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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung des neuen 8- {4- [4- (3-Methoxy-2-pyri- dinyl) -l-piperazinyl] -butyl} -8-azaspiro[ 4, 5 ] decan-7, 9-dions der Formel
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bzw. seiner pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze, das dadurch gekennzeichnet ist,
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tisch verträglichen Säure zum entsprechenden Säureadditionssalz umsetzt.
Die neue Verbindung hat eine ausgezeichnete psychotrope Wirkung und hat den speziellen Vorteil, dass sie bei psychotrop wirksamen Dosen keine extrapyramidalen und adrenergisch blockierenden Wirkungen zeigt.
In der folgenden Tabelle sind Verbindungen ähnlicher Strukturen zusammengefasst :
Strukturen
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EMI1.4
<tb>
<tb> Verbindung
<tb> Nr. <SEP> n <SEP> B
<tb> 1 <SEP> 2 <SEP> 2-Pyridyl
<tb> 2 <SEP> 3 <SEP> 6-Methoxy <SEP> -2-pyridyl <SEP>
<tb> 3 <SEP> 4 <SEP> 2-Pyridyl <SEP>
<tb> 4 <SEP> 4 <SEP> 2-Pyrimidyl
<tb> 5 <SEP> 4 <SEP> 3-Methoxy-2-pyridyl <SEP>
<tb>
Die verbindung Nr. 5 ist die erlinctungsgemäis hergestellte neue Verbindung.
Die Verbindungen 1, 2, 3 und 4 sind zusammen mit andern des gleichen Strukturtyps in einer Veröffentlichung von Wu et al. beschriebenen, die den Titel trägt "Psychosedative Mittel.
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US-PS Nr. 3, 717, 634, Nr. 3, 907, 801 und Nr. 3, 976, 776, die alle von Wu et al. stammen. Sie werden dort beschrieben als psychotrope Mittel, die Eigenschaften besitzen, welche für wichtige Tranquilizer, wie beispielsweise Chlorpromazin, typisch sind. Die beiden letzteren Patente sind Ausscheidungen aus dem ersteren. Auf die Offenbarungen der US-PS Nr. 3, 717, 634, Nr. 3, 907, 801 und Nr. 3, 976, 776 wird hier Bezug genommen.
Die Verbindungen Nr. 3 und 4 in der obigen Tabelle werden in den Patentschriften von Wu et al. als bevorzugte Glieder dieser Serie bezeichnet, s. Spalte 3, Zeilen 1 bis 12 der zweiten Patentschrift von Wu et al. Eine näher verwandte Verbindungsgruppe ist in einem früheren Patent (einer früheren Veröffentlichung von Wu et al. ) beschrieben, s. US-PS Nr. 3, 398, 151 und Journal of Medicinal Chemistry, Band 12, S. 876 bis 881, [1969]. Es wird dort auf Verbindungen
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Bezug genommen, die die in der obigen Tabelle gezeigte Formel haben, wobei jedoch der Substituent B für Phenyl oder substituiertes Phenyl steht.
Die US-PS Nr. 4, 182, 763 beschreibt die anxiolytische Verwendung der Verbindung Nr. 4.
Diese Verbindung wird dort mit dem Namen Buspiron bezeichnet. Auf die Offenbarung dieser Patentschrift wird hier Bezug genommen. Die Genehmigung der US Food and Drug Administration für die Verwendung von Buspiron zur Behandlung von Angstneurosen war am Einreichungsdatum dieser Erfindung beantragt.
In der folgenden Tabelle werden biologische Testergebnisse wiedergegeben. Diese Ergebnisse betreffen die psychotrope Wirkung der Verbindungen Nr. 1 bis 5 und die auftretenden Nebeneffekte wie die Dämpfung des zentralen Nervensystems (CNS) und die a-adrenergische Blockierungswirkung. Die für Chlorpromazin erhaltenen Werte sind zum Vergleich mit aufgeführt.
Biologische Tests
I. CAR-ED (mg/kg Körpergewicht) ungefütterte Ratte oral behandelt (psychotrop).
II. CAR-EDGY (mg/kg Körpergewicht) gefütterte Ratte intra- peritoneal behandelt (psychotrop).
III. AED-0,3 (mg/kg Körpergewicht) Aktivität der gefangen gehal- tenen Maus (activity cage mouse) oral behandelt (CNS-Dämp- fung).
IV. AEDn 3 (mg/kg Körpergewicht) Aktivität der gefangen gehal- tenen Maus intraperitoneal behandelt (CNS-Dämpfung).
V. Rezeptor-Bindungsversuch (receptor binding assay), ICso in nM, mit Tritium behandeltes Spiron als Ligand (psychotrop).
VI. Rezeptor-Bindungsversuch, ICso in nM, mit Tritium behandel- tes WB-4101 als Ligand (a-adrenergische Blockierung).
VII. IC50 ( g/ml) α-adrenergische Rezeptor-Blockierungswir- kung in vitro - Samenbläschen der Ratte - 1-Norepinephrin als Spasmogen.
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<tb>
<tb>
Verbindung
<tb> Nr. <SEP> I <SEP> II <SEP> III <SEP> IV <SEP> V <SEP> VI <SEP> VII
<tb> 1 <SEP> - <SEP> 22,6 <SEP> - <SEP> 41 <SEP> - <SEP> - <SEP> 2,08
<tb> 2- > 50 <SEP> 82 <SEP> 7, <SEP> 4-48 <SEP> 0, <SEP> 073 <SEP>
<tb> 3 <SEP> 34 <SEP> 2, <SEP> 8 <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 6 <SEP> 960 <SEP> 280 <SEP> 0, <SEP> 335 <SEP>
<tb> 4 <SEP> 48 <SEP> 4, <SEP> 3 <SEP> 92 <SEP> 33 <SEP> 120 <SEP> 1400 <SEP> 3, <SEP> 5 <SEP>
<tb> 5 <SEP> 55 <SEP> - <SEP> - <SEP> - <SEP> 100* <SEP> 65
<tb> Chlorpromazin <SEP> 39 <SEP> 4, <SEP> 8 <SEP> - <SEP> 3, <SEP> 6 <SEP> 40 <SEP> 41 <SEP> 0, <SEP> 0132 <SEP>
<tb>
* Durchschnitt von zwei Bestimmungen
Die Daten der Tests I und II betreffen den bedingten Fluchtreflex (conditioned avoidance response).
Die Ergebnisse des Tests II wurden gemäss der in den oben erwähnten Patentschriften und Veröffentlichungen von Wu et al. beschriebenen Methode erhalten. Dabei wurden abgerichtete Ratten bei einer Standard-Laboratoriumsdiät gehalten und intraperitoneal mit der Testverbindung behandelt. Der Test I stellt eine Abwandlung desselben bedingten Fluchtreflextestes dar, wobei ungefütterte Ratten- (nüchtern) verwendet und oral behandelt werden. Ein Vergleich der Daten
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aus den Tests I und II für die Verbindungen 3,4 und Chlorpromazin zeigt, dass die für ungefüt- terte, oral behandelte Ratten erhaltenen Werte etwa 8 bis 12m al grösser sind (was auf eine geringere Aktivität hindeutet) als solche Werte, die unter Verwendung von gefütterten Ratten, denen die Testverbindung intraperitoneal verabreicht wurde, erhalten wurden.
Mit dem Test IV wird die spontane motorische Aktivität von Mäusen gemessen. Man kann daraus auf die Dämpfung des Zentralnervensystems (CNS) oder die sedierenden Nebeneffekte der
Testverbindung rückschliessen. Dieser Test wurde gemäss dem Verfahren durchgeführt, das in der zuvor genannten Veröffentlichung von Wu et al. aus dem Jahre 1972 beschrieben ist. Der
Test III ist ähnlich, jedoch wurden dabei die Mäuse oral behandelt. Aus den Ergebnissen der
Tests III und IV für die Verbindungen Nr. 2, 3 und 4 wird deutlich, dass die intraperitoneale
Form der Verabreichung zu einer um ein Vielfaches grösseren Aktivität führt als die orale Form der Verabreichung. Die AED g-Werte zeigen eine in etwa 50%ige Verminderung der spontanen motorischen Aktivität.
Der Test VII stellt eine in vitro-Messung der a-adrenergischen Rezeptor-Blockierungswir- kung dar. Dabei wird das isolierte Samenbläschen von Ratten verwendet. Die a -adrenergische
Rezeptor-Blockierungswirkung stellt eine ungewünschte Nebenwirkung der wichtigsten Tranquilizer, wie Chlorpromazin, dar. Die starke a-adrenergische Blockierungsaktivität dieser Verbindung geht aus dem in der Tabelle wiedergegebenen Wert hervor. Das Verfahren des Testes VII wird in der zuvor genannten Veröffentlichung aus dem Jahre 1972 von Wu et al. beschrieben. Der
IC 50 -Wert stellt die Konzentration der Testverbindung in einer Lösung dar, bei der 50% der kontraktilen Reaktion des Gewebestreifens auf 1-Norepinephrin (Noradrenalin) gehemmt wird.
Ein niedriger Wert bedeutet eine hohe Aktivität.
Die Tests V und VI stellen Rezeptor-Bindungsversuche dar. Dabei wird gemessen, inwieweit eine Verbindung die Fähigkeit besitzt zu verhindern, dass sich ein radioaktiv markierter Ligand an spezifische Stellen mit hoher Affinität im Hirngewebe bindet. Im Stand der Technik sind verschiedene Liganden beschrieben, die für die Messung der Dämpfung des zentralen Nervensy- stems oder der möglichen Nebeneffekte verwendet werden können. Die Fähigkeit einer Verbindung die in vitro-Bindung eines markierten Liganden zu hindern wird als Mass dafür betrachtet, inwieweit die Verbindung in der Lage ist, die entsprechende Funktion des Zentralnervensystems oder die Nebeneffekte in vivo zu beeinflussen.
Der Test V stellt einen Dopamin-Bindungsversuch dar, der Aufschlüsse über die neuroleptische Aktivität gibt (Burt, Creese und Snyder, Molec. Pharmacol. 12 : 800 [1976] ; Burt, Creese und Snyder, Science 196 : 326 [1977] ; Creese, Burt und Snyder, Science 192 : 481 [1976]). Der Corpus Striatum von männlichen Sprague-Dawley-Ratten (Charles River Laboratorien) wird als Testgewebe verwendet. Der radioaktiv markierte Ligand ist mit Tritium markiertes Spiperon. Jede Verbindung, die im Test V aktiver ist als Clozapin (IC 50 = 1000 nM) wird als eine Verbindung betrachtet, die möglicherweise nützlich ist. Somit deutet jeder Wert im Test V, der kleiner ist als 1000 nM, auf die mögliche neuroleptische Nützlichkeit hin.
Im Test VI wurde mit Tritium markiertes (2, 6-Dimethoxyphenoxyäthyl)-aminomethyl-2, 4-benzo- dioxan, das auch als WB-4101 bekannt ist, als radioaktiv markierter Ligand verwendet. Das Rezeptorgewebe stammte aus dem cerebralen Cortex (Sprague-Dawley-Ratten). WB-4101 ist ein a-adrenergisches Blockierungsmittel und besitzt eine hohe Affinität für a-adrenergische Rezeptoren in dem cerebralen Cortex (Crews et al., Science 202 : 322 [1978] ; Rosenblatt et al., Brain Res.
160 : 186 [1979] ; U I Prichard et al., Science 199 : 197 [ 1978 ] ; U I Prichard et al., Molec. Pharmacol. 13 : 454 [1977]). Bei diesem Test werden Verbindungen als inaktiv angesehen, deren Wirksamkeit kleiner ist als 1/10 der Wirksamkeit von Phentolamin, dessen IC 50 -Wert 10 nM beträgt. Somit wird jede Verbindung, deren Wert grösser als 100 nM ist, als inaktiv angesehen.
Die Verbindungen Nr. 4 und 5 sind jeweils bei oralen Dosen von 200 mg/kg im Ratten-Katalepsie-Test unwirksam (Costall, B. und Naylor, R. J., Psychopharmacologia, 34,233 bis 241 [1974]). Dies zeigt, dass sie ein niedriges Potential besitzen, um extrapyramidale Symptome (EPS) hervorzurufen. Diese Dosis der Verbindung Nr. 4 stellt jedoch die ALD50 -Dosis für Ratten dar. Der bei Mäusen festgestellte ALD 50 -Wert der Verbindung Nr. 5 betrug 500 mg/kg Körpergewicht. Chlorpromazin zeigt in Korrelation mit seiner bekannten Neigung, extrapyramidale
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Symptome hervorzurufen in dem Katalepsie-Test mit Ratten einen ED 50-Wert von 4, 1 mg/kg.
Die erfindungsgemäss erhältliche Verbindung kann, damit sie ihre beruhigenden oder neuroleptischen und anxiolytischen Wirkungen ausübt, in derselben Weise und in ähnlichen Dosierungen verabreicht werden, wie das für Buspiron und für die andern in den Patenten von Wu et al. beanspruchten Pyrimidine und Pyridine der Fall ist. Die oben genannten US-PS Nr. 3, 976, 776 und Nr. 4, 182, 763 enthalten Informationen über die Dosierung, die pharmazeutischen Formulierungen und die Verabreichung. In gleicher Weise sind die in der US-PS Nr. 3, 907, 801 beschriebenen
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tyl}-8-azaspiro [4, 5] decan-7, 9-dions.
Die mit der erfindungsgemäss hergestellten Verbindung formulierten Mittel liegen im allgemeinen in einer für die systemische Verabreichung an Säugetieren geeigneten Dosierungseinheitsform vor. Die effektive tägliche Dosis beträgt etwa von 0,01 bis 40 mg/kg Körpergewicht.
Diese Mittel können unter anderem oral oder parenteral verabreicht werden. Sie wirken beruhigend und werden für die lindernde Behandlung von Neurosen, bei denen Angstsymptome vorherrschend sind, verwendet.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in oc ausgedrückt. Schmelzpunkte sind unkorrigiert. Die Angaben bezüglich der kernmagnetischen Resonanzspektren (NMR) sind sowohl
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angegeben. Die relative Fläche, die für die verschiedenen Verschiebungen in dem H NMR-Spektrum angegeben ist, entspricht der Anzahl von Wasserstoffatomen eines bestimmten funktionellen Typs in dem Molekül. Die Art der Verschiebungen bezüglich der Multiplizität ist angegeben als breites Singulet (bs), Singulet (s), Multiplet (m), Doublet (d), Triplet (t) oder Doppel-Doublet (dd), wobei die Kopplungskonstanten (J) sowohl bei den H NMR- als auch den C NMR-Spektraldaten angegeben sind, wenn es sinnvoll erscheint.
Die Angaben sind im folgenden Format wiedergegeben :
H NMR (Lösungsmittel) : (relative Fläche, Multiplizität, J-Wert) und
C NMR (Lösungsmittel) : S Multiplizität. Als Abkürzungen werden DMSO-d6 (Deuterodimethylsulfoxid), CDCl3 (Deuterochloroform) und die sonst gebräuchlichen verwendet.
Die Absorptionen der Infrarot-Spektren (IR) sind in Wellenzahlen (cm -1) angegeben. Ausserdem sind nur solche Werte angegeben, an Hand derer eine funktionelle Gruppe identifiziert werden kann. Die IR-Spektren wurden entweder unter Verwendung von Kaliumbromid (KBr) als Verdünnungsmittel oder mit Flüssigkeiten unter Anwendung der Filmtechnik (film) aufgenommen.
Die Elementaranalysen sind in Gew.-% angegeben.
Beispiel
8- {4- [ 4- (3-Methoxy-2-pyridinyl) -l-piperazinyl] -butyl} -8-azaspiro [ 4, 5 ]decan -7, 8-dion
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4, 87 g (0, 025 Mol) 4- (3-Methoxy-2-pyridinyl)-piperazin lässt man mit 7, 62 g (0, 025 Mol) 8- (1-Brom-4-butyl)-8-azaspiro [4, 5] decan-7, 9-dion in Gegenwart von 2, 53 g (0, 025 Mol) Tri- äthylamin reagieren, wobei man 60 ml Äthanol als Reaktionsmedium verwendet. Man führt diese Reaktion in einem Druckgefäss bei einer Temperatur von 150 C während 6 1/2 h durch.
Man lässt dann das Reaktionsgefäss auf Raumtemperatur abkühlen, öffnet es, konzentriert die Reaktionsmischung durch Abdestillieren des Lösungsmittels im Vakuum, löst den Rückstand in Chloroform, wäscht mit 30 ml wässerigem In Natriumhydroxid und dann mit 40 ml Wasser, trocknet die Chloroforlösung über Magnesiumsulfat und destilliert das Chloroform im Vakuum ab, wobei man 10, 49 g
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des gewünschten Produktes erhält. Man reinigt dieses Material durch Säulenchromatographie, wobei man eine Säule verwendet, die 250 g Silika enthält (entwickelt mit Chloroform, das 5 Vol.-% Äthanol enthält). Das aus dem Eluat isolierte Produkt wiegt 5, 96 g. Man überführt das Rohmaterial in das Dihydrochloridsalz, indem man es in 50 ml Äthanol löst und die Lösung mit Chlorwasserstoff behandelt.
Man filtriert unlösliches Material ab und behandelt das Filtrat mit 200 ml Äther, wobei das Dihydrochloridsalz des gewünschten Produktes ausfällt, Fp. 194 bis 196 , Ausbeute 5, 56 g.
Analyse :
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02 7, 62 11, 464, 24 (2, m) ; 7, 12 (1, dd, 5, 3 Hz, 8, 0 Hz) ; 7, 62 (1, m) ; 7, 78 (1, m) ;
11, 40 (1, bs) ; 11, 90 (1, bs).
Herstellung der Ausgangsverbindungen : 2-Chlor-3-methoxypyridin
Man vereinigt 10 g (0, 08 Mol) 3-Methoxy-2- (lH)-pyridon, 12, 3 g (0, 08 Mol) Phosphoroxychlorid und 11, 9 g (0, 08 Mol) N, N-Diäthylanilin in einem geeigneten Reaktionsgefäss, erhitzt 20 h am Rückfluss, lässt die Reaktionsmischung abkühlen, vermischt dann mit 20 ml Wasser und Eis, extrahiert die wässerige Mischung mit Äther und trocknet die Extrakte über Magnesiumsulfat.
Dann filtriert man das Trocknungsmittel ab, entfernt das Lösungsmittel von dem Filtrat durch Vakuumdestillation, extrahiert den Rückstand mit 160 ml siedendem Hexan und dekantiert die heissen Hexanextrakte von dem Rückstand. Man kühlt die Hexanlösung in Eis, wobei das gewünschte Produkt ausfällt, Gewicht 7, 5 g, Fp. 46 bis 480.
4- (3-Methoxy-2-pyridinyl)-piperazin
Man lässt 7 g (0, 05 Mol) 2-Chlor-3-methoxypyridin mit 21, 5 g (0, 25 Mol) Piperazin in Gegenwart von 34, 5 g (0, 25 Mol) pulverisiertem Kaliumcarbonat reagieren, wobei man 150 ml Amylalkohol als Reaktionsmedium verwendet. Nach Trocknen der Reaktionsmischung durch Destillation erhitzt man die Mischung in einem Rundkolben am Rückfluss, wobei man nach Entfernen des Wassers 20 h am Rückfluss kocht. Man filtriert die heisse Reaktionsmischung, entfernt das Lösungsmittel von dem Filtrat durch Destillation, verreibt den Rückstand mit Chloroform und filtriert 1 g eines Feststoffes ab. Man destilliert das Chloroform von dem Filtrat ab und erhält 3, 88 g des gewünschten Produktes, das man durch Destillation reinigt, Sdp. 120 bis 1240/0, 133 mbar.
Analyse :
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Man isoliert das Produkt, indem man unlösliches Material aus der heissen Reaktionsmischung abfiltriert, verdampft das Toluol aus dem Filtrat und destilliert den Rückstand im Vakuum, Sdp. 160 bis 167 /0, 133 mbar, Ausbeute 35, 2 g (58%).