FI75159C - Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess. - Google Patents
Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess. Download PDFInfo
- Publication number
- FI75159C FI75159C FI813178A FI813178A FI75159C FI 75159 C FI75159 C FI 75159C FI 813178 A FI813178 A FI 813178A FI 813178 A FI813178 A FI 813178A FI 75159 C FI75159 C FI 75159C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- pyrimidinyl
- spiroquaternary
- formula
- mol
- reaction
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/10—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/10—Spiro-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 75159
Spirokvaternääriset ammoniumhalogenidit ja N-(2-pyrimidi-nyyli)piperatsinyylialkyyliatsaspiroalkaanidioniprosessi
Tämä keksintö koskee uusia spirokvaternäärisiä 5 ammoniumhalogenideja, joilla on kaava I
/=\ x6 \\ //N N 1 (CH-) 2 n 10 jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi; sekä näiden spirokvaternääristen ammoniumhalogenidiyhdistei-den käyttöä US-patenttijulkaisusta 3 717 634 tunnettujen N-(2-pyrimidyyli)piperatsinyyliatsospiroalkaanidionien 15 synteesissä, joilla yhdisteillä on arvoa psykofarmakolo
gisina aineina; ts. keksinnön kohteena on myös menetelmä N-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyyliatsaspiroalkaanidionin valmistamiseksi, jolla on kaava IV
20 <C«AÄ N-CH2CH2(CH2)nCH2-N N—^ \ '-4. '-/
0 IV
25 jossa n on 1 tai 2, ja t on 4 tai 5.
Yao Hua et ai. esittävät US-patenttijulkaisussa 3 717 634 menetelmiä N-(heterosarsykli)piperatsinyylial-kyyliatsaspiroalkaanidionien syntetisoimiseksi, jotka menetelmät sisältävät seuraavaa: 2 75159 / \ _„ (CH-) Υ Ν-Μ “t" ΧΑ-Ν Ν-Β 7
lZJ\l \—I
5 Ο 1. 2.
. Ο 10 / \ (CH0) K Ν-Α-Ν Ν-Β
V-V
Ο 15 3·
Yllä olevassa reaktiokaaviossa n on kokonaisluku 4 tai 5, M merkitsee alkalimetalli-, kuten natrium- tai kaliumsuo-laa, X on mm. kloori, bromi tai jodi, ja symboli A, joka 20 yhdistää spiroglutaari-imidiosan ja N-(heteroarsykli)pi- peratsiiniosan, merkitsee 2-6 hiiliatomia sisältävää kaksiarvoista alkyleeniketjua. B merkitsee mm. erilaisia heterosyklisiä radikaaleja mukaanluettuna 2-pyrimidinyy- li.
25 Keksinnön mukainen menetelmä eroaa edellä maini tusta US-patenttijulkaisun 3 717 634 mukaisesta prosessista siinä, että spiroglutaari-imidin alkylointi suoritetaan suoraan uusilla spirokvaternäärisillä ammoniumha-logenideilla emäksen läsnäollessa ilman edeltävää spiro-30 glutaari-imidimetallisuolan (1.) muodostusta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan IV mukaisen N-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyylialkyyliatsaspiro-alkaanidionin valmistamiseksi on tunnusomaista, että kon-densoidaan spirokvaternäärinen ammoniumhalogenidiyhdiste, 35 jolla on kaava I
n 3 75159 /=Λ /—\ / I χ®
5 jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi, spi-rosubstituoidun glutaari-imidin kanssa, jolla on kaava V
(CH^Κ)ΐ\ '*~H V
0 jossa t on 4 tai 5, oleellisesti ekvimolaarisissa suhteis-15 sa nestemäisessä reaktioväliaineessa vahvan emäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin jne. läsnäollessa.
Mainittua menetelmää toteutettaessa reaktio-olosuhteet, joita käytetään kaavan I mukaisten spirokvater-20 nääristen ammoniumhalogenidiyhdisteiden valmistukseen, ovat käyttökelpoisia. Niinpä kaavan I mukaisen spirokva-ternääristen ammoniumhalogenidiyhdisteen kondensaatio kaavan V mukaisen glutaari-imidin kanssa suoritetaan reaktiolle inertissä nesteväliaineessa vahvan emäksen, 25 kuten alkalimetallioksidin, -hydroksidin, -amidin, -alko-holaatin tai -karbonaatin läsnäollessa, natriumkarbonaatin ja kaliumkarbonaatin ollessa erityisen suositeltavia. Nestemäiset reaktioväliaineet, jotka kiehuvat välillä n. 80 - 160°C ovat suositeltavia ja reaktio suoritetaan 30 sopivasti valitun väliaineen kiehumispisteessä. Sopivia reaktiolle inerttejä väliaineita ovat dimetyyliformamidi sekä nestemäiset hiilivedyt, hiilivetynitriilit, hiilive-tyeetterit ja alkanolit, kuten ksyleeni, asetonitriili, dibutyylieetteri, isopropanoli, n-butanoli, jne.. Sopivat 35 reaktioajat vaihtelevat välillä 2-24 tuntia reaktion kestoajan riippuessa jossain määrin valitusta lämpötilasta ja reaktioliuottimesta.
4 75159 Tämän keksinnön edullinen suoritusmuoto on menetelmä 8-[4-^4-^2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli7butyyli}-8-atsaspiro^4,57dekan-7,9-dionin valmistamiseksi, jolla on kaava IVa ^ 0 10 jossa menetelmässä kondensoidaan spiroglutaari-imidi, jolla on kaava Va
O
~viH
15 Va spirokvaternäärisen ammoniumhalogenidin kanssa, jolla on kaava Ia /=\ /~^/~~\ Br©
w;vJ
25 nestemäisessä reaktioväliaineessa vahvan emäksen läsnä ollessa .
Muita menetelmän suositeltavia toteutusmuotoja 8--(4-^4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli^butyyli^-e-atsaspiro-£4,57~dekan-7,9-dionin valmistamiseksi ovat ne, 30 joissa reaktio suoritetaan dimetyyliformamidissa kalium- karbonaatin läsnäollessa.
Käyttämällä buspironin valmistuksessa tunnettujen menetelmien sijasta esillä olevan keksinnön mukaista menettelyä, jossa käytetään uusia spirokvaternäärisiä am- 35 moniumhalogenideja, saavutetaan seuraavat edut: 1) Kun käytetään esillä oleva keksinnön mukaisia olosuhteita spirokvaternäärisen suolan valmistuksessa ja eristämisessä, voidaan täysin välttää 1,4-bis-(pyrimidi- 11 75159 nyyli)piperatsiini-epäpuhtauden esiintyminen suolassa. Tunnettujen menetelmien eräänä epäkohtana on mainittu epäpuhtauden esiintyminen.
2) Käyttämällä buspironin valmistuksessa spirokva-5 ternääristä suolaa vältytään siltä vaikealta pelkistykseltä, jota käytetään US-patenttijulkaisun 3 717 634 mukaisessa menetelmässä A.
3) Käyttämällä buspironin valmistuksessa spirokva-ternääristä suolaa päästään aikaisempaa taloudellisempaan 10 menetelmään, koska yksi tunnetun menetelmän vaihe voidaan tarpeettomana jättää pois.
4) Koska uudessa menetelmässä on vähemmän reaktio-vaiheita kuin tunnetussa menetelmässä, saadaan tuotetta, jolla on aikaisempaa parempi puhtausprofiili.
15 Kaavioissa 1 ja 2 on esitetty US-patenttijul kaisun 3 717 634 menetelmän A reaktiokaavio ja tällä menetelmällä saadut saannot vaiheittain sekä kokonaissaanto (kaavio 1). Kun näitä saantoja verrataan esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saatuihin saantoihin 20 valmistettaessa kaavan IV mukaista yhdistettä (kaavio 2), voidaan todeta, että uudella menetelmällä saadaan huomattavasti paremmat saannot kuin kaavion mukaisella tunnetulla menetelmällä.
6 75159 ,—> r* z-vz
γ° T
2 9
CM
ffi — a ro ^ -j------1-
^ “V' γ° S
Z^Z 3 5 T l J (U CQ r-
1 >< (O <D
/ 2 v \ U :<ϋ M
(OCEnJ
in m iH p a) nj _ - :¾ +j ω Y / h e <u 2 Η Ή c I h a) a) h
c -PS
ο <u o nj <u Λί c ·· λ: cn k -p λ; ο cn x k Ο -H 3 2 X 3 -H z
-- -H -H 2 H Z I
I > 3 ·· CN J3 I CN
z ίο cn k ia lö κ
<N E-I X 2 El PS Z
ΓΠ .A ------- 'ί· g -H TJ.
m z in <*° (#><#><#><#> <#>
«> - I H
C ιΰ II o o r- cn in η-
Γ-~ -—. -r-l-r-IDi - oo Γ— CO LO
<-i <m Z Ό CC m <-i r- X j -p cn — cn co <-< u ca x _____ <n — PS Z —
O I—I <N rf CO
•H3 (0 CN EC dP dP dP dP dP dP
>10 X X Z II II
(0-H o o i^ r- co co (0(0 C-r-t^ooio*·.
>5 Μ Ή <N C (NO
i-i λ — n ^ § r^i -----
-p z Z I
G ^ — — — (0 <l) f—I cn n -h -P| <0 0
<0 I (DO) φ c -P
a Z. .G -G .G O C
I / -H -H -H ,* <0 W Γ (0 (0 (0 O <0 s > > > z in \ / z
X
II
7 75159 K o -> * I* γζ γ 2 γ2 >< ^ ι-1 = ^ii ϊ 'Τ' ο ί ο rS Τ Τ Ό) ^ i-Tm U (N m ϋ <υ -Ρ η ε ε •Η -Η ·<Η > w m w ω /Κ ----- tn dP ι#> <#> :<0 ' II ο in ε σι οο Ή ^Ν, G <Ν 2 s « Η ---- «N G ,
(D Λ 'S' <#> c#> dP
ο ε * η ιι tn σ.
> G ΓΤ cd ^ (0 (U C m m (0 c - tn m I ^ ----
C
:0 } I
G ' Ή (N -H
•H / 2 \ rO 0 (/) / \ <D <0 G 4->
Ai XI XI 0 G
0) -A -H M (0 fcti (0 (d O ifl ^ > > x w 2 --
K
75159
Keksinnön mukaiset spirokvaternääriset ammonium-halogenidiyhdisteet, joilla on kaava I, jossa n on 1 tai 2 ja X on kloori, bromi tai jodi, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa käsitellään 1-(2-pyridinyyli)piperatsii-5 nia, jolla on kaava II
/=\ / ' ifu
10 dihalogeenialkaanilla, jolla on kaava III
X-CH0CH_(CH_) CH--X' III
2 2 2 n 2 jossa n on 1 tai 2 ja X ja X' toisistaan riippumatta ovat 15 kloori, bromi tai jodi.
Tätä menetelmää toteutettaessa reagenssit yhdistetään reaktiolle inertissä nesteväliaineessa vahvan emäksen, kuten alkalimetallioksidin, -hydroksidin, -amidin, -alkoholaatin tai -karbonaatin läsnäollessa, natriumkarbo-20 naatin ja kaliumkarbonaatin ollessa erityisen suositeltavia. Nestemäiset reaktioväliaineet, jotka kiehuvat välillä n. 80 - 160°C, ovat suositeltavia, ja reaktio on sopivaa suorittaa valitun väliaineen kiehumispisteessä. Sopivia reaktiolle inerttejä väliaineita ovat dimetyyliform-25 amidi sekä sellaiset nestemäiset hiilivedyt, hiilivetynit-riilit, hiilivetyeetterit ja alkanolit, kuten ksyleeni, astonitriili, dibutyylieetteri, isopropanoli, n-butanoli yms. Sopivat reaktioajat vaihtelevat välillä 2-24 tuntia reaktion kestoajan riippuessa jossain määrin valitusta 30 lämpötilasta ja reaktioliuottimesta. Yleensä korkeammat lämpötilat helpottavat kaavan I mukaisten kvaternääristen ammoniumhalogenidien muodostumista.
Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat tätä keksintöä ja tekevät muille alaan perehtyneille mahdolliseksi ymmär-35 tää sitä täydellisemmin.
Il 9 75159
Esimerkki 1 8- (2-pyrimidinyli) -8-atsa-5-atsoniaspiroZ.4.57- dekaanikloridi 5 /=\ /-W I Cl©
Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidyyli)piperatsiinia 10 (32,8 g, 0,2 mol), 1,4-diklooributaania (76,2 g, 0,6 mol) ja hienoksi jauhettua natriumkarbonaattia (44,5 g, 0,42 mol) 300 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin ja refluksoi-tiin 12 tunnin ajan. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodoskakku pestiin 50 - 100 ml:lla kuumaa asetonitriiliä. 15 Yhdistettyjä suodoksia pidettiin huoneen lämpötilassa, kunnes kiteytyminen tapahtui, jäähdytettiin sen jälkeen, suodatettiin ja talteen otettu materiaali pestiin asetonilla, jolloin saatiin 70 - 90 %:n saanto 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro£4.5^dekaanikloridia.
20 Tämä materiaali oli hygroskooppista ja kuivauksen jälkeen tyhjössä huoneen lämpötilassa saatiin monohydraat-timuoto, joka suli n. 90°C:ssa, josta useiden tuntien jatketun kuivauksen jälkeen tyhjössä 90°C:ssa saatiin vedetön tuote, jonka sulamispiste on n. 210°C.
25 Esimerkki 2 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro/4. Sadekaan ibromidi / — N / \ / Br Θ
30 \v /)-N N
V;T \_ysvJ
1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin ja 1,4-dibromibutaanin reaktio 35 Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia (32,8 g, 0,2 mol), 1,4-dibromibutaania (108 g, 0,5 mol) ja hienoksi jauhettua natriumkarbonaattia(21,2 g, 0,2 mol) 10 751 59 400 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 16 tunnin ajan. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodok-sesta saatiin sen seistessä huoneen lämpötilassa 50,3 g (85 %:n saanto) tuotetta.
5 Tämän materiaalin kiteyttäminen isopropanolista antoi analyttisesti puhdasta 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro£4.g^dekaanibromidia, sp. 241,5 - 242,5°C (korjattu).
Analyysi: 10 Laskemalla kaavasta C^H^gN^.Br (prosenttia) : C 48,17 H 6,40 N 18,72 Br 26,71
Kokeellisesti: C 48,39 H 6,53 N 18,64 Br 26,60.
1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin ja 1,4-diklooributaanin 15 reaktio
Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsii-nia (16,4 g, 0,1 mol), 1,4-diklooributaania (23,8 g, 0,19 mol), natriumkarbonaattimonohydraattia (30,8 g, 0,25 mol) ja kaliumbromidia (44,6 g, 0,375 mol) 150 ml:ssa isopropa-20 nolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 8 tunnin ajan. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja liukenemattomat osat pestiin kuumalla isopropanolilla. Yhdistettyjen suodosten väkevöinti alipaineessa ja jäännösmateriaalin kiertäminen asetonissa antoi 8-( 2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro£4.5^)-25 dekaanibromidia 50 - 90 %:n saannoilla.
Esimerkki 3 3- (2-pyrimidinyyli) -3-atsa-6-atsoniaspiro/.5 ♦ 5^-undekaanikloridi
30 /~="N / \ /-\ Cl G
\\ /)~\ Λ ) 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin (16,4 g, 0,1 mol), 35 1,5-diklooripentaanin (28,2 g, 0,2 mol) ja natriumkarbonaa tin (21,2 g, 0,2 mol) reaktio 300 ml:ssa isopropanolia esi-itiOikin 2 menettelyn mukaisesti tuottaa otsikon yhdistettä; sp. hydraattina (0,75 mol H20) 270°C (haj.).
Il 11 75159
Esimerkki 4 3-(2-pyrimidinyyli)-3-atsa-6-atsoniaspiroZB. 5^-undekaanibromidi /=\_/~~λΛ-\ Br® 10
Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsii-nia (24,6 g, 0,15 mol), 1,5-dibromipentaania (100 g, 0,43 mol) ja jauhettua natriumkarbonaattia (31,8 g, 0,3 mol) 400 ml:ssa isopropanolia, refluksoitiin 18 tunnin ajan ja 15 suodatettiin sen jälkeen. Seistessään jäähtynyt suodos antoi 44,1 g (94 %:n saanto) tuotetta, sp. 225 - 230°C.
Kiteyttäminen isopropanolista tuotti analyyttisesti puhdasta 3-(2-pyrimidinyyli)-3-atsa-6-atsoniaspiro-(j>. §}undekaanibromidia, sp. 232 - 233°C.
20 Analyysi:
Laskemalla kaavasta C^2H21^4*Br (Prosenttia) : C 49,85 H 6,76 N 17,89 Br 25,51
Kokeellisesti: C 50,03 H 6,87 N 17,84 Br 25,44.
25 Esimerkki 5 8-^4-Z.4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyl!7butyy-lil-8-atsaspiro/4.57dekan-7,9-dioni 30 PV \ / \ //“\ X n-ch2(ch2)2ch2-n N—X N\ -' '-' '-X N =/
Reaktio n-butanolissa: 35 Seosta, jossa oli 3,3-tetrametyleeniglutaari-imi- diä (7,5 g, 0,045 mol), 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atso-niaspiroZ4.57dekaanibromidia (15,4 g, 0,045 mol) ja kalium-karbonaattia (6,2 g, 0,045 mol) 250 mlrssa n-butanolia, 75159 refluksoitiin 21 tunnin ajan, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännösmateriaalia lämmitettiin 45 minuuttia etikkahappoanhydridin kanssa ja haihdutettiin kuiviin. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos tehtiin emäksiseksi 5 natriumhydroksidin vesiliuoksella. Liukenemattomat osat kerättiin talteen ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 11,5 g (66,5 %:n saanto) 8-j^4-£4-(2-pyrimidinyyli)-l-pipe-atsinyyli7butyyli]r-8-atsaspiro/.4.5^dekan-7,9-dionia vapaana emäksenä, sp. 90 - 98°C.
10 Vapaa emäs, joka oli liuotettu isopropanoliin ja käsitelty väkevällä kloorivetyhapolla, antoi hydrokloridi-suolaa. Kiteyttäminen isopropanolista antoi analyyttisesti puhdasta 8-^4-^4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyl£7butyy-li -8-atsaspiro/[4 . fj^dekan-7,9-dionin hydrokloridia .
15 Analyysi:
Laskemalla kaavasta * H<~1 (prosenttia): C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40
Kokeellisesti: C 60,07 H 7,72 N 16,74 Cl 8,27.
20 Reaktio dimetyyliformamidissa:
Seosta, jossa oli 3,3-tetrametyleeniglutaari-imi-diä (16,7 g, 0,1 mol), 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atso-niaspiro/ji. 5^dekaanibromidia (29,9 g, 0,1 mol) ja kalium-karbonaattia (16,6 g, 0,12 mol) 190 ml;ssa dimetyyliform-25 amidia, pidettiin 150 - 155°C:ssa 24 tunnin ajan, ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Saatua kiinteää ainetta hierrettiin 90 ml:ssa vettä, liuotettiin 10 %:iseen kloorivetyhappoon ja suodatettiin. Hapan suodos tehtiin emäksiseksi 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella 30 ja saostunut vapaa emäs kerättiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-^4-£4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyy-li7butyyli*}-8-atsaspiro^4.5^dekan-7,9-dionia.
Noudattamalla edellä olevaa menettelyä, mutta käyttäen 8- (2-pyrimidinyyli) -8-atsa-5-atsoniaspiro/j4.57-35 dekaanikloridin monohydraattia (27,3 g, 0,1 mol) vastaavan kvaternäärisen bromidin sijasta, saatiin otsikon yhdistettä vapaana emäksenä n. 80 %:n saannolla, sp. 100°C.
Il
Claims (2)
1. Spirokvaternääriset ammoniumhalogenidit, tunnettu siitä, että niillä on kaava I /=\ ΓΛΓΊ x© (\ j)-N N \X_/ N_-(CH2)n 10 jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi.
2. Menetelmä N-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyyli-alkyyliatsaspiroalkaanidionin valmistamiseksi, jolla on kaava IV 15 ^_/=\ xv iCH^lA /"CH2CH2(CH2>nCH2-Nv // X 0 20 jossa n on 1 tai 2, ja t on 4 tai 5, tunnettu siitä, että kondensoidaan spirokvaternäärinen ammonium-halogenidiyhdiste, jolla on kaava I /=\ / \ / | 25 v^\ Λ V_ N \-/©\_(CH , 2 n jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi, spi-rosubstituoidun glutaari-imidin kanssa, jolla on kaava V 30 (CH ~) K N-H V 0 35 jossa t on 4 tai 5, nestemäisessä reaktioväliaineessa vahvan emäksen läsnäollessa.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FI872221A FI872221A (fi) | 1980-10-16 | 1987-05-20 | Foerfarande foer framstaellning av spirokvaternaera halogenider. |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/197,416 US4351939A (en) | 1980-10-16 | 1980-10-16 | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process |
| US19741680 | 1980-10-16 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI813178L FI813178L (fi) | 1982-04-17 |
| FI75159B FI75159B (fi) | 1988-01-29 |
| FI75159C true FI75159C (fi) | 1988-05-09 |
Family
ID=22729338
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI813178A FI75159C (fi) | 1980-10-16 | 1981-10-13 | Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess. |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4351939A (fi) |
| JP (2) | JPS5724384A (fi) |
| KR (2) | KR890000465B1 (fi) |
| AT (1) | AT382153B (fi) |
| AU (1) | AU524822B2 (fi) |
| BE (1) | BE890509A (fi) |
| CA (1) | CA1175832A (fi) |
| CH (1) | CH647778A5 (fi) |
| CY (1) | CY1325A (fi) |
| DE (1) | DE3141256C2 (fi) |
| DK (1) | DK148481C (fi) |
| ES (2) | ES501994A0 (fi) |
| FI (1) | FI75159C (fi) |
| FR (1) | FR2492383A1 (fi) |
| GB (1) | GB2085436B (fi) |
| GR (1) | GR74687B (fi) |
| HK (1) | HK35386A (fi) |
| HU (2) | HU187999B (fi) |
| IE (1) | IE51646B1 (fi) |
| IL (1) | IL64047A (fi) |
| IT (1) | IT1143244B (fi) |
| KE (1) | KE3596A (fi) |
| LU (1) | LU83657A1 (fi) |
| MY (1) | MY8600475A (fi) |
| NL (2) | NL179055C (fi) |
| NZ (1) | NZ196974A (fi) |
| OA (1) | OA06920A (fi) |
| PT (1) | PT73824B (fi) |
| SE (2) | SE439167B (fi) |
| SG (1) | SG97885G (fi) |
| SU (1) | SU1342420A3 (fi) |
| YU (2) | YU42565B (fi) |
| ZA (1) | ZA812759B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AT387221B (de) * | 1980-09-08 | 1988-12-27 | Bristol Myers Co | Verfahren zur herstellung des neuen |
| US4507303A (en) * | 1981-12-22 | 1985-03-26 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Succinimide derivatives, compositions and method of use |
| US4452799A (en) * | 1981-12-23 | 1984-06-05 | Mead Johnson & Company | Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives |
| JPS5945380U (ja) * | 1982-09-20 | 1984-03-26 | いすゞ自動車株式会社 | 車両用帯状体の固定装置 |
| US5066783A (en) * | 1986-05-20 | 1991-11-19 | Cohen Eric A | Antiviral peptides and means for treating herpes infections |
| US4810789A (en) * | 1987-08-28 | 1989-03-07 | Bristol-Myers Company | Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion |
| US5015646A (en) * | 1987-08-28 | 1991-05-14 | Bristol-Myers Squibb Co. | Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone |
| US5631017A (en) * | 1993-03-26 | 1997-05-20 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses |
| US5484788A (en) * | 1993-03-26 | 1996-01-16 | Beth Israel Hospital Association | Buspirone as a systemic immunosuppressant |
| FR2705098B1 (fr) * | 1993-05-10 | 1995-08-04 | Esteve Labor Dr | Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) . |
| CA2146593A1 (en) * | 1994-05-05 | 1995-11-06 | Jack Melton | Large-scale process for azapirone synthesis |
| US5521313A (en) * | 1994-05-05 | 1996-05-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Process for preparing certain azapirones |
| US5637314A (en) * | 1995-06-07 | 1997-06-10 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis |
| AR038368A1 (es) * | 2002-02-01 | 2005-01-12 | Novartis Ag | Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento |
| WO2007027649A1 (en) * | 2005-08-30 | 2007-03-08 | Honeywell International Inc. | Method for synthesizing spiro quaternary ammonium systems |
| CN101089000B (zh) | 2006-06-16 | 2011-01-05 | 北京大学 | 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用 |
| CN101362751B (zh) * | 2007-08-10 | 2011-05-11 | 成都科瑞德医药投资有限责任公司 | 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法 |
| JP5820822B2 (ja) * | 2010-04-26 | 2015-11-24 | 大日本住友製薬株式会社 | リン酸塩を用いる第四級アンモニウム塩の製造法 |
| WO2011136383A1 (en) * | 2010-04-26 | 2011-11-03 | Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. | A process of a quaternary ammonium salt |
| IT201900000657A1 (it) | 2019-01-16 | 2020-07-16 | Procos Spa | Processo per la sintesi di gepirone |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB948730A (en) * | 1959-04-08 | 1964-02-05 | Wellcome Found | Substituted cyclopropanes and related compounds |
| US3968216A (en) * | 1969-10-29 | 1976-07-06 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds |
| BE759371A (fr) * | 1969-11-24 | 1971-05-24 | Bristol Myers Co | Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation |
-
1980
- 1980-10-16 US US06/197,416 patent/US4351939A/en not_active Expired - Lifetime
-
1981
- 1981-04-27 ZA ZA00812759A patent/ZA812759B/xx unknown
- 1981-04-28 YU YU1103/81A patent/YU42565B/xx unknown
- 1981-04-30 NZ NZ196974A patent/NZ196974A/en unknown
- 1981-05-06 GR GR64860A patent/GR74687B/el unknown
- 1981-05-07 ES ES501994A patent/ES501994A0/es active Granted
- 1981-05-08 AU AU70292/81A patent/AU524822B2/en not_active Expired
- 1981-05-27 JP JP7944381A patent/JPS5724384A/ja active Granted
- 1981-07-01 GB GB8120338A patent/GB2085436B/en not_active Expired
- 1981-07-01 CY CY1325A patent/CY1325A/xx unknown
- 1981-08-11 CA CA000383588A patent/CA1175832A/en not_active Expired
- 1981-09-25 BE BE0/206077A patent/BE890509A/fr not_active IP Right Cessation
- 1981-09-28 LU LU83657A patent/LU83657A1/fr unknown
- 1981-09-30 DK DK433781A patent/DK148481C/da active
- 1981-10-12 FR FR8119153A patent/FR2492383A1/fr active Granted
- 1981-10-12 OA OA57515A patent/OA06920A/xx unknown
- 1981-10-13 SE SE8106060A patent/SE439167B/sv not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 FI FI813178A patent/FI75159C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 NL NLAANVRAGE8104660,A patent/NL179055C/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-13 IT IT49476/81A patent/IT1143244B/it active
- 1981-10-14 CH CH6580/81A patent/CH647778A5/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-14 IL IL64047A patent/IL64047A/xx not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 HU HU843458A patent/HU187999B/hu unknown
- 1981-10-15 HU HU812982A patent/HU185967B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-10-15 PT PT73824A patent/PT73824B/pt unknown
- 1981-10-15 IE IE2420/81A patent/IE51646B1/en not_active IP Right Cessation
- 1981-10-16 KR KR1019810003924D patent/KR890000465B1/ko active
- 1981-10-16 DE DE3141256A patent/DE3141256C2/de not_active Expired
- 1981-10-16 AT AT0444681A patent/AT382153B/de not_active IP Right Cessation
- 1981-10-16 KR KR8103924A patent/KR870000321B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1982
- 1982-04-01 ES ES511079A patent/ES8304967A1/es not_active Expired
-
1983
- 1983-03-09 SU SU833562184A patent/SU1342420A3/ru active
- 1983-06-21 YU YU1360/83A patent/YU43316B/xx unknown
-
1985
- 1985-05-17 NL NL8501430A patent/NL8501430A/nl active Search and Examination
- 1985-12-17 JP JP60282152A patent/JPS61178983A/ja active Granted
- 1985-12-23 SG SG978/85A patent/SG97885G/en unknown
-
1986
- 1986-01-13 KE KE3596A patent/KE3596A/xx unknown
- 1986-01-15 SE SE8600174A patent/SE447257B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-05-22 HK HK353/86A patent/HK35386A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY475/86A patent/MY8600475A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI75159C (fi) | Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess. | |
| FI83513B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt aktiva 4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror. | |
| JP7440940B2 (ja) | Ｐｌｋ１の選択的分解誘導化合物 | |
| CZ99693A3 (en) | Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups | |
| HUE031029T2 (en) | Process for the preparation of substituted (alpha) -fluoro-beta-aminoacrylaldehydes | |
| HU215154B (hu) | Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására | |
| JP2019526577A (ja) | イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用 | |
| JPH08225535A (ja) | インダゾール誘導体 | |
| EP0347749B1 (en) | Pyrazoloacridone derivatives with anti-tumoral activity | |
| US4943577A (en) | Piperazinylalkylpiperazinedione compounds | |
| Insuasty et al. | Reaction of 4, 5‐diamino‐1, 6‐dihydropyrimidin‐6‐ones with two equivalents of chalcones | |
| MX2008011858A (es) | Proceso para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinil. | |
| JPH0557272B2 (fi) | ||
| CN115484949A (zh) | 用于治疗组织损伤用途的试剂2 | |
| US4417049A (en) | Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process | |
| US5198441A (en) | Derivatives of 1,2-dihydro 2-oxo quinoxalines, their preparation and their use in therapy | |
| US6750223B2 (en) | 4-Anilino[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes and pharmaceutical compositions comprising the same | |
| Gibson et al. | Reissert compound studies. Cyclization of N‐(ω‐chloroalkanoyl) reissert compounds | |
| Dasari et al. | Synthesis and characterization of compounds potentially related to the Janus kinase inhibitor baricitinib | |
| US20040180898A1 (en) | Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines | |
| RU2762189C2 (ru) | Соли и кристаллические формы диазабензофлуорантреновых соединений | |
| Elguero et al. | Reaction of N-vinylindazolium and N-vinylbenzotriazolium salts with nucleophiles | |
| GB1572077A (en) | Pyrimidine derivatives | |
| Krapcho et al. | Acridizinium salts. Preparation from 1-(benzylic)-2-formyl and 1-(benzylic)-2-acetyl pyridinium bromides and ring-openings reactions with nucleophilic reagents | |
| Proksa et al. | Synthesis and properties of a-bromonarceine imide and its derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MA | Patent expired |
Owner name: BRISTOL-MYERS CO |