JPH04198180A - ベンジルフタラゾン誘導体の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、医薬として有用なベンジルフタラゾン誘導体
の改良製造方法に関するものである。

さらに詳しくは、一般式・ 〔式中、Ｘはハロゲン原子、Ｒ’　は低級アルキル基を
示す〕で表されるベンジルフタラゾン誘導体の製造方法
に関するものである。

［従来の技術］ 特公昭５５−３１１５４号公報において、一般式［１］
で表される化合物が抗ヒスタミン剤として有用であるこ
と、および同化合物のサイクルアンモニウム転位を利用
した製造方法（実施例１０）が示されている。この製造
方法によると、粗製最終生成物が９０％以上の収率で得
られるとされているが、その中には多量の副反応物が含
まれており、目的物を結晶化により単離すると収率は３
０％以下である。

［発明が解決しようとする課題］ 上記のとおり、従来法は収率が極めて低く、より高収率
な製造方法の確立が望まれる。

［課題を解決するための手段］ 本発明者等は、鋭意研究の結果、高収率な製造方法を確
立した。

すなわち、本発明は一般式： 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表される化合物ま
たはその塩に一般式 〔式中、Ｒ１は低級アルキル基を示す］で表される化合
物またはその塩を、脱水縮合剤の存在し式中、Ｘおよび
Ｒ’は前記の定義に同じ〕で表されるベンジルフタラゾ
ン誘導体およびその塩の製造方法である。

一般式［１１におけるハロゲン原子としては塩素原子、
臭素原子、沃素原子などがあげられ、またＲ１の低級ア
ルキル基としては、メチル基、エチル基、プロピル基な
どがあげられる。

一般式［＋１の化合物の塩としては、塩酸塩、硫酸塩、
炭酸塩、重炭酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩などの
無機酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、乳酸
塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩、メタンスルホン
酸塩、ペンセンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩な
どの有機スルホン酸塩等の酸付加塩があげられる。

一般式［［１１］の化合物の塩としては、上記−般式［
１］の化合物の塩と同様の塩があげられる。また一般式
［ＴＩ　］の化合物の塩としては、上記一般式［１］の
化合物における酸付加塩のほかナトリウム塩、カリウム
塩などのアルカリ金属塩があげられる。

脱水縮合剤としては、例えば一般式 ［式中、Ｒ２は低級アルキル基を示す］で表されるアゾ
ジカルボン酸エステルと！Ｒ３１３Ｐ　［式中、Ｒ３は
アリール基または低級アルキル基を示す〕で表されるホ
スフィン誘導体、低級アルキルアミンおよびＮ−低級ア
ルキル置換ピペラジンから選ばれる化合物を組合わせて
用いることができる。

Ｒ２の低級アルキル基としては、メチル基、エチル基、
イソプロピル基などがあげられる。

Ｒ３のアリール基としてはフェニル基なとが、またＲ３
の低級アルキル基としてはローブチル基などがあげられ
る。また、低級アルキルアミンとしてはジメチルアミン
、ジエチルアミンなどがあげられ、Ｎ−低級アルキル着
換ピペラジンとしてはＮ−メチルビペラジン、Ｎ−エチ
ルピペラジンなどがあげられる。最も好ましい脱水縮合
剤としては、ジエチルアゾジカルボキシレートとトリフ
ェニルホスフィンあるいはジイソプロピルアゾジカルボ
キシレートとトリフェニルホスフィンを組合わせたもの
があげられる。

本反応は、不活性溶媒中、−８０℃〜１００°Ｃで行う
ことができる。反応温度に関しては、まず−２０℃以下
の低温で反応を行い（副生成物の生成を抑える）、最後
に反応を完結させる目的で室温以上にすることが望まし
い。

反応溶媒としては、反応を阻害しないものであればよく
、反応原料が完全に溶解しないものであってもよい。例
えば、ペンゾール、メシチレン、ドルオール、キジロー
ル、ビワジンなどの芳香族炭化水素二ジエチルエーテル
、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジイソプロピルエ
ーテルなどのエーテル頚ニジメチルスルホキシドなどの
スルホキシド頚ニジメチルアセトアミド、ヘキサメチル
燐酸トリアミド、テトラメチル尿素などのアミド順：Ｎ
−メチルピロリドン等の溶媒あるいはこれらの混合溶媒
があげられる。

反応液より、次の方法により本目的物を結晶として単離
することができる。反応液を濃縮し、これにメタノール
、エタノール、イソプロパツール、アミルアルコール、
ブタノール、ｔ−ブタノールなどの低級アルコールある
いはアセトンを加えて溶解し、強い無機酸または有機酸
を加えれば、目的物は結晶として析出してくる。酸とし
ては塩酸、臭化水素酸、沃化水素酸などのハロゲン化水
素酸が特に望ましい。

次に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１ ４−（ｐ−クロロヘンシル）−２−［Ｎ−メチル−パー
ヒドロアセビニル−（４）］−］１−トリフェニルホス
フィン２３６１ｇをテトラヒドロフラン１ρに溶解後、
−３０°Ｃに冷却し、これにジエチルアゾジカルボキシ
レート＋　５６．８ｇを滴下した。さらに４−（’ｐ−
クロロベンジル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン８１２
ｇを加えた後、Ｎ−メチル−４−ホモピペリジツール３
８．９ｇをテトラヒドロフラン１００ｍｊ２に溶解した
溶液を滴下した。これを−３０°Ｃに保ち１６時間、つ
いで２０°Ｃで５時間攪拌した後、反応液を減圧下５０
°Ｃで濃縮した。残漬をイソプロピルアルコール１℃に
溶解後、濃塩酸を加えた。析出した結晶を吸引濾過し、
イソプロピルアルコールで洗浄した。これを乾燥して目
的物を白色の粉末性結晶として１０６．７ｇ　（収率８
５％）得た。

融点：２２５℃ 質量スペクトル（ｍ／ｅ　）　　：　３８１（Ｍ”）元
素分析値： ＣＨＮ 理論値（％）　　　６３，１６　　６．０２　　１０．
０４測定値（％）　　　５３，０５　　６．０７　　１
０．０８赤外線吸収スペクトル（ｃｍ−’　、ヌジョー
ル）３０５０．２９３０．　＋６５５．１５９０．１４
９０．６９０’Ｈ−ＮＭＲスペクトル（δ、Ｄ２０）：
２、　ｌ　〜２．４（ｂ、６Ｈ）、２．９（ｓ、３Ｈ）
、３．３〜３．６（ｂ、４Ｈ）、４、６　（ｓ、　２Ｈ
１、５，４ｆｍ、　ｌ　Ｈ）　、　７．５　（ｍ、　４
Ｈ）　、　８．　Ｉ　（ｍ、　３Ｈ）、８、５　［ｍ、
　ＩＨ） 実施例２ ４−（ｐ−クロロヘンシル）−２−［Ｎ−メチル−パー
ヒドロアゼピニル−（４）］−］１−トリフェニルホス
フィン２３６をテトラヒドロフラン２００ｍｆｆに溶解
後、−３０℃に冷却し、これにジエチルアゾジカルボキ
シレート　１５．７ｇを滴下した。同温度でさらに４−
（ｐ−り四ロペンシル）−１−（２Ｈ）−フタラジノン
８．１ｇを加えた後、Ｎ−メチル−４−ホモピペリジツ
ール３．９ｇをテトラヒドロフラン　１ｏｎｅに溶解し
た溶液を滴下した。これを−３０℃で１６時間、ついで
２０℃で５時間攪拌した後、濃塩酸４．８ｇを加えた。

続いてアセトン４００ｍｎを加えて濾過、乾燥して目的
物を白色の粉末性結晶としてＩＯ，７ｇ（収率８５％）
を得た。

物性値は実施例１のそれと一致した。

実施例３ ４−（ｐ−クロロベンジル）　−２−［Ｎ−メチルーバ
ーヒトロアヤビニル−（４）　：ｌ　−］　−Ｉ トリフェニルホスフィン＋　１８．０ｇをテトラヒドロ
フラン５００ｍｊ２に溶解後、−３０°Ｃに冷却し、こ
れにジイソプロピルアゾジカルボキシレート９１．０ｇ
を滴下した。同温度でさらに４〜（ｐ−り四ロベンジル
）−１−（２Ｈ）−フタラジノン４０５ｇを加えた後、
Ｎ−メチル−４−ホモピペリジツール１９．５ｇをテト
ラヒドロフラン５０ｍｊ２に溶解した溶液を滴下した。

−３０℃で１６時間、ついで２０℃で５時間攪拌した後
、濃塩酸２４ｇを加えた。続いてアセトン２℃を加えて
濾過、乾燥して白色の粉末性結晶として目的物５３、５
ｇ　（収率８５％）を得た。

物性値は実施例１のそれと一致した。

実施例４ ４−（ｐ−クロロヘンシル）−２−［Ｎ−メチル−パー
ヒドロアセビニル−（４）］−］１−トリフェニルホス
フィン２３６をテトラヒドロフラン２００ｍ℃に溶解後
、−３０°Ｃに冷却し、これにジエチルアゾジカルボキ
シレート１５．７ｇを滴下した。同温度でさらに４−　
（ｐ−クロロヘンシル）−］−（２Ｈ）〜フタラジノン
８．１ｇを加えた後、Ｎ−メチル−４−ホモピペリジツ
ール３．９ｇをテトラヒドロフラン１０ｍＩ２に溶解し
た溶液を滴下した。これを順次−３０℃で５時間、０℃
で５時間、２０”Ｃで５時間攪拌した後、濃塩酸４．８
ｇを加えた。続いてアセトン４００ｍｊ２を加えて濾過
、乾燥して白色の粉末性結晶として目的物をＩＯ，７ｇ
（収率８５％）得た。

物性値は実施例１のそれと一致した。

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｘはハロゲン原子を示す〕で表される化合物ま
   たはその塩に一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾１は低級アルキル基を示す〕で表される化
   合物またはその塩を、脱水縮合剤の存在下に反応させる
   ことを特徴とする一般 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、ＸおよびＲ＾１は前記の定義と同じ〕で表され
   るベンジルフタラゾン誘導体およびその塩の製造方法。
2. （２）Ｘが塩素原子、Ｒ＾１がメチル基である特許請求
   の範囲第１項記載のベンジルフタラゾン誘導体およびそ
   の塩の製造方法。
3. （３）脱水縮合剤として一般式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾２は低級アルキル基を示す〕で表されるア
   ゾジカルボン酸エステルと（Ｒ＾３）＿３Ｐ〔式中、Ｒ
   ＾３はアリール基または低級アルキル基を示す〕で表さ
   れるホスフィン誘導体、低級アルキルアミンおよびＮ−
   低級アルキル置換ピペラジンから選ばれる化合物を組合
   わせたものを用いる特許請求の範囲第１項記載のベンジ
   ルフタラゾン誘導体およびその塩の製造方法。
4. （４）脱水縮合剤として、ジエチルアゾジカルボキシレ
   ートとトリフェニルホスフィンあるいはジイソプロピル
   アゾジカルボキシレートとトリフェニルホスフィンを組
   合わせたものを用いる特許請求の範囲第３項記載のベン
   ジルフタラゾン誘導体およびその塩の製造方法。