DK167118B1

DK167118B1 - Substituerede benzylphthalazinonderivater, fremgangsmaade til fremstilling deraf, laegemidler indeholdende derivaterne, samt anvendelse af derivaterne til fremstilling af laegemidler

Info

Publication number: DK167118B1
Application number: DK416585A
Authority: DK
Inventors: Juergen Engel; Gerhard Scheffler
Original assignee: Asta Medica Ag
Priority date: 1984-09-14
Filing date: 1985-09-13
Publication date: 1993-08-30
Also published as: GR852219B; DE3575135D1; HU197740B; CA1263652A; DK416585D0; EP0174464A3; US4704387A; IE64839B1; HUT38340A; ZA856524B; ES546959A0; JPH0699425B2; PT81122A; ES546971A0; ES8605509A1; EP0174464A2; DK416585A; PT81122B; ATE49205T1; ES8605510A1

Description

i DK 167118 B1

Tysk patentskrift nr. 21 64 058 angår basisk substituerede 4-benzyl-l-(2H)-phthalazinonderivater med følgende formel: ό

V

P

-Z

O

15 hvori R betegner et hydrogen- eller halogenatom, en tri-fluormethylgruppe eller en lavere alkyl- eller alkoxy-gruppe, og Z betegner en 4-perhydroazepinyl-, N-methyl-. -4-perhydroazepinyl-, 3-quinuclidyl-, 3-tropanyl-, 3-20 nortropanyl-, N-methyl-3-pyrrolidinyl-eller N-methyl-2-pyrrolidinyl-methylgruppe, og fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf.

Disse forbindelser har en antihistamin-virkning.

Opfindelsen angår substituerede benzylphthalazi-25 nonderivater, der er ejendommelige ved, at de har den i krav 1 anførte formel I, hvori R er en benzyl-, phenyl-ethyl- , methoxyethyl- eller allylgruppe, og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

Forbindelserne ifølge opfindelsen er antialler-30 gisk og astmaprofylaktisk virksomme, dog betydeligt stærkere og bedre end de kendte forbindelser ifølge det tyske patentskrift nr. 21 64 058. Desuden har de i modsætning til det kendte lægemiddel AZELASTIN (forbindelse ifølge eksempel 5 i det tyske patentskrift nr.

35 21 64 058) ingen eller en betydeligt ringere bitter smag, således at de f.eks. uden videre også kan applice- DK 167118 B1 2 res som aerosoler.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af de omhandlede benzylphthalazinonderivater med formlen I eller fysiologisk acceptable syreaddi-5 tionssalte deraf, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved det i krav 2's kendetegnende del anførte.

Opfindelsen angår desuden forbindelser med formlen I til anvendelse som terapeutisk aktive stoffer.

Opfindelsen angår endvidere et lægemiddel, der er 10 ejendommeligt ved, at det indeholder en forbindelse med den almene formel I foruden sædvanlige bærer-, fortyndings- og/eller hjælpestoffer.

Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til fremstilling af et lægemiddel ifølge opfindelsen, hvilken 15 fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindelse med den almene formel I oparbejdes med sædvanlige farmaceutiske bærerstoffer og/eller fortyndingsmidler eller hjælpestoffer til farmaceutiske præparater eller bringes på en terapeutisk anvendelig form.

20 Opfindelsen angår ydermere anvendelse af forbin delser med den almene formel I til fremstilling af lægemidler .

Hvad angår fremgangsmåden ifølge opfindelsen til fremstilling af de omhandlede forbindelser skal der mere 25 detaljeret bemærkes følgende.

Vedrørende fremgangsmåden a):

Denne fremgangsmåde kan gennemføres uden yderligere opløsningsmiddel eller i et egnet opløsnings- eller dispergeringsmiddel. Som opløsnings- eller disperge-30 ringsmiddel kommer følgende f.eks. i betragtning: Aro matiske carbonhydrider, som f.eks. benzen, mesitylen, toluen, xylen; pyridin; lavere alifatiske ketoner, som f.eks. acetone og methylethylketon; halogenerede carbonhydrider, som f.eks. chloroform, 1,2-dichlorethan, 35 tetrachlorkulstof, chlorbenzen og methylenchlorid; ethe-re, som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan og diisopropyl- DK 167118 B1 3 ether; sulfoxider, som f.eks. dimethylsulfoxid; tertiære syreamider, som f.eks. dimethylformamid, dimethyl-acetamid, hexamethylphosphorsyretriamid, tetramethyl- urinstof og N-methylpyrrolidon; lavere alkoholer, som f.

5 eks. methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol, butanol og tert-butanol og blandinger af de nævnte midler. Reaktionen gennemføres f.eks. ved temperaturer mellem 20 og 200°C, fortrinsvis 40 og 160°C eller også 50 og 120°C. Hvis der anvendes opløsnings- eller disperge- 10 ringsmiddel, arbejder man ofte ved refluxtemperaturen for dette middel. Reaktionen forløber ofte allerede ved stuetemperatur, eller ved en temperatur mellem 40 og 120 °C.

Omsætningen gennemføres hensigtsmæssigt i til-15 stedeværelse af syrebindende middel, såsom alkalime-talcarbonater, potaske, soda, alkalimetalacetater, alka-limetalhydroxider eller tertiære baser (triethylamin, pyridin).

X betegner en forestret hydroxygruppe, og det 20 drejer sig i den forbindelse om en reaktiv ester. En reaktiv ester er i den forbindelse en ester af en stærk organisk eller uorganisk syre, som f.eks. en hydrogen-halogenidsyre, f.eks. saltsyre, hydrogenbromid eller hy-drogeniodid, eller en sulfonsyre, såsom en aryl- eller 25 C^-Cg-alkylsulfonsyre, f.eks. lavere alkylbenzensulfon-syrer (p-toluensulfonsyre). Som opløsningsmidler kommer især midler såsom dioxan/vand, dimethylformamid/vand eller lavere mættede alifatiske alkoholer på tale.

Ikke kendte udgangsmaterialer med formlen III kan 30 f.eks. fremstilles analogt med Houben-Weyl, Methoden der Organishen Chemie, bind 5/3 (1962), side 503 ff., bind 6/2 (1963), side 475 ff. eller bind 9 (1955), side 426.

Vedrørende fremgangsmåden b);

Som reaktionsdygtige derivater af carboxylsyren 35 med den almene formel IV kommer især syrehalogeniderne (-chlorider, -bromider og -iodider), -estrene (især med DK 167118 B1 4 C-L-Cg-alkanoler) og syreanhydriderne (f.eks. p-chlor-benzyliden-phthalid) på tale. Omsætningen gennemføres med eller uden de sædvanlige opløsnings- og hjælpemidler ved temperaturer mellem 40 og 200°C og indenfor et bredt 5 pH-område fra sure til basiskee pH-værdier.

Som opløsningsmidler egner følgende forbindelser sig f.eks:

Vand, aromatiske carbonhydrider, som f.eks. benzen, mesitylen, toluen og xylen; halogenerede carbonhy-10 drider, som f.eks. chloroform, l,2-dichlorethan, tetra-chlorkulstof, chlorbenzen og methylenchlorid; ethere, som f.eks. tetrahydrofuran, dioxan og diisopropylether; sulfoxider, som f.eks. dimethylsulfoxid; tertiære syre-amider, som f.eks. dimethylformamid, dimethylacetamid, 15 hexamethylphosphorsyretriamid, tetramethylurinstof og N-methylpyrrolidon; lavere alkoholer, som f.eks. methanol, ethanol, isopropanol, amylalkohol, butanol, tert-butanol og blandinger af de nævnte midler og desuden tertiære aminer, f.eks. pyridin. Som hjælpemidler kom-20 mer baser, syrer og sædvanlige kondensationsmidler for disse reaktioner på tale.

Til omsætning af sådanne benzyl-phthalazinonderi-vater, som fås, når Z i formlen V er hydrogen, med en forbindelse Y-Q med formlen vi, kommer de ovenfor angiv-25 ne opløsningsmidler og de ovenfor angivne temperaturom-råder ligeledes på tale.

Især kommer tertiære syreamider (f.eks. dimethyl-formamid), aromatiske carbonhydrider (f.eks. toluen) eller vand på tale som opløsningsmidler, og der arbejdes 30 hyppigt med tilstedeværelse af basiske forbindelser (f. eks. alkalimetalhydroxider). Fortrinsvis arbejdes der ved temperaturer mellem 80 og 200°C, især 80 og 150°C.

Hvis Y i formlen VI er et halogenatom, drejer det sig om chlor, brom eller iod. Hvis Y i formlen VI be-35 tegner en sulfonsyreestergruppe, drejer det sig f.eks. om en C^-Cg-alkylsulfonsyregruppe (f.eks. CH3-S02-0-) DK 167118 B1 5 eller en arylsulfonsyregruppe, f.eks. en Cj^-^-alkylben-zensulfonsyregruppe (f.eks. en p-toluensulfonsyregrup-pe). Benzylphthalazinon-mellemproduktet (forbindelse med formlen I, hvor der på syreamidnitrogenatomet i ste-5 det for syvringen med substituenten R, befinder sig et hydrogenatom) anvendes f.eks. også i form af dets alkalimetalsalte (Na K). Sådanne alkalimetalsalte kan f. eks. fremstilles på sædvanlig måde ud fra den tilsvarende phthalazinon og alkalimetalsaltet i alkoholisk opløs-10 ning (f.eks. i ethanol) eller et andet hertil sædvanligt middel ved en temperatur mellem 60 og 100°C. De ved omsætningen af benzylphthalazinonmellemproduktet med forbindelserne med formlen VI opnåede slutprodukter udgør eventuelt hver gang blandinger af forbindelsen med form-15 len I (med 7-ringen) og den tilsvarende forbindelse, som i stedet for 7-ringen indeholder gruppen 20 -CH2 - CH2 *-----

R

(cycloammoniumomlejring under ændring af ringstørrelsen). Isoleringen af den tilsigtede forbindelse i og 25 adskillelsen fra forbindelsen med 5-ringen kan f.eks. udføres på sædvanlig måde ved fraktioneret krystallisation.

Alt efter fremgangsmådebetingelserne og udgangsmaterialerne fremstilles slutforbindelserne med formlen 30 I på fri form eller i form af deres salte. Saltene af slutforbindelserne kan på kendt måde, f.eks. med base eller ionbyttere, igen overføres i baserne. Af de sidstnævnte kan salte udvindes ved omsætning med organiske eller uorganiske syrer, især sådanne, der er egnet 35 til dannelse af terapeutisk anvendelige salte.

Forbindelserne ifølge opfindelsen med formlen I

DK 167118 B1 6 indeholder et asymmetrisk carbonatom (C-atom i 7-ringen, som er bundet til phthalazinonens syreamid-nitrogenatom) og fremstilles derfor i reglen som racemater. Sådanne racemater kan på i sig selv kendt måde, f.eks. ved frak-5 tioneret krystallisation af saltene af de racemiske forbindelser I med optisk aktive syrer eller ved kromatografisk racematadskillelse (se f.eks. Angewandte Chemie 92/1 (1980) side 14), spaltes i de optisk aktive isomere. Det er desuden muligt på forhånd at anvende op-10 tisk aktive udgangsmaterialer, hvorved der som slutprodukt opnås en tilsvarende optisk aktiv form.

Den foreliggende opfindelse omfatter altså racematerne og de tilsvarende optisk aktive højre- og venstredrej ende former.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen er egnet til fremstilling af farmaceutiske blandinger eller præparater. De farmaceutiske blandinger eller lægemidler indeholder som aktivt stof en eller flere af forbindelserne, eventuelt blandet med andre farmakologisk eller farma-20 ceutisk aktive stoffer. Fremstillingen af lægemidlerne udføres på kendt måde, idet der kan anvendes kendte og sædvanlige farmaceutiske hjælpestoffer, og sædvanlige bærer- og fortyndingsmidler.

Som sådanne bærer- og hjælpestoffer kommer f.eks.

25 de stoffer, der i den følgende litteratur anbefales eller angives som hjælpestoffer indenfor farmaci, kosmetik og tilgrænsende områder, på tale:

Ullmanns Encyklopådie der technischen Chemie, bind 4 (1953), side 1-39; Journal of Pharmaceutical 30 Sciences, bind 52 (1963), side 918 ff., H.v. Czetsch-Lindenwald, Hilfsstoffe fQr Pharmazie und angrenzende Gebiete; Pharm. Ind., hæfte 2, 1961, side 72 ff; Dr. H.

P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe fQr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete Cantor KG. Aulendorf i 35 WQrttemberg 1981.

Eksempler herpå er gelatine, naturligt sukker, DK 167118 B1 7 såsom rørsukker eller mælksukker, lecithin, pektin, stivelse (f.eks. majsstivelse), cyclodextriner og cyclo-dextrinderivater, polyvinylpyrrolidon, gelatine, gummi arabicum, alginsyre, tylose, talkum, lycopodium, kiesel-5 syre (f.eks. kolloidal), cellulose, cellulosederivater (f.eks. celluloseether, i hvilken cellulosehydroxygrup-perne delvist er forethret med lavere mættede alifatiske alkoholer og/eller lavere mættede alifatiske oxyalkoho-ler, f.eks. methyloxypropylcellulose, methylcellulose, 10 hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylmethylcellu-losephthlat), stearater, magnesium- og calciumsalte af fedtsyrer med 12-22 C-atomer, især de mættede (f.eks. stearater), emulgatorer, olier og fedtstoffer, især vegetabilske (f.eks. jordnøddeolie, ricinusolie, oliven-15 olie, sesamolie, bomuldsfrøolie, majsolie, hvedekimolie, solsikkeolie, kabliauleverolie, mono-, di- og triglyce-rider af mættede fedtsyrer, C12H2402 til ε18Η3602 og blandinger deraf), farmaceutisk acceptable mono- eller, polyvalente alkoholer og polyglycoler, såsom polyethy-20 lenglycol, samt derivater deraf, estere af alifatiske mættede eller umættede fede syrer (2-22 C-atomer, især 10-18 C-atomer) med monovalente alifatiske alkoholer (1-20 C-atomer) eller polivalente alkoholer, såsom gly-coler, glycerol, diethylenglycol, pentaerythtrin, sor-25 bitol, manitol osv., der eventuelt også kan være for-ethrede, estere af citronsyre med primære alkoholer og eddikesyre, benzylbenzoat, dioxolaner, glycerolformal-forbindelser, tetrahydrofurfurylalkohol, polyglycolether med C1-C12-alkoholer, dimethylacetamid, lactamider, lac-30 tater, ethylcarbonater, siliconer (især middelviskose polydimethylsiloxaner), calciumcarbonat, natriumcar-bonat, calciumphosphat, natriumphosphat, magnesiumcar-bonat og lignende.

Som yderligere hjælpestoffer kommer også sådanne 35 stoffer, som bevirker sønderdeling (såkaldte sprængmid-ler) på tale, såsom: tværbundet polyvinylpyrrolidon, DK 167118 B1 8 natriumcarboxymethylstivelse, natriumcarboxymethylcellu-lose eller mikrokrystallinsk cellulose. Ligeldes kan kendte hylstermaterialer anvendes, som f.eks.: poly- acrylsyreester, celluloseether og lignende.

5 Til fremstilling af opløsninger kommer f.eks.

vand eller andre fysiologisk acceptable organiske opløsningsmidler på tale, som f.eks. ethanol, 1,2-propylen-glycol, polyglycoler og derivater deraf, dimethylsulf-oxid, fedtalkoholer, triglycerider, delvist forestret 10 glycerol, paraffin og lignende. Til injicerbare opløsninger eller suspensioner kommer ikke-toksiske parenteral t acceptable fortyndingsmidler eller opløsningsmidler f.eks. på tale, som f.eks.: vand, 1,3-butandiol, ethanol, 1,2-propylenglycol, polyglycoler i blanding med 15 vand, Ringer's opløsning, isotonisk kogesaltopløsning eller hærdede olier, herunder syntetiske mono- eller di-glycerider eller fedtsyrer, som oliesyre.

Ved fremstillingen af præparaterne kan kendte og sædvanlige opløsningsformidlere eller emulgatorer anven-20 des. Som opløsningsformidlere og emulgatorer kommer følgende f.eks. på tale: Polyvinylpyrrolidon, sorbitan-fedtsyreester, såsom sorbitantrioleat, phosphatider, såsom lecithin, acacia, traganth, polyoxyethyleret sor-bitanmonooleat og andre ethoxylerede fedtsyreestere af 25 sorbitan, polyethylerede fedtstoffer, polyoxyethylerede oleotriglycerider, linoliserede oleotriglycerider, poly-ethylenoxid-kondensationsprodukter af fedtalkoholer, alky lphenoler eller fedtsyrer eller l-methyl-3-(2-hydroxy-ethyl)-imidazolidon(2). Polyoxyethyleret betyder i den-30 ne forbindelse, at de pågældende stoffer indeholder po-lyoxyethylenkæder, hvis polymerisationsgrad i almindelighed ligger mellem 2 og 40 og især mellem 10 og 20.

Sådanne polyoxyethylerede stoffer kan f. eks. fremstilles ved omsætning af forbindelser indeholdende 35 hydroxylgrupper (f.eks. mono- eller diglycerider eller umættede forbindelser, som f.eks. forbindelser indehol- DK 167118 B1 9 dende oliesyregrupper) med ethylenoxid (f.eks. 40mol ethylenoxyd pr. mol glyderid).

Eksempler på oleotriglycerider er olivenolie, jordnøddeolie, ricinusolie, sesamolie, bomuldsfrøolie og 5 majsolie. Se også Dr. H.P. Fiedler, "Lexikon der Hilfs-stoffe f£ir Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete" 1971, side 191-195. Desuden er tilsætning af konserveringsmidler, stabilisatorer, puffere, f.eks. calciumhy-drogenphosphat, kolloidalt aluminiumhydroxid, smagskor-10 rigerende midler, sødemidler, farvestoffer, antioxidan-ter og kompleksdannere (f.eks. ethylendiaminotetraeddi-kesyre) og lignende mulig. Eventuelt indstilles pH til en værdi i området fra ca. 3-7 med fysiologisk acceptable syrer eller puffere til stabilisering af molekylerne 15 af det aktive stof. Sædvanligvis foretrækkes en så neutral til svagt sur (indtil pH 5) pH-værdi som muligt.

Som antioxidanter kommer f.eks. natriummetabisul-fit, ascorbinsyre, gallussyre, gallussyrealkylester, bu-, thylhydroxyanisol, nordhydroguaiaretsyre, tocopheroler, 20 og tocopherol + synergistiske forbindelser (forbindelser, som binder tungmetaller ved komplerksdannelse, f. eks. lecithin, ascorbinsyre, phosphorsyre) til anvendelse. Tilsætningen af synergister forøger den antioxygene virkning af tocopherol væsentligt.

25 Som konserveringsmidler kommer f.eks. sorbinsyre, p-hydroxybenzoesyreester (f.eks. lavere alkylester), benzoesyre, natriumbenzoat, trichlorisobutylalkohol, phenol, cresol, benzethoniumchlorid og formalinderivater i betragtning.

30 Den farmaceutiske og galeniske håndtering af for bindelserne ifølge opfindelsen udføres ved sædvanlige standardmetoder. For eksempel blandes det aktive stof eller de aktive stoffer og hjælpe- eller bærerstoffer godt ved omrøring eller homogenisering (f.eks. ved hjælp 35 af sædvanligt blandingsapparatur), idet der sædvanligvis arbejdes ved temperaturer mellem 20 og 80°C, fortrinsvis DK 167118 B1 10 20 og 50°C, især ved stuetemperatur. løvrigt kan der henvises til følgende standardværker: Sucker, Fuchs,

Speiser, Pharmazeutische Technologie, Thieme-Verlag Stutgart, 1978.

5 Appliklationen af de aktive stoffer eller læge midlet kan udføres på huden eller slimhuden eller indvortes, f.eks. oralt, enteralt, pulmonalt, rektalt, nasalt, vaginalt, lingalt, intravenøst, intraarterielt, intrakardialt, intramuskulært, intraleritonealt, intra- 10 kutant eller subkutant.

ved de parenterale tilberedningsformer drejer det sig især om sterile eller steriliserede præparater.

Især er desuden tilsætningen af andre lægemidler mulig eller gunstig.

15 Forbindelserne ifølge opfindelsen har ved aller gisk og ikke-allergisk histaminfrigørelse fra kanin-leu-kocytter og peritoneal- mastceller fra rotter en god antiallergisk og antihistaminsk virkning. Den ikke-al-lergiske histaminfrigørelse udløses ved hjælp af et 20 stof, som åbner calciumkanalerne i mastcellemembranerne eller leukocytmembranerne, og derved bevirker en udskillelse af histamin f.eks. CAa-Ionophor A 23187).

For eksempel opnåedes ved den ovennævnte forsøgsmetode med en dosis på 0,3 mg/kg kropsvægt hos marsvin 25 en 50%'s hæmning af astmaanfaldene.

Denne antiallergiske virkning er sammenlignelig med virkningen af det kendte lægemiddel "Azelastine".

Den laveste virksomme dosis i det ovennævnte dyreforsøg er f.eks.

30 0,03 mg/kg oralt 0,01 mg/kg intravenøst

Som almindeligt dosisområde for virkningen (dyreforsøg som ovenfor) kommer følgende f.eks. på tale: 0,03 - 3,0 mg/kg oralt 35 0,01-1,0 mg/kg intravenøst

Indikationer, for hvilke forbindelserne ifølge DK 167118 Bl 11 opfindelsen kommer i betragtning: allergisk astma og allergisk rhinitis.

De farmaceutiske præparater indeholder i almindelighed mellem 0,1 og 10 mg, fortrinsvis 5 mg, af de ak-5 tive komponenter ifølge opfindelsen.

Indgivelsen kan f.eks. ske i form af tabletter, kapsler, piller, dragéer, stikpiller, salver, geleer, cremer, puderpræparater, strøpulverpræparater, aerosoler eller på flydende form. Som flydende anvendelsesformer 10 kommer følgende f.eks. på tale: Olieopløsninger, -su spensioner og emulsioner og alkoholiske eller vandige opløsninger, suspensioner og emulsioner. Foretrukne anvendelsesformer er tabletter, som indeholder mellem 0,5 og 5 mg, eller opløsninger, der indeholder mellem 0,1 og 15 3% aktivt stof.

En enhedsdosis af de aktive komponenter ifølge opfindelsen kan f.eks. ligge: a) ved orale lægemiddelformer mellem 0,5 og 5 mg, . fortrinsvis på 2 mg, 20 b) ved parenterale lægemiddelformer (f.eks. intrave--nøs intramuskulær) mellem 0,1 og 1 mg, fortrinsvis på 0,5 mg, c) ved lægemiddelformer til inhalation, opløsninger eller aerosoler) mellem 0,5 og 2 mg, 25 d) ved lægemiddelformer til lokal applikation på huden eller slimhuder (f.eks. i form af opløsninger, lotioner, emulsioner, salver osv) mellem 1 og 5 mg, fortrinsvis på 2 mg.

(Doserne er hver gang givet på basis af den frie 30 base).

For eksempel kan man anbefale 1 til 2 tabletter med et indhold på 0,5 til 5 mg aktivt stof tre gange dagligt eller ved intravenøs injektion en ampul med et indhold på 1 til 2 ml med 0,5 til 5 mg aktivt stof 1-2 35 gange dagligt. Den maksimale daglige dosis ved oral indgivelse skal ikke ligge over 10 mg.

DK 167118 B1 12

Til behandling af hunde og katte ligger den orale enhedsdosis i almindelighed mellem ca. 0,5 og 5,0 mg/kg kropsvægt, og den parenterale dosis mellem ca. 0,3 og 3,0 mg/kg kropsvægt.

5 Til behandling af heste og kvæg ligger den orale enhedsdosis i almindelighed mellem ca. 0,5 og 5,0 mg/kg, og den parenterale enhedsdosis mellem ca. 0,3 og 3,0 mg/kg kropsvægt.

Den akutte toksicitet for forbindelserne ifølge 10 opfindelsen på mus (udtrykt som LD 50 mg/kg, metode ifølge Miller og Tainter: Proc. Soc. Exper. Biol. a.

Med. 57 (1944) 261) ligger f.eks. ved oral indgivelse over 200 mg/kg.

Lægemidlet kan anvendes indenfor human medicin, 15 veterinær medicin og indenfor landbruget alene eller blandet med andre farmakologisk aktive stoffer.

De følgende forsøg viser, at forbindelserne ifølge krav 1 har bedre antiallergisk og astmaprofylaktisk virkning end de forbindelser, der er kendt fra DE pa-20 tentskrift nr. 2.164.058.

Den antiallergiske og astmaprofylaktiske virkning af forbindelserne bestemtes ved hæmningen af den af leukotrien-C4 udløste spasme på isoleret marsvineileum.

DK 167118 B1 13

Metode

Leukotrien-C4-spasme på isoleret marsvineileum*

Marsvin af begge køn og af en vægt på 400-600 g blev bedøvet ved nakkeslag og blev tømt for blod. Dyre-5 nes ileum udpræpareredes, gennemskylledes med kold tyro-deopløsning og inkuberedes i l time i køleskab. Derefter blev der af ileum afskåret 3-4 cm lange stykker, som ophængtes i badbeholderne (tyrodeopløsning**, 37°C, carbogenbegasning1) under 2 g forspænding (vægtstangs-10 ophængning). Ved den første passage injiceredes der kumulativt leukotrien-C4 (1,6 x 10“10 - 1,84 x 10“7 g/ml badvolumen) i badopløsningen, og spasmehøjden i millimeter bestemtes.

15 * Ileum er det midterste afsnit af tyndtarmen, og nærmere angivet det 30-60 cm lange tyndtarmsafsnit, der begynder 10 cm efter ileocoecalklap-pen (tyndtarmens overgang til tyktarmen).

20 ** Tyrodeopløsning: standardiseret, glucoseholdig fysiologisk næringsopløsning, der har samme osmotiske tryk som blod.

Carbogen: gasblanding af 95% oxygen og 5% carbon- 25 dioxid.

DK 167118 B1 14

Derefter vasker man grundigt, venter ca. 1 time og injicerer derpå testforbindelsen i badopløsningen. Efter en ækvilibreringstid på 30 minutter foretages der påny kumulativ tilførsel af leukotrien-C4. Den procen-5 tiske spasmehæmning i nærværelse af testforbindelsen bestemtes i forhold til referenceværdien fra den første dosis-virknings-kurve for koncentrationen 1,84 x 10~7 g/ml leukotrien. Antallet af testpræparater andrager 3-8 organstykker.

10 Resultaterne er angivet i følgende tabel:

Forbindelse LTC4-spasme Smag _Ileum (lOyg/ml)_

Sammenligningsforbindelse Azelastin kendt fra tysk 15 parent nr. 2.164.058

Jeksenpel 5)__;_35%_stærkt bitter

Forbindelser ifølge eksempler i foreliggende beskrivelse 20 Eksempel 1 95% ikke bitter

Eksempel 2 90% ikke bitter

Eksempel 3 39,3 ikke bitter

Eksempel 4 91% ikke bitter 25 Forbindelserne ifølge opfindelsen har en næsten 3 gange så stærk antiallergisk og astmaprofylaktisk virkning som sammenligningsforbindelsen. Derudover har de i modsætning til sammenligningsforbindelsen ingen bitter smag. Sammenligningsforbindelsen har derimod en så ud-30 præget ubehagelig bitter smag, at den f.eks. ikke kan appliceres i form af en aerosol. Anvendelsen som aerosol er imidlertid særlig vigtig netop for antiallergisk og astmaprofylaktisk virksomme forbindelser.

DK 167118 B1 15

Allergisk (ovalbumin) astma på vågne marsvin.

Marsvin (brogede, stamme BfA-ZH, opdrætter Ivanovas, Kisslegg/Allgåu) af en vægt på 200-300 g sensibiliseredes med 0,7 ml 10% ovalbuminsuspension (1).

5 Efter 21 dage foretages den første fortest: Dyre ne udsættes i 10 sekunder for en ovalbuminaerosol (5% ovalbuminsuspension forstøvet med 2 kp/cm2 tryk), udtages straks af boksene og iagttages individuelt. Tiden indtil optræden af et typisk "astmaanfald" bestemmes.

10 Dyrene sidder med krummede rygge, åndedrættet foregår krampagtigt ved hjælp af bugmuskulaturen, hyppigt med åben mund, og man træffer næsten altid på nysen og hosten.

1 Uge senere foregår den anden fortest: De efter 15 den første fortest individuelt mærkede dyr udsættes i 4 minutter for en ovalbuminaerosol (5% ovalbuminsuspension, mikroforstøvet med 2 kp/cm2 tryk), og igen bestemmes tiden indtil optræden af det typiske "astmaanfald" individuelt. Igen 1 uge senere foregår hovedtesten: 20 Dyrene får indgivet testforbindelsen eller bæreropløs-ningen peroralt 2 timer før aerosol-expositionen.

Som beskyttet gælder de dyr, der under den 4 minutters expositionstid ikke udviser nogen respiratoriske symptomer (hosten, nysen, besværet eller forøget ånde-25 dræt, kramper, sideleje).

Bedømmelsen foretages efter probitmetoden (2) eller efter Litchfield og Wilcoxon (3). Man bestemmer ED 50, dvs. den dosis, hvor 50% af de anvendte dyr ved forsøget ikke viser nogen astmasymptomer.

30 (1) Herxheimer, H.: J. Physiol. 117, 251, 1952 (2) Cavalli-Sforza, L.: Biometrie, G. Fischer Verlag, Stuttgart, 1969 DK 167118 B1 16 (3) Tallarida, R.J.; Murray, R.B.: Manual of Pharmacological Calculations with Computer Programs.

Springer Verlag, Heidelberg, Berlin, New York, 1981 5 Resultaterne er angivet i den følgende tabel:

Tabel

Forbindelse ifølge eksempel_ED 50 i mg/kg dyr 1 5 10 2 8 3 3 4 0,34

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af neden-15 stående eksempler.

Eksempel 1 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-l-benzyl-azepin-4-yl)-1-20 (2H)-phthalazinon._ (Formel I, R = benzyl)

Til en blanding af 6 g (0,013 mol) (4-(4-chlor-benzyl)-2-(hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon x 25 HBr i 60 ml dioxan, opvarmet til 50°C, tildryppes 3,2 g (0,031 mol = 4,4 ml) triethylamin og dernæst 1,7 g (0,013 mol = 1,5 ml) benzylchlorid under omrøring. Efter afsluttet tilsætning omrøres reaktionsblandingen i fem timer ved 90°C. Efter afkøling suges det udfældede 30 ammoniumsalt fra. Reaktionsopløsningen inddampes derpå til tørhed i vakuum. Remanensen omkrystalliseres to gange i isopropanol: Krystaller med smp. 140-141°C.

Udbytte: 3,1 g (51%).

Udgangsmaterialet fremstilles f.eks. som følger: 35 60 g (0,157 mol) 4-(p-chlorbenzyl)-2-(hexahydro- l-methylazepin-4-yl)-i-(2H)-phthalazinon opløses under DK 167118 B1 17 opvarmning til 95°C i 600 ml tør toluen. Dernæst til-dryppes 51,1 g (0,471 mol = 45 ml) chlormyresyreethyl-ester i 45 ml toluen under omrøring. Blandingen omrøres i fem timer ved 95°C. Efter afkøling til stuetemperatur 5 suges uopløseligt materiale fra reaktionsblandingen, som dernæst inddampes i en rotationsinddamper. Tilbage bliver en olieagtig remanens, som rives med en lille smule ether som et hvidt krystallinsk produkt og smetler ved 103-105°C. (Udbytte: 53,4 g (77%).

10 53,4 g (0,12 mol) af det således fremstillede 1- carboxyethylderivat (formel I, R = C00C2 H5) og 114 ml af en 40%'s opløsning af hydrogenbromid i iseddikesyre opvarmes til 85-90°C under indgående omrøring i fire timer. Ved tiltagende opvarmning går carboxyethylforbin-15 delsen i opløsning. Efter afkøling inddampes opløsningen i vakuum. Ud fra den opnåede seje, olieagtige remanens opnår man ved omkrystallisation i methanol udgangsforbindelsen med formlen I, hvori R er hydrogen, i form af det hvide krystallinske hydrobromid. Man suger fra, 20 vasker flere gang med methanol og tørrer i vakuum. Smp. 138-140°C. Udbytte 51 g (95%).

Eksempel 2 25 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-l-phenethyl-azepin-4-yl)- 1-(2H)-phthalazinon_ (Formel I, R = Phenylethyl)

Der tilvejebringes en til 50°C opvarmet opløsning 30 af 7 g (0,015 mol) 4-(4-chlorbenzyl)-2-(hexahydro-aze-pin-4-yl)-l-(2H)-phthalazinon x HBr i 60 ml dioxan. Dernæst tildryppes 3,8 g (0,037 mol = 5,2 ml) triethylamin og 2,9 g (0,015 mol) 2-bromethylbenzen under omrøring og omrøres i ni timer ved 90°C. Efter afkøling suges de 35 udfældede salte fra, og opløsningen inddampes i en rotationsinddamper. Den brune, olieagtige remanens kromato- DK 167118 B1 18 graferes til renfremstilling over en silicagelsøjle (elueringsmiddel: diethylether/methanol = 70:30). De ønskede fraktioner forenes, og opløsningsmidlet destilleres fra i vakuum. Remanensen blandes med 5 ml isopro-5 panol/HCl og 30 ml ether. Hydrochloridet fælder dernæst ud som en klæbrig masse. Supernatanten dekanteres fra, den tilbageblevne remanens opløses i lidt methylethylke-ton, og ether tilsættes til svag farvning. Det i løbet af natten ved stuetemperatur udkrystalliserede hydro-10 chlorid suges fra, vaskes med methylethylketon og tørres i vakuum. Smp. af hydrochloridet 173 - 176°C. Udbytte: 2,6 g (34%).

15 Eksempel 3 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-l-methoxyethyl-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon_ (Formel I, R = methoxyethyl) 20 6 g (0,013 mol) 4-(4-chlorbenzyl)-2-(hexahydro- azepin-4-yl)-l-(2H)-phthalazinon x HBr omrøres sammen med 3,6 g (0,026 mol) K2C03, 7,4 g (0,078 mol = 7,1 ml) 2-chlorethylmethylether og 30 ml dimethylacetamid i 2½ time ved en oliebadstemperatur på 120°C. Dernæst afkø-25 les der til stuetemperatur, og uopløseligt materiale suges fra. Opløsningen inddampes i vakuum, og den opnåede brunlige olie kromatograferes ved hjælp af en silicagelsøjle (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH = 90:10). De øn skede fraktioner forenes, og opløsningsmidlerne destil-30 leres fra i en rotationsinddamper. Den olieagtige remanens indstilles surt med isopropanol/HCl. Ved tilsætning af ether udfælder hydrochloridet som en klæbrig masse. Efter supernatanten er dekanteret fra, rives remanensen ved kogepunktet med methylethylketon, hvorved 35 det ønskede hydrochlorid opnås som krystallinsk produkt.

Smp. 194-197°C. Udbytte: 1,8 g (28%).

5 19 DK 167118 B1

Eksempel 4 4-(4-Chlorbenzyl)-2-(hexahydro-l-allyl-azepin-4-yl)-1- (2H)-phthalazinon_ (Formel I, R = allyl)

Til en opløsning af 6 g (0,013 mol) 4-(4-chlor-benzyl)-2-(hexahydro-azepin-4-yl)-1-(2H)-phthalazinon x HBr i 60 ml dioxan, opvarmet til 50°C, tilsættes 3,2 g 10 (0,0032 mol = 4,4 ml) triethylamin og dernæst under omrøring 1,6 g (0,013 mol = 1,15 ml) allylbromid. Efter udført tilsætning omrøres i endnu to timer ved en temperatur på 60°C. Dernæst filtreres reaktionsblandingen, og opløsningsmidlet destilleres fra i vakuum. Den opnå-15 ede olieagtige remanens opløses ved stuetemperatur i isopropanol/HCl, og denne opløsning blandes med ether indtil svag farvning. I løbet af natten udkrystalliserer hydrochloridet. Dette suges fra, vaskes efter med isopropanol og tørres i tørreskab. Smeltepunkt af 20 hydrochloridet 123°C. Udbytte: 2,7 g (45%).

Eksempler på galeniske præparater Eksempel 1 (Kapsler) 50 g aktivt stof ifølge Eksempel 1 blandes med 350 g mi-25 krokrystallinsk cellulose, 590 g mælkesukker og 10 g magnesiumstearat. Blandingen fyldes i hårde gelatinestikkapsler, størrelse 3, i en mængde på 100 mg pr. kapsel.

En kapsel indeholder 5 mg aktivt stof.

30

Eksempel 2 (Tabletter) 50 g aktivt stof ifølge Eksempel l blandes med 350 g mikrokrystallinsk cellulose, 590 g mælkesukker og 10 g magnesiumstearat. Denne blanding presses til bi-35 konvekse tabletter med en vægt på 100 mg, en diameter på 6 mm og en hvælvingsradius på 5 mm.

Claims

1. Substituerede benzylphthalazinon-derivater, kendetegnet ved, at de har formlen; Cl

20 I ø CH2 1 θφ-<ν>-. o '—' 30 hvori R er en benzyl-, phenylethyl-, methoxyethyl- eller allylgruppe, og deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

2. Fremgangsmåde til fremstilling af substitue- 35 rede benzylphthalazinon-derivater med formlen; DK 167118 B1 21 Cl Φ CH2 1 o6-<v>- o '— hvori R er en benzyl-, phenylethy1-, methoxyethyl- eller allylgruppe, eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte 1 ^ 3 deraf, kendetegnet ved, at man a) omsætter en forbindelse med formlen CB2 II 25 yjwk es' y CO^v;« 3® med en forbindelse med formlen RX III idet R har den samme betydning som i formlen I, og X er en hydroxygruppe forestret med en stærk uorganisk eller organisk syre, eller DK 167118 B1 22 b) omsætter en forbindelse med formlen Cl y CH, j 2 XV CO 10 ^A\^cooe o eller et reaktionsdygtigt derivat deraf med en 15 hydrazin med den almene formel H2N - NH - Z V hvori Z er hydrogen eller gruppen 20 25 og R har samme betydning som i formel I, og i de tilfælde, hvor Z er hydrogen, dernæst omsætter det opnåede benzyl-phthalazinonderivat med en forbindelse med formlen 30 Y - Q VI hvori Y er et halogenatom eller en sulfonsyre-estergruppe og Q enten betegner gruppen

35 AA Η N -* R DK 167118 B1 23 eller gruppen XF)

3. Forbindelse ifølge krav 1 med formlen I til anvendelse som terapeutisk aktivt stof. 15

4. Lægemiddel, kendetegnet ved, at det inde holder en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel I foruden sædvanlige bærer-, fortyndings- og/eller hjælpestoffer.

5. Fremgangsmåde til fremstilling af et lægemid-20 del ifølge krav 4, kendetegnet ved, at en forbindelse ifølge krav 1 med den almene formel I oparbejdes med sædvanlige farmaceutiske basrerstoffer og/eller fortyndingsmidler eller hjælpestoffer til farmaceutiske præparater eller bringes på en terapeutisk anvendelig form.

5 -CH2-CH2^^N R og R har de tidligere angivne betydninger, hvorefter man isolerer forbindelsen med formlen I, 10 og om ønsket overfører de fremstillede forbindelser i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte.

5 Ampuller til injektion og inhalation) 10. aktivt stof ifølge Eksempel 1 opløses i 400 ml ethanol, og opløsningen spædes op til 4 liter med vand til injektionsformål. Opløsningen sterilfiltreres gennem et membranfilter med egnet porestørrelse. Filtra- 10 tet fyldes under aseptiske betingelser i 2 ml ampuller. Ampullerne steriliseres dernæst i 20 minutter i vanddamp ved 121 C og overtryk. En ampul indeholder 5 mg aktivt stof i 2 ml opløsning . 15

6. Anvendelse af forbindelser ifølge krav 1 med den almene formel I til fremstilling af lægemidler.