JPS634828B2 - - Google Patents
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- JPS634828B2 JPS634828B2 JP56079443A JP7944381A JPS634828B2 JP S634828 B2 JPS634828 B2 JP S634828B2 JP 56079443 A JP56079443 A JP 56079443A JP 7944381 A JP7944381 A JP 7944381A JP S634828 B2 JPS634828 B2 JP S634828B2
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- pyrimidinyl
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- spiro
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は精神薬理学的薬剤として価値ある米国
特許第3717634号明細書記載の“Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）−ピペラジニルアルキルアザスピロアル
カンジオン類”を製造するための新規な方法に関
する。
特許第3717634号明細書記載の“Ｎ−（２−ピリミ
ジニル）−ピペラジニルアルキルアザスピロアル
カンジオン類”を製造するための新規な方法に関
する。
ヤオ フア ウーらの米国特許第3717634号は
Ｎ−（ヘテロサイクリツク）ピペラジニルアルキ
ルアザスピロアルカンジオン類の次の合製法： を発表している。上記反応式中ｎは４又は５の整
数とし、Ｍはナトリウム又はカリウムの様なアル
カリ金属塩を表わし、Ｘはとりわけ塩素、臭素、
よう素を表わし、スピログルタルイミドとＮ−
（ヘテロサイクリツク）ピペラジンを接続してい
るＡは炭素原子２乃至６をもつ２価アルキレン鎖
を表わし、かつＢは特に２−ピリミジニルを含む
種々の複素環状基を表わす。
Ｎ−（ヘテロサイクリツク）ピペラジニルアルキ
ルアザスピロアルカンジオン類の次の合製法： を発表している。上記反応式中ｎは４又は５の整
数とし、Ｍはナトリウム又はカリウムの様なアル
カリ金属塩を表わし、Ｘはとりわけ塩素、臭素、
よう素を表わし、スピログルタルイミドとＮ−
（ヘテロサイクリツク）ピペラジンを接続してい
るＡは炭素原子２乃至６をもつ２価アルキレン鎖
を表わし、かつＢは特に２−ピリミジニルを含む
種々の複素環状基を表わす。
本発明の方法はウーらの特許第3717634号の上
記方法と異なり、先にスピログルタルイミド金属
塩(1)を生成することなく塩基の存在において新規
のスピロ−第４級アンモニウムハロゲン化物類で
直接スピログルタルイミドのアルキル化を行なう
ものである。
記方法と異なり、先にスピログルタルイミド金属
塩(1)を生成することなく塩基の存在において新規
のスピロ−第４級アンモニウムハロゲン化物類で
直接スピログルタルイミドのアルキル化を行なう
ものである。
本発明で使用する新規のスピロ−第４級アンモ
ニウムハロゲン化物は一般式に式： 示される。ただし式中のｎは１または２であり、
Ｘは塩素、臭素又はよう素である。
ニウムハロゲン化物は一般式に式： 示される。ただし式中のｎは１または２であり、
Ｘは塩素、臭素又はよう素である。
上記の式の化合物は式：
をもつ１−（２−ピリミジニル）ピペラジンを式
： Ｘ−CH2CH2（CH2）oCH2−X′ （） （ｎは１又は２としかつＸとX′は各無関係に塩
素、臭素、およびよう素より成る群から選ばれた
ものとする）をもつジハロアルカンと反応させる
方法によつてえられる。
： Ｘ−CH2CH2（CH2）oCH2−X′ （） （ｎは１又は２としかつＸとX′は各無関係に塩
素、臭素、およびよう素より成る群から選ばれた
ものとする）をもつジハロアルカンと反応させる
方法によつてえられる。
この方法を行なうには反応体を反応に不活性な
液体媒質中アルカリ金属酸化物、水酸化物、アル
コラート又は炭素塩の様な強塩基、好ましくは炭
酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在において反
応させるのである。約80乃至160℃の範囲の沸点
をもつ液体反応媒質が好ましく、反応は選んだ媒
質の沸点で便利に行なわせることができる。適当
する反応に不活性な媒質にはジメチルホルムアミ
ド並びに液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類、
炭化水素エーテル類、およびアルカノール類、例
えばアセトニトリル、ジブチルエーテル、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール等がある。反応時間
はある程度選んだ温度ならびに反応溶媒による
が、２乃至24時間が適当である。一般に高温によ
つて式をもつ第４級アンモニウムハロゲン化物
類が生成できる。
液体媒質中アルカリ金属酸化物、水酸化物、アル
コラート又は炭素塩の様な強塩基、好ましくは炭
酸ナトリウム又は炭酸カリウムの存在において反
応させるのである。約80乃至160℃の範囲の沸点
をもつ液体反応媒質が好ましく、反応は選んだ媒
質の沸点で便利に行なわせることができる。適当
する反応に不活性な媒質にはジメチルホルムアミ
ド並びに液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類、
炭化水素エーテル類、およびアルカノール類、例
えばアセトニトリル、ジブチルエーテル、イソプ
ロパノール、ｎ−ブタノール等がある。反応時間
はある程度選んだ温度ならびに反応溶媒による
が、２乃至24時間が適当である。一般に高温によ
つて式をもつ第４級アンモニウムハロゲン化物
類が生成できる。
本発明は式：
（式中ｎとＸは上に定義したとおりとする）をも
つスピロー第４級アンモニウムハロゲン化化合物
を式： （式中ｔは４又は５とする）をもつスピロー置換
されたグルタルイミドと実質的に等モル割合で液
体反応媒質中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の様な強塩基の存在で縮合させる式： （式中ｎとｔは上に定義したとおりとする）をも
つＮ−（２−ピリミジニル）ピペラジニルアルキ
ルアザ−スピロアルカンジオン類の製法に関す
る。上記方法を行なうには上記式をもつスピロ
ー第４級アンモニウムハロゲン化化合物製法に用
いた反応条件でよい。故に式をもつスピロ−第
４級アンモニウムハロゲン化化合物と式をもつ
グルタルイミドの縮合は反応に不活性な液体媒質
中でアルカリ金属酸化物、水酸化物、アミド、ア
ルコテート又は炭酸塩の様な強塩基の存在で行な
う。強塩基は炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム
が特に好ましい。約80乃至160℃の範囲の沸点を
もつ液体反応媒質がよいが、選んだ媒質の沸点に
おいて反応は便利に行なうことができる。適当す
る反応に不活性な媒質にはジメチルホルムアミド
並びにキシレン、アセトニトリル、ジブチルエー
テル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の様
な液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類、炭化水
素エーテル類、およびアルカノール類がある。反
応時間はある程度選ばれた温度と反応溶媒による
が、２乃至24時間の反応時間が適当である。
つスピロー第４級アンモニウムハロゲン化化合物
を式： （式中ｔは４又は５とする）をもつスピロー置換
されたグルタルイミドと実質的に等モル割合で液
体反応媒質中で炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等
の様な強塩基の存在で縮合させる式： （式中ｎとｔは上に定義したとおりとする）をも
つＮ−（２−ピリミジニル）ピペラジニルアルキ
ルアザ−スピロアルカンジオン類の製法に関す
る。上記方法を行なうには上記式をもつスピロ
ー第４級アンモニウムハロゲン化化合物製法に用
いた反応条件でよい。故に式をもつスピロ−第
４級アンモニウムハロゲン化化合物と式をもつ
グルタルイミドの縮合は反応に不活性な液体媒質
中でアルカリ金属酸化物、水酸化物、アミド、ア
ルコテート又は炭酸塩の様な強塩基の存在で行な
う。強塩基は炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム
が特に好ましい。約80乃至160℃の範囲の沸点を
もつ液体反応媒質がよいが、選んだ媒質の沸点に
おいて反応は便利に行なうことができる。適当す
る反応に不活性な媒質にはジメチルホルムアミド
並びにキシレン、アセトニトリル、ジブチルエー
テル、イソプロパノール、ｎ−ブタノール等の様
な液体炭化水素類、炭化水素ニトリル類、炭化水
素エーテル類、およびアルカノール類がある。反
応時間はある程度選ばれた温度と反応溶媒による
が、２乃至24時間の反応時間が適当である。
本発明の好ましい実施態様は式Va：
をもつスピローグルタルイミドを式ａ：
をもつスピロ−第４級アンモニウムハロゲン化物
と液体反応媒質中強塩基の存在において縮合させ
る式ａ： をもつ８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・
５〕デカン−７・９−ジオンの製法である。更に
８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・５〕デ
カン−７・９−ジオンの上記製法の好ましい実施
態様は反応をジメチルホルムアミド中炭酸カリウ
ムの存在において行なわせる方法である。
と液体反応媒質中強塩基の存在において縮合させ
る式ａ： をもつ８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・
５〕デカン−７・９−ジオンの製法である。更に
８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラ
ジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・５〕デ
カン−７・９−ジオンの上記製法の好ましい実施
態様は反応をジメチルホルムアミド中炭酸カリウ
ムの存在において行なわせる方法である。
次の製造例および実施例によつて本発明を更に
具体的に説明する。
具体的に説明する。
製造例 １
８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾ
ニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物 １−（２−ピリミジニル）ピペラジンと１・４
−ジブロモブタンの反応 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（32.8ｇ、
0.2モル）、１・４−ジブロモブタン（108ｇ、0.5
モル）および炭酸ナトリウム（21.2ｇ、0.2モル）
微粉の混合物をイソプロパノール（400ml）中で
撹拌し16時間還流させた。熱反応混合物を過し
液を室温で放置し生成物50.3ｇ（84％収率）を
えた。これをイソプロパノールから晶出させて分
析的純８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−
アゾニアスピロ〔４・５〕−デカン臭化物をえた。
融点241.5−242.5℃（補正） C12H19N4・Brに対する分析値％： 計算値：Ｃ、48.17；Ｈ、6.40；Ｎ、18.72；
Br、26.71 測定値：Ｃ、48.39；Ｈ、6.53；Ｎ、18.64；
Br、26.60。
ニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物 １−（２−ピリミジニル）ピペラジンと１・４
−ジブロモブタンの反応 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（32.8ｇ、
0.2モル）、１・４−ジブロモブタン（108ｇ、0.5
モル）および炭酸ナトリウム（21.2ｇ、0.2モル）
微粉の混合物をイソプロパノール（400ml）中で
撹拌し16時間還流させた。熱反応混合物を過し
液を室温で放置し生成物50.3ｇ（84％収率）を
えた。これをイソプロパノールから晶出させて分
析的純８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−
アゾニアスピロ〔４・５〕−デカン臭化物をえた。
融点241.5−242.5℃（補正） C12H19N4・Brに対する分析値％： 計算値：Ｃ、48.17；Ｈ、6.40；Ｎ、18.72；
Br、26.71 測定値：Ｃ、48.39；Ｈ、6.53；Ｎ、18.64；
Br、26.60。
１−（２−ピリミジニル）ピペラジンと１・４
−ジクロロブタンの反応 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（16.4ｇ、
0.1モル）、１・４−ジクロロブタン（23.8ｇ、
0.19モル）、炭酸ナトリウム１水化物（30.8ｇ、
0.25モル）および臭化カリウム（44.6ｇ、0.375モ
ル）の混合物をイソプロパノール（150ml）中に
撹拌し８時間還流させた。熱反応混合物を過し
てケーキを熱イソプロパノールで洗つた。併せた
液を減圧濃縮し残留物をアセトンとすりつぶし
て８−（２−ピリミジル）−８−アザ−５−アゾニ
アスピロ〔４・５〕デカン臭化物を収率50〜90％
でえた。
−ジクロロブタンの反応 １−（２−ピリミジニル）ピペラジン（16.4ｇ、
0.1モル）、１・４−ジクロロブタン（23.8ｇ、
0.19モル）、炭酸ナトリウム１水化物（30.8ｇ、
0.25モル）および臭化カリウム（44.6ｇ、0.375モ
ル）の混合物をイソプロパノール（150ml）中に
撹拌し８時間還流させた。熱反応混合物を過し
てケーキを熱イソプロパノールで洗つた。併せた
液を減圧濃縮し残留物をアセトンとすりつぶし
て８−（２−ピリミジル）−８−アザ−５−アゾニ
アスピロ〔４・５〕デカン臭化物を収率50〜90％
でえた。
実施例 １
８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−ピペ
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・５〕
デカン−7.9−ジオン ｎ−ブタノール中の反応 ３・３−テトラメチレン−グルタルイミド
（7.5ｇ、0.045モル）、８−（２−ピリミジニル）−
８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン
臭化物（15.4ｇ、0.045モル）、炭酸カリウム（6.2
ｇ、0.045モル）の混合物をｎ−ブタノール250ml
中において21時間還流させた後過し蒸発乾固し
た。残渣を無水酢酸と共に45分間加温し、蒸発乾
固した。残渣に水を加え混合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とした。不溶物を捕集し水
洗して８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・
５〕デカン−７・９−ジオン11.5ｇ（収率66.5
％）を遊離塩基としてえた。融点90〜98℃。
ラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・５〕
デカン−7.9−ジオン ｎ−ブタノール中の反応 ３・３−テトラメチレン−グルタルイミド
（7.5ｇ、0.045モル）、８−（２−ピリミジニル）−
８−アザ−５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン
臭化物（15.4ｇ、0.045モル）、炭酸カリウム（6.2
ｇ、0.045モル）の混合物をｎ−ブタノール250ml
中において21時間還流させた後過し蒸発乾固し
た。残渣を無水酢酸と共に45分間加温し、蒸発乾
固した。残渣に水を加え混合物を水酸化ナトリウ
ム水溶液でアルカリ性とした。不溶物を捕集し水
洗して８−〔４−〔４−（２−ピリミジニル）−１−
ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザスピロ〔４・
５〕デカン−７・９−ジオン11.5ｇ（収率66.5
％）を遊離塩基としてえた。融点90〜98℃。
遊離塩基をイソプロパノール中にとり濃塩酸と
処理して塩酸塩とした。イソプロパノールから晶
出させて分析的純８−〔４−〔４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔４・５〕デカン−７・９−ジオン塩酸をえ
た。
処理して塩酸塩とした。イソプロパノールから晶
出させて分析的純８−〔４−〔４−（２−ピリミジ
ニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザス
ピロ〔４・５〕デカン−７・９−ジオン塩酸をえ
た。
C21H31N5O2・HClに対する分析値％：
計算値：Ｃ、59.77；Ｈ、7.65；Ｎ、16.60；Cl、8.40
測定値：Ｃ、60.07；Ｈ、7.72；Ｎ、16.74；Cl、8.27
ジメチルホルムアミド中における反応
３・３−テトラメチレングルタルイミド（16.7
ｇ、0.1モル）、８−（２−ピリミジニル）−８−ア
ザ−５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物
（29.9ｇ、0.1モル）および炭酸カリウム（16.6ｇ、
0.12モル）の混合物をジメチルホルムアミド190
ml中で150〜155℃に24時間保ち反応させた後減圧
蒸発乾固した。えた固体を90mlの水とすりつぶし
10％塩酸中にとり過した。酸を10％水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし沈澱した遊離塩
基を捕集し乾燥して８−〔４−〔４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スピロ〔４・５〕デカン−7.9−ジオンをえた。
ｇ、0.1モル）、８−（２−ピリミジニル）−８−ア
ザ−５−アゾニアスピロ〔４・５〕デカン臭化物
（29.9ｇ、0.1モル）および炭酸カリウム（16.6ｇ、
0.12モル）の混合物をジメチルホルムアミド190
ml中で150〜155℃に24時間保ち反応させた後減圧
蒸発乾固した。えた固体を90mlの水とすりつぶし
10％塩酸中にとり過した。酸を10％水酸化ナ
トリウム水溶液でアルカリ性とし沈澱した遊離塩
基を捕集し乾燥して８−〔４−〔４−（２−ピリミ
ジニル）−１−ピペラジニル〕ブチル〕−８−アザ
スピロ〔４・５〕デカン−7.9−ジオンをえた。
８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾ
ニアスピロ〔４・５〕デカン塩化物１水化物
（27.3ｇ、0.1モル）を対応する第４級臭化物の代
りに用いれば上記方法により約80％収率で首題化
合物を遊離塩基としてえることができる。融点
100℃。
ニアスピロ〔４・５〕デカン塩化物１水化物
（27.3ｇ、0.1モル）を対応する第４級臭化物の代
りに用いれば上記方法により約80％収率で首題化
合物を遊離塩基としてえることができる。融点
100℃。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 式： （式中ｎは１又は２とし、Ｘは塩素、臭素又はよ
う素を表わす）をもつスピロ−第４級アンモニウ
ムハロゲン化物を式： （式中ｔは４又は５とする）で示されるスピロ−
置換されたグルタルイミドと液体反応媒質中で強
塩基の存在のもとで縮合させることを特徴とする
式： （式中ｎとｔは上に定義したとおりとする）で示
されるＮ−（２−ピリミジニル）−ピペラジニルア
ルキルアザスピロアルカンジオンの製法。 ２ 式をもつ化合物が８−（２−ピリミジニル）
−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４・５］デカ
ン塩化物である特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 ３ 式をもつ化合物が８−（２−ピリミジニル）
−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４・５］デカ
ン臭化物である特許請求の範囲第１項に記載の方
法。 ４ 式ａ： で示されるスピロ−グルタルイミドと式ａ： をもつスピロ−第４級アンモニウムハロゲン化物
を縮合させて式ａ： で示される８−［４−［４−（２−ピリミジニル）−
１−ピペラジニル］ブチル］−８−アザスピロ
［４・５］デカン−７・９−ジオンを製造する特
許請求の範囲第１項に記載の方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/197,416 US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5724384A JPS5724384A (en) | 1982-02-08 |
| JPS634828B2 true JPS634828B2 (ja) | 1988-02-01 |
Family
ID=22729338
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP7944381A Granted JPS5724384A (en) | 1980-10-16 | 1981-05-27 | Manufacture of spiro-quaternary ammonium halides and n-(2-pyrimidinyl)piperazinyl alkylazaspiroalkane dione |
| JP60282152A Granted JPS61178983A (ja) | 1980-10-16 | 1985-12-17 | スピロ−第４級アンモニウムハロゲン化物類およびその製法 |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60282152A Granted JPS61178983A (ja) | 1980-10-16 | 1985-12-17 | スピロ−第４級アンモニウムハロゲン化物類およびその製法 |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4351939A (ja) |
| JP (2) | JPS5724384A (ja) |
| KR (2) | KR890000465B1 (ja) |
| AT (1) | AT382153B (ja) |
| AU (1) | AU524822B2 (ja) |
| BE (1) | BE890509A (ja) |
| CA (1) | CA1175832A (ja) |
| CH (1) | CH647778A5 (ja) |
| CY (1) | CY1325A (ja) |
| DE (1) | DE3141256C2 (ja) |
| DK (1) | DK148481C (ja) |
| ES (2) | ES8206516A1 (ja) |
| FI (1) | FI75159C (ja) |
| FR (1) | FR2492383A1 (ja) |
| GB (1) | GB2085436B (ja) |
| GR (1) | GR74687B (ja) |
| HK (1) | HK35386A (ja) |
| HU (2) | HU187999B (ja) |
| IE (1) | IE51646B1 (ja) |
| IL (1) | IL64047A (ja) |
| IT (1) | IT1143244B (ja) |
| KE (1) | KE3596A (ja) |
| LU (1) | LU83657A1 (ja) |
| MY (1) | MY8600475A (ja) |
| NL (2) | NL179055C (ja) |
| NZ (1) | NZ196974A (ja) |
| OA (1) | OA06920A (ja) |
| PT (1) | PT73824B (ja) |
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