DE69019807T2

DE69019807T2 - Pyrimidindionderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende antiarrhythmische Mittel.

Info

Publication number: DE69019807T2
Application number: DE69019807T
Authority: DE
Inventors: Masaaki Ishii; Joji Kamiya; Tsutomu Katakami; Nobuya Kawauchi; Haruki Mori; Tatsuro Yokoyama
Original assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Current assignee: Mitsui Toatsu Chemicals Inc
Priority date: 1989-12-01
Filing date: 1990-11-29
Publication date: 1995-10-19
Anticipated expiration: 2010-11-30
Also published as: EP0430693A2; EP0430693A3; EP0430693B1; US5114941A; DE69019807D1; JPH03173885A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyrimidindionderivate und deren durch säurezugabe erhaltenen Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese enthalten, welche bei der Behandlung von Herzdysfunktionen, wie Arhytmie und Herzinsuffizienz, wirksam sind.
Der Mechanismus des Auftretens von Arhythmie ist kompliziert. Als dafür verantwortlich werden Abnormitäten der Stimulationsproduktion und Störungen des Peizleitungssystems oder deren Kombinationen angesehen.
Wie bei Störungen der Erregungsleitung ist die Theorie der kreisenden Erregung repräsentativ.
Eine der Bedingungen des Auftretens von Arhythmie ist Unregelmäßigkeit der refraktären Periode in verschiedenen Teilen des Herzens. Außerdem sind eine Blockarde in einer Richtung, eine verkürzte refraktäre Periode, eine Verzögerung in der Konduktion, die Anwesenheit von zirkulärem Gang komplizierend eingeschlossen.
Bis jetzt wurden verschiedene arhythmische Mittel zur Behandlung von Arhythmie verwendet.
Die arhythmischen Mittel sind in vier Gruppen gemäß ihrer Wirkungsweise eingeteilt.
Das heißt, E. M. Vaughan Williams (Vaughan Williams E. M.; "-Advances in drug research, Vol. 9", ed. von Harper N. J., Simmonds A. B., Academic Press, London, 1974, Seiten 69-101) haben die arhythmischen Mittel in die folgenden vier Gruppen, gemäß ihrer Wirkung gegen das Wirkungspotential des Herzmuskels oder gegen den Ionenstrom, der das Wirkungspotential erzeugt, eingeteilt.

Gruppe I: Natriumkanaldepressoren

Diese Mittel sind in der Unterdrückung des Natriumstroms wirksam. Diese Mittel haben jedoch keine oder nur kurzzeitige Wirkungen in der Retentionszeit des normalen Wirkungspotentials und setzen die maximale Anstiegsgeschwindigkeit (vmax) des Natriumstroms herab. Die antiarhythmischen Mittel, die dieser Gruppe angehören, weisen eine hohe antiarhythmische Aktivität auf, unterdrücken aber gleichzeitig stark Herzfunktionen. Bei Adminstration an Patienten mit Herzversagen oder-hypotonie ist eine sorgfältige Abwägung erforderlich.

Gruppe II: Beta-Blocker-Mittel

Die Mittel in dieser Gruppe, die durch Propanolol repräsentiert werden, sind in der Beta-Blocker-Wirkung wirksam und sind bei Behandlung von Patienten mit Arhythmie nützlich, bei denen der Symphatikusnerv involviert ist. Es darf jedoch bei der Verwendung nicht vergessen werden, daß diese Mittel Nebenwirkungen aufweisen, die durch die Beta-Blocker-Wirkung verursacht werden, wie Unterdrückung von Herzfunktionen, Induktion von bronchial asthmatischen Anfällen und hypoglykämischen Anfällen.

Gruppe III: Pharmazeutische Mittel zur Verlängerung der Retentionzeit des Aktionsstroms

Diese Mittel sind in Verlängerung der Retentionszeit des Aktionsstroms des Herzmuskels und in Verlängerung einer effektiven refraktären Periode außerordentlich wirksam. Es wird in Betracht gezogen, daß Wiedereintrittarhythmie durch die Wirkung der pharmazeutischen Mittel der Gruppe III unterdrückt wird. Die Medikamente der Gruppe III schließen Aminodaron und Bretylium ein. Jedoch haben alle diese Mittel Nebeneffekte und deshalb ist bei der Verwendung eine sorgfältige Abwägung erforderlich.

Gruppe IV: Calciumantagonisten

Diese Mittel kontrollieren einen Calciumkanal und unterdrücken Arhythmie infolge von automatischer Sthenie der sinuatrialen Knoten und infolge von ventriculärer Tachykardie, bei der atriale Knoten in dem Wiedereintrittszyklus enthalten sind.
Unter diesen arhythmischen Mitteln werden die pharmazeutischen Mittel der Gruppe III als besonders wichtig betrachtet und als am meisten wirksam und sie sind bekannt, daß sie bei ventrikulärer Arhythmie wirksam sind, die am tödlichsten ist.
Verschiedene medizinische Mittel wurden als antirhythmische Mittel bereits entwickelt und verwendet.
Die Suche nach idealen antirhythmischen Mitteln wurde zur Behandlung von Arhytmie fortgesetzt, die einen komplizierten Erzeugungsmechanismus aufweist und Administration solcher Mittel über einen langen Zeitraum erforderlich inacht. Bis jetzt wurden jedoch keine befriedigenden Ergebnisse erreicht.
Die vorliegende Erfindung wurde mit Blick auf die gegenwärtige Situation in Bezug auf antiarhythmischer Mittel ausgeführt. Daher ist es eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung eine Verbindung, die als ein antiarhythmisches Mittel des Typs der Gruppe III wertvoll ist und ein Verfahren zu dessen Herstellung bereitzustellen.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Verbindung, die zur Verbesserung von Herzdysfunktion, wie Herzinsuffizienz wirksam ist und ein Verfahren zur deren Herstellung bereitzustellen.
Noch eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Mittel, daß die neue Verbindung als wirksame Komponente enthält, zur Behandlung von Herzdysfunktion, wie Arhythmie und Herzinsuffizienz, bereitzustellen.
Ausführungsformen der Erfindung können zu eine oder mehere dieser Aufgaben ereichen.
Im Lauf der intensiven Untersuchungen, um die oben erwähnten Probleme zu lösen, haben die Erfinder, Verbindungen der Formel (1), die unten gezeigt sind- und deren durch Säurezugabe erhaltenen Salze, gefunden. Des weiteren haben sie die pharmakologischen Eigenschaften dieser Verbindungen untersucht, und als ein Ergebnis haben sie gefunden, daß diese Verbindungen pharmakologische Charakteristiken zur merklichen Verlängerung der Retentionszeit des Wirkungspotentials von kardiomuskulären Zellen und zur merklichen Verlängerung der ventrikulären refraktären Periode in Tierversuchen bei Verwendung von ausgewachsenen Hunden aufweisen. Die vorliegende Erfindung wurde konsequenterweise auf der Basis der oben genannten Kenntnisse erreicht.
Des weiteren haben die Erfinder gefunden, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine positive inotrope Wirkung aufweisen und als therapeutische Mittel für Herzinsuffizienz wertvoll sind.
Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verwendet werden, um antirhythmische Mittel und therapeutische Mittel für Herzinsuffizienz bereitzustellen.

Detaillierte Beschreibung der bevorzugten Ausführungsformen

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen Verbindungen, die durch die Formel (1) dargestellt werden,
und deren durch Säurezugabe erhaltenen Salze ein, und diese Verbindungen werden insbesondere in Beispielen, die im weiteren beschrieben werden, genannt.
In dieser Formel (1) ist A (CH&sub2;)n (n ist gleich 2 oder 3) oder -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;- und R¹ ist Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 3-Pyridylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe, R² ist Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe, R³ ist Wasserstoff oder eine Nitrogruppe, ist eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung, R&sup4; ist eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und R&sup5; ist Wasserstoff oder kann mit R&sup4; kombiniert sein, um -CH&sub2;CH&sub2;- zu bilden.
In der Verbindung der oben genannten Formel (1) schließen Beispiele der C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppen, die durch R¹ und R² dargestellt werden, Alkylgruppen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, Propylgruppe und Isopropylgruppe ein. Beispiele der C&sub1;-C&sub3;-Alkoxycarbonylgruppe, die durch R¹ dargestellt wird, schließen eine Methoxycarbonylgruppe, Ethoxycarbonylgruppe, Propoxycarbonylgruppe und Isopropoxycarbonylgruppe ein.
Des weiteren schließen Beispiele der C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, die durch R&sup4; dargestellt wird, Alkylgruppen, wie eine Methylgruppe, Ethylgruppe, eine Propylgruppe und eine Isopropylgruppe, ein und Beispiele der hydroxylgruppensubstituierten C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe, die durch R&sup4; dargestellt wird, schließen eine 2- Hydroxyethylgruppe, eine 3-Hydroxypropylgruppe und eine 2- Hydroxypropylgruppe ein.
R³ wird vorzugsweise an der 6-Position oder 8-Position des 1- Benzopyranringes in der oben genannten Formel (1) eingeführt.
Außerdem wird der Substituent, der durch die Formel (2) dargestellt wird,
[wobei A, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (1) definiert sind] vorzugsweise an der 5-Position oder 6-Position des 1- Benzopyranringes in der oben genannten Formel (1) eingeführt.
Der Ausdruck "pharmazeutisch zulässig", der verwendet wird, um die pharmazeutisch zulässigen durch Säurezugabe erhaltenen Salze in den Verbindungen der oben genannten Formel (1) zu beschreiben, bedeutet, daß auffallende Nebenwirkungen oder Toxizität nicht auftreten, und daß ihre pharmazeutischen Aktivitäten nicht aufgehoben werden, wenn sie Menschen gegeben werden. Diese durch Säurezugabe erhaltenen Salze können durch Neutralisation der entsprechenden freien Basen hergestellt werden.
Beispiele der Säuren, aus denen diese pharmazeutisch zulässigen Salze hergestellt werden, schließen organische Säuren und anorganische Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Methansulfonsäure, Maleinsäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Milchsäure und Benzolsulfonsäure ein.
Wenn die Verbindungen, die durch die oben genannte Formel (1) gezeigt sind, bei den folgenden pathologischen Modellen der Arhythmie angewendet werden, zeigen alle der Verbindungen Wirksamkeit.

Modell des Vorhofflimmerns

Modelltiere mit Vorhofflimmern wurden in Übereinstimmung mit dem Verfahren von A. L. Goldberger et al. (International Journal of Cardiology, Vol. 13, S. 47-55, 1986) durch Narkotisieren erwachsener Mischunglingshunde mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenöse Administration) hergestellt. Mittels dieser Modelltiere mit Vorhofflimmern wurden die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf das Modell mit Vorhofflimmern durch intravenöse Gabe einer Dosis von 0,1-10 mg/kg untersucht. Als ein Ergebnis wurde bestätigt, daß alle der Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutische Wirkungen auf Vorhofflimmern aufweisen.

Ventrikuläres Tachykardiemodell

Erwachsene Mischlingshunde wurden mit Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenöse Administration) narkotisiert. Eine linke Thorakotoinie wurde in dem vierten interkostalen Abstand unter künstlicher Beatmung ausgeführt, und die vordere absteigende Koronararterie wurde an der Grenze des atrialen Anhängsels ligiert. Das Blut wurde dann 120 Minuten nach der Ligation rezirkuliert, so daß eine Herzinfarktverletzung gebildet wurde, um sofort Tachykardie in jedem Tier herbeizuführen.
Danach wurden die Modelltiere mit ventrikulärer Tachykardie durch lnduktion von vertrikulärer Tachykardie in Übereinstimmung mit dem Verfahren von Lynch (Journal of Cardiovaskular Pharmacology, Vol. 6, S. 1132-1141, 1984) geschaffen. Mittels dieser Modelltiere wurde bestätigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung therapeutische Wirkungen auf ventrikuläre Tachykardie aufweisen, wenn sie intravenös in einer Dosis von 0,1 bis 3 mg/kg gegeben werden.
Wie aus der vorangegangenen Beschreibung zu erkennen ist, weisen die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wirksame therapeutische Wirkungen auf das pathologische Modell mit Arhythmie auf, d.h. auf das Modell mit Vorhofflimmern und auf das Modell mit ventrikulärer Tachykardie, daher sind sie für die Behandlung und Verhütung von Arhythmie wertvoll.
Des weiteren wurden die Wirkungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung auf Herzfunktionen untersucht, so daß die folgenden Ergebnisse erhalten wurden.
Mischlingshunde (Körpergewicht: 8-15 kg) wurden init Pentobarbitalnatrium (30 mg/kg, intravenöse Administration) narkotisiert. Ein Mikrosensorkatheder wurde dann durch die übliche Arteria carotis in den linken Ventrikel jeden Tieres eingeführt, so daß Primäre Differentialwerte (dp/dt) des inneren Druckes des linken Ventrikels und Elektrokardiogramme aufgenommen wurden. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden den Hunden (1 mg/kg) intravenös gegeben und Änderungen in dein dp/dt und den Elektriokardiogrammen wurden untersucht.
Als ein Ergebnis wurde gezeigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung signifikant die Werte von dp/dt ansteigen lassen und signifikant QTc auf dem Elektrokardiogramm vergrößern.
Konsequenterweise wurde bestätigt, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine antirhythmische Wirkung aufweisen und insbesondere als antiarhythmische Mittel des Typs der Gruppe III wertvoll sind. Des weiteren zeigte der signifikante Anstieg in dp/dt max, daß die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine positive inotrope Wirkung besitzen und demgemäß sind sie als therapeutische Mittel für Herzinsuffizienz wertvoll.
Wie oben erwähnt, haben im allgemeinen Patienten mit Arhythmie ein Defizit bei Herzfunktionen. In dem Fall, bei dem zum Beispiel antiarhythmische Mittel, die in Gruppe I oder Gruppe II eingeteilt sind, solchen Patienten gegeben werden, muß die größte Sorgfalt bei der Verwendung angewendet werden, weil diese Mittel mehr oder weniger antiarhythmische Wirkung ebenso wie eine negative inotrope Wirkung (Wirkung um weiterhin Herzfunktionen zu unterdrücken) ausüben (Eivind S. Platous, Journal of Cardiovascular Pharmacolocy, Vol. 8, Nr. 3, S. 459, 1986).
Im Gegenteil dazu, weisen, wie oben erwähnt, die Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine positive inotrope Wirkung auf, um den dp/dt max ebenso wie eine antirhythmische Wirkung signifikant ansteigen zu lassen. Demgemäß kann erwartet werden, daß diese Verbindungen befriedigende Ergebnisse bei den Arhythmiepatienten, deren Herzfunktionen herabgesetzt sind, aufweisen.
Repräsentative Beispiele von Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen der Formel (1) der vorliegenden Erfindung werden weiter unten beschrieben, aber die vorliegende Erfindung sollte nicht auf diese Beispiele eingeschränkt werden.
Von den Verbindungen mit der oben erwähnten Formel (1), kann eine Verbindung, die durch die Formel (5) dargestellt wird,
[wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und wie in der obigen Formel (1) definiert sind, und n gleich 2 oder 3 ist]
durch ein Verfahren, daß den folgenden Schritt (a) umfaßt, hergestellt werden:

Schritt (a):

Eine Verbindung, die durch die Formel (3) dargestellt wird
[wobei R¹, R², R³ und wie in der obigen Formel (1) definiert sind, n gleich 2 oder 3 ist und Y ein Halogenatom oder ein Substituent, der eine Austrittgruppe werden kann, wenn eine Reaktion mit einer Verbindung der folgenden Formel (4) stattfindet]
wird mit der Verbindung, die durch die Formel (4) dargestellt wird,
[wobei R&sup4; und R&sup5; wie in der obigen Formel (1) definiert sind] ohne Verwendung irgendeines Lösungsinittels gemischt oder alternativ werden sie in einem geeigneten Lösungsmittel oder Dispersionsmittel gelöst oder suspendiert und dann wird die Reaktion durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (5) erhalten werden kann.
Beispiele des Substituenten, der die Austrittgruppe in der Formel (3) werden kann, schließen eine Arylsulfonyloxygruppe, wie eine Paratoluolsulfonyloxygruppe, und eine Alkylsulfonyloxygruppe, wie Methansulfonyloxygruppe, ein.
Diese Reaktion wird bei einer Temperatur in dein Bereich von Raumtemperatur bis zu der Temperatur, bei der der Reaktionsmischung unter Rückfluß kocht, bewirkt, und sie kann zum Beispiel aus dem Bereich von 20 bis 150ºC ausgewählt werden.
Des weiteren kann zugelassen werden, daß die Reaktion vorzugsweise durch Zugabe einer Base zur Reaktionslösung verläuft.
Das geeignete Lösungsmittel oder Dispersionsmittel, das bei der Reaktion verwendet wird, kann beliebig ausgewählt werden, solange es in der Reaktionslösung inaktiv ist. Beispiele von gebräuchlichem Lösungsmittel und Dispersionsmittel schließen Alkohole, wie Methanol und Ethanol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan, Dioxan, Benzol und Dimethylsulfoxid ein.
Beispiele der Base mit der Wirkung der Reaktionsbeschleunigung schließen außerdem Triethylamin, Pyridin, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat und Natriumhydroxid ein.
Die Verbindung der Formel (4), die in dem obigen Schritt (a) verwendet wurde, bei der R&sup4; und R&sup5; nicht miteinander verbunden sind, kann durch eine Verfahren, das den folgenden Schritt (b) umfaßt, hergestellt werden:

Schritt (b):

Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (10)
H&sub2;H-R&sup4; (10)
[wobei R&sup4; wie in der obigen Formel (1) definiert ist] wird mit einer Verbindung, die durch die Formel (11) dargestellt wird,
ohne Verwendung eines Lösungsmittels gemischt oder sie werden alternativ in einem geeigneten Lösungsmittel oder Dispersionsmittel gelöst oder suspendiert und die Reaktion wird dann durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (4), bei der R&sup4; und R&sup5; nicht miteinander verbunden sind, erhalten werden kann.
Diese Reaktion wird bei einer Temperatur in dem Bereich von Raumtemperatur bis zu der Temperatur, bei der die Reaktionsmischung unter Rückfluß kocht, bewirkt und kann zum Beispiel aus dem Bereich von 30 bis 170ºC ausgewählt werden.
Des weiteren kann zugelassen werden, daß die Reaktion durch Zugabe eines Säurekatalysators zu der Reaktionslösung verläuft.
Das geeignete Lösungsmittel oder Dispersionsmittel, das bei der Reaktion verwendet wird, kann beliebig ausgewählt werden, solange es in der Reaktionslösung inaktiv ist. Beispiele von gebräuchlichen Lösungsmitteln und Dispersionsmittel schließen die ein, die in den vorhergehenden Absätzen hinsichtlich des Schrittes (a) aufgezählt wurden.
Beispiele des oben erwähnten Säurekatalysators schließen außerdem p-Toluolsulfonsäure und saure Ionenaustauschharze (z.B. Warenbezeichnung Umberlist, wie Umberlist 15, hergestellt von Rohm & Hass Co., in USA) ein.
Die Verbindung der Formel (11), die in dem obigen Schritt (b) verwendet wurde, kann auch durch ein Verfahren, das den folgenden Schritt (c) umfaßt, hergestellt werden:

Schritt (c):

Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (12),
[wobei X ein Halogenatom ist]
reagiert mit 2-Aminoethanol in der gleichen Weise wie in dem vorherigen Schritt (a), um eine Verbindung mit der folgenden Formel (13) herzustellen:
Als nächstes wird diese Verbindung der Formel (13) mit Methansulfonylchlorid, p-Toluolsulfonylchlorid oder dergleichen sulfoniert oder die Verbindung der Formel (13) reagiert alternativ mit Thionylchlorid, Kaliumtribromid oder dergleichen, um ein Halogenid zu bilden, und dann wird die sulfonierte Verbindung oder das Halogenid bei Raumtemperatur oder unter Erhitzen in Gegenwart von Natriumhydrid, Kaliumcarbonat oder Natriumhydroxid in einem Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid oder Methanol, gerührt, wobei die Verbindung der Formel (11) erhalten werden kann.
Des weiteren kann die Verbindung mit der Formel (5) auch durch ein Verfahren, das den folgenden Schritt (d) umfaßt, hergestellt werden:

Schritt (d):

Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (6),
[wobei R¹, R², R³ und wie in der obigen Formel (1) definiert sind]
reagiert mit einer Verbindung mit der Formel (7)
[wobei R&sup4; und R&sup5; wie in der obigen Formel (1) definert sind und n gleich 2 oder 3 ist]
in Gegenwart eines Dehydratisierungs-/Kondensationsmittels und zum Zeitpunkt dieser Reaktion, werden beide Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel oder Dispersionsmittel gelöst oder suspendiert (die Anwendung der Mitunobu's Reaktion, O. Mitunobu, Synthesis, Seiten 1-28, 1981), wobei die Verbindung der Formel (2) erhalten werden kann.
Die Reaktion wird bei der Temperatur, bei der das Lösungsmittels oder Dispersionsmittel unter Rückfluß kocht oder niedriger durchgeführt, und die Reaktionstemperatur wird beispielsweise aus dem Bereich von -10 bis 80ºC ausgewählt.
Als Dehydratisierungs-/Kondensationsmittel, das in der Reaktions verwendet werden kann, können verschiedene Arten von Dehydratisierungs-/Kondensationsmittel verwendet werden, die normalerweise für die Bildung einer Etherbindung benutzt werden, und unter allen wird ein gemischtes Kondensationsmittel aus Diethylcarboxylat und Triphenylphosphin bevorzugt.
Als das geeignete Lösungsmittel oder Dispersionsmittel, das bei der Reaktion verwendet wird, kann jedes ohne irgendeine Einschränkung verwendet werden, solange es gegenüber der Reaktionslösung inaktiv ist. Beispiele von Lösungsmitteln und Dispersionsmitteln schließen Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Chloroform, Dichlormethan und Dioxan ein.
Die Verbindung der oben erwähnten Formel (7) kann durch ein Verfahren, das den folgenden Schritt (e) umfaßt, hergestellt werden:

Schritt (e):

Eine Verbindung, dargestellt durch die Formel (14),
[wobei R&sup4; wie in der obigen Formel (1) definiert ist, und n gleich 2 oder 3 ist]
reagiert mit der obigen Verbindung (11) in der gleichen Weise wie in dem vorhergegangenen Schritt (b), wobei die Verbindung der Formel (7) erhalten wird.
Eine der Verbindungen mit der oben erwähnten Formel (1), eine Verbindung, dargestellt durch Formel (9),
[wobei R¹, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und wie in der erwähnten Formel (1) definiert sind]
kann durch ein Verfahren, das den folgenden Schritt (f) umfaßt, hergestellt werden:

Schritt (f):

Eine Verbindung der Formel (8)
[wobei R¹, R² R³ und wie in der oben erwähnten Formel (1) definiert sind]
wird mit einer Verbindung der Formel (4) ohne Verwendung eines Lösungsmittels gemischt oder sie werden alternativ in einem geeigneten Lösungsmittel oder einem Dispersionsmittel gelöst oder suspendiert und dann wird die Reaktion durchgeführt, wobei die Verbindung der Formel (9) erhalten werden kann.
Diese Reaktion wird bei einer Temperatur in dem Bereich von Raumtemperatur bis zu der Temperatur, bei der die Reaktionsmischung unter Rückfluß kocht, durchgeführt, und sie kann zum Beispiel aus dem Bereich von 20 bis 150ºC ausgewählt werden.
Das geeignete Lösungsmittel oder Dispersionsmittel, das in der Reaktion verwendet werden kann, kann beliebig ausgewählt werden, solange es in der Reaktionslösung inaktiv ist. Beispiele der Lösungsmittel und Dispersionsmittel schließen die ein, die in dem vorhergehenden Abschnitt bezüglich Schritt (a) aufgezählt sind.
Auf der anderen Seite kann eine pharmazeutisch zulässiges durch Säurezugabe erhaltenes Salz der Verbindung der oben erwähnten Formel (1) dadurch hergestellt werden, daß es der Verbindung der Formel (1) ermöglicht wird, mit einer anorganischen oder organischen Säure, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Oxalsäure oder Methansulfonsäure in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder deren Mischunge, zu reagieren.
Wenn die Verbindung der Formel (1) der vorliegenden Erfindung oder deren durch Säurezugabe erhaltenen Salze als ein therapeutisches Mittel verwendet werden, um Patienten mit Herzfehlfunktionen, wie Arhythmie und Herzinsuffizienz, zu behandeln, hängen die Dosierung und Form des Mittels von Eigenschaften der Verbindung der vorliegenden Erfindung, die als ein aktiver Bestandteil verwendet wird, und von Symptomen der zu behandelnden Patienten ab. Das therapeutische Mittel kann zum Beispiel in einer oralen Dosierung von 1 bis 1000 mg/Tag für einen Erwachsenen in der Form von Tabellen, Granulaten, Pulvern, Suspensionen oder Kapseln oder parenteral in der Form von Abgabemitteln, Injektionen, Flüssigkeiten zur Infusion, Inhalationen oder Pflastern gegeben werden.
Allgemeine Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen ein Verfahren ein, bei dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung in einer bestimmten Menge eines Öls, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Baumwollkernöl, Maiskeimöl, Ernußöl, Olivenöl und dergleichen, gelöst wird, um so nicht-wässrige Injektionen, jede enthält 1 bis 500 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung, herzustellen; ein Verfahren, bei dem die Verbindung der vorliegenden Erfindung entweder in Wasser in Gegenwart eines bestimmten oberflächenaktiven Mittels suspendiert oder emulgiert wird, um so wässrige Injektionen, jede enthält 1 bis 500 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung, herzustellen; oder ein Verfahren, bei dem Lactose, kristallisierte Cellulose, Maisstärke oder dergleichen zu der Verbindung der vorliegenden Erfindung hinzugefügt werden und schließlich wird Magnesiumstearat hinzugefügt, um Tabletten herzustellen, wobei jede 1 bis 1000 mg der Verbindung der vorliegenden Erfindung enthält.
Die vorliegende Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die Beispiele detaillierter beschrieben.

Beispiel 1

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(3-methyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxyoropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4)

(1) Synthese von 3-(3-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropylbromid (Verbindung 2):

In 50 ml trockenem N,N-Dimethylformaid wurden 3,52 g 3-Methyl- 5-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 1) gelöst und nach Eiskühlung wurden 0,88 g 60 %iges Natriumhydrid hinzugefügt, danach wurde bei Raumtemperatur über 15 Minuten gerührt. Zu der Mischung wurden 8 ml 1,3-Dibrompropan hinzugefügt und dann wurde die Reaktion bei 60ºC über 1,5 Stunden durchgeführt.
Danach wurden 10 ml Wasser und dann 3 ml 1N Salzsäure zu der Reaktionslösung hinzugefügt und diese Lösung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der sich ergebende Rückstand wurde in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:n- Hexan = 8:2 bis 8:0 in Volumenverhältnissen) gereinigt, um eine ölige Substanz zu erhalten und dann wurde diese Substanz mit Hexan behandelt, dabei wurden 3,35 g 3-(3-Methyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropylbromid (Verbindung 2) erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 2:
Schmelzpunkt: 102-105ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.97 (3H, s), 2.47 (2H, m), 3.86 (2H, t), 4.21 (2H, t), 6.83 (1H, d), 7.01 (1H, d), 7.56 (1H, t), 7.71 (1Hr s).

(2) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(3-methyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4):

In 50 ml Dioxan wurden 1,78 g des vorher erhaltenen 3-(3- Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropylbromid (Verbindung 2), 1,34 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 3) und 1,5 ml Triethylamion über 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen und anschließender Filtration wurde das erhaltene Filtrat unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Der so erhaltene Rückstand wurden über eine Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:2 bis 100:10 in Volumenverhältnissen) gereinigt und aus Ethanol und Ether rekristallisiert, um 2,40 g (Ausbeute 91 %) 1,3-Dimethyl- 6-(4-[3-(3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl] piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (die hydrochoridfreie Verbindung 4) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen hydrochloridfreien Verbindung 4:
Schmelzpunkt 138-139ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.00 (3H, s), 2.1-2.4 (2H, m), 2.6-3.1 (10H, m), 3.33 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.18 (2H, t), 5.31 (1H, s), 6.87 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.59 (1H, d), 7.76 (1H, d).
Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5;):
berechnet (%): C 62.71; H 6.41; N 12.72
gefunden (%): C 62.51; H 6.46; N 12.67
Als nächstes wurden 2,3 g dieser hydrochloridfreien Verbindung 4 in 40 ml Ethanol gelöst und dann wurde eine 10 %ige Lösung Chlorwasserstoff in Ethanol zu der erhaltenen Lösung hinzugefügt, um Kristalle auszufällen. Diese wurden durch Filtration gesammelt, wobei 2,24 g 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(3- methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4) erhalten wurden.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 4:
Schmelzpunkt: 250ºC oder höher
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub3;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5; HCl ¼H&sub2;O):
berechnet (%): C 57.38; H 6.18; N 11.64; Cl 7.36
gefunden (%): C 57.50; H 6.18; N 11.55; Cl 7.60
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 1640, 1195, 1160, 1070, 1005, 805,

Beispiel 2

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 7):

(1) Synthese von 3-(2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropylbromid (Verbindung 6):

In 30 ml trockenen Tetrahydrofuran wurden 1,9 g 2,3-Dimethyl-5- hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 5) gelöst und des weiteren 1,35 g Natrium-t-butoxid hinzugefügt. Die Mischung wurde über 30 Minuten gerührt und das Lösungsmittel dann unter reduzierten Druck abdestilliert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 30 ml 1,3-Dibrompropan hinzugefügt und die Reaktion wurden dann bei 100ºC über 3 Stunden durchgeführt. Nach Kühlen wurden 200 ml Chloroform hinzugefügt, danach wurde mit Wasser gewaschen. Die so gewaschene Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduzierten Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mittels einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Choroform = 7:3 bis 10:0 in Volumenverhältnissen) gereinigt, um 0,94 g (Ausbeute 30 %) 3-(2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropylbromid (Verbinding 6) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 6:
Schmelzpunkt: 120 bis 122ºC
Werte der Elenentaranalyse (als (as C&sub1;&sub4;H&sub1;&sub5;BrO&sub3;):
berechnet (%): C 54.04; H 4.86; Br 25.68
gefunden (%): C 53.98; H 4.87; Br 24.90

(2) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 7):

Zu 2 nl N,N-Dimethylformamid wurden 0,78 g des vorher erhaltenen 3-(2,3-Dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropylbromids (Verbinding 6) und 0,9 g 1,3-Dimethyl-6- (piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 3) und 3 ml Triethylamin hinzugefügt und dann wurde die Lösung bei 100ºC über 3 Stunden erhitzt, um die Reaktion durchzuführen. Die erhaltene Reaktionslösung wurde aufbereitet und dann in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(2) gereinigt, um 0,96 g (Ausbeute 84 %) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (die oxalatfreie Verbindung 7) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen oxalatfreien Verbindung 7:
Schmelzpunkt 162-163ºC
NMR (CDCl&sub3;) (δ ppm: 2.04 (3H, s), 2.14 (2H, m), 2.40 (3H, s), 2.5-3.1 (10H, m), 3.40 (3H, s), 3.44 (3H, s), 4.16 (2H, t), 5.28 (1H, s), 6.7-7.6 (3H, m).
Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5;):
berechnet (%): C 63.42; H 6.65; N 12.33
gefunden (%): C 63.34; H 6.72; N 12.18
Als nächstes wurden 0,9 g dieser oxalatfreien Verbindung 7 in 30 ml Ethanol suspendiert und es wurden 0,5 g Oxalsäuredihydrat zu der Suspension hinzugefügt, dann wurde gerührt, um eine einheitliche Lösung zu erzeugen. Diese einheitliche Lösung wurden dann unter reduzierten Druck auf etwa 5 ml konzentriert und 10 ml Ethylether wurden hinzugefügt. Die ausgefällten Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt, wobei 1,06 g 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2,3-dimethyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 7) erhalten wurden.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 7:
Schmelzpunkt 148ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub4;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O)
berechnet (%): C 55.51; H 6.09; N 9.96
gefunden (%): C 55.38; H 6.17; N 9.89
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3450, 3020, 1690, 1600, 1440, 1282,

Beispiel 3

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[2-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-7-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 10):

(1) Synthese von 2-(2-Phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7- yl)oxyethylbromid (Verbindung 9):

In 3 ml trockenen N,N-Dimethylformamid wurden 0,5 g 7-Hydroxy- 2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 8) gelöst und dann 0,1 g Natriumhydrid zu der Lösung hinzugegeben, dann wurde bei Raumtemperatur über 30 Minuten gerührt. Als nächstes wurden 1,03 ml 1,2-Dibromethan hinzugegeben und die Reaktion wurde bei 100ºC über 1 Stunde durchgeführt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde in Eiswasser glegossen und dann mit Ethylacetat extrahiert und die erhaltene Ethylacetatschicht wurde mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene mit Wasser gewaschene Ethylacetatschicht wurde über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und unter reduzierten Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde dann mittels einer Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 2:1 in Volumenverhältnissen) gereinigt und dann aus Hexan umkristallisiert, um 0,31 g (Ausbeute 43 %) 2-(2-Phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl)oxyethylbronid (Verbindung 9) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 9:
Schmelzpunkt 139-141ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 3.61 (2H, t), 4.32 (2H, t), 6.61 (1H, s), 6.84 (2H, m), 7.37 (3H, m), 7.6-8.2 (3H, m).

(2) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[2-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-7-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 10):

In 1,5 ml N,N-Dimethylformanid reagierten 0,31 g des vorher erhaltenen 2-(2-Phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl)oxyethylbromids (Verbindung 9), 0,2 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 3) und 0,4 ml Triethylamin bei 100ºC über 1 Stunde. Die erhaltene Reaktionslösung wurde in Eiswasser gegossen und dann mit Chloroform extrahiert. Die erhaltene Chloroformschicht wurde dann mit Wasser gewaschen, über wassserfreiem Natriunsulfat getrocknet und dann unter reduzierten Druck konzentriert. Danach wurde der erhaltene Rückstand aus Ethanol und Hexan umkristallisiert, um 0,30 g (Ausbeute 68 %) 1,3-Dimethyl-6-(4-[2-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-7-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindion (die oxalatfreie Verbindung 10) zu erhalten. Analytische Ergebnisse der erhaltenen oxalatfreien Verbindung 10:
Schmelzpunkt 187-188ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.6-3.1 (10H, m), 3.21 (3H, s), 3.33 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.18 (1H, s), 6.71 (1H, s), 7.04 (2H, m), 7.48 (3H, m), 8.00 (3H, m).
Die oxalatfreie Verbindung 10 wurde in das Oxalat in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(2) überführt.
Analytische Ergebnisse des erhaltenen oxalats der Verbindung 10:
Schmelzpunkt: 203-205ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O):
berechnet (%): C 56.67; H 5.58; N 9.12
gefunden (%): C 56.66; H 5.43; N 8.98
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3360, 2550, 1680, 1620, 1430, 1170, 820, 770, 720.

Beispiel 4

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[3-(3-methyl-4- oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)- 2,4(1H,3H)-pyrinidindionoxalat (Verbindung 14):

(1) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-[2-(p-toluol-sulfonyloxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 11):

In einem Ölbad wurden 35,0 g 2-Aminoethanol auf 90ºC erhitzt und aus dem Ölbad entfernt und 50,5 g 6-Chlor-1,3-dimethyl-2,4- dioxopyrimidin wurden hinzugefügt, um die Reaktion durchzuführen. Diese Zugabe wurde mit solch einer Geschwindigkeit durchgeführt, um eine Reaktionstemperatur in dem Bereich von 90 bis 110ºC aufrechtzuerhalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde die Reaktionsmischung über 10 Minuten gerührt und dann 300 ml Dioxan/Methanol (10/1 Volumenverhältnis) hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen und die erhaltenen Kristalle wurden mit einer kleinen Menge Dioxan gewaschen und dann getrocknet, wobei 49,0 g 1,3-Dimethyl-6-(2-hydroxyethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion als weiße Kristalle erhalten wurden.
Als nächstes wurde die Suspension, die durch Suspendieren von 49,0 g der weißen Kristalle in 200 nl Pyridin erhalten wurde, auf -5ºC abgekühlt und 40,0 g p-Toluolsulfonylchlorid mit einer solchen Geschwindigkeit hinzugefügt, daß die Temperatur nicht mehr als 5ºC anstieg. Um die Trübung der Reaktionslösung vollständig auszulöschen wurden zusätzlich 51,0 g p- Toluolsulfonylchlorid verwendet.
Des weiteren wurde die erhaltene Reaktionsmischung in 1,5 Liter Eiswasser, das 70 g K&sub2;CO&sub3; enthielt, gegossen und dann über Nacht stehengelassen. Die erhaltenen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann unter reduzierten Druck getrocknet, wobei 50,5 g 1,3-Dimethyl-6-[2- (p-toluolsulfonyloxy)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 11) als leicht gelbe Kristalle erhalten wurden.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 11:
Schmelzpunkt 146,0-149,0ºC
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3270, 1682, 1615, 1550, 1480, 1435, 1360, 1190, 1178, 1010, 903, 780.

(2) Synthese von 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dimethyl-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 12):

Zu 150 ml wasserfreiem Dimethylsulfoxid, das 47,2 g der vorher erhaltenen Verbindung 11 enthielt, wurden langsam 6,24 g ölhaltiges Natriumhydrid bei Raumtemperatur hinzugefügt und dann wurde die erhaltene Mischung Raumtemperatur über 5 Stunden kräftig gerührt. Nach Kühlen wurde eine kleine Menge Wasser hinzugefügt, um die Reaktion zu beenden. Die Reaktionsmischung wurde in 1 Liter Wasser, das 70 g Kaliumcarbonat enthielt, gegossen und dann mit 200 ml Chloroform dreimal extrahiert. Dananch wurde eine vereinigte organische Schicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann konzentriert und zu dem erhaltenen Konzentrat wurden 300 ml Ether hinzugefügt. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen.
Leicht gelbe Kristalle, die durch das Stehenlassen über Nacht ausgefallen waren, wurden durch Filtration gesammelt, mit Ether gewaschen und dann unter reduzierten Druck getrocknet, um 15,2 g 6-(1-Aziridinyl)-1,3-dinethyl-2,4(1H,3H)-pyrinidindion (Verbindung 12) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 12:
Schmelzpunkt 126-126,5ºC
IR KBrmax (cm&supmin;¹): 1750, 1650, 1612, 1470, 1440, 1305, 1160, 783, 490.
¹H-NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.34 (s, 4H), 3.35 (s, 3H), 3.56 (s, 3H), 5.25 (s, 1H).

(3) Synthese von N-(1,3-Dimethyl-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)-N'- ethylethylendiamin (Verbindung 13):

Zu 7,6 g einer 70 %igen wässrigen Ethylaminlösung wurden 0,91 g der vorher erhaltenen Verbindung 12 gegeben, danach wurde bei Raumtemperatur über 3 Stunden gerührt. Nach Abschluß des Rührens wurde die Reaktionslösung unter reduzierten Druck konzentriert und 80 ml Ethanol wurden zu dem erhaltenen Rückstand hinzugefügt. Dann wurde die Ethanollösung unter reduziertem Druck weiterhin konzentriert. Zu dem erhaltenen Rückstand wurde Ether hin zugegeben und dann wurde Kristallisation bewirkt. Dananch wurde eine gemischte Lösung aus Ether und Hexan in einem Verhältnis von 1:1 (Volumenverhältnis) hinzugefügt. Die Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt, um 1,07 g N-(1,3-Dimethyl-2,4- dioxopyrimidin-6-yl)-N'-ethylethylendiamin (Verbindung 13) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 13:
Schmelzpunkt: 110-113ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.12 (3H, s), 1.27 (1H, s), 2.65 (2H, q), 2.95 (2H, m), 3.06 (2H, m), 3.31 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.80 (1H, s), 5.55 (1H, s).

(4) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[3-(3-methyl-4- oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 14):

Zu 5 ml Dimethylsulfoxid wurde 0,52 g des vorher erhaltenen N- (1,3-Dimethyl-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)-N'-ethylethylendiamins (Verbindung 13), 0,7 g 3-(3-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxspropylbromid (Verbindung 2) und 0,5 ml Triethylamin gegeben und die Reaktion bei 100ºC über 6 Stunden durchgeführt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde gekühlt und die gebildeten weißen Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und dann getrocknet, um 0,56 g 1,3-Dimethyl-6-(2-[N- ethyl-N-[3-(3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]- amino]ethyl-amino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (die oxalatfreie Verbindung 14) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen oxalatfreien Verbindung 14:
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.11 (3H, t), 1.99 (3H, s), 1.95-2.30 (2H, m), 2.40-2.90 (4H, m), 2.93 (3H, s), 2.91-3.-20 (4H, m), 3.24 (3H, s), 4.11 (2H, t), 4.45 (1H, s), 5.12 (1H, brs), 6.76 (1H, d), 6.95 (1H, d), 7.52 (1H, t), 7,69 (1H, s).
Als nächstes wurde diese oxalatfreie Verbindung 14 mit oxalsäuredihydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(2) behandelt, um 0,5 g 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[3-(3-methyl- 4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 14) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 14:
Schmelzpunkt 193,5.195,2ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2;)
berechnet (%): C 56.38; H 6.06; N 27.04
gefunden (%): C 56.71; H 6.51; N 17.18
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3430, 1755, 1688, 1640, 1607, 1482, 1383, 1262, 1165, 1055, 775.

Beispiel 5

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-hydroxyethyl-N-[3-(2- phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 17):

(1) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 15):

Zu 45 ml Acetonitril wurden 0,81 g 6-(1-Aziridinyl)-1,3- dinethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 12), 1 ml Aminoethanol und 5 mg p-Toluolsulfonsäure gegeben, um so eine einheitliche Lösung zu erzeugen, und dann wurde diese Lösung unter reduzierten Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde dann bei 70ºC über 3 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurde Ether hinzugefügt, darauf wurde gerührt und die so erhaltenen ausgefällten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt und dann aus Ethanol und Ether umkristallisiert, wobei 1,02 g (Ausbeute 94 %) 1,3-Dimethyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 15) erhalten wurden.
Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung 15:
146-148ºC

(2) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-hydroxyethyl-N-[3-(2- phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 17):

In 5 ml N,N-Dimethylformanid wurde die Reaktion mit 0,68 g 1,3- Dimethyl-6-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylanino]-2,4(1H,3H)- pyrimidindion (Verbindung 15), 0,96 g 3-(2-Phenyl-3-methyl-4- oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropylbromid (Verbindung 16) und 1 nl Triethylamin bei 90ºC über 1 Stunde durchgeführt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter reduzierten Druck konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene mit Wasser gewaschene Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann über eine Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 98:2 bis 96:4 in Volumenverhältnissen) gereinigt, um 0,75 g (Ausbeute 55%) 1,3-Dimethyl-6-(2-[N- hydroxyethyl-N-[3-(2-phenyl-3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (die oxalatfreie Verbindung 17) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen oxalatfreien Verbindung 17:
Schmelzpunkt 158-159ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.09 (3H, s), 2.67-3.22 (10H, m), 3.10 (3H, s), 3.19 (3H, s), 3.71 (2H, m), 3.16 (2H, m), 4.62 (1H, s), 5.78 (1H, b-s), 6.70-7.72 (8H, m).
Die so erhaltene oxalatfreie Verbindung 17 wurde mit Oxalsäuredihydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(2) behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-hydroxyethyl-N-[3-(2-phenyl- 3-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)-2,4(lH,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 17) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 17
Schmelzpunkt 176,5ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub6; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O)
berechnet (%): C 56.36; H 6.10; N 8.48
gefunden (%): C 56.54; H 5.97; N 8.23
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3380, 3230, 2980, 1680, 1630, 1615, 1602, 1533, 1456, 1392, 1090.

Beispiel 6

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-2,3- dihydro-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 21):

(1) Synthese von 2-(3-Chlorpropoxy)-6-hydroxyacetophenon (Verbindung 18):

In 250 ml Methylethylketon wurden 10 g 2,6-Dihydroxyacetophenon und 16 g 1-Brom-3-chlorpropan gelöst und des weiteren 7,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat hinzugefügt. Dann wurde die Lösung über 30 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Kühlen wurden die unlöslichen Bestandteile durch Filtration entfernt und dann wurde das Filtrat bis zur Trockne konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde mit einer gemischten Lösung aus Ethylether und Ethanol in einem Verhältnis von etwa 10:1 (Volumenverhältnis) gewaschen, um rohes 2-(3-Chlorpropoxy)-6-hydroxyacetophenon (Verbindung 18) zu erhalten. Diese Verbindung 18 wurde für die Reaktion in dem folgenden Abschnitt (2) ohne Aufreinigung verwendet.

(2) Synthese von 2'-(3-Chlorpropoxy)-6'-hydroxychalkon (Verbindung 19):

In 50 ml Ethylbenzoat wurde die gesamte Menge des vorher erhaltenen rohen 2-(3-Chlorpropoxy)-6-hydroxyacetophenon (Verbindung 18) gelöst und feine Körner metallisches Natrium wurden nach und nach hinzugegeben. Nachdem kein exothernes Phänomen mehr beobachtet wurde, wurde die Reaktion bei 120ºC über eine Stunde durchgeführt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde stehengelassen, um abzukühlen und 50 ml Methanol wurden hinzugegeben. Danach wurde die Lösung in kaltes Eiswasser gegossen und das erhaltene Präzlpitat wurde durch Filtration gesammelt und dann mit Wasser gewaschen, um rohes 2'-(3- Chlorpropoxy)-6'-hydroxychalkon (Verbindung 19) zu erhalten. Diese Verbindung 19 wurde für die Reaktion, die in folgenden Abschnitt (3) beschrieben ist, ohne Aufreinigung verwendet.

(3) Synthese von 2-Phenyl-5-(3-Chlorpropoxy)-4-oxo-2,3-dihydro- 4H-1-benzopyran (Verbindung 20):

Die gesamte Menge des vorher erhaltenen rohen 2'-(3- Chlorpropoxy)-6'-hydroxychalkons (Verbindung 19) wurde in 100 ml Ethanol gelöst und 2 ml konzentrierte Schwefelsäure wurden hinzugefügt und dann wurde die Reakton über 3 Stunden bei 80ºC durchgeführt. Der erhaltene Reaktionslösung wurde in 800 ml Wasser gegossen und ein Überstand wurde dann daraus entfernt. Der verbliebene ölige Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene mit Wasser gewaschene Ethylacetatschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann über eine Kieselgelsäulenchromatographie (Hexan:Ethylacetat = 4:1 in Volumenverhältnissen) gereinigt, um 2,7 g 2-Phenyl-5-(3- Chlorpropoxy)-4-oxo-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran (Verbindung 20) zu erhalten.

(4) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-2,3- dihydro-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)- 2,4(IH,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 21):

In 10 ml N,N-Dimethylformamid wurde die Reaktion zwischen dem vorher erhaltenen 2-Phenyl-5-(3-Chlorpropoxy)-4-oxo-2,3- dihydro-4H-1-benzopyran (Verbindung 20), 1,2 g 1,3-Dimethyl-6- (piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 3), 1,0 g Tetraethylamnoniumbronid und 2,0 ml Triethylamin bei 100ºC über 8 Stunden durchgeführt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter reduzierten Druck konzentriert, der Rückstand wurde dann in Chloroform gelöst, mit Wasser gewaschen, über wasserfreien Natriumsulfat getrocknet und dann über eine Kieselgelsäulenchronatographie (Chloroform:Methanaol = 40:1 in Volumenverhältnissen) gereinigt, um 0,80 g 1,3-Dimethyl-6-(4- [3-(2-phenyl-4-oxo-2,3-dihydro-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrinidindion (die oxalatfreien Verbindung 21) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenene oxalatfreien Verbindung 21):
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.1 (4H, m), 2.5-3.1 (10H, m), 3.29 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.41 (2H, t), 5.36 (1H, s), 7.0-7.9 (8H, m).
Die oxalatfreie Verbindung 21 wurde mit Oxalsäuredihydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(2) behandelt, um 0,79 g 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-2,3-dihydro-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 21) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 21:
Schmelzpunkt 168-170ºC
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O)
berechnet (%): C 55.55; H 6.22; N 8.64
gefunden (%): C 55.54; H 6.19; N 8.60
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 3000, 1740, 1690, 1640, 1480, 1280, 1100, 860, 800, 760.

Beispiel 7

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-[2-(pyridin-4-yl)-4-oxo- 4H-1-benzopyran-5-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrindindiondihydrochlorid (Verbindung 25):

(1) Synthese von 3-[2-(Pyridin-4-yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl]oxypropanol (Verbindung 23):

In 100 ml trockenem Tetrahydrofuran wurden 3,59 g 5-Hydroxy-2- (pyridin-4-yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 22) gelöst und 1,68 g Kalium-t-butoxid hinzugegeben. Nach den Rühren über 15 Minuten wurde das Lösungsmittel unter reduzierten Druck abdestilliert. Als nächstes wurden 90 ml N,N-Dimethylformamid und 2,29 g 3-Brompropanol zu den erhaltenen Rückstand hinzugefügt und dann wurde die Reaktion über 3,5 Stunden bei 60ºC durchgeführt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter reduzierten Druck konzentriert und der Rückstand in Chloroform gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Die so mit Wasser gewaschene Chloroformschicht wurde unter reduzierten Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand mittels einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:1 bis 100:7 in Volumenverhältnissen) gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, wobei 3,56 g (Ausbeute 80 %) 3-[2-(Pyridin-4- yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl]oxypropanol (Verbindung 23) erhalten wurden.
Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung 23:
197-200ºC

(2) Synthese von 3-[2-(Pyridin-4-yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl]oxy-1-methansulfonyloxypropan (Verbindung 24):

In 60 ml Chloroform wurden 2,08 g 3-[2-(Pyridin-4-yl)-4-oxo-4H- 1-benzopyran-5-yl]oxypropanol (Verbindung 23) gelöst und des weiteren wurden 3,23 g Methansulfonylchlorid und 2,5 ml Triethylamin hinzugefügt und die Reaktion wurde bei 40 bis 50ºC über 4 Stunden durchgeführt. Nach dem Kühlen wurde die Reaktionslösung mit Wasser gewaschen und die erhaltene Chloroformschicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Dananch wurde das meiste Chloroform unter reduziertem Druck abdestilliert und Ethanol wurde zu der verbliebenen Lösung gegeben. Die abgesetzten Kristalle wurden durch Filtration gesammelt, um 2,17 g (Ausbeute 83 %) 3-[2- (Pyridin-4-yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl]oxy-1-methansulfonyloxypropan (Verbindung 24) zu erhalten.
Schmelzpunkt der erhaltenen Verbindung 24:
171-172ºC

(3) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-[2-(pyridin-4-yl)-4-oxo- 4H-1-benzopyran-5-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimdindiondihydrochlorid (Verbindung 25):

In 50 ml Dioxan wurden unter Rückfluß über 4 Stunden 2,12 g 3- [2-(Pyridin-4-yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl]oxy-1-methansulfonyloxypropan (Verbindung 24), 1 ml Tiethylamin und 1,95 g 1,3-Dimethyl-6-(piperzin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 3) erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde dann konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde in Chloroform gelöst und dann mit Wasser gewaschen. Danach wurde die mit Wasser gewaschene Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann über eine Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:1 bis 10:15 in Volumenverhältnissen) gereinigt und dann aus Ethanol umkristallisiert, um 2,36 g (Ausbeute 83 %) 1,3-Dimethyl-6-(4- [3-[2-(pyridin-4-yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl]oxypropyl]- piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimdindion (die hydrochloridfreie Verbindung 25) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen hydrochloridfreien Verbindung 25:
Schmelzpunkt: 193-194ºC
Werte der Elementaranalyse (als C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;)
berechnet (%):C 64.40; H 5.81; N 13.91
gefunden (%):C 64.37; H 6.00; N 13.54
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.0-2.3 (2H, m), 2.5-3.9 (10H, m), 3.30 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.70 (2H, t), 5.20 (1H, s), 6.8-7.9 (6H, m), 8.78 (1H, d), 8.82 (1H, d).
Die hydrochloridfreie Verbindung 25 wurde in Ethanol gelöst und dann wurde eine 10 %ige Lösung Chlorwasserstoff in Ethanol hinzugefügt, wobei 2,71 g 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-[2-(pyridin-4- yl)-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl)- 2,4(1H,3H)-pyrimdindiondihydrochlorid C&sub2;H&sub5;OH (Verbindung 25) erhalten wurden.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 25:
Schmelzpunkt: 245-255ºC
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub9;N&sub5;O&sub5;.2HCl C&sub2;H&sub5;OH):
berechnet (%): C 55.95; H 5.99; N 11.25, Cl 11.39
gefunden (%): C 55.76; H 6.15; N 11.36, Cl 11.49
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1640, 1460, 1270, 1200, 1090, 830, 760.

Beispiel 8

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-6-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimdindionoxalat (Verbindung 28):

(1) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin- 1-yl]-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 26):

In 250 ml Ethanol wurde die Reaktion zwischen 14,1 g 1,3- Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 3) und 11,7 g 3-Brom-1-propanol und 13 g Triethylamin über 20 Stunden durch deren Erhitzen unter Rückfluß durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung bis zur Trockenheit konzentriert und die erhaltene Rückstand wurde in 300 ml Chloroform gelöst und zweimal mit Wasser gewaschen. Danach wurde die organische Schicht über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck behandelt, das Lösungsmittel wurde abdestilliert, wobei 20,5 g eines Rohprodukts erhalten wurden. Als nächstes wurde zu diesem Rohprodukt Ether hinzugefügt, um die Kristallisation zu erreichen. Die erhaltenen Kristalle wurden zurückgewonnen, gewaschen und getrocknet, um 12,4 g (Ausbeute 69,8 %) 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin- 1-yl]-2,4(1H,3H)-pyriinidindion (Verbindung 26) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 26:
Schmelzpunkt 119-121ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.8 (dt, 2H), 2.7 (m, 6H), 3.02 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.43 (s, 3H), 3.82 (t, 2H), 4.34 (br, 1H), 5.26 (s, 1H).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3380, 3180, 2830, 1695, 1650, 1605, 1440, 1213, 1068, 1000, 921, 760.

(2) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-6-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimdindionoxalat (Verbindung 28):

In 40 ml Tetrahydrofuran wurden 0,84 g 6-Hydroxy-2-phenyl-4- oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 27), 0,5 g des vorher erhaltenen 1,3-Dimethyl-6-[4-(3-hydroxypropyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 26) und 0,66 g Triphenylphosphin gelöst. Dann wurden 0,4 ml Diethylazodicarboxylat zu der Lösung hinzugefügt, danach wurde über 1 Stunde gerührt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand wurde mit einer Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 40:1 in Volumenverhältnissen) gereinigt, um 0,41 g (Ausbeute 43 %) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo- 4H-1-benzopyran-6-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimdindion (die oxalatfreie Verbindung 28) zu erhalten. Analytische Ergebnisse der erhaltenen oxalatfreien Verbindung 28:
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.13 (2H, m), 2.69-3.05 (10H, m), 3.30 (3 H, s), 3.35 (3H, s), 4.29 (2H, m), 5.30 (1H, s), 7.33-8.19 (9H, m).
Die oxalatfreie Verbindung 28 wurde mit Oxalsäuredihydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(2) behandelt, um 0,20 g 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimdindionoxalat (Verbindung 28) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 28:
Schmelzpunkt: 220-222 C (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O)
berechnet (%) : C 59.01; H 5.61; N 9.18
gefunden (%): C 58.71; H 5.43; N 9.47
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1700, 1630, 1600, 1430, 1250, 1130, 780, 760, 700.

Beispiel 9

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-(2-[2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-6-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimdindionoxalat (Verbindung 31):

(1) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1- yl]-2,4(1H,3H)-pyrimdindion (Verbindung 30):

In 70 ml Isopropylalkohol wurden unter Rückflud 4 ml 1-(2- Hydroxyethyl)-piperazin (Verbindung 29), 2,7 g 6-Chlor-1,3- dimethyl-2,4-dioxopyrimidin und 12 ml Triethylamin über 3 Stunden erhitzt. Die erhaltene Reaktionslösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert und der erhaltene Rückstand in 60 ml Chloroform gelöst und dann mit 20 ml Wasser gewaschen. Nach dem Waschen mit Wasser wurde die erhaltene Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter reduziertem Druck konzentriert. Eine kleine Menge Methanol und 50 ml Ether wurden zu dem hellgelben öligen Rückstand gegeben und die Lösung wurde gerührt, um Kristalle zu bilden. Die so gebildeten Kristalle wurden dann durch Filtration gesammelt, wobei 3,72 g (Ausbeute 90 %) 1,3- Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]-2,4(1H,3H)pyrimdindion (Verbindung 30) erhalten wurden.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 30:
Werte der Elementaranalyse (als C&sub1;&sub2;H&sub2;&sub0;N&sub4;O&sub3;)
berechnet (%): C 53.70; H 7.51; N 20.91
gefunden (%): C 53.47; H 7.83; N 20.96

(2) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[2-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-6-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimdindionoxalat (Verbindung 31):

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 8-(2) wurde durchgeführt, um so 0,8 g 1,3-Dimethyl-6-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]- 2,4(1H,3H)-pyrimdindion (Verbindung 30), 1,19 g 6-Hydroxy-2- phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 27), 40 ml Tetrahydrofuran, das 1,05 g Triphenylphosphin und 0,63 ml Diethylazodicarboxylat enthielt, reagieren zu lassen und aufzubereiten, um 0,89 g (Ausbeute 58 %) 1,3-Dimethyl-6-(4-[2- (2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl)- 2,4(1H,3H)-pyrimdindion (die oxalatfreie Verbindung 31) zu erahlten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen oxalatfreien Verbindung 31:
Schmelzpunkt: 133-134ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.5-3.1 (10H, m), 3.30 (3H, s), 3.36 (3H, s), 4.22 (2H, t), 5.14 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.91 (2H, m), 7.3-8.1 (6H, m).
Als nächstes wurde die oxalatfreie Verbindung 31 mit Oxalsäuredihydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(2) behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-(4-[2-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-6-yl)oxyethyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrinidindionoxalat (Verbindung 31) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 31:
Schmelzpunkt: 140-144ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub7;H&sub2;&sub8;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2; 3H&sub2;O)
berechnet (%): C 55.06; H 5.58; N 8.86
gefunden (%): C 54.92; H 5.41; N 8.69
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1710, 1630, 1600, 1440, 1250, 1190, 760, 710.

Beispiel 10

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[2-(2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl)oxyethyl]-amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimdindionoxalat (Verbindung 34):

(1) Synthese von N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'-[1,3-dimethyl- 2,4-dioxopyrimidin-6-yl]ethylendiamin (Verbindung 32):

In 100 ml Acetonitril wurden 1,81 g 6-(1-Aziridinyl)-1,3- dimethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (Verbindung 12), 1,07 ml N- Ethylaminoethanol und 50 mg p-Toluolsulfonsäuremonohydrat gelöst und die erhaltene Lösung wurde unter reduziertem Druck konzentriert. Danach reagierte der erhaltene Rückstand über 3 Stunden bei 80ºC und Chloroform wurde zu der erhaltenen Reaktionsmischung hinzugefügt und die Lösung zweimal mit Wasser gewaschen. Nach dem Waschen wurde die gebildete Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, um 1,54 g (Ausbeute 58 %) öliges N-Ethyl-N-(2-hydroxyethyl)-N'- [1,3-dimethyl-2,4-dioxopyrimidin-6-yl]ethylendiamin (Verbindung 32) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 32:
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.03 (3H, t), 2.4-3.2 (8H, m), 3.19 (3H, s), 3,34 (3H, s), 3.59 (2H, t), 4.01 (1H, br), 4.65 (1H, s), 6.31 (1H, br).

(2) Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[2-(2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl)oxyethyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimdindionoxalat (Verbindung 34):

Das gleiche Verfahren wie in Beispiel 8-(2) wurde durchgeführt, um so 0,6 g N-Ethyl-N-(2-hydroxylethyl)-N'-[1,3-dimethyl-2,4- dioxopyrimidin-6-yl]ethylendiamin (Verbindung 32), 0,57 g 2- Ethyoxycarbonyl-7-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 33), 30 ml Tetrahydrofuran, das 0,77 g Triphenylphosphin und 0,47 ml Diethylazodicarboxylat enthielt, reagieren zu lassen und aufzubereiten, wobei 0,81 g (Ausbeute 69 %) öliges 1,3- Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[2-(2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-7-yl)oxyethyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)pyrimdindion (die oxalatfreie Verbindung 34) erhalten wurden.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen oxalatfreien Verbindung 34
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.21 (3H, t), 1.33 (3H, t), 3.75 (2H, q), 2.8-3.7 (6H, m), 4.1-4.4 (4H, m), 3.50 (6H, s), 4.83 (1H, s), 5.74 (1H, br), 6.94 (2H, m), 7.31 (1H, s), 7.92 (1H, dd).
Als nächstes wurde die oxalatfreie Verbindung 34 mit Oxalsäuredihydrat in der gleichen Weise wie in Beispiel 2-(2) behandelt, um 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[2-(2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl)oxyethyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)-pyrimdindionoxalat (Verbindung 34) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 34:
Schmelzpunkt: 138-139ºC (zersetzt)
Elementaranlyse (als C&sub2;&sub3;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub7; (COOH)&sub2; ½H&sub2;O)
berechnet (%): C 52.35; H 5.80; N 9.77
gefunden (%): C 52.55; H 5.82; N 9.52
IR KBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 2950, 1730, 1690, 1620, 1440, 1240, 1010, 780,750, 720.

Beispiel 11

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxy-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 37):

(1) Synthese von 2-Phenyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-4-oxo-4H-1- benzopyran (Verbindung 36):

In 30 ml trockenem N,N-Dimethylformamid (DMF) wurden 1,67 g 2- Phenyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 35) gelöst und des weiteren 0,31 g 60 %iges Natriumhydrid hinzugefügt, dann wurde bei 40ºC über 15 Minuten gerührt. Nach Beendigung des Rührens wurden 2,5 ml Epibromhydrin hinzugegeben und die Reaktion bei 60ºC über 4 Stunden durchgeführt. Als nächstes wurden 3 ml Methanol und dann 10 ml Wasser zu der erhaltenen Reaktionslösung hinzugefügt. Die Lösung wurde dann unter reduziertem Druck konzentriert und 200 ml Chloroform und 100 ml Wasser wurden zu dem erhaltenen Rückstand gegeben. Nach Rühren und Trennung der Flüssigkeiten wurden die erhaltene Chloroformschicht über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, über eine Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Aceton = 100:0 bis 100:3 in Volumenverhältnissen) gereinigt und dann aus Ethylether umkristallisiert, wobei 1,56 g (Ausbeute 76 %) 2- Phenyl-5-(2,3-epoxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 36) erhalten wurden.
Schmelzpunkt der Verbindung 36: 126 bis 128ºC

(2) Synthese von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxy-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 37):

In 30 ml Ethanol wurden unter Rückfluß 0,88 g 2-Phenyl-5-(2,3- epoxypropoxy)-4-oxo-4H-1-benzopyran (Verbindung 36) und 0,67 g 1,3-Dimethyl-6-(piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion über 3 Stunden erhitzt und dann wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde über eine Kieselgelsäulenchromatographie (Chloroform:Methanol = 100:1 bis 100:5 in Volumenverhältnissen) gereinigt, dann aus Ethylacetat umkristallisiert, wobei 1,21 g 1,3-Dimethyl-6-(4- [3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxy-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindion (die hydrochloridfreie Verbindung 37) erhalten wurden.
Analytische Ergebnisse der hydrochloridfreien Verbindung 37:
Schmelzpunkt: 126-128ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.1-2.5 (1H, m), 2.5-3.1 (10H, m), 3.31 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.0-4.4 (2H, m), 5.20 (1H, s), 6.66 (1H, s), 6.83 (1H, d), 7.13 (1H, d), 7.53 (1H, d) 7.3-8.0 (5H, m).
Als nächstes wurde die hydrochloridfreie Verbindung 37 mit HCL/C&sub2;H&sub5;OH in der gleichen Weise wie in Beispiel 1-(2) behandelt, um 1,2 g (Verbindung 37) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2- Phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxy-2-hydroxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-Pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 37) zu erhalten.
Analytische Ergebnisse der erhaltenen Verbindung 37:
Schmelzpunkt: 109-113ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub0;N&sub4;O&sub6; HCl 3.5H&sub2;O)
berechnet (%): C 54.41; H 6.20; N 9.06; Cl 5.74
gefunden (%): C 54.56; H 5.98; N 9.04; Cl 6.05
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1385, 1270, 1100, 795, 760.

Beispiel 12

Hinsichtlich der Verbindungen, die in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 oder Beispiel 2 hergestellt wurden, werden nun ihre Namen, Strukturformeln, Ausgangsmaterialien, die Verbindung 1 bis 5 ersetzen, Schmelzpunkte und analytischen Ergebnisse von IR und NMR der säurefreien Addukte beschrieben. (1) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 38): Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-4-oxo-4H-1-benzopyran
Schmelzpunkt 260ºC oder höher
NCR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.8-2.2 (2H, m), 2.4-3.0 (10H, m), 3.23 (3H, s), 3.29 (3H, s), 4.06 (2H, t), 5.08 (1H, s), 6.03 (1H, d), 6.64 (1H, d), 6.82 (1H, d), 7.30 (1H, d), 7.4-7.6 (1H, d-d).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3440, 1695, 1655, 1605, 1280, 1085, 980, 835, 790, 760. (2) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 39): Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt 162-165ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.9-2.3 (2H, m), 2.5-3.1 (10H, m), 3.28 (3H, s), 3.34 (3H, 5), 4.13 (2H, t), 5.15 (1H, s), 6.6-7.9 (9H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1690, 1600, 1385, 1265, 1095, 990, 795, 760, 600, 490. (3) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 40): Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-2-methyl-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt 250ºC oder höher
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.9-2.3 (2H, m), 2.33 (3H, s), 2.5-3.1 (10H, m), 3.33 (3H, s), 3.40 (3H, s), 4.16 (2H, t), 5.30 (1H, 5), 6.07 (1H, s), 6.7-7.7 (3H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1700, 1430, 1385, 1315, 1255, 1200, 955, 830, 790, 750, 575. (4) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-3-methyl4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrlmidindionoxalat (Verbindung 41): Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-3-methyl-2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt: 151ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.1-3.1 (12H, m), 2.15 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.40 (3H, 5), 4.20 (2H, t), 5.24 (1H, s), 4.18 (2H, t), 5.26 (1H, s), 6.12 (1H, 5), 6.8-7.7 (8H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3410, 1692, 1604, 1485, 1437, 1393, 1262, 1195. (5) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(3-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 42): Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-3-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt: 143 bis 153ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.9-2.3 (2H, m), 2.4-3.0 (10H, m), 3.34 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.20 (2H, t), 5.24 (1H, 5), 6.85 (1H, d), 7.05 (1H, d), 7.2-7.7 (6H, m), 7.84 (1H, s).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3420, 1640, 1270, 1200, 1070, 820, 760, 700. (6) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 43): Verbindung
Ausgangsmaterial: 2-Ethoxycarbonyl-5-hydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt: 218-219ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.43 (3H, t), 2.11 (2H, m), 2.77 (6H, m), 2.95 (4H, m), 3.29 (3H, s), 3.37 (3H, s), 4.11 (2H, t), 4.34 (2H, q) 5.22 (1H, s), 6.78 (3H, m), 7.31 (1H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1700, 1650, 1620, 1440, 1230, 1080, 980, 800, 700. (7) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(8-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 44): Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-8-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran
Schmelzpunkt: 165 bid 167ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.9-2.3 (2H, m), 2.5-3.1 (10H, m), 3.27 (3H, s), 3.36 (3H, s), 4.25 (2H, t), 5.16 (1H, s), 6.25 (1H, d), 6.81 (1H, d), 7.75 (1H, d), 8.24 (1H, d).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1650, 1600, 1520, 1305, 1270, 1080, 830, 755, 710. (8) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(6-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 45): Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-6-nitro-4-oxo-4H-1-benzopyran
Schmelzpunkt 160 bis 165ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.9-2.3 (2H, m), 2.5-3.1 (10H, m), 3.32 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.26 (2H, t), 5.22 (1H, 5), 6.28 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.78 (1H, d), 8.02 (1H, d).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 1650, 1600, 1520, 1340, 1115, 1015, 865, 755, 700.

Beispiel 13

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-hydroxyethyl-N-[3-(3- methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)- 2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 46):

Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 5 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung 16 in Beispiel 5 durch 3-(3-Methyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropylbromid ersetzt wurde. Im Hinblick auf Verbindung 46 werden ihre Strukturformel, Schmelzpunkt und analytischen Ergebnisse von IR und NMR des säurefreien Addukts beschrieben. Verbindung
Schmelzpunkt: 145ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.97 (3H, s), 2.05 (2H, m), 2.67-2.77 (4H, m), 2.97-3.05 (4H, m), 3.03 (3H, s), 3.24 (3H, s), 3.72 (2H, m), 4.14 (2H, m), 4.46 (1H, s), 5.61 (1H, b), 6.68-7.42 (3H, m), 7.65 (2H,s).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3345, 3220, 3000, 1690, 1646, 1608, 1543, 1469, 1166, 1090.

Beispiel 14

Herstellung von 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-[2-pyridin-3-yl)-4-oxo-4H- 1-benzopyran-5-yl]oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindion 2HCl H&sub2;O (Verbindung 47):

Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 hergestellt. Im Hinblick auf Verbindung 47 werden ihre Strukturformel, ihr Ausgangsmaterial, das Verbindung 22 ersetzt, Schmelzpunkt und analytischen Ergebnisse von IR und NMR des säurefreien Addukts beschrieben. Verbindung
Ausgangsmaterial: 5-Hydroxy-2-(pyridin-3-yl)-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt: 226 bis 227ºC (zersetzt)
NMR (CDCL&sub3;) δ ppm: 1.07 (3H, t), 2.06 (2H, m), 2.58 (2H, q), 2.70 (2H, t), 2.93 (2H, t), 3.01 (3H, s), 3.03-3.07 (2H, m), 4.11 (2H, t), 4.55 (1H, s), 5.19 (,1H, b), 6.64 (1H, s), 6.50 (1H, d), 7.04 (1H, d), 7.44-7.56 (2H, m), 8.16-8.20 (1H, m), 8.73-8.76 (1H, m), 9.13 (1H, d).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 3040, 1610, 1460, 1380, 1270 1100, 790, 755, 675, 600.

Beispiel 15

Im Hinblick auf Verbindungen, die durch das gleiche Verfahren wie in Beispiel 8-(1), hergestellt wurden, wird sich auf ihre Namen, Strukturformeln, Ausgangsmaterialien, die Verbindung 27 ersetzen, Schmelzpunkte und analytische Ergebnisse von IR und NMR der säurefreien Addukte bezogen. (1) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 48): Verbindung
Ausgangsmaterial: 7-Hydroxy-2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt: 129 bis 132ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.05 (2H, m), 2.61 (6H, m), 2.98 (4H, m), 3.31 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.33 (2H, t), 5.26 (1H, s), 7.48 (6H, m), 8.07 (3H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3350, 1700, 1620, 1440, 1380, 1170, 760, 710. (2) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-8- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 49): Verbindung
Ausgangsmaterial: 8-Hydroxy-2-phenyl-4H-1-benzopyran
Schmelzpunkt 245 bis 246ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.0 (2H, m), 2.4-3.0 (10H, m), 3.33 (3H, s), 3.41 (3H, s), 4.25 (2H, m), 5.35 (1H, s), 7.3-8.1 (9H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 2550, 1700, 1630, 1610, 1440, 1380, 1240, 1090, 860, 760, 720. (3) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-7-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 50): Verbindung
Ausgangsmaterial: 2-Ethoxycarbonyl-7-hydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt 152 bis 154ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.53 (3H, t), 2.11 (2H, m), 2.64 (6H, m), 3.00 (4H, m), 3.32 (3H, s), 3.39 (3H, s), 4.18 (2H, t), 4.57 (2H, q), 5.27 (1H, s), 7.08 (3H, m), 8.08 (1H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 2550, 1740, 1700, 1640, 1440, 1250, 810, 720.
(4) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-ethoxycarbonyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-6-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionoxalat (Verbindung 51): Verbindung
Ausgangsmaterial: 2-Ethyoxycarbonyl-6-hydroxy-4-oxo-4H-1- benzopyran
Schmelzpunkt 137 bis 139ºC
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.38 (3H, t), 2.09 (2H, m), 2.51-3.10 (10H, m), 3.30 (3H, s), 3.43 (3H, s), 4.07 (2H, t), 4.46 (2H, g), 5.20 (1H, s), 7.44 (2H, m), 8.01 (1H, m).
IR νKBr max (cm&supmin;¹): 3400, 2600, 1740, 1700, 1650, 1440, 1250, 1080, 760, 720, 700. (5) 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-phenyl-4-oxo-2,3-dihydro-4H-1- benzopyran-8-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 52): Verbindung
Ausgangsmaterial: 8-Hydroxy-2-phenyl-4-oxo-2,3-dihydro- 4H-1-benzopyran
Schmelzpunkt: 133 bis 136ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 2.0 (4H, m), 2.5-3.1 (10H, m), 3.31 (3H, s), 3.35 (3H, s), 4.03 (2H, b-t), 5.22 (1H, s), 6.8-7.5 (8H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 3010, 1760, 1700, 1650, 1490, 1200, 1150, 900, 840, 790, 760.

Beispiel 16

Im Hinblick auf die Verbindungen, die mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 hergestellt wurden, wird sich auf ihre Namen, Strukturformeln und analytischen Ergebnisse bezogen.

(1) 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 53):

Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung 2 in Beispiel 4 durch 3-(2-Phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropylbromid ersetzt wurde. Verbindung
Schmelzpunkt: 244ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub8;H&sub3;&sub2;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2; H&sub2;O)
berechnet (%): C 57.99; H 6.04; N 9.33
gefunden (%): C 54.78; H 5.75; N 9.46
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3240, 2980, 1700, 1630, 1530, 1642, 1390, 1090, 1030, 1090, 1030, 775, 750, 690, 670.

(2) 1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[3-(3-methyl-2-phenyl-4-oxo- 4H-1-benzopyran-5-yl)oxypropyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)- pyrimidindionoxalat (Verbindung 54):

Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 4 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung 2 in Beispiel 4 durch 3-(3-Methyl-2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran- 5-yl)oxypropylbromid ersetzt wurde. Verbindung
Schmelzpunkt 145ºC (zersetzt)
Elementaranalyse (als C&sub2;&sub9;H&sub3;&sub4;N&sub4;O&sub5; (COOH)&sub2; 2H&sub2;O):
berechnet (%): C 57.76; H 6.25; N 8.69
gefunden (%): C 58.00; H 6.32; N 8.57
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3410, 3240, 2850, 1690, 1605, 1460, 1180, 700, 680, 490.

Beispiel 17

1,3-Dimethyl-6-(2-[N-ethyl-N-[3-(2-phenyl-4-oxo-4H-1-benzopyran-5-yl)oxy-2-hydroxypropyl]amino]ethylamino)-2,4(1H,3H)pyrimidindionoxalat (Verbindung 55):

Diese Verbindung wurde mit dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 11 hergestellt, mit der Ausnahme, daß die Verbindung 3 in Beispiel 11 durch N-(1,3-Dimethyl-2,4-dioxopyrimidin-6-yl)- N'-ethylethylendiamin (Verbindung 13) ersetzt wurde. Es wird auf die Strukturformel und Schmelzpunkt der Verbindung 55 und auf analytische Ergebnisse von IR und NMR des säurefreien Addukts Bezug genommen. Verbindung
Schmelzpunkt: 226 bis 227ºC (zersetzt)
NMR (CDCl&sub3;) δ ppm: 1.04 (3H, t), 2.62-2.85 (5H, m), 2.91-3.02 (H, m), 3.09-3.14 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.38 (3H, s), 4.00 (1H, d-d), 4.15 (1H, m), 4.30 (1H, d-d), 4.79 (1H, s), 6.29 (1H, b), 6.71 (1H, s), 6.90 (1H, d) 7.22 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.51-7.63 (3H, m).
IR νKBrmax (cm&supmin;¹): 3400, 3050, 1605, 1550, 1460, 1380, 1270, 1100, 1040, 860, 760, 605.

Beispiel 18

Herstellung von Tabletten enthaltend als einen wirksamen Bestandteil 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(2-methyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 40), die durch das Verfahren in Beispiel 12-(3) hergestellt werden kann: Mit 20 g Maisstärke wurden 1 g des obigen Derivats des Pyrimidindionhydrochlorids (Verbindung 40) und 123 g Lactose gemischt und die Mischung wurde des weiteren mit einer Lösung gemischt, die durch Lösen von 5 g Hydroxypropylcellulose in 100 ml Wasser hergestellt wurde, um so Körnchen zu formen, danach wurden die bei 50ºC über 4 Stunden getrocknet. Dann wurde 1 g Magnesiumstearat zu den getrockneten Körnchen gegeben und dann genügend gemischt. Die Mischung wurde dann mittels einer Tablettenmaschine zu Tabletten geformt, das Gewicht jeder Tablette betrug 150 mg.

Beispiel 19

Herstellung von Kapseln enthaltend als einen wirksamen Bestandteil 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(4-oxo-4H-1-benzopyran-5- yl)oxypropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)-pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 38), die durch das Verfahren von Beispiel 12-(1) erhalten werden kann:
Mit 25 g Maisstärke wurden 5 g des obigen Derivats des Pyrimidindionhydrochlorids (Verbindung 38) und 120 g Lactose genügend gemischt und mittels einer Kapselmaschine wurden harte Kapseln mit der erhaltenen Mischung gefüllt, um Kapseln zu erhalten, der Gehalt der Mischung in jeder Kapsel betrug 150 mg.

Beispiel 20

Herstellung einer Injektion enthaltend als einen wirksamen Bestandteil 1,3-Dimethyl-6-(4-[3-(3-methyl-4-oxo-4H-1- benzopyran-5-yl)oxopropyl]piperazin-1-yl)-2,4(1H,3H)pyrimidindionhydrochlorid (Verbindung 4), die durch das Verfahren von Beipiel 1 erhalten werden kann:
In destilliertem Wasser zur Injektion wurden 20 mg des obigen Derivats des Pyrimidindionoxalats (Verbindung 4) und 0,85 g Natriumchlorid gelöst und das gesamte Volumen der Flüssigkeit wurde dann auf 100 ml eingestellt, wobei eine Injektion hergestellt wurde.

[Pharmakologischer Test]

(1) Einfluß auf die Zeitdauer des myokardiale Wirkungspotentials (APD&sub7;&sub5;):

Einem erwachsenen Mischlingshund wurden 30 mg/kg Pentobarbital durch die Vene gegeben und nachdem der Hund narkotisiert war, wurde das Herz entfernt. Danach wurde die rechte ventrikuläre freie Wand des Herzens geschnitten und in einer Tyrodelösung aufgenommen.
Die rechte ventrikuläre freie Wand wurde in einem Inkubator bei 37ºC fixiert und von einer Nährlösung (20 ml der Tyrodelösung) durchflossen.
In diesem isolerten Zustand wurde die Zeitdauer des myokardialen Wirkungspotentials vor und nach der Administration der jeweiligen Verbindungen in Tabelle 1, die in den obigen Beispielen hergestellt wurden, und d-Sotalol als eine Kontrollarznei gemessen, und APD&sub7;&sub5; (%) wurde aus den gemessenen Ergebnissen in Übereinstimmung mit der Formel:
APD&sub7;&sub5;(%) = (B - A)/A x 100
A: APD&sub7;&sub5; vor Administration
B: APD&sub7;&sub5; nach Administration
gemessen.
APD&sub7;&sub5; wurde hier wie folgt gemessen: Eine Feldanregung von l Hz wurde an der rechten ventrikulären freien Wand angelegt und jede Veränderung des Wirkungspotentials wurde von einem Oscilloskop über eine Glasmikroelektrode (10 is 20 Mohm) aufgezeichnet, die in eine Purkinjesche Faser der freien Wand und über einen Verstärker geschoben wurde. Danach wurde eine Wellenform auf dem Oscilloskop mittels eines Computers analysiert und es wurde die Zeit von einem Punkt der Erzeugung des Wirkungspotentials bis zu einem Punkt von 75 % Repolarisation gemessen. Diese gemessene Zeit wurde als die Zeitdauer des myokardialen Wirkungspotentials (APD&sub7;&sub5;) betrachtet.
Jede der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen, wurde getrennt zur der zurückfließenden Nährstofflösung (20 ml) gegeben und nach 20 minütiger Inkubation, wurde APD&sub7;&sub5; nach Administration aus den Veränderungen der Zeitdauer des myokardialen Wirkungspotentials berechnet.
Dieser Test wurde übrigens in Übereinstimmung mit einem Verfahren von Sato et al. Verfahren durchgeführt [H. Sato, K. Hashimoto, Arzneimittel Forschung, 34 (1), 3a, 376-380 (1084]. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
(2) Einfluß auf refraktäre Periode des ventrikulären Muskels: Refraktäre Periden wurden in der folgenden Weise vor und nachdem jede der Verbindungen und d-Sotalol, die in Tabelle 1 gezeigt sind, getrennt in eine Vene oder einen Zwölffingerdarm gegeben wurden und ERP (%; Dehnbarkeit der refraktären Dauer) wurden aus den gemessen Werten in Übereinstimmung mit der folgenden Formel:
ERP (%) = (W - Y)/Y x 100
W: refraktäre Periode nach Administration
Y: refraktäre Periode vor Administration
gemessen.
Einem Mischlingshund wurden 30 mg/kg Pentobarbital intravenös gegeben und nachdem der Hund narkotisiert war, wurde ein Paar Silber-Silber-Chloridelektroden, getrennt durch 3 mm, auf einem geöffneten rechten Ventrikle befestigt und elektrische Anregung wurde in einem Intervall von 400 msec bei einer Zeitdauer von 4 msec unter einem Strom von zweimal mehr als dem Grenzwert angelegt. Danach wurde eine kleine Menge Alkohol in eine Sinus Arterie injiziert, um eine Schrittmacheraktivität aufzuheben und die ventrikuläre refraktäre Periode (ERP) wurden unter ventrikulärem Gang gemessen.
Das heißt, 1 Serie umfaßt 10 Anregungen und ein Intervall zwischen zwei der Serien betrug normalerweise 400 msec. Zur Zeit der Messung der refraktären Periode wurde das oben erwähnte Intervall jedoch alle 10 msec verkürzt und das Intervall zwischen den Serien zu der Zeit, wenn die Reaktion auf die erste Anregung der Serie verschwand, wurde als die refraktäre Periode betrachtet.
In diesem Fall wurde die elektrische Anregung in Übereinstimmung mit einem Programm bei einer Herzanregungsvorrichtung durchgeführt (Diamedical Co., Ltd.; DHM-226-3).
Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.

[Toxizitätstest]

Jede der Verbindungen, die in den obigen Beispielen hergestellt wurden, die in Tabelle 2 gezeigt sind, wurden in einer Maus angewendet (ddy-Stamm, männlich). In jedem Fall wurde die Anwendung durch orale Anwendung (p.o.) in einer Dosis von 300 mg/kg bewirkt.
Eine Sterblichkeitsrate (Anzahl an Exemplaren: eine Gruppe = 2 bis 4 Mäuse) der Mäuse 24 Stunden nach der Anwendung wurde berechnet und die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Tabelle 1 (Ergebnisse der pharmakologischen Tests) Verbindung Nr. Dosis d-sotalol Tabelle 2 (Ergebnisse des Toxizitätstests) Verbindung Nummer Sterblichkeitsrate (%)

Claims

1. Pyrimidindiondervat, dargestellt durch die Formel (1),

[wobei A (CH&sub2;)n- (n ist gleich 2 oder 3) oder -CH&sub2;CH(OH)CH&sub2;- ist und R¹ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 3-Pyridylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe ist, R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, R³ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe ist, eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist, R&sup4; eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und R&sup5; Wasserstoff ist oder mit R&sup4; kombiniert sein kann, um -CH&sub2;CH&sub2;- zu bilden].

2. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1, bei dem R³ an der 6- Position oder 8-Position des 1-Benzopyranringes in der oben genannten Formel (1) eingeführt ist.

3. Pyrimidindionderivat nach Anspruch 1 oder 2, bei dem der Substituent durch die Formel (2)

[wobei A, R&sup4; und R&sup5; wie in Formel (1) definiert sind, in der genannten Formel (1) an der 5-Position oder 6-Position des 1- Benzopyranringes eingeführt ist] dargestellt wird.

4. Pharmazeutisch zulässiges Säureaddukt eines Pyrimidindionderivates nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3.

5. Verfahren zur Herstellung des Pyrimidindionderivats, dargestellt durch die Formel (5),

[wobei R¹ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 3-Pyridylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe ist, R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, R³ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe ist, R&sup4; eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und R&sup5; Wasserstoff ist oder mit R&sup4; kombiniert sein kann, um -CH&sub2;CH&sub2;- zu bilden, eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist, und n gleich 2 oder 3 ist], das den Schritt der Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (3)

[wobei R¹, R², R³, und n wie in der obigen Formel (5) definiert sind, und Y ein Halogenatom oder ein Substituent, der eine Austrittgruppe werden kann, wenn eine Reaktion mit einer Verbindung der folgenden Formel (4) stattfindet ist] mit einer Verbindung, die durch die Formel (4) dargestellt wird,

[wobei R&sup4; und R&sup5; wie in der obigen Formel (5) definiert sind], umfaßt.

6. Verfahren zur Herstellung des Pyrimidindionderivats, dargestellt durch die Formel (5),

[wobei R¹ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 3-Pyridylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe ist, R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, R³ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe ist, R&sup4; eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und R&sup5; Wasserstoff ist oder mit R&sup4; kombiniert sein kann, um -CH&sub2;CH&sub2;- zu bilden, eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist, und n gleich 2 oder 3 ist] das den Schritt der Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (6)

[wobei R¹, R², R³ und wie in der obigen Formel (5) definiert sind]

mit einer Verbindung, die durch die Formel (7) dargestellt wird,

[wobei R&sup4;, R&sup5; und n wie in der obigen Formel (5) definiert sind], in Gegenwart eines Dehydratisierungs/Kondensationsmittels umfaßt.

7. Verfahren zur Herstellung des Pyrimidindionderivats, dargestellt durch die Formel (9),

[wobei R¹ Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe, eine C&sub1;-C&sub3;- Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylgruppe, eine 4-Pyridylgruppe, eine 3-Pyridylgruppe oder eine 2-Pyridylgruppe ist, R² Wasserstoff, eine C&sub1;-C&sub3;-Alkylgruppe oder eine Phenylgruppe ist, R³ Wasserstoff oder eine Nitrogruppe ist, R&sup4; eine C&sub1;-C&sub3;- Alkylgruppe ist, die durch eine Hydroxylgruppe substituiert sein kann, und R&sup5; Wasserstoff ist oder mit R&sup4; kombiniert sein kann, um -CH&sub2;CH&sub2;- zu bilden, eine Einzelbindung oder eine Doppelbindung ist],

das den Schritt der Reaktion einer Verbindung, dargestellt durch die Formel (8)

[wobei R¹, R², R³ und wie in der obigen Formel (9) definiert sind]

mit einer Verbindung, die durch die Formel (4) dargestellt wird,

[wobei R&sup4; und R&sup5; wie in der obigen Formel (9) definiert sind], umfaßt.

8. Antirhythmisches Mittel, das als einen wirksamen Bestandteil die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder das durch Säurezugabe erhaltene Salz nach Anspruch 4 enthält.

9. Therapeutische Zusammensetzung, die als einen aktiven Bestandteil die Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder das durch Säurezugabe erhaltene Salz nach Anspruch 4 enthält.

10. Verwendung der Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 3 oder des durch Säure Zugabe erhaltenen Salzes nach Anspruch 4 zur Verwendung bei der Behandlung von kardialen Arhythmien.