DE3032137A1 - 6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonika - Google Patents
6-pyridazinone, deren herstellung und deren verwendung als kardiotonikaInfo
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Description
Case 3670 B
14/10/We
14/10/We
STERLING DRUG INC., New York /USA
6-Pyridazinone, deren Herstellung und deren Verwendung als Kardiotonlka
ΐ S3 W H U 3 H
Die Erfindung betrifft 6-{Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone/ die als
kardiotonische Mittel verwendbar sind, deren Herstellung und deren
Verwendung als kardiotonische Mittel.
Haginiwa et al /Yakugaku Zasshi JIiB(I), 67-71 (1978); Chem. Abstrs.
8J3, 170096V (1978)7 setzten 3(2H)-Pyridazinon mit Prridin-1-oxid
und platinisiertera Pd-C-K^taIysator um/ um 6- (2-Pyridinyl-3~
(2H)-7?yridazinon zu bilden.
Die am 15. Februar 197 9 veröffentlichte japanische Patentanmeldung
Nr. 19 987/79 beschreibt u.a. die Herstellung von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
durch 2-stündiges Rückflußerhitzen einer ätharolischen Lösung von 3-(l£onicotinoyl)-propansäure
(entsprechend dem Y-Oxo-V*(4-pyridinyl)-3-(2H)-pyridazinon) und
von eng verwandten i/5-Dihydro-6-(4- oder 3- oder 2-pyridinyl)-5-R-3(2H)-pyridazinonen,
worin R H oder niedrig -Alkyl ist, wird gesagt, daß diese nicht nur als Arzneimittel wie hypotensive Mittel
und Antithrombusmittel aufgrund ihrer pharmakologischen Wirkung wie der hypotensiven, der blutplättchenkoagulationsinhibierenden
und der membranstabilisierenden Wirkung verwendbar sind, sondern auch als Zwischenprodukte für die Synthese derartiger Arzneimittel.
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BAD ORIGINAL
Steck et al. /j. Am. Chem. Soc. 75, 1117-9 (I953jj zeigen die Dehydrogenisierung
von 4,5-Dihydro-6- (halophenyl) -3-*pyridazinci.v.en
(der Ausdruck Pyridazone wurde früher zur Bezeichnung von Pyridazinonen
verwendet) durch umsetzung von Brom in Essigsäure zur
Bildung von 6-(Halophenyl)-3-pyridazonen
Die vorliegende Erfindung betrifft 2-P.-6-PY-3 (2 3)-pyridaziriOne
der Formel I
oder deren pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze, worin
PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit ein oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten bedeutet und R Wasserstoff, niedr4g-Alkyl
oder niedrig-Alkoxyalkyl ist. Die Verbindungen der Formel I v/erden als kardiotonische Mittel,wie durch kardiotonische
Standardbewertungsverfahren ermittelt wurde, verwendet,. Bevorzugte
Ausfuhrungsformen sind diejenigen der^ Formel I, worin R Wasserstoff,
Methyl, Äthyl, oder 2-Hydroxyäthyl ist und PY 4-Pyridinyl
oder 3-Pyridinyl ist.
Die Verbindungen der Formel I, worin R Wasserstoff bedeutet, können
tautomere Formen besitzen, d.h. als 6-PY-3 (2H)-Pyridazine-η
der Formel I und/oder als 6-ΈY-Pyridazinole der Formel IA, wie
im folgenden veranschaulicht.
IA
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BAD OR!G1NAL
Die strukturellen Bevorzugungen bekannter 3(2H)-Pyridazinone
oder 3-Pyridazinole würden die vorstahende Formel I als die bevorzugte
tautomere Struktur anzeigen. Somit würde der Verwendung der Bezeichnungen unter Zugrundelegung der Struktur I der Vorzug
gegeben, obgleich*es sich versteht/ daß hiermit eine von beiden
oder beide Strukturen umfaßt sind.
Man kann d;i-e 2-R-6-PY-3 (2H) -Pyridazinone der Erfindung herstellen,
indem man ein entsprechendes 2-R-4,5-Dihydro-6-PY~3(2H)-pyridazinon
mit einem Dehydrierungsmittel,vorzugsweise durch Umsetzung
mit Brom in heißer Essigsäure, umsetzt.
Kardiotonische Zusammensetzungen zur Erhöhung der Herzkontraktilität
umfassen einenpharmazeutisch verträglichen inerten Träger und als Wirkstoff eine wirksame Menge eines kardiotonischen
2-R-6-PY-3 (2H)-lyridazinons der Formel I und/oder ein pharmazeutisch
verträgliches Säureadditonsssalz hiervon wie vorstehend
definiert.
Man kann die Herzkontraktilität bei einem Patienten,der eine derartige
Behandlung erfordert, erhöhen, indem man oral oder parenteral in einer festen oder flüssigen Dosierungsform einem derartigen
Patienten eine wirksame Menge eines kardiotonischen Salzes 2-R-6-PY-3 (2Ii)-Pyridazinons der Formel I oder eines pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalzes hiervon,wie vorstehend definiert, verabreicht.
Die Bezeichnung "niedrig—Alky1" wie sie vorliegend z.B. als eine
der Bedeutungen für R (Formel I) oder als Substituent für PY (Formel I) verwendet wird, bedeutet Alkylreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
die in geraden oder verzweigten Ketten angeordnet sein können, und veranschaulicht . werden durch Methyl,Äthyl,
N-Propyl-,Isopropyl/n-Butyl, 2-Butyl, Isobuzyl.
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Das vorliegend z.B. als 6-Substituent in den Verbindungen der Formel
I verwendete Symbol PY bedeutet A- oder 3-Pyridinyl oder 4-
oder 3-Pyridinyl mit ein oder swei Ilniedrig--Alkyl"-Substituenten,
veranschaulicht durch 2-Methyl-4-pyridinyl, 2- Methyl-3-pyridinyl,
6-Methyl-3-pyridinyl (alternativ als 2-Methyl-5-pyridinyl bezeichnet)
, 2,3-Dimethyl-4-pyridinyl, 2,6-Dimethyl-4-pyridinyl, 2-Äthyl-4-pyridinyl,
2-Isoprop/?.-4-pyridinyl, 2-n~Butyl-4-pyridinyl, 2-n-Hexyl-4-pyridinyl,
2,6-Diäthyl-4-pyridinyl, 2,6-Diäthyl-3-pyridinyl,
2,6-Diisopropyl-4-pyridinyl, 2,6-Di-n-hexyl-4-pyridinyl und
dergleichen.
Die vorliegend z.B. als eine der Bedeutungen für R in der Formel I
verwendete Bezeichnung "niedrig-Hydroxyalkyl" bedeutet Hydroxyalkylreste
mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen/bei denen die Hydroxygruppe und die freie Valenzbindung (oder verknüpfende Bindung)
an verschiedenen Kohlenstoffatomen liegen/ die in geraden oder verzweigten r.etten angeordnet sein können/ veranschaulicht durch
2-Hydroxyäthyl, 2-Hydroxypropyl/ 3-Hydroxypropy1, 2-Hydroxy-2-methylpropyl,
2-Hydroxy-1,1-dimethyläthyl/ 4-Hydroxybutyl, 3-Hydröxyamyl,
6-Hydroxyhexyl und dergleichen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind sowohl in
Form der freien Basen als auch in Form ihrer Säureadditionssalze verwendbar und. beide Formen fallen in den Bereich der Erfindung.
Die Säureadditionssalze sind lediglich für die Verwendung geeig- . neter und in der Praxis läuft inhärent die Verwendung dieser SaIzform
auf die Verwendung der Basenform hinaus. Die Säurenf die zur
Herstellung der Säureadditionssalze verwendet werden können, umfassen
vorzugsweise diejenigen, die in Kombination mit der freien Base pharmazeutisch annehmbare Salze ergeben, nämlich Salze, deren Anionen für den tierischen bzw. Lebewesenorganismus in pharmazeutischen
Dosen der Salze relativ unschädlich sind,derart daß die günstigen kardiotonisehen Eigenschaften, die der freien Base
der kardiotonisc^ aktiven Verbindungen der Erfindung innewohnen,
nicht durch Nebenwirkungen beeinträchtigt werden, die den Anionen
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zuzuschreiben sind.Bei der praktischen Durchführung der Erfindung
ist es zweckmäßig, die Form der freien Base zu verwenden;
jedoch sind geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze im Bereich der Erfindung, diejenigen, die sich von Mineralsäuren wie Chlorwasserstoff
säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure und Sulfamidsäure
und organischen Säuren wie Essigsäure, Citronensäure, Milchsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäxxe, Benzolsulfonsäure,
p-Toluolsulfonsäuro, Cyclohexylsulfamidsaure, Chinasäure
und dergleichen ableiten, die das Hydrochlorid, Sulfat, Phosphat, Sulfcniat, Acetat, Citrat, Lactat, Tartrat, Methansulfonat, Äthansulfonat,
Benzolsulfonat, p-Toluolsulfonat, Cyclohexylsulfonat
bzw. das China-saure-Salz ergeben.
Die Säureadditionssalze der basischen Verbindung werden hergestellt,
indem man entweder die freie Base in wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Lösung oder geeigneten anderen Lösungsmitteln,
die die geeignete Säure enthalten, löst und das Salz durch Eindampfen der Lösung isoliert oder indem man die freie Base und
die Säui-e in einem organischen Lösungsmittel umsetzt, wobei in
diesem Falle sich das Salz direkt abscheidet oder durch Einengen der Lösung erhalten werden kann.
Obgleich die pharamzeutisch annehmbaren Salze der basischen Verbindung bevorzugt sind, fallen sämtliche Säureadditionssalze in
den Bereich der Erfindung. Sämtliche Säureadditionssalze sind als Quelle für die freie Basenform verwendbar, selbst wenn das
spezielle Salz per se lediglich als Zwischenprodukt erwünscht ist, wie beispielsweise dann, wenn das Salz lediglich zu Zwecken
der Reinigung oder Identifizierung gebildet wird oder wenn es als Zwischenprodukt bei der Herstellung eines pharmazeutisch
verträglichen Salzes durch Ionenaustauschverfahren verwendet wird.
Die molekularen Strukturen der erfindmgsgemäßen Verbindungen wür-
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BAD ORIGINAL
den unter Zugrundelegung von Infrarot-/ kernmagnetischen Resonanz und
Massenspektren und durch die Übereinstimmung berechneter und gefundener Werte für die Elementaranalysen zugeordnet.
Die Art der Herstellung und Verwendung der vorliegenden Erfindung wird im folgenden allgemein beschrieben, derart daß ein Fachmann
der pharmazeutischen Industrie in der Lage ist/ sie durchzuführen und zu verwenden.
Die Dehydrierung von 2-R-4,5-Dihydro-6-PY-3 (2H)-pyridazinon zur
Bildung von 2-R-6-PY-3(2H)-Pyridazinon wird vorzugsweise durch
Umsetzung mit Brom in heißer Essigsäure durchgeführt. Die Umsetzung wird zweckmäßig bei etwa 80 bis 1200C/ vorzugsweise auf dem
Dampfbad, durchgeführt. Diese Dehydrierung wird dann nachstehend in den Beispielen B-I bis B-15 veranschaulicht.
Die Herstellung des 2~R-4,5-Dihydrc-u-PY-3(2H)-pyridazinon— Zwischenprodukts
wird durchgeführt, indem man 4-Oxo-4-PY-butannitril mit einem N-R-Hydrazin-Salz einer starken anorganischen oder
organischen Sulfonsäure umsetzt, wie nachstehend in den Beispielen Λ-1 bis A-21 veranschaulicht wird. Die Herstellung von
4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3-pyridazinol, das tautomer ist mit
dem 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon wird durchgeführt,
indem man Jf-Oxo-J2· (4-pyridinyl)-butyronitril mit einem
Hydrazinsalz der starken organischen oder anorganischen Sulfonsäure bei etwa 65 bis 12O0C in einem geeigneten Lösungsmittel,
vorzugsweise bei etwa 80 bis 100°C in einer Mischung von Wasser
und einem niedrigen Alkane 1; umsetzt.Diese Umsetzung wird vorzugsweise
durchgeführt, indem man y^-Oxo-^- (4-pyridinyl)-butyronitrii
mit Hydrazinsulfat in wäßrigem Äthanol unter Rückfluß erhitzt.
Andere verwendbare Hydrazinsalze sind Hydrazindihydrochlorid, Hydrazindimethansulfonat und dergleichen Salze, abgeleitet von
Phosphorsäure, Äthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, und dergleichen
Säuren. Andere als Lösungsmittel verwendbare niedrige Alka-
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nole sind Methanol, n-Propanol, 2-Propanol, n-Butanol, 2-Butanol
und 2-Methyl-n-propanol.
Die 4-Oxo-4-PY-butannitril-Zwischenprodukte sind allgemein bekannte
Verbindungen, z.B. Stetter et al., Chem. Ber. 107, 210 (1974),
und werden nach allgemein bekannten Methoden hergestellt. Die Herstellung dieser Verbindungen wird nachstehend ir den Beispielen
C--1 bis C-6 veranschaulicht.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. A. 4,5-Dihydro-2-R-6-PY-3(2H)-pyridazinone.
Man gab zu einer gerührten, heißen Lösung von 25,6 g N-Methylhydrazindihydrochlorid;
400 ml absolutem Äthanol und 70 ml Wasser 32 g 4-0x0-4-(4-pyridinyl)-butannitril und kochte die Reaktionsmischung über Nacht (etwa 15 Stunden) am Rückfluß. Das Lösungsmittel
wurde im Vakuum abdestilliert und der erhaltene feste Stoff wurde aus Äthanol umkristalliRiert und in einem Vakuumofen bei
650C über Nacht getrocknet, wobei man 10,5 y 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3
(2H)-pyridazinon in Form seines Monohydrochlorids, F =■ 219 bis 2250C unter Zersetzung,erzielte.
Die Säureadditionssalze des 4,5-Dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons
werden zweckmäßig hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 4,5-Dihydro~2-methy1-6-(4-pyridinyl)-3(2H) pyridazinon
in ca.20 ml wäßrigem Methanol die geeignete Säure z.B.
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Cilorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure, Schwefelsäure bis zu
einem pH von etwa 2 bis 3 zugibt, nach dem teilweisen Eindampfen die Mischung abschreckt und das ausgefallene Salz, ζ * B. Hydrochlorid,
das Methansulfonat bzw. das Sulfat sammelt. Ebenso wird das Lactat- oder Hydrochloride äureadditioiis salz des 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons
zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt, indem man unter Rühren zu Wasser
moläräquivaiente Mengen von 4,5-Dihydro-2-methy1-6-(4-pyridinyl)-(2H)-pyridazinon
und Milchsäure b;:w. Chlorwasserstoff säure zugibt.
Unter Befolgung des in Beispiel A-I beschriebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des geeigneten
N-R-Hydrazindihydrochlorids odc.r eines anderen Salzes einer
starken anorganischen Säure oder organischen Sulfonsäure anstelle von N-Methylhydrazindihydrochlorid können die folgenden 4,5-Dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinone
(oder deren Salse) der Beispiele A-2 bis A-10 erhalten werden.
A-2. 2-Äthyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-3. 4,5-Dihydro-2-isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. A-4. 4 ,B-Dihydro^-n-propyl-ö- (4-pyridiuyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-5. 4,5-Dihydro-2-isobutyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon. A-6- 2-n-Hexyl-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-7. 2-(2-Hydroxyäthyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-8. 2-(2-Hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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A-9. 2-(3-Hydroxypropyl)-4,5-dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-10- 2-(4-Hydroxybutyl)-4,5~dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A—11. 4,5-Dihydro»-6- (4-py.cidinyl) -3 (2H) -pyridazinon.
Man erhitzte über Nacht (etwa 15 Stunden) unter Rühren eine Mi- '
schung von 2,4 g 4-Oxo-4-(4-pyridinyl)-butannitril (entsprechend
V=OxO-V*- (4-pyridinyl) -butyronitril) , 1,96 g Hydrazinsulf at, mit
100 ml absolutem Äthanol und 100 ml Wasser zum Rückfluß. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung der Lösungsmittelmischung im
Vakuum erhitzt.Der verbliebene Rückstand wurde in Wasser aufgenom^
men und filtriert. Das Piltrat wurde mit 10 %-iger wäßriger Natriumbicarbonatlösung
neutralisiert und es schied sich ein gelber Feststoff ab. Der Feststoff wurde gesammelt, mit Wasser gewaschen
und im \Takuum über P2 0S wä^rend 4 Stunden getrocknet.
Sein kernmagnetisches Resonanz Spektrum (NMR-Spektrum) un^. sein
Massenspektrum·stimmten mit den Spektren des gewünchten Produkts überein, zeigten jedoch Spuren an Verunreinigungen. Der Feststoff
wurde dann aus absolutem Äthanol umkristallisiert und im Vakuum über Nacht über ^2 0S getrocknet, um in Form goldener Kristalle
0,9 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyri'iinyl)-3 (2H)-pyridazinon,
F - 185 bis 187°C/ZU ergeben, das mit dem 4,5-Dihydro-6- (4-pyridinyl
)-3-pyiidazinoi tautomer ist.
Die obige Reaktion kann auch durchgeführt werden, indem man eine molaräquivalente Menge an Hydrazindihydrochlorid oder Hydrazindimethansulfonat
anstelle des Hydrazinsulfats verwendet.
Die Säureadditionssalze des 4,5-Dihydro-6- (4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinons
werden zweckmäßig hergestellt, indem man zu einer Mischung von 1 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
in etwa 20 ml wäßrigem Methanol die jeweilige Säure, z.B. Chlorwasserstoff
säure, Methansulfonsäure oder Schwefelsäure bis zur Erzielung eines pH's von etwa 2 bis 3 zugibt, nach dem teilweisen
Eindampfen die Mischung abschreckt und die ausgefallenen Salze, z.B. das Hydrochlorid, das Methansulfonat bzw. das Sulfat sammelt.
Das Lactat- oder HydrochlorideM.ureeidditionssalz wird zweckmäßig
in wäßriger Lösung hergestellt, indem man unter Rühren molaräquivalente
Mengen an 4,5-Oihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
und Milchsäure, bzw. Chlorwasserstoffsäure zu Wasser zugibt.
Beispiel A-11 und dessen Salze existieren auch in Form des tautomeren
4,5-Dihydro-G-(4-pyridinyl)-3-pyridazinols und von dessen
Salzen.
Unter Befolgung des in Beispiel A-11 beschriebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge des entsprechenden
4-Oxo-4-PY-butannitrils anstelle von 4-Oxo-4-(4-pyridinyl) butannitril
können die entsprechenden 4-5-Dihydro-6-PY-3(2H)-pyridazinone der Beispiel Ä-12 bis A-16 erhalten werden.
A-12. 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)~3(2H)-pyridazinon.
A-13. 4,5-Dihydro-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-14 4,5-Dihydro-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-15. 6-{3-Äthyl-4-pyridinyl)-4,5-dihydro-3(2H)-pyridazinon.
A-16. 4,5-Dihydro-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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Unter Befolgung des in Beispiels A-1 'beschriebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge an geeignetem
4-Oxo-4-PY-butannitril anstelle von 4-Oxo-4-(4-pyridinyl)-butannitril
können die 4,5-Dihydro-6-PY-2-methyl-3(2H)-pyridazinone
der Beispiele A-17 bis A-21 erhalten werden.
A-17. 4,5-Dihydro-2-meth/l-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
A-18. 4/5-Dihydro-2-methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
A-19. 4, S-Dihydro^-methyl-ö- (5-methyl-3-pyridinyl>-3 (2H) -pyridazinon.
A-20. 6- (3-Ä'thyl-4-pyridinyl) -4,5-dihydro-2-methyl-3 (2.H) -pyridazinon.
A-21. 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
Man gab unter Rühren zu einer warmen Lösung von 28 g 4,5-Dihydro-2-metbyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon-monohydrochlorid
und 140 ml Essigsäure 100 ml Brom und kochte über Nacht die« erhaltene
Reaktionsmischung am Rückfluß und ließ danach auf Raumtemperatur abkühlen. Der abgeschiedene Peststoff wurde gesammelt/ mit 150 ml
Wasser gerührt und man gab ζα der wäßrigen Mischung bis zur Beendigung
des Sprudeins Natriumbisulfit. Zu der erhaltenen, blaßgelben
Lösung gab man ausreichend festes Natriumbicarbonat, um sie leicht
basisch in Bezug auf Lackmus zu machen und extrahierte die erhaltene Mischung mit Chloroform. Der Chloroformextrakt wurde im Vakuum
erhitzt, um das Lösungsmittel zu entfernen und der erhaltene Fest-
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stoff wurde aus Methanol-Äther umkristallisiert und im Vakuumofen über Nacht bei 600C getrocknet, um 15 g 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon,
P =175 bis 1850C7ZU ergeben.
Die Säureadditionssalze des 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons
werden zweckmäßig hergestellt, indem man zu einer Mischung vcn 1 g 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon in etwa 20 ml
wäßrigem Methanol die geeignete Säure,z.B. Chlorwasserstoffsäure,
Methansulfonsäure, Schwefelsäure,zu einem pH von etwa 2 bis 3 zugibt,
die Mischung nach teilweisem Eindampfen abschreckt und das ausgefallene Salz, z.B. das Hydrochlorid, das Methansulfοnat, das
Sulfonat bzw. das Sulfat sammelt. Ebenso können das Lactat- bzw. Chlorwasserstoffsäureadditionssalz des 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3
(2H)-pyridazinons zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden,
indem man unter Rühren molaräquivalente Mengen an 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
und Milchsäure bzw. Chlorwasserstoffsäure zu Wasser zugibt.
Unter Befolgung des in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung einer entsprechenden molaräquivalenten Menge an geeignetem 4,C-Dihydro-2-R-6-(4-pyridinyl)-pyridazinon oder
dessen Monohydrochlorisalz anstelle von 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-pyridazinon
oder dessen Monohydrochlorid können die entsprechenden 2-R-6--(4-Siyridinyl)-3 (2H)-pyridazinone der Beispiele
B-2 bis B-10 hergestellt werden.
B-2. 2-Äthyl-6~(4-pyridinyl)-i (2H)-pyridazine.
B-3. 2-Isopropyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-4. 2-n-Propyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-5. 2-Isobuty1-6-{4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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B-6. 2-n-Hexyl-6-(4-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
B-7. 2-(2-Hydroxyäthyl)-6-(4-pyridinyl)-3{2Ή)-pyridazinon.
B-8. 2-(2-HydroxypropyI)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-9. 2- (3-Hydroxy?ropyD-d- (4-pyridinyl)-3(2H)-pyrj.dazinon.
B-10. 2-(4-Hydroxy3Utyl)-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-I1 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon .
Man stattete einen 2 1-Dreihalskolben mit einem mechanischen Rührer,
einem Rückflußkühler und einem Tropftrichter aus. In den Kolben
brachte man 750 ml Essigsäure und 16,3 g 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-2
(2H)-pyridazinon ein. Die Mischung wurde auf dem Dampfbad etwa 20 Minuten erhitzt und danach wurde zuerst eine 50 ml Brom
und 150 ml Essigsäure enthaltende Lösung tropfenweise zugegeben. Die ersten 50 ml der Lösung wurden im Verlaufe von etwa 20 Minuten
zugegeben, woraufhin das Ausfallen eines Feststoffs einsetzte. Der
Rest der Bromlösung wurde dann auf einmal zugegeben, woran sich die Zugabe von 60 ml weiterem Brom anschloß. Der größte Anteil des
Feststoffs wurde wieder gelöst und die erhaltene Mischung wurde unter Rühren auf einem Dampfbad 6 Stunden erhitzt und dann bei Rauir.-tomperatur
über das Wochenende (etwa 65 Stunden) stehen gelassen. Man fiiLrierte eine geringe Menge an kristallinem Feststoff ab und
erhitzte das Filtrat im Vakuiim zur Entfernung des Lösungsmittels.
Der verbliebene Rückstand wurde mit 500 ml siedendem Wasser behandelt,
woraufhin sich der größte Teil des Rückstands löste. Man gab Natriumbisulfit zu der heißen Mischung zu, bis die Entwicklung von
Schwefeldioxid aufhörte. Die Mischung wurde in Bezug auf Lackmuspapier schwach basisch gemacht, indem man Natriumbicarbonat zugab.
Der abgeschiedene Feststoff wurde gesammelt, aus Isopropyla.lkohol umkristallisiert und in einem Vakuunofen über P2°5 bei 45°C 17 stunden ?e~
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trocknet, um 6,0 g 6-(4-Pyridinyl)-?(2H)-pyridazinonhydrat )(β:Ί)
F = 222 bis 2240C zu ergeben.
Die Säureadditionssalze des 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons
werden zweckmäßig hergestellt/ indem man zu einer Mischung von
1 g 6-(4-Pyridinyl)-3 (2 H)-pyridazinon in etwa 20 ml wäßrigem
Methanol die geeignete Säure, z.B. Chlorwasserstoffsäure, Methansulfonsäure
oder Schwefelsäure,zugibt bis zu einem pH von etwa
2 bis 3, die Mischung nach teilweisem Eindampfen abschreckt und das ausgefallene Salz, z.B. das Hydrochlorid, das Methansulfonat
bzw. das Sulfat sammelt. Ebenso können das Lactat- oder
Hydrochloridsaureadditionssalz des 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinons
zweckmäßig in wäßriger Lösung hergestellt werden, indem man zu Wasser unter Rühren molaräquivalente Mengen an 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
und Milchsäure, bzw. Chlorwasserstoffsäure zugibt.
Die Verbindung des Beispiels B-11 existiert auch in Form von ih-rem
tautomeren 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol.
Unter Befolgung des in Beispiel B-11 beschriebenen Verfahrens,
jedoch unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge an geeignetem 4,5-Diiydro~6-PY-pyridazinon anstelle von 4,5-Dihydro-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon
können die entsprechenden 6-PY-3 (2H)-Pyridazinone von Beispiel B-12 bis Beispiel B-16 erhalten
werden.
B-12. 4,5-Dihydro-6-(3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-13. 6-(2-Methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-14. 6-(5-Methyl-3-pyridinyl)-3(2B)-pyridazinon.
B-15. 6-(3-Äthyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
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B-16. 6-(2,6-Dimethyl-4-pyrid\nyl)-3(2H)-pyridazinon.
Unter Befolgung des in Beispiel B-1 beschriebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung einer entsprechenden molaräquivalenten Menge des geeigneten 2-Methyl-6-PY-3(2H)-pyridazinons oder von dessen
Monohydrochlorid anstelle von 4,5-Dihydro-2-methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazxnon
oder dessen Monohydrochlorid können die entsprechenden 2-Methyl-6-PY-3 (2H)-pyridazinone der Beispiele
B-17 bis B-21 erhalten werden.
B-17. 2-Methyl-6-(3*-pyridinyl)-3 (2H)-pyridazinon.
B-18. 2-Methyl-6-(2-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-19. 2-Methyl-6-(5-methyl-3-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon.
B-20. 6- (3-ftthyl-4-pyridinyl) -2-methyl-3 (2H) -pyridazinon.
B-21. 2-Methyl-6-(2,6-dimethyl-4-pyridinyl)-3(2H)-pyrida7inon.
Zu einer gerührter. Mischung von 29,4 g Natriumcyanid und 500 ml
Acetonitril gab man nach Rühren dieser Mischung während 1 0 Minuten
tropfenweise im Verlaufe von 3 Stunden eine 64,2 g 4-Pyridin-· carboxaldehyd in 500 ml Acetonitril enthaltende Lösung und rührte
die erhaltene Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Zu der gerührten
Mischung gab rr.an langsam im Verlauf von einer Stunde eine Lösung
von 24,5 g Acrylonitril in 200 ml Acetonitril und rührte die erhaltene Reakcior.smischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die
Reaktionsmischung wurde im Vakuum durch Abstreifen bei einer 5 40C
nicht überschreitenden Temperatur vom Lösungsmittel befreit. Der
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halbfeste Rückstand wurde abgekühlt, gut mit 400 ml Chloroform
gemischt und die Mischung filtriert. Das Chloroform wurde im Vakuum bei einer 500C nicht überschreitenden Temperatur abdestilliert
und der verbliebene ölige Rückstand wurde mit drei 200 ml-Anteilen
Toluol extrahiert. Die ToluollÖsung wurde durch Diatomeenerde
filtriert und das Filtrat wurde im Vakuum unterhalb
50°c destilliert, um das Toluol zu entfernen. Der Rückstand kristallisierte
beim Abschrecken. Es wurde eine sehr kleine Probe aufbewahrt und der verbliebene Anteil wurde in 50 ml warmem
Isopropylalkohol gelöst. Die Lösung wurde abgekühlt und dann langsam mit 125 ml Äther verdünnt/ abgeschreckt und mit einem
Kristall geimpft, der aus dieser winzigen Probe erhalten wurde. Das abgeschiedene kristalline Produkt wurde gesammelt, mit 25 ml
einer 1:3 (Vol/Vol) -Mischung von Isopropylalkohol/Äther gewaschen
und an der Luft getrocknet, um 52,1 g 4-Oxo-4-(4-Pyridinyl)-butannitril,
F = 53,5 bis 550CzZU ergeben.
unter Befolgung des in Beispiel C-1 beschriebenen Verfahrens, jedoch
unter Verwendung einer molaräquivalenten Menge an geeignetem 4- oder 3-PY-Carboxaldehyd anstelle von 4-Pyridincarboxaldehyd
können die entsprechenden 4-Oxo-4-PY-butannitrile ler Beispiele
C-2 bis C-6 erhalten werden.
C-2. 4-OXO-4-(3-pyridiny1)-butannitril,
C-3. 4-(2-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
C-4. 4-(5-Methyl-3-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
C-5. 4-(3-A"thyl-4-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
C-6. 4-(2,6—Dimethyl-4-pyridinyl)-4-oxobutannitril.
Die Verwendbarkeit der Verbindungen der Formel I oder von deren
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Salzen als kardiotonische Mittel wird durch ihre Wirksamkeit in
pharmakologischen Standardtestverfahren nachgewiesen, ü.B. indem
man eine signifikante Zunahme der Kontraktilitätsstärke isolierter
Katzenatria und am PapillarmuskeJ herbeiführt und/oder
indem man eine signifikante Zunahme der Herzkontraktilitätsstärke beim anaesthetisierter Hund unter geringen ooer minimalen Änderungen
der Herzgeschwindigkeit und des Blutdrucks herbeiführt. Eingehende Beschreibungen dieser Testverfahren befinden sich in
der US-PS 4 072 746.
Bei der Untersuchung mit Hilfe isolierter Katzenatria und des Papillarmuskelverfahrens erwiesen sich die Verbindungen der Formel
I oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze,
z.B. die Verbindungen der Beispiele B-1 und B-11 in Dosen von
30 und/oder 100 ug/ml als geeignet, um signifikante Zunahmen herbeizuführen,
d.h. Zunahmen von größer als 25 % bei der papillaren
Muskelstärke und signifikante Zunahmen, d.h. größer als 25 % bei der rechten atrialen Stärke, während eine geringere
prozentuale Zunahme in der rechten atrialen Geschwindigkeit herbeigeführt wird.
Bei der Untersuchung unter Verwendung des Verfahrens mit dem anaesthetisierton Hund zeigte sich, daß die Verbindungen der Formel
I oder deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, z.B. diejenigen des Beispiels B-11, in intravenös als einzige
Bolusinjektion verabreichten Dosen von 0,3, 1,0, 3,0 und/oder
10 mg/kg signifikante Zunahmen herbeiführen, nämlicn von 25 % oder höher bei der cardialen Kontraktilitätsstärke oder cardialen
Kontrakt!lität unter geringeren Änderungen in der Herzgeschwindigkeit
und des Blutdrucks.
Die vorliegende Srfindung umfaßt auch eine cardiotonische Zusammensetzung
zur Erhöhung der cardialen bzw. der Herzkontraktili-
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tät, wobei diese Zusammensetzungen einen pharmazeutisch verträglichen
Träger und als Wirkstoff die cardiotonische Verbindung
der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureaddi- ·
tionssalz umfassen. Die Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Erhöhung der cardialen Kontraktilität bei einem Patienten, der
eine derartige Behandlung erfordert,die die Verabreichung einer
wirksamen Menge einer cardiotonischen Verbindung der Formel I
oder eines pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes derselben an diesen Patienten umfaßt. In der klinischen Praxis werden
diese Verbindungen oder deren Salz normalerweise oral oder parenteral in zahlreichen Dosierungsformen verabreicht.
Feste Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen komprimierte Tabletten, Pillen, Pulver und Granulate. In derartigen
festen Zusammensetzungen ist zumindest eine der wirksamen Verbindungen mit zumindest einem inerten Verdünnungsmittel wie
Stärke, Calciumcarbonat, Succrose oder Lactose vermischt. Diese Zusammensetzungen können auch von den inerten Verdünnungsmitteln
verschiedene zusätzliche Substanzen enthalten z.B. Gleitmittel
wie Magnesiumstearat, Talk und dergleichen.
Flüssige Zusammensetzungen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch verträgliche Emulsionen, Lösungen, Suspens io-j
nen, Sirupe nnd Elixiere, die üblicherweise auf diesem Gebiet
verwendete inerte Verdünnungsmittel wie Wasser und flüssiges Paraffin enthalten. Außer inerten Verdünnungsmitteln können derartige
Zusammensetzungen auch Adjuvantien wie Netz- und Suspendiermittel sowie süßende, geschmacksgebende, aromaverleihende
und konservierende Mittel enthalten. Erfindungsgemäß können die
Zusammensetzungen für die orale Verabreichung auch Kapseln aus absorbierbarem Material wie Gelatine umfassen, die den Wirkstoff
mit oder ohne Zusatz von Verdünnungsmitteln oder Exzipienten enthalten.
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Er findungs gemäße Präparate für die parenterale Verabreichung.umfassen
sterile-wäßrige, wäßrig-organische und organische Lösungen,-Suspensionen
und Emulsionen. Beispiele für organische Lösungsmittel oder Suspendiermedien sind Propylenglykol, Polyäthylenglykol,
pflanzliche öle wie Olivenöl und injizierbare organische Ester wie Äthyloleat. Diese Zusammensetzungen können auch Adjiivantien
wie stabilisierende, konservierende, benetzende, emulgierende und
dispergierende Mittel enthalten.
Diese können z.B.durch Filtration durch ein bakterienzurückhaltendes
Fi lter .,.durch Einbringen sterilisierender Mittel in die Zusammensetzungen,
durch Bestrahlung oder durch Erhitzen sterilisiert werden. Sie können auch in Form fester steriler Zusammensetzungen
hergestellt werden, die in sterilem Wasser oder einem anderen sterilen injizierbaren Medium unmittelbar vor der Verwendung gelöst
werden können.
Der Prozentanteil an Wirkstoff in diecer Zusammensetzung und das Verfahren zur Erhöhung der Herzkontraktilität können der ar t. variieren,
daß e£ne geeignete Dosierung erzielt wird. Die an einen spezielen
Patienten verabreichte Dosis ist in Abhängigkeit von der Beurteilung des Klinikers variabel, der die folgenden Kriterien
verwendet: den Verabreichungsweg, die Behandlungsdauer, die Größe und den Zustand des Patienten, die Wirksamkeit des Wirkstoffs
sowie die Reaktion des Patienten.Eins wirksame Oosierungsmenge des
Wirkstoffs kann somit durch den Kliniker bestimmt werden, der sämtliche Kriterien in Betracht zieht und für den Patienten die bestmöglichste
Beurteilung trifft.
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Claims (9)
1. 2-R-6-PY-3(2H)-Pyririazinon der Formel I
oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz von, worin PY 4- oder 3-Pyridinyl oder 4- oder 3-Pyridinyl mit
ein oder zwei niedrig-Alkylsubstituenten bedeutet und R Wasserstoff, niedrig-Alkyl oder niedrig-Hydroxyalkyl ist.
2. Verbindung gemäß Anspruch 1 .worin .PY 4-Pyridinyl oder 3-Pyrid-"-nyl
ist.
3. Verbindung c,tmäß Anspruch 1, worin R Wasserstoff, Methyl. Äthyl
oder Hydroxyäthyl ist.
4. 6-(4-Pyridinyl)-3(2H)-pyridazineη oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssalz hiervon.
5. 6-(4-Pyridinyl)-3-pyridazinol oder ein pharmazeutisch verträgliches
Säureadditionssaiz hiervon.
6. 2-Methyl-6-(4-pyridinyl)-3(2H)-pyridazinon Oder ein pharmazeutisch
verträgliches oäureadditionssalz hiervon.
1300T2/07A3 v
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7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden
Ansprüche/ dadurch gekennzeichnet, daß man ein entsprechendes -2-R-4,5-Dihydro-6-PY-3 (2H)-pyridazinon mit einem Dehydrierungsmittel
umsetzt.
8.Verfahren gemäß Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet,daß die
Umsetzung durchgeführt wird, indem man 2-R-4,5-Dihydro-6-PY-3f2H)-pyridazinon mit Brom in Essigsäure erhitzt.
Umsetzung durchgeführt wird, indem man 2-R-4,5-Dihydro-6-PY-3f2H)-pyridazinon mit Brom in Essigsäure erhitzt.
9. Cardiotonische Zusammensetzung zur Erhöhung der Herzkontraktilität,
enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren inerten Träger und als Wirkstoff eine wirksame Menge einer cardiotonischen Verbindung
gemäß einer, der Ansprüche 1 bis β, oder hergestellt gemäß
Anspruch 7 oder 8.
130012/0743
ORIGINAL INSPECTED
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