FI75159C - Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess. - Google Patents

Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess. Download PDF

Info

Publication number
FI75159C
FI75159C FI813178A FI813178A FI75159C FI 75159 C FI75159 C FI 75159C FI 813178 A FI813178 A FI 813178A FI 813178 A FI813178 A FI 813178A FI 75159 C FI75159 C FI 75159C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
pyrimidinyl
spiroquaternary
formula
mol
reaction
Prior art date
Application number
FI813178A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI75159B (fi
FI813178L (fi
Inventor
Jack C Simms
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22729338&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI75159(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Priority to FI872221A priority Critical patent/FI872221L/fi
Publication of FI813178L publication Critical patent/FI813178L/fi
Publication of FI75159B publication Critical patent/FI75159B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI75159C publication Critical patent/FI75159C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

1 75159
Spirokvaternääriset ammoniumhalogenidit ja N-(2-pyrimidi-nyyli)piperatsinyylialkyyliatsaspiroalkaanidioniprosessi
Tämä keksintö koskee uusia spirokvaternäärisiä 5 ammoniumhalogenideja, joilla on kaava I
/=\ x6 \\ //N N 1 (CH-) 2 n 10 jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi; sekä näiden spirokvaternääristen ammoniumhalogenidiyhdistei-den käyttöä US-patenttijulkaisusta 3 717 634 tunnettujen N-(2-pyrimidyyli)piperatsinyyliatsospiroalkaanidionien 15 synteesissä, joilla yhdisteillä on arvoa psykofarmakolo
gisina aineina; ts. keksinnön kohteena on myös menetelmä N-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyyliatsaspiroalkaanidionin valmistamiseksi, jolla on kaava IV
20 <C«AÄ N-CH2CH2(CH2)nCH2-N N—^ \ '-4. '-/
0 IV
25 jossa n on 1 tai 2, ja t on 4 tai 5.
Yao Hua et ai. esittävät US-patenttijulkaisussa 3 717 634 menetelmiä N-(heterosarsykli)piperatsinyylial-kyyliatsaspiroalkaanidionien syntetisoimiseksi, jotka menetelmät sisältävät seuraavaa: 2 75159 / \ _„ (CH-) Υ Ν-Μ “t" ΧΑ-Ν Ν-Β 7
lZJ\l \—I
5 Ο 1. 2.
. Ο 10 / \ (CH0) K Ν-Α-Ν Ν-Β
V-V
Ο 15 3·
Yllä olevassa reaktiokaaviossa n on kokonaisluku 4 tai 5, M merkitsee alkalimetalli-, kuten natrium- tai kaliumsuo-laa, X on mm. kloori, bromi tai jodi, ja symboli A, joka 20 yhdistää spiroglutaari-imidiosan ja N-(heteroarsykli)pi- peratsiiniosan, merkitsee 2-6 hiiliatomia sisältävää kaksiarvoista alkyleeniketjua. B merkitsee mm. erilaisia heterosyklisiä radikaaleja mukaanluettuna 2-pyrimidinyy- li.
25 Keksinnön mukainen menetelmä eroaa edellä maini tusta US-patenttijulkaisun 3 717 634 mukaisesta prosessista siinä, että spiroglutaari-imidin alkylointi suoritetaan suoraan uusilla spirokvaternäärisillä ammoniumha-logenideilla emäksen läsnäollessa ilman edeltävää spiro-30 glutaari-imidimetallisuolan (1.) muodostusta.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan IV mukaisen N-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyylialkyyliatsaspiro-alkaanidionin valmistamiseksi on tunnusomaista, että kon-densoidaan spirokvaternäärinen ammoniumhalogenidiyhdiste, 35 jolla on kaava I
n 3 75159 /=Λ /—\ / I χ®
5 jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi, spi-rosubstituoidun glutaari-imidin kanssa, jolla on kaava V
(CH^Κ)ΐ\ '*~H V
0 jossa t on 4 tai 5, oleellisesti ekvimolaarisissa suhteis-15 sa nestemäisessä reaktioväliaineessa vahvan emäksen, kuten natriumkarbonaatin, kaliumkarbonaatin jne. läsnäollessa.
Mainittua menetelmää toteutettaessa reaktio-olosuhteet, joita käytetään kaavan I mukaisten spirokvater-20 nääristen ammoniumhalogenidiyhdisteiden valmistukseen, ovat käyttökelpoisia. Niinpä kaavan I mukaisen spirokva-ternääristen ammoniumhalogenidiyhdisteen kondensaatio kaavan V mukaisen glutaari-imidin kanssa suoritetaan reaktiolle inertissä nesteväliaineessa vahvan emäksen, 25 kuten alkalimetallioksidin, -hydroksidin, -amidin, -alko-holaatin tai -karbonaatin läsnäollessa, natriumkarbonaatin ja kaliumkarbonaatin ollessa erityisen suositeltavia. Nestemäiset reaktioväliaineet, jotka kiehuvat välillä n. 80 - 160°C ovat suositeltavia ja reaktio suoritetaan 30 sopivasti valitun väliaineen kiehumispisteessä. Sopivia reaktiolle inerttejä väliaineita ovat dimetyyliformamidi sekä nestemäiset hiilivedyt, hiilivetynitriilit, hiilive-tyeetterit ja alkanolit, kuten ksyleeni, asetonitriili, dibutyylieetteri, isopropanoli, n-butanoli, jne.. Sopivat 35 reaktioajat vaihtelevat välillä 2-24 tuntia reaktion kestoajan riippuessa jossain määrin valitusta lämpötilasta ja reaktioliuottimesta.
4 75159 Tämän keksinnön edullinen suoritusmuoto on menetelmä 8-[4-^4-^2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli7butyyli}-8-atsaspiro^4,57dekan-7,9-dionin valmistamiseksi, jolla on kaava IVa ^ 0 10 jossa menetelmässä kondensoidaan spiroglutaari-imidi, jolla on kaava Va
O
~viH
15 Va spirokvaternäärisen ammoniumhalogenidin kanssa, jolla on kaava Ia /=\ /~^/~~\ Br©
w;vJ
25 nestemäisessä reaktioväliaineessa vahvan emäksen läsnä ollessa .
Muita menetelmän suositeltavia toteutusmuotoja 8--(4-^4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyli^butyyli^-e-atsaspiro-£4,57~dekan-7,9-dionin valmistamiseksi ovat ne, 30 joissa reaktio suoritetaan dimetyyliformamidissa kalium- karbonaatin läsnäollessa.
Käyttämällä buspironin valmistuksessa tunnettujen menetelmien sijasta esillä olevan keksinnön mukaista menettelyä, jossa käytetään uusia spirokvaternäärisiä am- 35 moniumhalogenideja, saavutetaan seuraavat edut: 1) Kun käytetään esillä oleva keksinnön mukaisia olosuhteita spirokvaternäärisen suolan valmistuksessa ja eristämisessä, voidaan täysin välttää 1,4-bis-(pyrimidi- 11 75159 nyyli)piperatsiini-epäpuhtauden esiintyminen suolassa. Tunnettujen menetelmien eräänä epäkohtana on mainittu epäpuhtauden esiintyminen.
2) Käyttämällä buspironin valmistuksessa spirokva-5 ternääristä suolaa vältytään siltä vaikealta pelkistykseltä, jota käytetään US-patenttijulkaisun 3 717 634 mukaisessa menetelmässä A.
3) Käyttämällä buspironin valmistuksessa spirokva-ternääristä suolaa päästään aikaisempaa taloudellisempaan 10 menetelmään, koska yksi tunnetun menetelmän vaihe voidaan tarpeettomana jättää pois.
4) Koska uudessa menetelmässä on vähemmän reaktio-vaiheita kuin tunnetussa menetelmässä, saadaan tuotetta, jolla on aikaisempaa parempi puhtausprofiili.
15 Kaavioissa 1 ja 2 on esitetty US-patenttijul kaisun 3 717 634 menetelmän A reaktiokaavio ja tällä menetelmällä saadut saannot vaiheittain sekä kokonaissaanto (kaavio 1). Kun näitä saantoja verrataan esillä olevan keksinnön mukaisella menetelmällä saatuihin saantoihin 20 valmistettaessa kaavan IV mukaista yhdistettä (kaavio 2), voidaan todeta, että uudella menetelmällä saadaan huomattavasti paremmat saannot kuin kaavion mukaisella tunnetulla menetelmällä.
6 75159 ,—> r* z-vz
γ° T
2 9
CM
ffi — a ro ^ -j------1-
^ “V' γ° S
Z^Z 3 5 T l J (U CQ r-
1 >< (O <D
/ 2 v \ U :<ϋ M
(OCEnJ
in m iH p a) nj _ - :¾ +j ω Y / h e <u 2 Η Ή c I h a) a) h
c -PS
ο <u o nj <u Λί c ·· λ: cn k -p λ; ο cn x k Ο -H 3 2 X 3 -H z
-- -H -H 2 H Z I
I > 3 ·· CN J3 I CN
z ίο cn k ia lö κ
<N E-I X 2 El PS Z
ΓΠ .A ------- 'ί· g -H TJ.
m z in <*° (#><#><#><#> <#>
«> - I H
C ιΰ II o o r- cn in η-
Γ-~ -—. -r-l-r-IDi - oo Γ— CO LO
<-i <m Z Ό CC m <-i r- X j -p cn — cn co <-< u ca x _____ <n — PS Z —
O I—I <N rf CO
•H3 (0 CN EC dP dP dP dP dP dP
>10 X X Z II II
(0-H o o i^ r- co co (0(0 C-r-t^ooio*·.
>5 Μ Ή <N C (NO
i-i λ — n ^ § r^i -----
-p z Z I
G ^ — — — (0 <l) f—I cn n -h -P| <0 0
<0 I (DO) φ c -P
a Z. .G -G .G O C
I / -H -H -H ,* <0 W Γ (0 (0 (0 O <0 s > > > z in \ / z
X
II
7 75159 K o -> * I* γζ γ 2 γ2 >< ^ ι-1 = ^ii ϊ 'Τ' ο ί ο rS Τ Τ Ό) ^ i-Tm U (N m ϋ <υ -Ρ η ε ε •Η -Η ·<Η > w m w ω /Κ ----- tn dP ι#> <#> :<0 ' II ο in ε σι οο Ή ^Ν, G <Ν 2 s « Η ---- «N G ,
(D Λ 'S' <#> c#> dP
ο ε * η ιι tn σ.
> G ΓΤ cd ^ (0 (U C m m (0 c - tn m I ^ ----
C
:0 } I
G ' Ή (N -H
•H / 2 \ rO 0 (/) / \ <D <0 G 4->
Ai XI XI 0 G
0) -A -H M (0 fcti (0 (d O ifl ^ > > x w 2 --
K
75159
Keksinnön mukaiset spirokvaternääriset ammonium-halogenidiyhdisteet, joilla on kaava I, jossa n on 1 tai 2 ja X on kloori, bromi tai jodi, voidaan valmistaa menetelmällä, jossa käsitellään 1-(2-pyridinyyli)piperatsii-5 nia, jolla on kaava II
/=\ / ' ifu
10 dihalogeenialkaanilla, jolla on kaava III
X-CH0CH_(CH_) CH--X' III
2 2 2 n 2 jossa n on 1 tai 2 ja X ja X' toisistaan riippumatta ovat 15 kloori, bromi tai jodi.
Tätä menetelmää toteutettaessa reagenssit yhdistetään reaktiolle inertissä nesteväliaineessa vahvan emäksen, kuten alkalimetallioksidin, -hydroksidin, -amidin, -alkoholaatin tai -karbonaatin läsnäollessa, natriumkarbo-20 naatin ja kaliumkarbonaatin ollessa erityisen suositeltavia. Nestemäiset reaktioväliaineet, jotka kiehuvat välillä n. 80 - 160°C, ovat suositeltavia, ja reaktio on sopivaa suorittaa valitun väliaineen kiehumispisteessä. Sopivia reaktiolle inerttejä väliaineita ovat dimetyyliform-25 amidi sekä sellaiset nestemäiset hiilivedyt, hiilivetynit-riilit, hiilivetyeetterit ja alkanolit, kuten ksyleeni, astonitriili, dibutyylieetteri, isopropanoli, n-butanoli yms. Sopivat reaktioajat vaihtelevat välillä 2-24 tuntia reaktion kestoajan riippuessa jossain määrin valitusta 30 lämpötilasta ja reaktioliuottimesta. Yleensä korkeammat lämpötilat helpottavat kaavan I mukaisten kvaternääristen ammoniumhalogenidien muodostumista.
Seuraavat suoritusesimerkit kuvaavat tätä keksintöä ja tekevät muille alaan perehtyneille mahdolliseksi ymmär-35 tää sitä täydellisemmin.
Il 9 75159
Esimerkki 1 8- (2-pyrimidinyli) -8-atsa-5-atsoniaspiroZ.4.57- dekaanikloridi 5 /=\ /-W I Cl©
Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidyyli)piperatsiinia 10 (32,8 g, 0,2 mol), 1,4-diklooributaania (76,2 g, 0,6 mol) ja hienoksi jauhettua natriumkarbonaattia (44,5 g, 0,42 mol) 300 ml:ssa asetonitriiliä, sekoitettiin ja refluksoi-tiin 12 tunnin ajan. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodoskakku pestiin 50 - 100 ml:lla kuumaa asetonitriiliä. 15 Yhdistettyjä suodoksia pidettiin huoneen lämpötilassa, kunnes kiteytyminen tapahtui, jäähdytettiin sen jälkeen, suodatettiin ja talteen otettu materiaali pestiin asetonilla, jolloin saatiin 70 - 90 %:n saanto 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro£4.5^dekaanikloridia.
20 Tämä materiaali oli hygroskooppista ja kuivauksen jälkeen tyhjössä huoneen lämpötilassa saatiin monohydraat-timuoto, joka suli n. 90°C:ssa, josta useiden tuntien jatketun kuivauksen jälkeen tyhjössä 90°C:ssa saatiin vedetön tuote, jonka sulamispiste on n. 210°C.
25 Esimerkki 2 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro/4. Sadekaan ibromidi / — N / \ / Br Θ
30 \v /)-N N
V;T \_ysvJ
1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin ja 1,4-dibromibutaanin reaktio 35 Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinia (32,8 g, 0,2 mol), 1,4-dibromibutaania (108 g, 0,5 mol) ja hienoksi jauhettua natriumkarbonaattia(21,2 g, 0,2 mol) 10 751 59 400 ml:ssa isopropanolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 16 tunnin ajan. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja suodok-sesta saatiin sen seistessä huoneen lämpötilassa 50,3 g (85 %:n saanto) tuotetta.
5 Tämän materiaalin kiteyttäminen isopropanolista antoi analyttisesti puhdasta 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro£4.g^dekaanibromidia, sp. 241,5 - 242,5°C (korjattu).
Analyysi: 10 Laskemalla kaavasta C^H^gN^.Br (prosenttia) : C 48,17 H 6,40 N 18,72 Br 26,71
Kokeellisesti: C 48,39 H 6,53 N 18,64 Br 26,60.
1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin ja 1,4-diklooributaanin 15 reaktio
Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsii-nia (16,4 g, 0,1 mol), 1,4-diklooributaania (23,8 g, 0,19 mol), natriumkarbonaattimonohydraattia (30,8 g, 0,25 mol) ja kaliumbromidia (44,6 g, 0,375 mol) 150 ml:ssa isopropa-20 nolia, sekoitettiin ja refluksoitiin 8 tunnin ajan. Kuuma reaktioseos suodatettiin ja liukenemattomat osat pestiin kuumalla isopropanolilla. Yhdistettyjen suodosten väkevöinti alipaineessa ja jäännösmateriaalin kiertäminen asetonissa antoi 8-( 2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atsoniaspiro£4.5^)-25 dekaanibromidia 50 - 90 %:n saannoilla.
Esimerkki 3 3- (2-pyrimidinyyli) -3-atsa-6-atsoniaspiro/.5 ♦ 5^-undekaanikloridi
30 /~="N / \ /-\ Cl G
\\ /)~\ Λ ) 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsiinin (16,4 g, 0,1 mol), 35 1,5-diklooripentaanin (28,2 g, 0,2 mol) ja natriumkarbonaa tin (21,2 g, 0,2 mol) reaktio 300 ml:ssa isopropanolia esi-itiOikin 2 menettelyn mukaisesti tuottaa otsikon yhdistettä; sp. hydraattina (0,75 mol H20) 270°C (haj.).
Il 11 75159
Esimerkki 4 3-(2-pyrimidinyyli)-3-atsa-6-atsoniaspiroZB. 5^-undekaanibromidi /=\_/~~λΛ-\ Br® 10
Seosta, jossa oli 1-(2-pyrimidinyyli)piperatsii-nia (24,6 g, 0,15 mol), 1,5-dibromipentaania (100 g, 0,43 mol) ja jauhettua natriumkarbonaattia (31,8 g, 0,3 mol) 400 ml:ssa isopropanolia, refluksoitiin 18 tunnin ajan ja 15 suodatettiin sen jälkeen. Seistessään jäähtynyt suodos antoi 44,1 g (94 %:n saanto) tuotetta, sp. 225 - 230°C.
Kiteyttäminen isopropanolista tuotti analyyttisesti puhdasta 3-(2-pyrimidinyyli)-3-atsa-6-atsoniaspiro-(j>. §}undekaanibromidia, sp. 232 - 233°C.
20 Analyysi:
Laskemalla kaavasta C^2H21^4*Br (Prosenttia) : C 49,85 H 6,76 N 17,89 Br 25,51
Kokeellisesti: C 50,03 H 6,87 N 17,84 Br 25,44.
25 Esimerkki 5 8-^4-Z.4- (2-pyrimidinyyli) -l-piperatsinyyl!7butyy-lil-8-atsaspiro/4.57dekan-7,9-dioni 30 PV \ / \ //“\ X n-ch2(ch2)2ch2-n N—X N\ -' '-' '-X N =/
Reaktio n-butanolissa: 35 Seosta, jossa oli 3,3-tetrametyleeniglutaari-imi- diä (7,5 g, 0,045 mol), 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atso-niaspiroZ4.57dekaanibromidia (15,4 g, 0,045 mol) ja kalium-karbonaattia (6,2 g, 0,045 mol) 250 mlrssa n-butanolia, 75159 refluksoitiin 21 tunnin ajan, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin. Jäännösmateriaalia lämmitettiin 45 minuuttia etikkahappoanhydridin kanssa ja haihdutettiin kuiviin. Vettä lisättiin jäännökseen ja seos tehtiin emäksiseksi 5 natriumhydroksidin vesiliuoksella. Liukenemattomat osat kerättiin talteen ja pestiin vedellä, jolloin saatiin 11,5 g (66,5 %:n saanto) 8-j^4-£4-(2-pyrimidinyyli)-l-pipe-atsinyyli7butyyli]r-8-atsaspiro/.4.5^dekan-7,9-dionia vapaana emäksenä, sp. 90 - 98°C.
10 Vapaa emäs, joka oli liuotettu isopropanoliin ja käsitelty väkevällä kloorivetyhapolla, antoi hydrokloridi-suolaa. Kiteyttäminen isopropanolista antoi analyyttisesti puhdasta 8-^4-^4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyyl£7butyy-li -8-atsaspiro/[4 . fj^dekan-7,9-dionin hydrokloridia .
15 Analyysi:
Laskemalla kaavasta * H<~1 (prosenttia): C 59,77 H 7,65 N 16,60 Cl 8,40
Kokeellisesti: C 60,07 H 7,72 N 16,74 Cl 8,27.
20 Reaktio dimetyyliformamidissa:
Seosta, jossa oli 3,3-tetrametyleeniglutaari-imi-diä (16,7 g, 0,1 mol), 8-(2-pyrimidinyyli)-8-atsa-5-atso-niaspiro/ji. 5^dekaanibromidia (29,9 g, 0,1 mol) ja kalium-karbonaattia (16,6 g, 0,12 mol) 190 ml;ssa dimetyyliform-25 amidia, pidettiin 150 - 155°C:ssa 24 tunnin ajan, ja sen jälkeen haihdutettiin kuiviin alipaineessa. Saatua kiinteää ainetta hierrettiin 90 ml:ssa vettä, liuotettiin 10 %:iseen kloorivetyhappoon ja suodatettiin. Hapan suodos tehtiin emäksiseksi 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella 30 ja saostunut vapaa emäs kerättiin talteen ja kuivattiin, jolloin saatiin 8-^4-£4-(2-pyrimidinyyli)-l-piperatsinyy-li7butyyli*}-8-atsaspiro^4.5^dekan-7,9-dionia.
Noudattamalla edellä olevaa menettelyä, mutta käyttäen 8- (2-pyrimidinyyli) -8-atsa-5-atsoniaspiro/j4.57-35 dekaanikloridin monohydraattia (27,3 g, 0,1 mol) vastaavan kvaternäärisen bromidin sijasta, saatiin otsikon yhdistettä vapaana emäksenä n. 80 %:n saannolla, sp. 100°C.
Il

Claims (2)

13 751 5 9
1. Spirokvaternääriset ammoniumhalogenidit, tunnettu siitä, että niillä on kaava I /=\ ΓΛΓΊ x© (\ j)-N N \X_/ N_-(CH2)n 10 jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi.
2. Menetelmä N-(2-pyrimidinyyli)piperatsinyyli-alkyyliatsaspiroalkaanidionin valmistamiseksi, jolla on kaava IV 15 ^_/=\ xv iCH^lA /"CH2CH2(CH2>nCH2-Nv // X 0 20 jossa n on 1 tai 2, ja t on 4 tai 5, tunnettu siitä, että kondensoidaan spirokvaternäärinen ammonium-halogenidiyhdiste, jolla on kaava I /=\ / \ / | 25 v^\ Λ V_ N \-/©\_(CH , 2 n jossa n on 1 tai 2, ja X on kloori, bromi tai jodi, spi-rosubstituoidun glutaari-imidin kanssa, jolla on kaava V 30 (CH ~) K N-H V 0 35 jossa t on 4 tai 5, nestemäisessä reaktioväliaineessa vahvan emäksen läsnäollessa.
FI813178A 1980-10-16 1981-10-13 Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess. FI75159C (fi)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FI872221A FI872221L (fi) 1980-10-16 1981-10-13 Foerfarande foer framstaellning av spirokvaternaera halogenider.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19741680 1980-10-16
US06/197,416 US4351939A (en) 1980-10-16 1980-10-16 Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI813178L FI813178L (fi) 1982-04-17
FI75159B FI75159B (fi) 1988-01-29
FI75159C true FI75159C (fi) 1988-05-09

Family

ID=22729338

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI813178A FI75159C (fi) 1980-10-16 1981-10-13 Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess.

Country Status (33)

Country Link
US (1) US4351939A (fi)
JP (2) JPS5724384A (fi)
KR (2) KR890000465B1 (fi)
AT (1) AT382153B (fi)
AU (1) AU524822B2 (fi)
BE (1) BE890509A (fi)
CA (1) CA1175832A (fi)
CH (1) CH647778A5 (fi)
CY (1) CY1325A (fi)
DE (1) DE3141256C2 (fi)
DK (1) DK148481C (fi)
ES (2) ES8206516A1 (fi)
FI (1) FI75159C (fi)
FR (1) FR2492383A1 (fi)
GB (1) GB2085436B (fi)
GR (1) GR74687B (fi)
HK (1) HK35386A (fi)
HU (2) HU187999B (fi)
IE (1) IE51646B1 (fi)
IL (1) IL64047A (fi)
IT (1) IT1143244B (fi)
KE (1) KE3596A (fi)
LU (1) LU83657A1 (fi)
MY (1) MY8600475A (fi)
NL (2) NL179055C (fi)
NZ (1) NZ196974A (fi)
OA (1) OA06920A (fi)
PT (1) PT73824B (fi)
SE (2) SE439167B (fi)
SG (1) SG97885G (fi)
SU (1) SU1342420A3 (fi)
YU (2) YU42565B (fi)
ZA (1) ZA812759B (fi)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT387221B (de) * 1980-09-08 1988-12-27 Bristol Myers Co Verfahren zur herstellung des neuen
US4507303A (en) * 1981-12-22 1985-03-26 Sumitomo Chemical Company, Limited Succinimide derivatives, compositions and method of use
US4452799A (en) * 1981-12-23 1984-06-05 Mead Johnson & Company Benzisothiazole and benzisoxazole piperazine derivatives
JPS5945380U (ja) * 1982-09-20 1984-03-26 いすゞ自動車株式会社 車両用帯状体の固定装置
US5066783A (en) * 1986-05-20 1991-11-19 Cohen Eric A Antiviral peptides and means for treating herpes infections
US4810789A (en) * 1987-08-28 1989-03-07 Bristol-Myers Company Process for buspirone hydrochloride polymorphic crystalline form conversion
US5015646A (en) * 1987-08-28 1991-05-14 Bristol-Myers Squibb Co. Pharmaceutically useful polymorphic modification of buspirone
US5631017A (en) * 1993-03-26 1997-05-20 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical application of buspirone for treatment of pathological conditions associated with immune responses
US5484788A (en) * 1993-03-26 1996-01-16 Beth Israel Hospital Association Buspirone as a systemic immunosuppressant
FR2705098B1 (fr) * 1993-05-10 1995-08-04 Esteve Labor Dr Procédé de préparation de 2-{4-[4-(chloro-1-pyrazolyl)butyl]1-pipérazinyl}pyrimidine (Lesopitron) .
US5521313A (en) * 1994-05-05 1996-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Process for preparing certain azapirones
CA2146593A1 (en) * 1994-05-05 1995-11-06 Jack Melton Large-scale process for azapirone synthesis
US5637314A (en) * 1995-06-07 1997-06-10 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Topical and systemic application of buspirone or derivatives thereof for treating atopic dermatitis
AR038368A1 (es) * 2002-02-01 2005-01-12 Novartis Ag Compuestos n-pirimidin-2-il-aminas sustituidas como inhibidores de ige, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de un medicamento
ATE506366T1 (de) * 2005-08-30 2011-05-15 Honeywell Int Inc Verfahren zur synthese von quaternären ammonium- spirosystemen
CN101089000B (zh) * 2006-06-16 2011-01-05 北京大学 螺环哌嗪季铵盐类化合物及其制备方法和应用
CN101362751B (zh) * 2007-08-10 2011-05-11 成都科瑞德医药投资有限责任公司 枸橼酸坦度螺酮及其制备方法、制剂和质量控制方法
WO2011136384A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt using phosphate
EP2563790B1 (en) * 2010-04-26 2016-09-14 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. A process of a quaternary ammonium salt
KR102921276B1 (ko) 2018-11-21 2026-02-03 케이스 웨스턴 리저브 유니버시티 단쇄 데히드로게나아제 활성을 조절하는 조성물 및 방법
IT201900000657A1 (it) 2019-01-16 2020-07-16 Procos Spa Processo per la sintesi di gepirone
CN117024414A (zh) * 2023-08-11 2023-11-10 浙江九洲药业股份有限公司 一种枸橼酸坦度螺酮的合成方法
CN119409681B (zh) * 2024-03-28 2025-12-16 北京华素制药股份有限公司 一种盐酸丁螺环酮的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB948730A (en) * 1959-04-08 1964-02-05 Wellcome Found Substituted cyclopropanes and related compounds
US3968216A (en) * 1969-10-29 1976-07-06 Smith Kline & French Laboratories Limited Method of inhibiting histamine activity with guanidine compounds
BE759371A (fr) * 1969-11-24 1971-05-24 Bristol Myers Co Azaspirodecanediones heterocycliques et procedes pour leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
KR870000321B1 (en) 1987-02-27
NL8104660A (nl) 1982-05-17
GB2085436A (en) 1982-04-28
AU7029281A (en) 1982-04-22
HK35386A (en) 1986-05-30
US4351939A (en) 1982-09-28
ES8304967A1 (es) 1983-03-16
SE8106060L (sv) 1982-04-17
MY8600475A (en) 1986-12-31
NZ196974A (en) 1983-05-31
DK148481C (da) 1985-12-16
FI75159B (fi) 1988-01-29
ES501994A0 (es) 1982-08-16
PT73824A (en) 1981-11-01
SE439167B (sv) 1985-06-03
AT382153B (de) 1987-01-26
FR2492383A1 (fr) 1982-04-23
GB2085436B (en) 1984-01-18
JPS634828B2 (fi) 1988-02-01
GR74687B (fi) 1984-07-03
KR830007659A (ko) 1983-11-04
SE8600174D0 (sv) 1986-01-15
CH647778A5 (de) 1985-02-15
KE3596A (en) 1986-02-07
IE51646B1 (en) 1987-01-21
JPS6153353B2 (fi) 1986-11-17
BE890509A (fr) 1982-03-25
NL179055B (nl) 1986-02-03
SE447257B (sv) 1986-11-03
SG97885G (en) 1986-07-25
IE812420L (en) 1982-04-16
AU524822B2 (en) 1982-10-07
NL8501430A (nl) 1985-09-02
ZA812759B (en) 1982-05-26
NL179055C (nl) 1986-07-01
ES511079A0 (es) 1983-03-16
DE3141256A1 (de) 1982-08-19
JPS5724384A (en) 1982-02-08
LU83657A1 (fr) 1982-04-14
DK148481B (da) 1985-07-15
SE8600174L (sv) 1986-01-15
IL64047A (en) 1984-12-31
YU42565B (en) 1988-10-31
IT1143244B (it) 1986-10-22
IL64047A0 (en) 1982-01-31
FI813178L (fi) 1982-04-17
KR890000465B1 (ko) 1989-03-18
YU110381A (en) 1983-12-31
JPS61178983A (ja) 1986-08-11
ATA444681A (de) 1986-06-15
HU187999B (en) 1986-03-28
IT8149476A0 (it) 1981-10-13
ES8206516A1 (es) 1982-08-16
OA06920A (fr) 1983-05-31
YU136083A (en) 1986-02-28
YU43316B (en) 1989-06-30
HU185967B (en) 1985-04-28
CY1325A (en) 1986-06-27
DK433781A (da) 1982-04-17
PT73824B (en) 1983-10-31
CA1175832A (en) 1984-10-09
DE3141256C2 (de) 1986-06-05
FR2492383B1 (fi) 1985-01-25
SU1342420A3 (ru) 1987-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI75159C (fi) Spirokvaternaera ammoniumhalogenider och n-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkandionprocess.
JP7440940B2 (ja) Ｐｌｋ１の選択的分解誘導化合物
FI83513C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibakteriskt aktiva 4-oxo-3-kinolinkarboxylsyror.
HUE031029T2 (en) Method for producing substituted (z)-alpha-fluoro-beta-amino-acrylaldehydes
CZ99693A3 (en) Amino quinolone derivatives substituted by aryl or aromatic heterocyclic groups
HU215154B (hu) Eljárás szorongásoldó hatású azabiciklo-vegyületek előállítására
JP2019526577A (ja) イミダゾール誘導体及び自己免疫性疾患若しくは炎症性疾患又は癌の治療におけるそれらの使用
FI70892C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2-(4-/(4,4-dialkyl-2,6-piperidindion-1-yl) butyl/-1-piperazinyl)pyridiner
JPH08225535A (ja) インダゾール誘導体
EP0347749B1 (en) Pyrazoloacridone derivatives with anti-tumoral activity
CS262417B2 (en) Process for preparing new 1h,3h-pyrrolo/1,2-c/-thiazoles
JPH0557272B2 (fi)
Al-Salahi et al. Synthesis of novel 2-phenoxybenzo [g][1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] quinazoline and its derivatives starting with diphenyl-N-cyanoimidocarbonate
US4943577A (en) Piperazinylalkylpiperazinedione compounds
MX2008011858A (es) Proceso para preparar derivados de 1-halo-2,7-naftiridinil.
US6750223B2 (en) 4-Anilino[2,3-b]quinoline derivatives, their preparation processes and pharmaceutical compositions comprising the same
US4417049A (en) Spiro-quaternary ammonium halides and N-(2-pyrimidinyl)piperazinylalkylazaspiroalkanedione process
Gibson et al. Reissert compound studies. Cyclization of N‐(ω‐chloroalkanoyl) reissert compounds
US20230101069A1 (en) Agents for use in the treatment of tissue damage 2
US20040180898A1 (en) Processes for preparing imidazoquinoxalinones, heterocyclic-substituted imidazopyrazinones, imidazoquinoxalines and heterocyclic-substituted imidazopyrazines
Krapcho et al. Acridizinium salts. Preparation from 1-(benzylic)-2-formyl and 1-(benzylic)-2-acetyl pyridinium bromides and ring-openings reactions with nucleophilic reagents
GB1572077A (en) Pyrimidine derivatives
RU2762189C2 (ru) Соли и кристаллические формы диазабензофлуорантреновых соединений
Proksa et al. Synthesis and properties of a-bromonarceine imide and its derivatives
CN120398833A (zh) 一类3-(哌啶-4-基)喹啉-2(1h)-酮类衍生物及其用途

Legal Events

Date Code Title Description
MA Patent expired

Owner name: BRISTOL-MYERS CO