JPS6153353B2 - - Google Patents

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JPS6153353B2
JPS6153353B2 JP60282152A JP28215285A JPS6153353B2 JP S6153353 B2 JPS6153353 B2 JP S6153353B2 JP 60282152 A JP60282152 A JP 60282152A JP 28215285 A JP28215285 A JP 28215285A JP S6153353 B2 JPS6153353 B2 JP S6153353B2
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JP
Japan
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pyrimidinyl
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azoniaspiro
aza
mol
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JP60282152A
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JPS61178983A (ja
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Shii Shiimusu Jatsuku
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Bristol Myers Co
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Bristol Myers Co
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なスピロ−第４級アンモニウムハ
ロゲン化物類およびそれらの製法に関する。本発
明の新規化合物は精神薬理学的薬剤として価値あ
る米国特許第3717634号明細書記載の“Ｎ−（２−
ピリミジル）ピペラジニルアルキルアザスピロア
ルカンジオン類”を製造するための中間体として
特に有用である。
米国特許第3717634号明細書にはＮ−（ヘテロサ
イクリツク）、ピペラジニルアルキルアザスピロ
アルカンジオン類の次の合製法： が記載されている。上記反応式中ｎは４又は５の
整数とし、Ｍはナトリウム又はカリウムの様なア
ルカリ金属塩を表わし、Ｘはとりわけ塩素、臭
素、よう素を表わし、スピログルタルイミドとＮ
−（ヘテロサイクリツク）ピペラジンを接続して
いるＡは炭素原子２乃至６をもつ２価アルキレン
鎖を表わし、かつＢは特に２−ピリミジニルを含
む種々の複素環状基を表わす。
本発明は米国特許第3717634号明細書に記載の
上記方法と異なり、先にスピログルタルイミド金
属塩(1)を生成することなく塩基の存在において直
接スピログルタルイミドのアルキル化を行なうこ
とを可能にする新規な中間体を提供するものであ
る。
広くいつて本発明は一般に式： （式中ｎは１又は２とし、Ｘは塩素、臭素又はよ
う素を表わす）で示される新規の有用なスピロ−
第４級アンモニウムハロゲン化物類およびその製
法に関する。
上記式の化合物は式： をもつ１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを式
： Ｘ−CH2CH2（CH2）oCH2−X′ （） （ｎは１又は２としかつＸは各無関係に塩素、臭
素、およびよう素より成る群から選ばれたものと
する）をもつジハロアルカンと反応させる方法に
よつてえられる。
この方法を行なうには反応体を反応に不活性な
液体媒質中アルカリ金属酸化物、水酸化物、アル
コラート又は炭酸塩の様な強塩基、好ましくは炭
酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在において反
応させるのである。約80乃至160℃の範囲の沸点
をもつ液体反応媒質が好ましく、反応は選んだ媒
質の沸点で便利に行なわせることができる。適当
する反応に不活性な媒質にはジメチルホルムアミ
ド並びに液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類、
炭化水素エーテル類、およびアルカノール類、例
えばアセトニトリル、ブチルエーテル、イソプロ
パノール、ｎ−ブタノール等がある。反応時間は
ある程度選んだ温度ならびに反応溶媒によるが、
２乃至24時間が適当である。一般に高温によつて
式をもつ第４級アンモニウムハロゲン化物類が
生成できる。
本発明の化合物すなわち式： （式中ｎとＸは上に定義したとおりとする）をも
つスピロ−第４級アンモニウムハロゲン化化合物
は式： （式中ｔは４又は５とする）をもつスピロ−置換
されたグルタルイミドと実質的に等モル割合で液
体反応媒質中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の様な強塩基の存在で縮合して式： （式中ｎとｔは上に定義したとおりとする）をも
つＮ−（２−ピリミジニル）ピペラジニルアルキ
ルアザ−スピロアルカンジオン（前述の如く精神
薬理学的薬剤として有用である）を生成する。上
記方法を行なうには上記式をもつスピロ−第４
級アンモニウムハロゲン化化合物製法に用いた反
応条件でよい。故に式をもつスピロ−第４級ア
ンモニウムハロゲン化化合物と式をもつグルタ
ルイミドの縮合は反応に不活性な液体媒質中でア
ルカリ金属酸化物、水酸化物、アミド、アルコテ
ート又は炭酸塩の様な強塩基の存在で行なう。強
塩基は炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウムが特に
好ましい。約80乃至160℃の範囲の沸点をもつ液
体反応媒質がよいが、選んだ媒質の沸点において
は反応は便利に行なうことができる。適当する反
応に不活性な媒質にはジメチルホルムアミド並び
にキシレン、アセトニトリル、ジブチルエーテ
ル、イスプロパノール、ｎ−ブタノール等の様な
液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類、炭化水素
エーテル類、およびアルカノール類がある。反応
時間はある程度選ばれた温度と反応溶媒による
が、２乃至24時間の反応時間が適当である。
次の実施例および参考例によつて本発明を更に
具体的に説明する。
実施例 １ ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾ
ニアスピロ〔４・５〕デカン塩化物 アセトニトリル300ml中に１−（２−ピリミジニ
ル）ピペラジン（32.8ｇ、0.2モル）、１・４−ジ
クロロブタン（76.2ｇ、0.6モル）、および炭酸ナ
トリウム微粉（44.5ｇ、0.42モル）を混合し12時
間還流させた。熱反応混合物を過し過ケーキ
を熱アセトニトリル50〜100mlで洗つた。液を
併せ室温で放置すると晶出した、次いで冷却し、
過し捕集物質をアセトンで洗い70〜90％収率で
８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニ
アスピロ〔４・５〕デカン塩化物をえた。この物
質は吸湿性で室温で真空乾燥すると約90℃の融点
をもつ１水化物となるが、90℃で真空乾燥を数時
間つづけると約210℃の融点をもつ無水生成物が
えられる。
実施例 ２ ８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾ
ニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物 １−（２−ピリミジニル）ピペラジンと１・４
−ジブロモブタンの反応 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（32.8
ｇ、0.2モル）、１・４−ジブロモブタン（108
ｇ、0.5モル）および炭酸ナトリウム（31.2ｇ、
0.2モル）微粉の混合物をイスプロパノール（400
ml）中で撹拌し16時間還流させた。熱反応混合物
を過し液を室温で放置し生成物50.3ｇ（84％
収率）をえた。これをイソプロパノールから晶出
させて分析的純８−（２−ピリミジニル）−８−ア
ザ−５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物
をえた。融点241.5−242.5℃（補正） C12H19N4・Brに対する分析値％： 計算値：Ｃ、48.17；Ｈ、6.40；Ｎ、18.72；
Br、26.71 測定値：Ｃ、48.39；Ｈ、6.53；Ｎ、18.64；
Br、26.60。
１−（２−ピリミジニル）ピペラジンと１・４
−ジクロロブタンの反応 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（16.4
ｇ、0.1モル）、１・４−ジクロロブタン（23.8
ｇ、0.19モル）、炭酸ナトリウム１水化物（30.8
ｇ、0.25モル）および臭化カリウム（44.6ｇ、
0.375モル）の混合物をイソプロパノール（150
ml）中に撹拌し８時間還流させた。熱反応混合物
を過してケーキを熱イソプロパノールで洗つ
た。併せた液を減圧濃縮し残留物をアセトンと
すりつぶして８−（２−ピリミジル）−８−アザ−
５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物を収
率50〜90％でえた。
実施例 ３ ３−（２−ピリミジニル）−３−アザ−６−アゾ
ニアスピロ〔５・５〕デカン塩化物 イソプロパノール300ml中で１−（２−ピリミジ
ニル）ピペラジン（16.4ｇ、0.1モル）、１・５−
ジクロロペンタン（28.2ｇ、0.2モル）および炭
酸ナトリウム（21.2ｇ、0.2モル）を実施例２の
方法により反応させて首題化合物をえた。
首題化合物の水和物（分子式C13H21N4Cl・
0.75H2O；分子量268.79）の物性： 融点270℃（分解）；外観 白色固体； 溶解度１mg/mlH2O 元素分析値 計算値：Ｃ、55.31；Ｈ、8.03；Ｎ、19.35；
H2O、4.79。
測定値：Ｃ、55.50；Ｈ、7.87；Ｎ、19.54；
H2O、4.36。
なお、上記構造式はIR（赤外）、PMR（陽子磁
気共鳴）、MS（質量スペクトル）およびCMR
（炭素磁気共鳴）によつて確認された。
実施例 ４ ３−（２−ピリミジニル）−３−アザ−６−アゾ
ニアスピロ〔５・５〕ウンデカン臭化物 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（24.6
ｇ、0.15モル）、１・５−ジブロモペンタン（100
ｇ、0.43モル）および炭酸ナトリウム（31.8ｇ、
0.3モル）微粉の混合物をイソプロパノール400ml
中で18時間還流させた後過した。放置冷却した
液から生成物44.1ｇ（収率94％）が生じた。融
点225〜230℃。イソプロパノールから晶出させて
分析的純３−（２−ピリミジニル）−３−アザ−６
−アゾニアスピロ〔５・５〕ウンデカン臭化物を
えた。融点232〜233℃。
C13H21N4・Brに対する分析値％： 計算値：Ｃ、49.85；Ｈ、6.76；Ｎ、17.89；
Br、25.51 測定値：Ｃ、50.03；Ｈ、6.87；Ｎ、17.84；
Br、25.44。
参考例 ８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・
５〕デカン−７・９−ジオン ｎ−ブタノール中の反応 ３・３−テトラメチレン−グルタルイミド
（7.5ｇ、0.045モル）、８−（２−ピリミジニル）−
８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン
臭化物（15.4ｇ、0.045モル）、炭酸カリウム（6.2
ｇ、0.045モル）の混合物をｎ−ブタノール250ml
中において21時間還流させた後過し蒸発乾固し
た。残渣を無水酢酸と共に45分間加温し、蒸発乾
固した。残渣に水を加えて混合物を水酸化ナトリ
ウム水溶液でアルカリ性とした。不溶物を捕集し
水洗して８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１
−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ
〔４・５〕デカン−７・９−ジオン11.5ｇ（収率
66.5％）を遊離塩基としてえた。融点90〜98℃。
遊離塩基をイソプロパノール中にとり濃塩酸と
処理して塩酸塩とした。イソプロパノールから晶
出させて分析的純８−〔４−〔４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔４・５〕デカン−７・９−ジオン塩酸塩を
えた。
C21H31N5O2・HClに対する分析値％： 計算値：Ｃ、59.77；Ｈ、7.65；Ｎ、16.60；
Cl、8.40 測定値：Ｃ、60.07；Ｈ、7.72；Ｎ、16.74；
Cl、8.27。
ジメチルホルムアミド中における反応 ３・３−テトラメチレングルタルイミド（16.7
ｇ、0.1モル）、８−（２−ピリミジニル）−８−ア
ザ−５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物
（29.9ｇ、0.1モル）および炭酸カリウム（16.6
ｇ、0.12モル）の混合物をジメチルホルムアミド
190ml中で150〜155℃に24時間保ち反応させた後
減圧蒸発乾固した。えた固体を90mlの水とすりつ
ぶし10％塩酸中にとり過した。酸液を10％水
酸化ナトリウム水溶液でアルカリ性とし沈澱した
遊離塩基を捕集し乾燥して８−〔４−〔４−（２−
ピリミジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８
−アザスピロ〔４・５〕デカン−７・９−ジオン
をえた。
８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾ
ニアスピロ〔４・５〕デカン塩化物１水和物
（27.3ｇ、0.1モル）を対応する第４級臭化物の代
りに用いれば上記方法により約80％収率で首題化
合物を遊離塩基としてえることができる。融点
100℃。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中ｎは１又は２とし、Ｘは塩素、臭素又はよ
    う素を表わす）で示されることを特徴とする化合
    物。 ２ ｎが１でありＸが塩素である８−（２−ピリ
    ミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ
    〔４・５〕デカン塩化物である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ３ ｎが１でありＸが臭素である８−（２−ピリ
    ミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ
    〔４・５〕デカン臭化物である特許請求の範囲第
    １項に記載の化合物。 ４ ｎが２でありＸが塩素である３−（２−ピリ
    ミジニル）−３−アザ−６−アゾニアスピロ
    〔５・５〕ウンデカン塩化物である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ５ ｎが２でありＸが臭素である３−（２−ピリ
    ミジニル）−３−アザ−６−アゾニアスピロ
    〔５・５〕ウンデカン臭化物である特許請求の範
    囲第１項に記載の化合物。 ６ 式： をもつ１−（２−ピリミジニル）ピペラジンと式
    ： Ｘ−CH2CH2（CH2）oCH2−X′ （） （式中ｎは１又は２としかつＸとX′は塩素、臭素
    又はよう素を表わす）をもつジハロアルカンを反
    応に不活性な溶媒中強塩基の存在のもとで反応さ
    せることを特徴とする式： （式中ｎおよびＸは上に定義したとおりとする）
    で示されるスピロ−第４級ハロゲン化物の製法。 ７ 式をもつ化合物が１・４−ジブロモブタン
    である特許請求の範囲第６項に記載の方法。 ８ 式をもつ化合物が１・４−ジクロロブタン
    である特許請求の範囲第６項に記載の方法。
JP60282152A 1980-10-16 1985-12-17 スピロ−第４級アンモニウムハロゲン化物類およびその製法 Granted JPS61178983A (ja)

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