp van een optisch actief zuur 20 of door chromatografische racemaatscheiding (zie bijvoorbeeld Angewandte Chemie 92/1 (1980) blz. 14) in de optisch actieve isomeren worden gesplitst. Het is echter ook mogelijk om van meet af aan een optisch actief uitgangsmateriaal te gebruiken, waarbij dan als eindprodukt een overeenkomstige optisch actieve resp. diastereomere vorm wordt 25 verkregen.

De uitvinding omvat derhalve ook de D- en L-vorrn alsmede het DL-meng-sel voor het geval, dat in de verbinding met formule 1 een asymmetrisch koolstofatoom voorkomt en voor het geval van twee en meer asymmetrische koolstofatomen eveneens de overeenkomstige diastereomere vormen.

30 De verbindingen met formule 1 kunnen ook in overeenkomstige tautomere vormen aanwezig zijn (wanneer A een stikstofatoom is) waarbij ze dan geheel of gedeeltelijk in een van de mogelijke tautomere vorm aanwezig kunnen zijn. In het algemeen bestaat onder de normale werk- en bewaaromstandigheden een evenwicht. De uitvinding betreft alle tautomere 35 vormen alsmede alle diastereomeren en optische enantiomeren van de verbindingen volgens formule 1.

83 0 3 S3 5 Λ % -18-

Farmacologische respectievelijk farmaceutische gegevens.

De verbindingen volgens de uitvinding zijn geschikt voor het bereiden van farmaceutische samenstellingen en preparaten. De farmaceutische samenstellingen respectievelijk geneesmiddelen bevatten als 5 werkzame stof een of meerdere van de verbindingen volgens de uitvinding, eventueel gemengd met andere farmacologisch resp« farmaceutisch werkzame stoffen. De bereiding van de geneesmiddelen geschiedt op bekende wijze, waarbij de bekende en gebruikelijke farmaceutische hulpstoffen alsmede andere gebruikelijke drager- en verdunningsmiddelen kunnen worden ge-10 bruikt.

Als dergelijke drager- en hulpstoffen komen bijvoorbeeld die stoffen in aanmerking, die in de volgende literatuurplaatsen als hulpstoffen voor farmacie, cosmetica en aangrenzende gebieden aanbevolen respectievelijk aangegeven zijn: Ullmanns Encyklopadie der technischen 15 Chemie, Band 4 (1953), blz. 1 - 39; Journal of Pharmaceutical Sciences, Band 52 (1963), blz. 918 e.v., H.V. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe für Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., Heft 2, 1961, blz. 72 e.v.; Dr. H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf in Württemberg 1971.

20 Voorbeelden hiervoor zijn gelatine, natuurlijke suikers zoals rietsuiker of melksuiker, lecithine, pectine, zetmelen (bijvoorbeeld maïszetmeel), alginezuur, tylose, talk, lycopodium, kiezelzuur (bijvoorbeeld colloidaal),cellulose, cellulosederivaten (bijvoorbeeld cellulose-ethers, waarbij de cellulose-hydroxygroepen gedeeltelijk met lage verza-25 digde ali^fatische alcoholen en/of lage verzadigde alifatische oxyalcoho-len zijn veretherd, bijvoorbeeld methyloxypropylcellulose), stearaten, magnesium- en calciumzouten van vetzuren met 12-22 koolstofatomen, in het bijzonder de verzadigde (bijvoorbeeld stearaten), emulgatoren, oliën en vetten, in het bijzonder plantaardige (bijvoorbeeld aardnotenolie, 30 ricinusolie, olijfolie, sesamolie, katoenzaadolie, maïsolie, tarwekiem-olie, zonnebloemzaadolie, kabeljauwleverolie, mono-, di- en triglyceri-den van verzadigde vetzuren C^2H24°2 tot C18H36°2 en daarvan) , farmaceutisch aanvaardbare een- of meerwaardige alcoholen en polyglyco-len zoals polyethyleenglycolen en derivaten hiervan, esters van alifati-35 sche verzadigde of onverzadigde vetzuren (2-22 koolstofatomen, in het bijzonder 10-18 koolstofatomen) met eenwaardige alifatische alcoholen 8303965 -19- (1-20 koolstofatomen), of meerwaardige alcoholen zoals glycolen, glycerine, öiethyleenglycol, pentaerythriet, sorbiet, manniet enz., die eventueel ook veretherd kunnen zijn, benzylbenzoaat, dioxolanen, glycerinformalen, tetrahydrofurfurylalcohol, polyglycolethers met 5 C,-C ^ 2“a3-c°holen, dimethylaceetamide, lactamide, lactaat, ethylcarbonaten, siliconen (in het bijzonder middelviskeuze dimethylpolysiloxanen), magnesiumcarbonaat en dergelijke.

Voor de bereiding van oplossingen komen bijvoorbeeld water of fysiologisch aanvaardbare organische oplosmiddelen in aanmerking, zoals 10 bijvoorbeeld ethanol, 1,2-propyleenglycol, polyglycolen en derivaten daarvan, dimethylsulfoxyde, vetalcoholen, triglyceriden, partiële esters van glycerine, paraffinen en dergelijke.

Bij de bereiding van de preparaten kunnen bekende en gebruikelijke oploshulpmiddelen, resp. emulgatoren, worden toegepast. Als oplos-15 hulpmiddelen en emulgatoren komen bijvoorbeeld in aanmerking: polyvinyl-pyrrolidon, sorbitanvetzuuresters zoals sorbitantrioleaat, lecithine, acacia, tragacanth, polyoxyethyleerd sorbitanmonooleaat, polyoxyethyleerde vetten, polyoxyethyleerde oleotriglyceriden, linoliseerde oleotriglyceri-den, polyethyleenoxyde-condensatieprodukten van vetalcoholen, alkylfe-20 nolen of vetzuren of ook l-methyl-3-(2-hydroxyethyl)-imidazolidon-(2).

Met polyoxyethyleerd wordt bedoeld, dat de betreffende stoffen polyoxy-ethyleenketens bevatten, waarvan de polymerisatiegraad in het algemeen tussen 2-40 en in het bijzonder tussen 10 en 20 ligt. Dergelijke polyoxyethyleerde stoffen kunnen bijvoorbeeld door omzetting van hydroxylgroepen houdende 25 verbindingen (bijvoorbeeld mono- of diglyceride of onverzadigde verbin-b.v.

dingen zoals -die oliezuurgroepen bevatten) met ethyleenoxyde worden verkregen (bijvoorbeeld 40 mol ethyleenoxyde per mol glyceride).

Voorbeelden voor oleotriglyceriden zijn olijfolie, aardnotenolie, ricinusolie, sesamolie, katoenzaadolie, maisolie (zie ook Dr.H.P.Fiedler 30 "Lexikon der Hilffstoffe für Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete 1971, blz. 191-195).

Bovendien is de toevoeging van conserveringsmiddelen, stabilisatoren, bufferstoffen, bij voorbeeld calciumwaterstoffosfaat, colloidaal aluminiumhydroxyde, smaakcorrigentia, antioxydantia en complexvormers 35 (bijvoorbeeld ethyleendiaminotetraazijnzuur) en dergelijke mogelijk.

Eventueel moet voor het stabiliseren van het werkzame stof molecuul met 8 3 0 3 9 S 5 r λ -20- fysiologisch aanvaardbare zuren of buffers op een pH-gebied van ongeveer 3-7 worden ingesteld. In het algemeen wordt een zo neutraal mogelijk tot zwak zure (tot pH 5) pH-waarde geprefereerd.

Als antioxydantia komen bijvoorbeeld natriummetabisulfiet, 5 ascorbinezuur, galluszuur, galluszuur-alkylesters, butylhydroxyanisool, nordihydroguajaretzuur, tocoferolen en tocoferolen + synergisten (stoffen die zware metalen door complexvorming binden, bijvoorbeeld lecithine, ascorbinezuur, fosforzuur) in aanmerking. De toevoeging van synergisten verhoogt de anti-oxygene werking van de tocoferolen aanzienlijk.

10 Als conserveringsmiddelen komen bijvoorbeeld sorbinezuur, p-hydroxybenzoë-zuuresters (bijvoorbeeld lage alkylesters), benzoëzuur, natriumbenzoaat, trichloorisobutylalcohol, fenol, cresol, benzethoniumchloride en formaline-derivaten in aanmerking.

De farmaceutische en galenische verwerking van de verbindingen vol-15 gens de uitvinding geschiedt volgens de gebruikelijke standaardmethoden. Bijvoorbeeld worden werkzame stof(fen) en hulp- resp. dragerstoffen door roeren of homogeniseren (bijvoorbeeld met gebruikelijk mengapparaat) goed vermengd, waarbij in het algemeen tij temperaturen tussen 20 en 80°C, bij voorkeur tussen 20 en 50°C, in het bijzonder bij kamertemperatuur wordt 20 gewerkt. Voor het overige wordt naar het volgende standaardwerk verwezen: Sucker, Fuchs, Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stuttgart, 1978.

De toediening van de werkzame stoffen resp. de geneesmiddelen kan op de huid of slijmhüid of in het inwendige van het lichaam plaatsvin-25 den, bijvoorbeeld oraal, enteraal, pulmonaal, rectaal, nasaal, vaginaal, linguaal, intraveneus, intraarterieel, intracardiaal, intramusculair,. in-traperitoneaal, intracutaan , subcutaan.

In het bijzonder is ook de toevoeging van andere werkzame stoffen van geneesmiddelen mogelijk resp. gunstig.

30 De verbindingen volgens de uitvinding vertonen bijvoorbeeld een goede maagzuursecretieremmende en anti-ulceratieve werking alsmede een specifieke maagspasmolytische werking.

De maagzuursecretieremmende werking kan bijvoorbeeld met de volgende proefmodellen worden vastgesteld.

35 a) Maag-lumen-perfusie-rat-model met pentagastrine of histamine stimulatie volgens 8303965 -21- Μ.Ν. Gosh en Η.0. Schild, Brit. J. Pharmacol. 13_ (1958), biz. 54-61, en Rosenoer en Schild, The assay of urogastrone j. Physiol. 162 (1962), biz. 155. De methode werd inzoverre veranderd, dat voor het begin van de stimulatie de maag van de rat voor het verwijderen van voedingsresten 5 niet opengesneden, maar slechts met warme keukenzoutoplossing (0,9%-ig) doorgespoeld werd. De testmaterialen werden intraveneus of intraduodenaal toegediend.

b) Wakkere, chronisch fistel-kat-model met histaminestimulatie (in navolging van Makowitz, Experimental Surgery, 3de editie, 1954, blz.200 10 ev., Verlag: Williams and Wilkins Company. Toediening van de testmaterialen geschiedde intraveneus of intragastraal.

c) Shay-rat-model (Pylorusligatie volgens Shay, II. et al.: Gastroentero-logy 5_, 43-61, 1945). Toediening van de testmaterialen geschiedde peroraal.

15 d) Heidenhain-buidel-fistula-hond-model (Heidenhain-pouch-fistulated dog) met pentagastrine of histaminestimulatie. (Journal of Surgical Research T_ (1967), blz. 383 e.v. ;Heidenhain,R.: Pflüger1 s Archiv ges. Physiol. 18, 169 (1878)). De testmaterialen werden intraveneus óf intragastraal toegediend.

20 De anti-ulceratieve werking kan bijvoorbeeld aan kunstmatig opgeroe pen rattenulkus worden getoond. De rattenulkus wordt bijvoorbeeld door toepassing van een combinatie van koude-spanning en het antiflogisticum "Indometacine" opgeroepen. De proefmethode geschiedt in navolging van Levine, R.J., Peptic ülcer, uitgegeven door C.J. Pfeiffer Munksgaard, 25 Kopenhagen, blz. 92-97 (1971) en Jahn, Adrian, Arzneimittel Forschung (Drug Research). Band 19 (1969) blz. 36-52, waarbij de volgende veranderingen werden aangebracht: Na toediening van het "Indometacine" werden de dieren gedurende 3ur in immobilisatiekooien in de koelkast bij 4-5°C gehouden. Bovendien werden de testmaterialen 1 uur voor de toevoeging 30 vêin de indometacine peroraal toegediend.

De maag-spasmolytische werking kan bijvoorbeeld aan het carbachol-spasme model van de rattenmaag in navolging vein de methode van Zwage Makers, O.M.A., V. Classen, Arzneimittel-Forscnung (Drug Research) 30, 1517, 1980 worden getoond. De toediening van de testmaterialen ge-35 schiedde intraduodenaal. Aan dit model is bijvoorbeeld de maagspasmolyti-sche werking van de verbinding volgens voorbeeld I 3,8 maal zo sterk

fi 3 o 7 n * R

V V *W V v s*' -22- als die van "ranitidine".

Bij wijze van voorbeeld wordt aan het model van de maag-lumen-perfusie-rat met pentagastrine-stimulatie bij een intraveneuze dosis van 0,088 mg/kg lichaamsgewicht/rat een 50%-ig remming van de 5 maagzuursecretie vastgesteld. Deze maagzuursecretie remmende werking is vergelijkbaar met de werking van het bekende geneesmiddel ranitidine.

De laagste, reeds werkzame dosis in de laatstgenoemde dierproef is bijvoorbeeld 10 0,05 mg/kg intraveneus (bij het model van de maag-lumen- perfusie-rat met pentagastrine stimulatie).

Als algemeen dosisgebied voor maagzuursecretie remmende werking in de dierproef (maag-lumen-perfusie-rat) komt bijvoorbeeld in aanmerking: 15 1 - 100 mg/kg oraal, in het bijzonder 1-20 mg/kg; 0,05 - 20 mg/kg intraveneus, in het bijzonder 0,05 - 5 mg/kg.

indicaties waarvoor de verbinding volgens de uitvinding in aanmerking kunnen komen zijn: 20 acute of chronische gastritis, nerveuze geprikkelde maag, hyper- aciditeit van het maagsap, ulcus ventriculi en de duodeni.

De farmaceutische preparaten bevatten in het algemeen tussen 1 en 2000 mg, bij voorkeur 2 en 300 mg van de actieve component of componenten volgens de uitvinding.

25 De toediening kan bijvoorbeeld in de vor'm van tabletten, capsules, pillen, dragees, zetpillen, zalven, geleien, cremes, poeders, stuifpoeders, aerosolen of in vloeibare vorm plaatsvinden. Als vloeibare toedieningsvormen komen bijvoorbeeld in aanmerking: olieachtige of alcoholische resp. waterige oplossingen, alsmede suspensies en emulsies. Geprefereerde 30 toedieningsvormen zijn tabletten, die tussen 5 en l'OO mg of oplossingen die tussen 0,1 en 20% aan actieve stof bevatten.

De enkelvoudige dosis van de actieve componenten volgens de uitvinding kan bijvoorbeeld liggen: a) bij orale geneesmiddelvormen tussen 2 en 2000 mg, bij voorkeur ^ 10 en 200 mg; 8303865 -23- T- " «Λ b) bij parenterale geneesmiddelvormen (bijvoorbeeld intraveneus, intra-musculair) tussen 2 en 2000 mg, bij voorkeur 5 en 50 mg; c) bij geneesmiddelvormen voor rectale toediening tussen 2 en 200£>mg, bij voorkeur 10 en 200 mg.

5 (De doses zijn telkens betrokken op de vrije base).

Bijvoorbeeld kunnen driemaal daags 1-3 tabletten met een gehalte van 1-400 mg werkzame stof of bijvoorbeeld bij intraveneuze injectie 1 tot 3 maal per dag een ampul met een inhoud van 1-2 ml met 1-200 mg stof worden aanbevolen. Bij orale toediening is de minimale dagelijkse 10 dosis bijvoorbeeld 10 mg; de maximale dagelijkse dosis bij orale toediening dient niet boven 2000 mg te liggen.

De acute toxiciteit van de verbindingen volgens de uitvinding aan de.muis (uitgedrukt door LD 50 mg/kg; methode: Probitanalyse volgens Cavalli-Sforza, in: Biometrie, Gustav Fischer-Verlag, Stuttgart, 15 1974) ligt bij voorbeeld bij orale toediening boven 100 mg/kg. Bij enkele verbindingen ligt LD 50 boven 800 mg/kg.

De geneesmiddelen kunnen'in de mensgeneeskunde alleen of gemengd met andere farmacologische, actieve stoffen worden toegepast.

Voorbeeld I

20 N-/2-^/5-tricyclo ( 2.2.1.0 *°)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7~ methylthig7-ethyl7-N,-methyl-2-nitro-l,l-etheen-diamine met formule 19, waarin R, = CH,.

33 2 6

Een suspensie van 37,2 g N-/2-/”/5-(tricyclo(2.2.1.0 )hept- 3-yl-amino-methy1)-2-furanyj^-methylthio7-ethylJ7~l~(methylthio)-2- 25 nitro-etheenamine in 1 liter ethanol werd onder roeren en ijskoeling met 50 ml methylamine gemengd en 4 uur bij 0°C geroerd, totdat een heldere oplossing was ontstaan. Daarna dampte men onder verminderde druk bij kamertemperatuur in en droogde het achterblijvende residu onder hoogvacuum bij 40°C. De opbrengst was 38,5 g.

30 R : 0,26 (loopmiddel: chloroform/methanol/geconcentreerde ammoniak £ 90:10:1)

Hydrochloride

Een bij 45°C bereide oplossing van 38,5 g base in 280 ml ethanol werd onder ijskoeling en roeren met 23,2 ml 4,36 N zoutzuur in ether 32 gemengd. Het hydrochloride wordt gedurende een nacht bij 0°C bewaard om de precipitatie volledig te maken. Daarna werd afgezogen, met voorge- 8303035 -24- koelde ethanol nagewassen en onder verminderde druk gedroogd. De her-kristallisatie geschiedde in een oplosmiddelmengsel uit ethanol en methanol (3:2). De opbrengst was 31,1 g.Het vriespunt 174°C.

Bereiding van de uitgangsstoffen.

2 6 5 a) 5-tricyclo(2.2.1.0 ’ )hept-3-yl-aminomethyl-(2-furanyl)-methanol.

Een onder stikstoftoevoer op ongeveer 40°C verwarmde oplossing 2 6 van 96 g tricyclo(2.2.1.0 ' )hept-3-ylamin-hydrochloride (Chemische Berichte 98, blz. 109 (1965) en 64,7 g (2-furanyl)-methanol in 580 ml ethanol werd met 30 g paraformaldehyde gemengd en gedurende 3 uur op 10 70°C verwarmd. Men voegde nog eens 10,2 g paraformaldehyde toe om de reactie te voltooien en verwarmde extra gedurende 4 uur op 70°C. Daarna werd onder verminderde druk ingedampt, werd het residu onder verminderde druk bij 40°C oplosmiddelvrij gedroogd, vervolgens in 450 ml water opgelost, de oplossing op een pH 6-7 ingesteld en de 15 oplossing drie keer met ether geëxtraheerd om de overmaat 2-furanyl- methanol te verwijderen. De waterige fase werd met 32%-ig natronloog op een pH van 10-11 ingesteld en vier keer met n-butanol geëxtraheerd.

De butanolextracten werden met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Men zuiverde het 20 residu in ethanolische oplossing met actieve kool en kiezelgel, fil treerde, dampte onder verminderde druk in en droogde het aldus verkregen produkt bij 40°C. Opbrengst: 94,5 g . Rf: 0,47 (loopmiddel: chloroform/methanol/geconcentreerde ammoniak 90:10:1).

b) 2-Cβ>-(tricyclo(2,2.1.0^*^)hept-3-y1-amino-methyl)-2-furanylJ7“ 25 methylthio>7-ethaanamine

Een onder ijskoeling bereide oplossing van 94,59 g 5-(tricyclo 2 6 (2.2.1.0 * )hept-3-yl-amino)-methyl)-(2-furanyl)-methanol in ca.

200 ml geconcentreerd zoutzuur werd bij 0-5°C en onder roeren druppelsgewijze met een oplossing van 49 g cysteamine-hydrochloride in 30 220 ml geconcentreerd zoutzuur gemengd. Men roerde gedurende 1,5 uur na in een ijsbad, neutraliseerde vervolgens onder ijskoeling met natrium-carbonaat en stelde vervolgens met 32%-ige natronloog alkalisch in.

De waterige, alkalische oplossing extraheerde men vier keer met telkens 150 mL n-butanol en droogde de verenigde butanolextracten met 35 watervrij natriumsulfaat. Filtratie en indampen van het filtraat onder verminderde druk gaf een olieachtig residu, dat zuur-alkalisch gezuiverd en tenslotte in ethanolische oplossing met actieve kool en 8303965 -25- kiezelgel behandeld werd en de gewenste verbinding in zuivere vorm leverde. Opbrengst: 72 g, R^: 0,43 (loopmiddel: chloroform/methanol/ geconcentreerde ammoniak 85:15:1).

c) N£>-tricyclo (2.2.1.0 ) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl _7-methyl- 5 thio/-ethyl^-l- (me thylthio) -2-nitro-etheenamine.

2 6

Een oplossing van 50 g 2-f /5-(tricyclo(2.2.1.0 ' )-hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl_7-methylthioJ-ethaanamine in één liter isopropanol werd onder roeren met 38,6 g l-nitro-2,2-bis-(methylmercapto)-etheen gemengd en de oplossing werd 3,5 uur op 70°C 10 verwarmd. Het tijdens de reactie gevormde methylmercaptan leidde men in een stroom stikstof een waterige natriumhypochlorietoplossing.

De reactieoplossing werd daarna onder verminderde druk ingedampt, het residu onder hoogvacuum bij 30°C intensief gedroogd, in ethanolische oplossing boven actieve kool en kiezelgel gezuiverd, de oplossing ge-15 filtreerd, opnieuw onder verminderde druk ingedampt en het achterblijvende residu uit isopropanol herkristalliseerd. Afzuigen van het kris-tallijne neerslag, wassen met ijsgekoelde isopropanol en drogen bij 40°C leverde een volgens dunnelaagchromatografie uniforme verbinding.

(loopmiddel :chloroform/methanol/(jeconcentreerde ammoniak 90:10:1) 20 Opbrengst: 47,4 g; vriespunt 94°C.

Voorbeeld II

N-£2-£*/5-tricyclo(2.2.1.0 ‘°)hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanylJ-methylthio_7-ethyl^-N'-(n-octyl)-2-nitro-l.l-etheen-diamine met formule 19, waarin - (CH2) ^-CH^ - 25 Een suspensie van 4 g T&-[2-£^-tricyclo(2.2.1.0^‘^)-hept-3-yl- amino-methyl)-2-furanyl7-methylthio_7-ethyl7-l-(methylthio)-2-nitro-etheenamine in 50 ml ethanol werd met een oplossing van 2,58 g n-octyl-amine in 8 ml ethanol gemengd. Men verwarmde de reactieoplossing gedurende 8,5 uur onder toevoeging van stikstof op 60°C, dampte de reactie-30 oplossing onder verminderde druk in en zuiverde het achterblijvende residu boven een kiezelzuur (loopmiddel:chlonform/methanol 9:1).

De gewenste, volgens dunnelaag chromatografie uniforme verbinding kristalliseerde na meerdere uren staan bij 0°C uit, de kristallen werden bij 40°C onder hoogvacuum gedroogd (loopmiddel: chloroform/methanol 35 9:1). Opbrengst: 2,2 g. Vriespunt 70-71°C.

Voorbeeld III

m 2 6 N-/2-£·^-tricyclo(2.2.1.0 * )-hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7- 8303965 -26- methylthig7-ethyl/-N'-allyl-2-nitro-l,1-etheen-diamine met formule 19, waarin J^-C^-CH^CE^.

Een suspensie van 4 g N-/2-.£·/5-tricyclo (2.2.1.0 )-hept- 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl J7-1-(methylthio)-5 2-nitro-etheenamine in 50 ml ethanol werd onder roeren met een oplos sing van 1,14 g allylamine in 5 ml ethanol gemengd. Men verwarmde de reactieoplossing gedurende 9 uur onder toevoeren van stikstof op 50-60°C, dampte vervolgens bij 40°c onder verminderde druk in, dampte meerdere malen met ethanol na en zuiverde tenslotte het 10 residu in ethanolische oplossing met actieve kool en kiezelgel. Filtra tie en indampen van de oplossing onder verminderde druk gaven een residu, dat na aanwrijven met ether kristalliseerde. Er werd gefiltreerd en met ether nagewassen. De verbinding was volgens dunne-laagchromatografie uniform (loopmiddel:chloroform/methanol 9:1).

15 Opbrengst: 2,9 g. Vriespunt 74°C.

Voorbeeld IV

N-/2-£* £5- (tricyclo (2.2.1.0^’^) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl/-methylthiq7-ethyl/-N’-prop-l-inyl-2-nitro-l,1-etheen-diamine met formule 19, waarin R-^-C^-C S CH.

20 Een oplossing van 5 g N-&-[ /5- (tricyclo (2.2.1.0^'^J-hept- 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-l-(methylthio)-2-nitro-etheenamine in 60 ml methanol werd met 1,39 g 3-aminoprop-l-in gemengd en onder roeren en onder toevoer van stikstof gedurende 2-3 uur op 40°C verwarmd. De reactieoplossing dampte men onder ver-25 minderde druk in, zuiverde men in ethanolische oplossing met actieve kool, filtreerde men, men verwijderde het oplosmiddel onder verminderde druk en dampte meerdere malen met ethanol na. Het achterblijvende residu kridalliseerde bij 0°C; het kristallisaat werd daarna uit weinig ethanol herkristalliseerd. Opbrengst:3,2 g; vriespunt: 110°C.

30 Voorbeeld V

l$-£2-£ /5-tricyclo (2.2.1.0^*^) hept-3-yl-amino-methyl) -2-furanyl/-methylthig7-ethyl7-N1-(2-methoxy-ethyl)-2-nitro-l,1-etheen-diamine met formule 19, waarin R-^-C^-C^-OCH^.

Een suspensie van 4 g N- &-C 5 -tricyclo(2.2.1.* ^)hept-35 3-yl-amino-methyl)-2-furanyl7~methylthiq7-ethy1/-1-(methylthio)-2- nitro-etheenamine in 50 ml ethanol werd met een oplossing van 1,51 g 8303965 -27- 2-methoxyethylamine in 5 ml ethanol gemengd. De reactieoplossing verwarmde men gedurende 5 uur onder stikstofatmosfeer op 60°C, waarna onder verminderde druk werd ingedampt, meerdere malen met ethanol nagedampt werd en het residu boven een kiezelzuur werd 5 gezuiverd (Loopmiddel: chloroform/methanol 9:1).

Opbrengst: 4,9 g; R^: 0,46 (Loopmiddel: chloroform/methanol 9:1). Voorbeeld VI

o a Ν-/2-/Γ /5-/tricyclo (2.2.1.0^'D) hept-3-y1-amino-methyl) -2-furanyl J-methylthio7-ethyl7-Nt-cyclo-propyl-2-nitro-l,1-etheen-diamine met formula 19, waarin R^ de cyclopropylgroep voorstelt.

0 6

Een oplossing van 3,07 g Έ-£2.-£ ^5-tricyclo (2.2.1.0) hept-3-yl-amino-methyl-2-furanyl7-methyIthig7-ethyl7-1-(methylthio)-2-nitro-etheenamine in 30 ml ethanol werd met een oplossing van 0,443 g cyclopropylamine in 5 ml ethanol gemengd. Men verwarmde de 15 reactieoplossing onder toevoer van stikstof gedurende 4,5 uur op 40°C, voegde vervolgens nogmaals een oplossing van 0,22 g cyclopropylamine in 3 ml ethanol toe en verwarmde nog eens 8 uur op 40°C. De oplossing werd onder vacuum ingedampt, meerdere malen met ethanol nagedampt, in ethanolische oplossing met actieve kool gezuiverd, 2^ gefiltreerd en wederom onder verminderde druk ingedampt. Men zuiverde het achterblijvende'residu boven een kiezelgelkolom (loopmiddel: chloroform/methanol 9:1). De verbinding was volgens dunnelaagchroma-tografie uniform. Opbrengst: 1,8 g. Rf: 0,34 (loopmiddel: chloroform/methanol 9:1).

25 Voorbeeld VII

Λ /· N-/2-/*/5-(N-tricyclo(2.2.1.0 * )hept-3-yl-N-methy1-amino-methyl)-2-furanyl7’-methylthiq7-ethyl7-N'-methyl-2-nitro-l,1-etheendiamine met formule 19, waarin R,=CHo, echter R„ = CH, in plaats van R2 - H.

Een oplossing van 6,24 g N-/2-/*/5-$l-tricyclo(2.2.1.0 )- 50 hept-3-yl-N-methy1-amino-methyl)-2-furany],7-methylthig7-ethyl/- l-methylthio)-2-nitroetheenaraine in 100 ml ethanol werd met 10 ml methylamine gemengd. Men roeide gedurende 1 uur bij 0°C, liet de reactieoplossing langzaam tot op een temperatuur van 20°C opwarmen en dampte vervolgens bij 40°C onder verminderde druk in.

55 Het achterblijvende residu werd kolomchromatografisch boven kiezelgel gezuiverd (loopmiddel: chloroform/methanol, geconcen treerde ammoniak 92:7:1). De door aanwrijven met ether gekristalliseerde verbinding droogde men bij 40°C onder hoogvacuum.

Opbrengst: 4,9 g. R : 0,32 (loopmiddel: chloroform/methanol/geconcen- 8303985

» V

- -28- treerde ammoniak 90:10:1).

Voorbeeld VIII

3.7 ^Htricyclo(3.3.1.1 ' )dec-l-yl-amino-methyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-N'-methyl-2-nitro-l,l-etheendiamine met formule 19, 5 waarin R^CH^, echter R- de tricyclodecylgroep met formule 13 in plaats van de tricycloheptylgroep met formule 12 voorstelt.

3 7

Een op 0°C gekoelde oplossing van 5 g N-£2.-£ Z^-tricyclo (3.3.1.1 ) dec-l-yl-amino-methyl) -2-furany^-methylthio7-ethyl7~l- (methylthio) -2-nitro-etheenamine in 70 ml absolute ethanol werd met 3,5 ml methylamine 10 gemengd en de reactieoplossing werd gedurende 2 uur bij 0°C geroerd. Nu voegt men nog eens 5 ml methylamine toe en roerde weer 5 uur bij 0°C. De reactieoplossing werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt, meerdere malen met ethanol nagedampt en kolomehromatografisch gezuiverd (Loopmiddel: chloroform/methanol/geconcentreerde ammoniak 90:10:1).

15 Men verkreeg de verbinding in kristallijne en volgens dunnelaagchroma-tografie uniforme vorm (Loopmiddel: chloroforu/methanol/geconcentreerde ammoniak 90:10:1).

Opbrengst: 3,8 g; Vriespunt 55-57°C.

Bereiding van de uitgangsstoffen: 3 7 20 a) S-£( tricyclo (3.3.1.1 )dec-l-yl-amino)-methyl7-2-furanyl-methanol met formule 20.

Een onder stikstoftoevoer op ongeveer 40°C verwarmde oplossing van 30 g 1-amino-adamantaan-hydrochloride en 15,7 g 2-furanyl-methanol in 140 ml absolute ethanol werd met 7,2 g paraformaldehyde gemengd 25 en gedurende 15 uur op 70°C verwarmd (men voegde reeds na 5 uur ter vervollediging van de reactie 2,4 g paraformaldehyde en na 9 uur 7,8 g 2-furanyl-methanol toe). Na verloop van 15 uur werd onder verminderde druk ingedampt,het achterblijvende residu in 100 ml water opgelost en werd met 2N zoutzuur ingesteld op een pH van 2.

30 Men extraheerde de zoutzuur bevattende waterige fase drie keer met ether, alkaliseerde de waterige oplossing met natronloog op een pH van 10 en extraheerde vier keer met n-butanol. De butanolextracten werden met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het residu zuiverde men in ethanolische 35 oplossing met actieve kool en kiezelgel, filtreerde, dampte onder verminderde druk in en droogde het bij 40°C. De opbrengst was 21 g.

8303965 \ -29- R_: 0,52 (Loopmiddel: chloroform/methanol/geconcentreerde ammoniak 90:10:1).

b) Ï-C(tricyclo (3.3.1.1^*^)dec-l-yl-amino-methyl) -2- furanylJ-methyIthio J-ethaanamine 5 Een onder ijskoeling bereide oplossing van 17,7 g 3 7 5-/( tricyclo(3.3.1.1 * )dec-l-yl-aminomethyl-2-furanyl7-methanol in 44 ml geconcentreerde zoutzuur werd bij 0-5°C onder roeren druppelsgewijze met een oplossing van 7,8 g cysteamine-hydrochloride in 11 ml geconcentreerd zoutzuur gemengd. Men roerde gedurende 2 uur bij 10 0°C, neutraliseerde onder ijskoeling met natriumcarbonaat en stelde de oplossing vervolgens met 32%-ige natronloog in op een pH van 14. De waterige, alkalische oplossing werd vier keer met butanol geëxtraheerd, de verenigde butanolextracten werden met watervrij natriumsulfaat gedroogd, gefiltreerd en onder verminderde druk ingedampt. Het achter-15 blijvende residu zuiverde men tenslotte in ethanolische oplossing met actieve kool en kiezelgel en men verkreeg daarna de gewenste verbinding in uniforme vorm.Opbrengst: 18,5 g. R^: 0,45 (Loopmiddel: chloroform/methanol/geconcentreerde ammoniak 85:15:1).

«3 *7 c) (tricyclo(3.3.1.1)dec-l-yl-amino-methyl) -2-furanyl7 20 methylthio7-ethyl7-l-(methyl-thio)-2-nitro-etheenamine.

Een oplossing van 17,5 g 2-/*^5-(tricyclo(3.3.1 )-dec-l-yl- amino-methyl) -2-furanyl^-methyIthio?-ethaanamine in 140 ml isopropanol werd onder roeren met 9 g l-nitro-212-bis-methyl-mercapto—etheen gemengd en de oplossing werd onder toevoeging van stikstof gedurende 25 3,5 uur op 70°C verwarmd. Het tijdens de reactie gevormde methylmercap- tan leidde men in een stroom stikstof een waterige natriumhypochloriet-oplossing in. De reactieoplossing werd vervolgens onder verminderde druk ingedampt, het residu intensief onder hoogvacuum bij 30°C gedroogd, in ethanolische oplossing boven actieve kool en kiezelgel ge-30 zuiverd, de oplossing gefiltreerd, opnieuw onder verminderde druk ingedampt en het achterblijvende residu uit isopropanol herkristal-liseerd. De opbrengst was 16 g. Het vriespunt 92°C.

Voorbeeld IX

2 6 NK-cyano-N-methyl-N'-/5-/B-^tricyclo(2.2.1.0 * )hept-3-yl-amino-methyl)-35 2-furanyl/-methylthio7ethyi/guanidine met formule 21.

12,7 g (0,1 mol) N-methyl-O-ethyl-N'-cyano-isoureum werden in 200 ml., water gesuspendeerd en in een autoclaaf met een oplossing van 8303365 \ -30- Λ - 2 6 30,6 g (0,11 mol) 2-/, /5-(tricyclo(2.2.1.0 ' )hept-3-yl-amino-methyl)-2-furanylJ7-methylthio7-ethaanamine in 250 ml 20%-ige ethanol gedurende 8 uur op 100°C verhit. Men dampte het mengsel vervolgens onder verminderde druk in en zuiverde, het achterblijvende residu boven een 5 kiezelgelkolom (Loopmiddel: chloroform/methanol/geconcentreerde ammoniak = 90:10:1). Opbrengst:26,3 g. R- : 0,54 (loopmiddel: chloroform/methanol/ geconcentreerde ammoniak 90:10:1).

De bereiding kan ook onder toepassing van een verbinding met formule 3 plaatsvinden, waarin V de groep -NHR, (hier -NHCH3) voorstelde: 2 6 10 7,31 g N-cyano-N'-/‘/5-(tricyclo(2.2.1.0 ’ )hept-3-yl-amino- methyl)-2-furanyl7-methylthio7-ethyl7-S-methyl-isothioureum werden in 150 ml ethanol opgelost en met 20 ml methylamine gemengd. Men roerde de reactieoplossing gedurende 1 uur na in een ijsbad, dampte vervolgens onder verminderde druk in bij 40°C en zuiverde het achterblijvende residu 15 boven een kiezelgelkolom (Loopmiddel: chloroform/methanol/geconcentreerde ammoniak = 90:10:1). Opbrengst: 4,9 g. : 0,53 (Loopmiddel: chloroform/ methanol/geconcentreerde ammoniak 90:10:1).

Voorbeelden voor farmaceutische preparaten Voorbeeld: capsules 20 12 kg van de verbinding volgens voorbeeld I (aLs hydrochloride) werden in een wervelbed-sproeigranulatieapparaat met een oplossing van 0,25 kg gelatine in 2,25 kg water op bekende wijze gegranuleerd. Na bijmengen van 0,8 kg maiszetmeel, 0,1 kg magnesiumstearaat en 0,05 kg hoogdispers siliciumdioxyde werd het mengsel in een hoeveelheid van 25 telkens 330 mg in harde gelatinecapsules met de grootte 0 gevuld. Een capsule bevatte 300 mg van de werkzame stof in de vorm van het hydrochloride. Voorbeeld: Injectieoplossing.

54,8 g van de verbinding volgens voorbeeld I (als hydrochloride) en 10,285 g natriumchloride werden achter elkaar in 1,5 liter water voor 30 injectiedoeleinden opgelost. De oplossing werd met water voor injectie-doeleinden aangevuld tot 2 liter en na het mengen via een membraanfilter met geschikte poriënwijdte steriel gefiltreerd. Daarna werd de oplossing onder aseptische omstandigheden in gesteriliseerde ampullen gevuld tot een hoeveelheid van 2 ml. Een ampul bevatte 54,8 mg van de werkzame stof 35 in de vorm van het hydrochloride.

8 3 0 3 0 S 6

Claims (8)

1. Verbindingen met formule 1 van het formuleblad, waarin R^ een door C^-Cg-alkylgroepen gesubstitueerde Cg-C^ g-cycloalkyIgroep, een eventueel door Cj-Cg-alkylgroepen gesubstitueerde Cg-CjQ-cycloalkyl-C^-C^-alkyIgroep, een Cg-Cg-bicycloalkyIgroep, een Cg-Cg-bicycloalkyl-5 C^C^-alky Igroep, een Cg-C ^ Q-tricycloalkylgroep, een Cg-C ^ g-tricycloalkyl- C^-C^-alkyIgroep, een Cg-Cg-tetracycloalkylgroep of een Cg-Cg-tetra-cycloalky1-C^-C^-alkyIgroep is, R2 waterstof, een C^-Cg-alkyIgroep, een fenvl-C^-C^-alkylgroep of een Cj-Cg-alkyIgroep, die door halogeenatomen, nitrogroepen, hydroxygroepen, C2~Cg-alkanoyloxygreepen, C^-C^-alkoxy-10 groepen, C^-C^-alkoxycarbonylgroepen of carboxygroepen is gesubstitueerd, voorstelt, Rg waterstof, de 2-/5-(dimethylaminomethyl)-2-furyl-methyl-thic^-ethyIgroep, een C^C^-alkylgroep, een Cg-Cg-cycloalkyIgroep, een Cg-Cg-alkenylgroep, een Cg-Cg-alkinyIgroep, een amino-Cj-C^-alkyIgroep, een ^-Cg-alkanoylamino-Cj-C^alkylgroep, een inono-Cj-Cg-alkylamino-15 C^-C^-alkylgroep, een di-C^-Cg-alkylamino-C^-C^-alkyIgroep of een g-alkyIgroep, die door halogeenatomen, nitrogroepen,hydroxygroepen, C2~Cg-alkanoyloxygroepen, C^-C^-alkoxygroepen, (^-C^-alkoxycarbonylgroe-pen of carboxygroepen is gesubstitueerd voorstelt, A een stikstofatoom of een methinegroep is, B een cyanogroep of een nitrogroep voorstelt 20 en X een zuurstof- of zwavelatoom is alsmede de zouten daarvan.

2. Verbindingen met formule 1, waarin R^ een Cg-C^g-tricycloalkyl-groep, een Cg-C^-tricycloalkyl-Cj-C^-alkylgroep, en R2 waterstof of een Cj-C^-alkyIgroep voorstellen, Rg een C^-C^-alkylgroep, een Cg-C^-alkinylgroep, een Cg-Cg-cycloalkylgroep of een C^-Cg-alkylgroep die door 25 een of twee C^-C^-alkoxygröepen of door een of twee hydroxygroepen gesubstitueerd is, voorstelt, X zuurstof is en de groep =A-B staat voor =CH-N02 of =N-CN.

3. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1, waarin Rj een door Cj-Cg-alkylgroepen gesubstitueerde Cg -C ^ g-cycloalkyIgroep, 30 een eventueel door C^-Cg-alkylgroepen gesubstitueerde Cg-C^g-cycloalkyl-C^-C^-alkylgroep, een Cg-Cg-bicycloalkylgroep, een Cg-Cg-bicycloalkyl-Cj-C^-alkyIgroep, een Cg-C^g-tricycloalkylgroep, een Cg-C^g-tricyclo-alky1-C^-C^-alkyIgroep, een Cg-Cg-tetracycloalkylgroep of een Cg-Cg-tetracvcloalkyl-Cj-C^-alkylgroep is, R2 waterstof, een Cj-Cg-alkyIgroep, 35 een feny1-Cj-C^-alkyIgroep of een C^-Cg-alkyIgroep, die door halogeen- 8303§65 -32- atomen, nitrogroepen, hydroxygroepen, C2“Cg-alkanoyloxygroepen, C^-C^-alkoxygroepen, C^-C^-alkoxycarbonylgroepen of carboxygroepen is gesubstitueerd, voorstelt, Rg waterstof, de 2-/B-dimethylaminomethyl)-2-furyl-methylthiq7-ethylgroep, een C^-C^-alkylgroep, een Cg-Cg-cycloalkyl-5 groep, een C^-Cg-alkenylgroep, een Cg-Cg-alkinylgroep, een amino-C^-C^-alkylgroep, een Cg-Cg-alkanoylamino-C^-C^-alkylgroep, een mono-C^-Cg-alkylamino-Cj-C4~alkylgroep, een di-C 1 -Cg-alkylamino-C ^-Chalky lgroep of een C^-C^g-alkylgroep, die door halogeenatomen, nitrogroepen, hydroxygroepen, C2~Cg-alkanoyloxygroepen, Cj-C^-alkoxygroepen, C^-C^-alkoxy-10 carbonylgroepen of carboxygroepen is gesubstitueerd, voorstelt, A een stikstofatoom of een methinegroep is, B een cyanogroep of een nitrogroep voorstelt en X een zuurstof- of zwavelatoom is alsmede de zouten daarvan, met het kenmerk, dat men a) een verbinding met formule 2, waarin Y een zwavelatoom of een zuurstof-15 atoom voorstelt, A en B de aangegeven betekenissen hebben en alkyl een verzadigde -Cg-alkylgroep is, met een verbinding met formule 3 omzet, waarbij in de formules 2 en 3 T en V telkens verschillend zijn en hetzij de groep met formule 9, hetzij de groep -NHR3 voorstellen, waarbij Rj, R2, Rg en X de aangegeven betekenissen hebben, of 20 b) een verbinding met de formule 4, met een verbinding met formule 5 omzet, waarbij in de formules 4 en 5 R , R2, Rg, X, B en A de aangegeven betekenissen hebben en Z en U telkens verschillend zijn en hetzij een mercaptogroep hetzij een hydroxygroep, die ook door een sterk organisch of anorganisch zuur veresterd kan zijn, voorstellen, 25 of c) in een verbinding met formule 5, waarin R waterstof, de groep R^ of de groep Rg is, de groep R^ en/of de groep Rg invoert, waarbij de groepen en R2 de aangegeven betekenissen hebben, behalve waterstof voor Rg en/of in een verbinding met formule 6, waarin Rg waterstof is 30 een groep invoert, die overeenstemt met de definitie van Rg met uitzondering van waterstof of d) in een verbinding met formule 7 door omzetting met een bis-amine met formule 8 resp. een amine R^RgNH in tegenwoordigheid van formaldehyde of een formaldehyde leverende stof de groep R^RgNCHg- invoert, 35 en eventueel de verkregen verbindingen acyleert en/of in de zouten omzet. 3303365 * -33- ί

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met, het kenmerk, dat men verbindingen met formule 1 bereidt, waarin de symbolen de in conclusie 2 vermelde betekenissen hebben.

5. Geneesmiddel, met het kenmerk, dat het als werkzame stof een 5 verbinding volgens een of meerdere van de voorgaande conclusies, samen met een gebruikelijke farmaceutische drager en/of een ver unningsmiddel bevat.

6. Werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel, met het kenmerk, dat een verbinding volgens een of meer van de voorgaande conclusies met 10 gebruikelijke farmaceutische dragerstoffen respectievelijk verbindingsmiddelen tot farmaceutische preparaten wordt verwerkt.

7. Gebruik van verbindingen volgens een of meer van de voorgaande conclusies voor het bereiden van geneesmiddelen.

8. Gebruik van verbindingen volgens een of meer van de voorgaande 15 conclusies voor het bestrijden van kanker.

9. Gebruik van verbindingen volgens een of meer van de voorgaande conclusies voor het remmen van de maagsapsecretie, het tegengaan of genezen van maagzweren en voor het realiseren van een maagspasmolytische werking. 8303985 YEREENICSDE OCTROOIBUREAUX o.a..oo; 83.03965, -vgxatonhagi (HOLLAND) "bell. tij scirijvea dd. 9 februari 1984 Ln/654 3 ^ Wijziging (es) van erratua{a) in de tescïiri jviag, "behorende "bij octrooiaanvrage cc. 83.03965 voorgesteld door aaavrager( ster) onder datum 9 februari 1984. —OOO—» ΠΓυ.ΈιϊΠ I -9FEB1W De conclusies 8-9 worden vervangen door de volgende nieuwe conclusie:

8. Gebruik van verbindingen volgens één of meer van de voorgaande conclusies voor het bestrijden van ziektetoestanden van de maag en/of de twaalf vingerige darm. 8303965